Dr Élisabeth Fontanges - Les Jeudis de l'Europe

ww.lesjeudisdeleurope.orgTroubles du métabolismephosphocalciqueDr E. FontangesService de rhumatologie Pr ChapurlatHôpital E. Herriot LYONLes jeudis de l’Europe 17 juin 2010

ww.lesjeudisdeleurope.org• Le voyage du calcium dans le corps• Le bilan phosphocalcique normal• Troubles du métabolisme phosphocalciqueCas cliniques

ww.lesjeudisdeleurope.orgÉchelle chronologiqueHoméostasiecalciqueCalcémieCalciuriePTHVitamine Dremodelage osseuxMarqueursdu remodelage osseuxrésorptionformationMasse osseuseDensitéMinéraleosseuseRésistanceosseusefracturesheures semaines semaines annéestemps

ww.lesjeudisdeleurope.orgLe squelette• Matrice proteique -> trame osseuse-> architecture• Minéral osseux : assure la solidité• Diminution matrice =ostéoporose• Diminution minéralisation =ostéomalacie

ww.lesjeudisdeleurope.orgLes ingrédients du métabolisme osseux• Calcémie , phosphorémie : minéralisation• Les facteurs hormonaux de régulation : vitamine D etparathormone• Des paramètres biologiques influant : albuminémie , Ph ,créatininémie• Les marqueurs de formation et résorption de la matriceprotéïque : PAL, PAO, CTX…

ww.lesjeudisdeleurope.orgCONTROLOSTEOPOROSIS

ww.lesjeudisdeleurope.orgCONTROLOSTEOMALACIA

ww.lesjeudisdeleurope.orgCONTROLOSTEOMALACIA

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ww.lesjeudisdeleurope.orgHyperparathyroïdie primitive

ww.lesjeudisdeleurope.orgOstéomalaciecarentielle

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ww.lesjeudisdeleurope.orgCliché du bassin - 1990

ww.lesjeudisdeleurope.orgLe voyage du calcium dans le corps

ww.lesjeudisdeleurope.orgentrées :sorties :Calciumalimentationabsorption intestinale1. active : Vit D2. passive : quantitéurinesSellessueurbiodisponibilitédu calciumsecteur de réserveOS

ww.lesjeudisdeleurope.orgRégulation du calcium• 3 organes clés : intestin, os, rein• 2 hormones principales– Parathormone– vitamine D• Plus accessoirement– TCT– GH– glucocorticoïdes,– T3– estrogènes

ww.lesjeudisdeleurope.orgL’absorption intestinale du calcium• Passive : privilégiée si apports massifstout au long de l’intestin• Active duodénale sous influence hormonale• Coefficient d’absorption : 30 à 50 %• Variable selon alimentation• Amélioré en milieu acide . Adaptable• Besoins : estimés à 10mg/kg/j• Apportés par alimentation et Ca thérapeutique• Sécrétions endogènes 300 mg.

ww.lesjeudisdeleurope.orgComparaison entre apports et besoinsen calcium en France (en mg par jour)Apportsmoyens *Apportsconseillés **Garçons 10-18 ans 950 1200Filles 10-18 ans 760 1200Hommes avant 65 ans 860 900Femmes avant 55 ans 780 900Hommes après 65 ans 810 1200Femmes après 55 ans 760 1200Très âgés en institution530 1200* selon toutes les enquêtes publiées en avril 2000** ANC 2000 (AFSSA- Cnerna) L. Guéguen, INRA, 2000

ww.lesjeudisdeleurope.orgla teneur en calcium des boissonsboissonslaitécréméEvianVittelContrexHéparCa(mg/100g)1308204755

ww.lesjeudisdeleurope.orgLe calciumFacteurs diminuant l’absorption :• Âge , hypochlorhydrie• carence en estrogénes :-25%• Hypovitaminose D ( absorption active)• Cortisol, acides gras en excès, phosphates• Résection intestinale étendueFacteurs augmentant l’absorptiondigestive du calcium.1-25 vitamine D (important si apports calciques faibles), PTH,protéines, glucoselactose, Ph acide

ww.lesjeudisdeleurope.orgExcrétion rénale du calcium• Régulée par la 1- 25 OH vitamine D• Augmentée par Régime riche en protéïnes,en sel et sucre d’absorption rapide,caféïne• Et certains métaux lourds• Diminuée par insuffisance renale

ww.lesjeudisdeleurope.orgLe rôle du squelette dans l’homéostasiecalcique• Réservoir du Ca de l’organisme (1kg)• 4 g facilement mobilisable• Remodelage osseux perpétuel : couplerésorption-formation• Facteurs de régulation permettant deconstruire et maintenir le squelette etd’assurer en priorité l’homéostasie

ww.lesjeudisdeleurope.orgLe phosphore• Absorption intestinale passive et active dépendantde la 1-25 vit D :800 à 2000mg/j• Carence alimentaires exceptionnelles : marqueur dedénutrition• Phosphore sg :1%• phospholipides :75%• Régulée par le rein(tube proximal) sous influencedu 1-25 : rôle majeur dans l’homéostasie duphosphore

ww.lesjeudisdeleurope.orgRégulation hormonale• Équilibre entrées – sorties• Rôle de la parathormone• Rôle de la vitamine D• Calcitonine : puissant inhibiteur de la résorptionDemi-vie courtehypercalciurianteGlucocorticoïdes : diminution absorption calcique,hormones thyroidiennes : augmentation de la resorption

ww.lesjeudisdeleurope.orgLa parathormone• Rôle de maintien da la calcémie ionisée• ½ vie : 8 à 10’• Stimule au niveau du tubule proximal la 1-25 OH aseAugmente l’absorption intestinale du Caactionrénale sur tubule distalinhibe la réabsorption du Phosphorestimule la résorption osseuseAugmente le calcium sanguin

ww.lesjeudisdeleurope.orgIGIGFOIEosMétabolisme de laVitamine DVit DCholécalciférol : prohormone25 OH Dforme de réserve1-25 OH Dforme activePTH+7 déhydrocholestérolpeauUV BREIN

ww.lesjeudisdeleurope.orgLa vitamine D• Synthèse cutanée : provitamine D3 à partir du 7déhydrocholestérol• Alimentation:provitamine D3 à partir du 7-Alimentation:vitamine D 2 (ergocalciférol originevégétale) et Vitamine D 3 (cholécalciférol origine animale)hydroxylée au niveau du foie en 25-(OH)=calcidiol inactivedeuxième hydroxylation au niveau du rein par 1 alphahydroxylase en 1,25-(OH)2(OH)2-D=calcitriol active

ww.lesjeudisdeleurope.orgMétabolisme• Phosphocalcique et homéostasie calcique:- Récepteurs VDR surparathyroïdes , rein et intestin• Autres:- cerveau,prostate,sein,colon,muscle,cellule de l’immunité:récepteurs de la 1,25-(OH)2(OH)2-D et capable d’hydroxyler la 25-(OH)-D car expriment la 1 alpha hydroxylase

ww.lesjeudisdeleurope.orgmétabolisme phosphocalcique et grossesse• Exemple d’adaptation de l’organisme à d’importantesmodifications• Durant la grossesse : Ca, Ph• calciurie (DFG)• PTH (-50%) mais augmentationlocale du PTH rp• 1-25 OH (PTH rp, OE, TCT)couvrir les besoins du fœtus de 30g/j en fin degrossesse• Lactation : le calcium vient du tissu osseux de la mère,• À 40 ans :Capital calcique nullipare = multipare•

ww.lesjeudisdeleurope.orgLe bilan phosphocalcique normal• calcémie• phophorémie• calciurie

ww.lesjeudisdeleurope.orgLa Calcémie• La calcémie normale : entre 2,2-2,25 2,25 et 2,6-2,62 2,62 mmol/l(88-90 et 104-105105 mg/l) selon âge et niveau albuminémie.• calcémie : 50% ionisée• 40% liée aux protéines (albumine)• Calcium ionisé = calcium échangé = forme biologiquementactive mais difficile à doser , couteux , non remboursé .• Calcémie corrigée (mmol/l) : calcemie mesurée (mmol/l) +( 40-alb en g/l) x 0,02 .Exemple : Ca :2,00 et albuminemie :30g/l :calcémie corrigée = 2,00+ (10x 0,02) =2,2 mmol/l

ww.lesjeudisdeleurope.orgLa calciurie• Reflète la quantité de calcium absorbée dans desconditions physiologiques (fonction rénale normale)• Examen systématique dans bilan osseux avanttraitement d’une ostéoporose• Valeurs normales :

ww.lesjeudisdeleurope.orgLe phosphore• Dosage sérique le matin à jeun (influencé par alimentation)• Pas de prélèvement hémolysé• Phosphorémie N ( adulte): 0,8 à 1,4 mmol/l• Valeurs plus hautes chez l’enfant .• Carence alimentaire exceptionnelle• Excrétion urinaire de 800 à 2000mg/j : pas d’utilité de doser• Dosage TRP ou TmP/ DFG pour rechercher diabetephosphoré

ww.lesjeudisdeleurope.orgLa parathormonemie• Valeurs normales : 15-65 pg/ml• Dosage couplé à la calcémie

ww.lesjeudisdeleurope.orgDu calcium ? oui, mais ce qu’il faut ...corrélations PTHi * apports Ca alimentairesPTHipg/ml(log)80502515ACA < 800 mg/j( r = -0,48; p = 0,0002)800ACA ≥ 800 mg/j( r = -0,02; p = NS)ApportsCalciquesalimentaires (mg/j) (log)Fardellone Am J Clin Nutr 1998

ww.lesjeudisdeleurope.orgÉvaluation du statut vitaminique D• Dosage de 25-(OH)(OH)-D : 1ng/ml=2,5nmol/lReflète stocks de vitamine D fournis par synthèse cutanée etapports alimentaires• le taux de 25 OH D normal est la valeur seuil au delà delaquelle le taux de Parathormone augmente et en dessous delaquelle il peut exister des effets délétères pour la santé dusquelette . Ce seuil peut varier en fonction de l ’apport calcique alimentaire• valeurs souhaitables à atteindre:• 30 à 80 ng/ml• 75 à 200 nmol/l

ww.lesjeudisdeleurope.orgVitamine D• 1-25 OH vitamine D : métabolite actif,régulé• Défaut de régulation dans granulomatoses• Pas d’utilité en pratique courante

ww.lesjeudisdeleurope.orgLes biomarqueursMarqueurs de la formation____________________• proteines collagéniquesPINP,PICP• protéine non collagéniquesOstéocalcinePAL,PAOMarqueurs de la résorption_____________________• protéines collagéniquesPyrridinolineDesoxypirridinolinePeptide de dégradation ducollagène de type I: NTXCTX α,ßsériques)(crosslapsLimites d ’interprétation :variation mesures 15%contexte, heure prélèvementmanque de spécificité ++

ww.lesjeudisdeleurope.orgnormalesBCalcémie 2,2 -2,6 mmol/l B15phosphorémie 0,8-1,45 mmmol/l B15Phosphatases alcalines 40-130 UI/lCalciurie /creatininurie 40ng/l ou 75 nmol/l B110parathormonémie 10 -45 pg/ml B90Crosslaps sériques 16-45 B90

ww.lesjeudisdeleurope.orgPlace de la scintigraphie osseuse ?• Recherche d’argument pour pathologieosseuse benigne ou maligne devant unefracture• Bilan d’extension d’atteintes osseuses connues• Devant des douleurs osseuses associées à desanomalies biologiques• Diagnostic d’ancienneté d’une fracture• Suspicion de fissure et radios normalesRecommandations de bon usage 2005

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ww.lesjeudisdeleurope.orgScintigraphie : hyperfixation de l’hémi-pelvis gauche et du sacrum

ww.lesjeudisdeleurope.orgQuand prescrire un bilan phosphocalcique ?Peu de signes spécifiques d’hyper ou hypocalcémieSouvent corrélé au degré d’hyper ou hypocalcémie (pas toujours)Hypercalcémie• Fatigue, dépression• Constipation , anorexie• Nausées, vomissements• Polyurie , polydypsie• Lithiase , nephrocalcinosehypocalcémie• Irritabilité musculaire• paresthesies• Tétanie

ww.lesjeudisdeleurope.orgQuand prescrire un bilan phosphocalcique ?• Examen systématique• Dosage orienté : baisse EG• douleurs osseuses• Bilan asthénie - lithiase rénale – fractureschondrocalcinose• ostéoporose avec ou sans fracture avant touttraitement• découverte récente ou suivi d’une pathologiepouvant induire des troubles du bilanphosphocalcique ( origine digestive , osseuse ourénale )

ww.lesjeudisdeleurope.orgHypercalcémie• Decouverte :signes cliniques banaux• fortuite• Crise hypercalcémique aïgue rare• 90% en lien avec hyperparathyroïdie ou pathologie maligne(myelome), connue ou non.• Antécédents• Contexte clinique• Prises médicamenteusesOrientent vers :urgence thérapeutique (rarement)examens complémentaires les plus adaptés audiagnostic suspecté•

ww.lesjeudisdeleurope.orgHypercalcémie sévère• Les manifestations cliniques dépendent de la rapiditéd’installation , du taux , de l’état rénal et du terrain clinique• Signes digestifs• Signes neurologiques• Signes cardiologiques• Urgence thérapeutique (Soins intensifs) si Ca ≥3,5mmol/l• Aggravée par digitaliques, hypokaliémie• Traitement :✓ réhydratation (en 1°)✓diurétiques (2°) : sous surveillance iono✓bisphosphonates(efficace sur hypercalcémie tumorale ) à effet retardé✓calcitonine (effet transitoire)

ww.lesjeudisdeleurope.orgQuels examens complémentaires devant unehypercalcémie?PTH augmentéeHyperparathyroidieHypercalcemiehypocalciurique familialeLithiumHypercalcémiePTH diminuéeCalcitriol : granulomatosesSurdosage vitamine DSi 25 OH ou 1-25 N et CTXaugmentésostéolyse tumoraleImmobilisationhyperthyroïdieRecommandations de l’AFSSAPS. Traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique.Actualisation janvier 2006

ww.lesjeudisdeleurope.orgHypercalcémie des néoplasies• 50% des hypercalcémies• hyperphosphorémie• Tumorale ou humorale• Myelome : 30% hypercalcémies• 10% révélatrices• Facteur de mauvais pronostic• 20% des métastases osseuses : sein (30%), Poumon(30%) rein• hypercalcémie humorale : sécretion de PTHrp , PTH basse

ww.lesjeudisdeleurope.orgHyperparathyroïdie• 40% des hypercalcémies .• Non rare. Prévalence 1/1000• 4 F/1H , âge>55 ans• Dans 80% des cas , calcémie ≤ 2,8 mmol/lPTH entre 1 et 2 Nphosphorémie N ou bassecalciurie N ou • Signe clinique le plus fréquent: lithiase rénale avec CN àrépétition (10%)• Le plus souvent asymptomatique (60%)• Chirurgie : 60% , adenome 80%

ww.lesjeudisdeleurope.orgImagerie de l’hyperparathyroïdie• Echographie cervicale :sensibilité 50-80%• spécificité 90-100%• Scanner =IRM• Scintigraphie au MIBI cervicale et mediastinale• Diagnostic parfois difficile ave adénopathiesNodules thyroide, thymome, lésions multiglandulaireDosages étagés PTH avant réintervention• Cervicotomie : 95% guérison• Évolution vers chirurgie mini-invasiveinvasive

ww.lesjeudisdeleurope.orgQuand opérer une hyperparathyroïdieChirurgie indiscutable si complications cliniques• hypererparathyroidie asymptomatiqueRecommandations2008En l’absence de chirurgieCritères de chirurgiecalcémie annuel >0,25 mmol/l au dessus dela norme supCalciurie Pas de suivi recommandé NonClairance créatinine annuel

ww.lesjeudisdeleurope.orgHypercalcémie hypocalciurique familiale• Autosomique dominant , rare• Echec de la parathyroïdectomie• Présent chez au moins un membre de la famille• Le plus souvent asymptomatique

ww.lesjeudisdeleurope.orgautres causes d’hypercalcémie (10%)• Granulomatoses: sarcoïdose• tuberculose• lymphomes• Maladies endocriniennes• Médicamenteuses : intoxication vit D , surtoutdérivés hydroxylés, vitamine A, lithium, thiazides• Divers : immobilisation, NPP, SIDA ..

ww.lesjeudisdeleurope.orgPTH haute (II) et calcémie N• Insuffisance en vitamineD• ìnsuffisance renale• Certains médicaments : anticonvulsivants,Bisphosphonates

ww.lesjeudisdeleurope.orgHypercalciurie idiopathiqueRisque : 50% des lithiasiques ont une hypercalciurie)Origine :Ostéoporose faible• Éliminer intoxication vit D , prise de corticoides ou furosémide• granulomatoses,hyperparathyroidie I, immobilisation prolongée….Hyperthyroidie, metastases , paget• enquête alimentaire : facteurs aggravants :ration riche encalcium, sodium, proteine animales, sucre, alcool, hypokaliemie• mesure après régime 4 Jours : si calciurie

ww.lesjeudisdeleurope.orghypoparathyroïdie• Rare• Hypocalcémie• hyperphosphorémie• Hypocalciurie• hypophosphaturie• hypomagnésémiePTH basse : post chirurgie (thyroïde) radiothérapieautoimmune (rare)PTH haute :pseudohypoparathyoïdieTraitement : 1-25 vitamine D .• Fatigabilité musculaire• Troublesneuropsychiques• Cataracte bilatérale• Calcifications noyauxgris centraux• Altérations dentaires

ww.lesjeudisdeleurope.orgOstéomalacie• Défaut de minéralisation: « os mou »• Les causes: Carence en vitamine D• hypophosphorémie• ostéomalacie carentielle devenue rare : carence profonde etprolongée en vit D +/- apports calciques insuffisantsPersonnes âgéesinstitutionnaliséesvoiléesmalabsorption (crohn, gastrectomie, résectionsintestinales étendues , by pass…)•

ww.lesjeudisdeleurope.org• Hypophosphorémie: Symptôme biologique fréquent0,2 à 3 % populationmodérée 0,32

ww.lesjeudisdeleurope.orgHypophosphorémie et facteurs affectant laréabsorption tubulaire du phosphore nombreusesétiologies• Les causes les plus fréquentes:La carence en Vitamine D avec hyperparathyroïdisme IIL’hyperparathyroïdie primitiveLes glucocorticoïdesLes causes iatrogènes : ++ antiviraux …• Les autres causes:Maladies génétiques : RHX ; RADHIntoxications aux métaux lourds : Pb, Cadmium, Cu, Hg ,fluor , aluTumeurs ++le plus souvent bénignes ,mésenchymateusesDysplasie fibreuseMyelome multiple, SGS , Amylose , Hepatite Chronique Active (syndrome de Fanconi)

ww.lesjeudisdeleurope.orgInsuffisance rénale et métabolisme osseux• Complexe risque fracturaire RRx20 , RR dialyse/non dialyse 4,4• Clinique peu différente quelque soit les anomalies osseusessous jacentes• Facteurs aggravants: âge, dénutrition années de dialyse…4 tableaux d’ ODR ( ostéodystrophie rénale)Encore appelée CKD-MBD : (chronic kidney disease –mineral bone disease)• Hyperparathyroïdie II: Ph, 1-25 OH Ca PTH,• Ostéomalacie :PAO• Ostéopathie adynamique : PTH basse• Complications iatrogènes(corticoïdes, hypogonadisme…)

ww.lesjeudisdeleurope.orgInsuffisance rénale et métabolisme osseux• Désordres phosphocalciques calcifications vasculaires risque vasculaire• 2 marqueurs fiables : PTH ,PAO• Biopsie osseuse++• Traitements selon le mécanisme de perte osseuse• chelateurs du phosphore• 1-25 OH vit D• traitements anti OP si adaptés et clairance >35• Ne pas oublier correction hypovitaminose D

ww.lesjeudisdeleurope.orgCas cliniques• Une hypercalcémie de découverte fortuite• Ostéoporose et antiaromatases• Ostéomalacie : quelques histoires cliniques• Hypercalcémie inattendue

ww.lesjeudisdeleurope.orgCas clinique• Madame ID , née en 1948• Fracture de l’extrémité inférieure du radius• DMO : ostéopénie à - 2ds• Traitement ou non ?• Biologie : Ca 2,5 mmol/l , Ph 0,8 mmol/lPAL 177 Ui/lCa U 1,1mmol/24 h , CTX 0,5825 OH 6 ng/lpic monoclonal γPTH à 188 ng/ml

ww.lesjeudisdeleurope.orgéliminer autres causes de fracturesaspect radioDMO Normale?contexte clinique biologie standard marqueursamaigrissement VS,Calcémie,PAL CTXdouleurs nocturnes..creatininémieElectrophorèse ProtTSH,PTH, 25OHNFP , IEPdiagnostic différentiel :autre pathologies osseuses fragilisantes : myelome, diagnostic différenostéomalacie..diagnostic ostéoporose secondaire : hyperthyroidie ,HPP, corticothérapie.. diagnostic ostéopEn lien avec hépatopathie (CBP, OH..)malabsorption (maladie coeliaque..)

ww.lesjeudisdeleurope.orgBilan diagnostique initial d’uneostéoporose fracturaire• NFS plaquettes, CRP, EPP sang et urines• Calcémie, phosphorémie, calciurie 24h,• Albuminémie, créatininémie• Phosphatases alcalines• PTH intacte• 25-OH D3• TSH• Radiographies du rachis dorsal et lombaire : face +profil

ww.lesjeudisdeleurope.org1° - éliminer un myélome : pas de diminution desautre immunoglobulines mais IG G 18 g/l ->myelogramme2°- calcémie limite haute et PTH haute (à 3x N):suspicion d’une HPPPTH plus haute que ne le veut la calcémie ?Hyperparathyroidie secondaire à la carence envitamine D• À corriger en 1° en surveillant Ca et PTH

ww.lesjeudisdeleurope.orgSuivi à 6 mois puis 12 mois• Pic monoclonal stable• 25OH normalisé à 32 ng/ml• Calcémie haute à 2,7 mmol/l• PTH à 90 ng/ml (2N) , clairance créatinineà 55mmol/g creat

ww.lesjeudisdeleurope.org• Critères chirurgicaux :• une fracture ostéoporotique• Diagnostic d’hyperparathyroïdie biologique• Clairance creat

ww.lesjeudisdeleurope.orgOstéomalaciecarentielle

ww.lesjeudisdeleurope.orgSources de Vitamine D :1°source : le soleilFacteurs influençant la synthèse cutanée :• rayons ultraviolets B• latitude,• saison,• pollution• âge• pigmentation cutanée• écrans solaires• Vêtements• mode de vieBesoins journaliers : 5 à 10’ /jour bras et jambeentre 10h et 15 h90% des apports sont liés à la synthèse cutanée

ww.lesjeudisdeleurope.orgng/ml302520151050variations saisonnières des tauxde 25(OH)Dpicnadir25(OH)Djuil-aout sept-nov déc-févr mars-mai juin-juil aout-octLAWSON DEM BMJ 1979

ww.lesjeudisdeleurope.orgProduction endogèneFacteurs influençant la biodisponibilité• Masse grasse• Capacité de la peau et des reins à former et à utiliserla vitamine D ( affections dermatologiques)• certains médicaments anticonvulsivants

ww.lesjeudisdeleurope.orgOstéomalaciepar malabsorption

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ww.lesjeudisdeleurope.orgSources de Vitamine D :• 2° source : alimentation :• Source mineure : moins de 100UI/j en moyenne• Rare dans alimentation sauf …• aliments riches en vitamine D : poissons gras ..• aliments enrichis• Supplémentation• Facteurs influençant l’absorption intestinaleEnterocolopathies inflammatoiresRésections intestinales étenduesMaladie coeliaqueCholestase

ww.lesjeudisdeleurope.orgPatient de 40 ans• Origine cambodgienne• Fracture ESF en nov 2007• Douleurs diffuses musculaires et osseuses , enparticulier des côtes apparues depuis un an• Marche dandinante• Diagnostic :Tubulopathie de Fanconi ,étiologie?

ww.lesjeudisdeleurope.orgOstéomalaciediabète phosphoré acquis (antiviraux)Janvier 2004 Février 2005

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ww.lesjeudisdeleurope.orgPatiente 56 ans• Antécédents de cancer du sein• Antiaromatases depuis 6 mois• DMO CL – 2 ds , CF -2,2 en début de traitement• Consulte après une chute de sa hauteur sur leverglas : FV en L1 et radius• Bilan OP : Ca 2,45 - P 1,00 – CTX 980 (2fois N)-• 25 OH 6 ng/l -PTH 112 (2foisN) – électrophorèse N• Quelle stratégie ?

ww.lesjeudisdeleurope.org• Indication traitement de l’OP• Au préalable: contrôler créatinine• corriger hypovitaminose D• et contrôler normalisation taux vitD et PTH (15 j après dose de charge)• Crosslaps augmentés: fractures récentes• antiaromatases• hyperparathyroïdie II

ww.lesjeudisdeleurope.orgVitamine D :état des lieux• « Recommandations » actuelles:• Prévention primaire chez les personnes âgées• Prévention secondairechez tout patient ostéoporotiquePathologies susceptibles d’induire une carence envitamine D ou perte osseuseDosage préalablePrévention de masse chez adulte ? Pas encore dedirectiveEspacement des doses de ?Encore beaucoup d’interrogations

ww.lesjeudisdeleurope.orgSUVIMAXsous-étude épidémiologique de 1569 adultes 35-65 ansRégion n 25(OH)D(nmol/ml)ensoleillement(h/j)%hypoVitDsPTH(pg/ml)Nord 200 43 ± 21 1,06 29 42 ± 15Centre 85 45 ± 25 0,80 31 40 ± 15Nord Est 199 52 ± 26 1,16 18 42 ± 16Nord Ouest 300 58 ± 29 0,78 14 38 ± 17Paris 98 59 ± 25 1,72 13 46 ± 24Rhône-Alpes 200 62 ± 27 2,71 9 40 ± 15Côte méditer. 299 68 ± 27 2,83 7 35 ± 13Sud 89 81 ± 27 2,19 6 40 ± 11Sud Ouest 100 94 ± 38 2,00 0 37 ± 11CHAPUY Osteoporos Int 1997

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ww.lesjeudisdeleurope.orgVitamine D et DMO :Dawson-Hugues effet + si > 61 ans et en BSHeinikken : effet +Sur les fractures :°Vitamine D :Effets osseuxAFPSSAPS 2006 Lancet2005,

ww.lesjeudisdeleurope.orgEffets musculaires• Étude tranversale:-4100 patients âgés de plus de 60 ansDiminution de la fonction musculaire si taux

ww.lesjeudisdeleurope.orgEffets Extrasquelettiques• Méta-analyseanalyse de 18 essais randomisés contrôlés portant surla vit D : 57311 patientscorrélation entre apport de vit D entre 300 et 2000 UI/j (enmoyenne 528 UI/j)et diminution du risque de mortalité-conduit à discuter des effets extraosseux• Puissant immunomodulateur in vitro :perspectivesphysiopathologiques• Etudes d ’observations : EBM pauvre• Etudes d ’intervention-

ww.lesjeudisdeleurope.orgEffets Extrasquelettiques• Effets immunomodulateurs• Cancers• Sclérose en plaque• Diabète• Autres maladies inflammatoires• Infections• Maladies cardiovasculaires• arthrose

ww.lesjeudisdeleurope.orgToxicité• RARE: : taux > 150 ng/ml ou 375 nmol/l• symptômes : lithiase urinaire, hypercalcémiemaximum souhaitable : 80ng/ml ou 200mmol/l• L’administration de 10000 UI/j de vit D3 pendant cinqmois n’a pas causé d’effets indésirables,pas plus que100000 UI tous les quatres mois pendant 5 ans• Pas de risque de toxicité lié à la synthèse cutanée• Cas d’hypersensibilité chez sujets souffrants de maladiesgranulomateuses telles quesarcoïdose,tuberculose,lymphome,par production extrarénale de 1,25-(OH)2(OH)2-D par les macrophages

ww.lesjeudisdeleurope.orgMadame J• Suivi initial : arthrose lombaire et genoux• Sarcoïdose multiviscérale non traitée connuedepuis 2005 , découverte de bilan préop.• Biologie avril 2010:calcémie 3,45• phosphorémie 1,45• PTH 5 , créat N• Avait reçu UVEDOSE pour 25 OH effondréeGranulomatose :Hypersensibilité à vit D

ww.lesjeudisdeleurope.orgy-a-t-il un rationnel pour supplémenter lesfemmes post ménopausées en calcium et vit D?Oui :• prévalence élevée d ’ insuffisance en Vit D : 59%• ANC insuffisants par définition• effet sur DMO• sur risque fracturaire• sur risque de chute et muscle• seuil ca difficile à déterminer• association Ca+Vit D dans toutes les études de référence• résultats contradictoires mais à vie équivallente , si• taux bas de 25 OH , Risque fracturaire >(Cauley,A Int Med 2008)• diminution de la réponse au traitementConclusion du panel d ’experts: apport adéquat Ca et vit D chezfemmes à risque . Atteindre 50 à 75 mmol/l Vit D

ww.lesjeudisdeleurope.org• Doit-onon doser le 25 OH ? Oui• on peut corriger tout le monde sans risque(ALOIA Am J Nut 2008) .• Pas de réponse claire car grande variabilité du taux de départet de réponse ->étude en cours• dosage recommandé dans bilan initial de l ’ostéoporose etcontrôleEst-ce approprié d ’avoir des doses variables?Oui, les besoins augmentent avec l ’âgemasse grasse variableatteindre un seuilCorriger : doses de charge (Holick JCEM 2008)de 2 à 4 ampoules de Vitamine D 100 000 UI en fonction 25OHMaintenir : 800 UI /j et sans doute plus (1500 à 2000UI/j)s ’assurer qu ’il n ’y ait pas double prescriptionde l ’observance

ww.lesjeudisdeleurope.orgConclusions vitamine D• Rôle important dans le métabolisme osseux et musculaire. Les autresRôle importantactions sont toutes positives mais méritent des études approfondiesactions en sont touparticulier pour déterminer le seuil de leur effet : nouveau seuil deprotection?• L ’insuffisance vitaminique D est très fréquente.• Elle doit être corrigée en préalable à tout traitement de l ’ostéoporose.• Les besoins augmentent avec l ’âge, la masse grasse et lapigmentation• La réponse est variable selon les sujetsLorsque le taux de 25OH est atteint , la supplémentation doit êtrepoursuivie sans nécessité de contrôler régulièrement

ww.lesjeudisdeleurope.orgRésumé :Principaux tableaux cliniques• Hypercalcémie de l’HPP: asymp• Hypercalcemie du myelome : bruyante• Ostéomalacie : méconnue• Insuffisance rénale et os : complexe• Autres pathologies en marge• Ostéoporose• Maladie de Paget et autres ostéopathies

ww.lesjeudisdeleurope.orgRésumé (2)• Traitement d’une hypercalcémie:• Idéalement traiter la cause• En urgence , réhydratation• Sinon, examens biol rapides (Ca , P, PTH,calciurie)

ww.lesjeudisdeleurope.orgRésumé (3)• Toute hypercalcémie , même minime doit être explorée• Éliminer étiologie maligne: électrophorèse des protéines ..contexte• phosphorémie , Parathormonémie (toujours couplé à lacalcémie : contrôle serré)• Découverte hypercalciurie , en dehors hypercalcémie : penserhyperabsorption• Découverte hypocalcémie : penser à calcémie corrigée/alb ,doser phosphore , 25 OH D et …PTH : rares hypoparathyroïdies(vérifier magnésémie)

ww.lesjeudisdeleurope.orgEn résumé (4)• Découverte hypovitaminose DFréquent ; Dosage D3 (+/- D2)• Découverte hypophosphorémie : contexte clinique ,traitements en cours …et TRP• Examens à ne pas réaliser en routine:• calcium ionisé• Phosphaturie• 1-25 OH D• calcitonine

ww.lesjeudisdeleurope.orgmerci

ww.lesjeudisdeleurope.orgCas clinique: F , 51ans• ménopausée depuis un an , Ex clin N• 2 FR : IMC 18 , Tabac• FRAX sans DMO Fractures majeurs 3.0FESF 0.8Que proposez vous?• Conseils mode de vie• Contrôle statut vitamine D et apport calcique et protéique• DMO• Radios si dorsalgies• Traitement spécifique seulement si DMO < - 3 ( choix àdiscuter) et après correction des FR corrigeables . Marqueursdu remodelage ?• Risque vertébral > risque non vertébral

ww.lesjeudisdeleurope.orgCas clinique n°4• Madame B Christiane , née en 1929 que vous voyez pour la1° fois à 66 ans a eu 3 fractures périphériques en 3 ans (MTP, coude et poignet)• DMO lombaire : T-2.5 ; fémoral : T-3.• Nous sommes en 1995 . Sa biologie est N.• Elle n’ a pas d’antécédent particulier . Vous la mettez sous THS, relayé 5 ans plus tard par EVISTA qu’elle supporte mal,arrêté en 2004.• Son évolution densitométrique est spectaculaire au niveaulombaire surtout.• Elle n’a plus eu de fractures .• En 2007 , elle réapparait à 78 ans , car elle s’est recassée lepoignet. Elle va mal. La DMO fémorale a diminuée .• Les radios montrent une arthrose lombaire exubérante(symptomatologie de CLE) et une fracture méconnue de T11.

ww.lesjeudisdeleurope.org• Examen clinique complet• Biologie d’ostéoporose• Quelle interprétation en faites –vous• Calcémie : 2,25 , ph 1,0• 25OH 11 ng/ml , PTH x 2 N,• Crosslaps seriques 0,65( X1,5)• Electrophorèse normale

ww.lesjeudisdeleurope.orgVitamine D :principales sources alimentairesTrès peu d’aliments contiennent de la vitamine D enquantité significativeRation quotidienne Ration hebdomadairenécessaire pour couvrir nécessaire pour couvrirles besoins (1,2) les besoins (1,2)Huile de foie de morue 1,5 cuillère à café 10,5 cuillères à caféGirolles 12 portions de 60 g 84 portions de 60 gHarengs au vinaigre 2 portions de 60 g 14 portions de 60 gSardines à l’huile 20 sardines 140 sardineŒuf dur 22 œufs moyens 154 œufs moyensFoie de veau 50 tranches de 100 g 350 tranches de 100 gBeurre 5 plaquettes de 250 g 35 plaquettes de 250 g1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3 e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001.2. INRA. Répertoire général des aliments. Table de composition. 2 e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 1995.

ww.lesjeudisdeleurope.orgÉvaluation du statut vitaminique DDéfinir les valeurs normales• Habituellement , valeurs de référence d’un paramètre =valeurs usuelles chez un grand nombre de sujets en BS eton calcule un intervalle de confianceMais dépendent de la latitude,saison,age,pigmentation de la peauNon établies en fonction du rôle biologique de la vitamine D(valeurs usuelles)• le taux de 25 OH D normal est la valeur seuil au delà delaquelle le taux de Parathormone augmente et en dessousde laquelle il peut exister des effets délétères pour la santédu squelette . Ce seuil peut varier en fonction de l ’apport calciquealimentaire

ww.lesjeudisdeleurope.orgInsuffisance et Carence• Insuffisance:taux de 25-(OH)(OH)-D < 30 ng/ml ou 75 nmol/ml• Carence:taux de 25-(OH)(OH)-D < 10ng/ml ou 25 nmol/ml

ww.lesjeudisdeleurope.orgbiologieSang• Calcémie :• Phosphorémie• Albuminémie• Phosphatases alcalines• PAO• PTH• 25 OH• CrosslapsUrines• Calciurie/ 24 h et calcium / creat• Clairance créatinine• TRP• Tm /DFG• Indication de doser la 1-25 OH

ww.lesjeudisdeleurope.orgEffets immunomodulateursCancersCancers: : Concentrations élevée de vit D associée à réduction de lafréquence des cancers et à une réduction de la mortalité liée au cancer fréquence des carécepteurs à la vitamine D sur le sein, l ’intestin , la prostateune seule etude d ’intervention :etudes d’ observationpas d’intérêt actuel en prévention démontréSclérose en plaques:-Personnes qui ont vécu sous le 35eme degré de latitude nord et sudPersonnes dans les qui ont vdix première années de sa vie : risque de développer une SEP diminué dixdepremière ann50%Diabète:-Supplementation en vit D dans l’enfance réduit le risque de développer Supplementation unendiabète de type 1-Hypovitaminose D est associée à une augmentation de l’insulinorésistance,à Hypovitaminose Dune diminution de la production d’insuline et à l’apparition du syndrome une diminution dmétabolique-Mécanisme inconnu

ww.lesjeudisdeleurope.orgEffets immunomodulateurs• Autres maladies inflammatoires:-Taux bas associés à des risque de poussée au cours de la PR et desentérocolopathies inflammatoires• Effets anti-infectieux:infectieux:-L’expression des peptides antimicrobiens par les cellules épithélialesL’expression et deles macrophages en présence d’un agent infectieux est dépendantede la présence de la vitamine D-Dans le macrophage la vit D supprime l’activité des cytokines proinflammatoires-Pourrait participer au caractère saisonnier de la grippe-Réduirait fréquence des infections respiratoires

ww.lesjeudisdeleurope.orgRisque cardiovasculaire• Le récepteur de la vit D est exprimé par les cellulesendothéliales des vaisseaux et dans les cardiomyocytes• Sous de hautes latitudes augmentation du risquecardiovasculaire• Lien entre taux de vit D faible et élévation de la TA ,cohérents avec les seuils dinsuffisance• Impact sur risque de décompensation controversé

ww.lesjeudisdeleurope.orgArthrose• Les chondrocytes expriment le récepteur à la vitamine D• L’os sous chondral et les muscles périarticulaires sontdes cibles potentielles de la vit D• Mais deux études avec vit D à 20 ng/ml n’est pasassociés au risque de pincement articulaire• Pas de conclusions

ww.lesjeudisdeleurope.orgLes causes d’une prévalence élevée d’insuffisanceen vitamine D chez les femmes ménopausées• L’exposition aux rayons solaires peut être limitée• Les sources alimentaires offrent peu de vitamine D :Traiterl’insuffisance par le biais de l’alimentation n’est pas possible• La quantité du précurseur 7-déhydrodéhydro-cholestérol de lavitamine D dans la peau est plus faible• L’observance du patient pour ce qui concerne le traitementpar supplémentation n’est pas constanteAdapté de Allain TJ, Dhesi J Gerontology 2003;49:273–278; Holick MF Am J Clin Nutr 1994;60:619–630;Lips P. In: Advances in Nutritional Research, Vol 9. New York: Plenum Press, 1994:151–165; Webb AR etal Am J Clin Nutr 1990;51:1075–1081; Holick MF et al Lancet 1989;2:1104–1105; MacLaughlin J, Holick MF J Clin Invest 1985;76:1536–1538.

ww.lesjeudisdeleurope.orgSynthèse et recommandations• Effet antifracturaire:-800 UI/j de vitamine D3 + Calcium(1000mg)-A condition que les concentrations seriques soit de l’ordrede 30 ng/ml• Effets sur le muscle et risque de chute• La vit D n’est pas à considérer comme unmoyen thérapeutique

ww.lesjeudisdeleurope.orgVitamines D à notre disposition• D2 ou D3 ? D3 se maintient plus longtemps• si on donne D2 , verifier que le dosage inclus D2 etD3• traitement donné en UI : 40 000UI =1 mg=2.5mmol• Uvedose• D3 BON• Zyma D3stérogyluvesteroldedrogyl