Thèse Nathalie Dagoneau-Blanchard - EPHE

THESE DE DOCTORAT DE L’ECOLE PRATIQUE DES HAUTES
ETUDES
Spécialité Génétique
Présentée par
Nathalie Dagoneau-Blanchard
pour obtenir le titre de docteur de l’EPHE
IDENTIFICATIONS DES GENES RESPONSABLES DU
SYNDROME DE STÛVE-WIEDEMANN
ET DU SYNDROME DE WEILL-MARCHESANI
Soutenue le 15 Décembre 2006 devant le jury composé de :
Professeur Andras PALDI Président
Docteur Sophie NICOLE Rapporteur
Professeur Laurence OLIVIER-FAIVRE Rapporteur
Professeur Ravi SAVARIRAYAN Examinateur
Professeur Stéphane RICHARD Directeur de thèse
Professeur Valérie CORMIER-DAIRE Directeur Scientifique
Laboratoire de Génétique oncologique.CNRS FRE 2939.Faculté de Médecine Paris-
Sud. 948276 Le Kremlin Bicêtre
Directeur de thèse : Professeur Stéphane RICHARD
stephane.richard@kb.u-psud.fr
Laboratoire du stage : INSERM U781. Hôpital Necker Enfants Malades. 149 rue de
Sèvres. Paris 15 ème
Directeur Scientifique : Professeur Valérie CORMIER-DAIRE. cormier@necker.fr
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RESUME
Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à deux dysplasies rares : le syndrome de
Weill-Marchesani et le syndrome de Stüve-Wiedemann.
Le syndrome de Weill-Marchesani (WMS) est caractérisé par une insuffisance staturale, une
brachydactylie, une limitation articulaire et des anomalies oculaires caractéristiques comprenant une
microsphérophakie et une luxation du cristallin. Deux modes d’hérédité, autosomique dominant et
autosomique récessif, ont été rapportés. Le gène responsable de la forme dominante est le gène de la
fibrilline-1.
Nous avons identifié dans la forme récessive du WMS localisé en 19p13.3-p13.2 des mutations dans
le gène ADAMTS10 présentes à l’état homozygote ou hétérozygote composite. Nous avons pu
démontrer l’homogénéité clinique de la maladie contrastant avec une hétérogénéité génétique.
Le syndrome de Stüve-Wiedemann (SWS) est caractérisé par une incurvation des os longs, une
hypotonie, des contractures, et des manifestations de dysautonomie souvent responsables du décès
dans les premiers mois de vie. Dix neuf familles nous ont permis de localiser le gène responsable de
la maladie en 5p13 puis d’identifier des mutations dans le gène LIFR (Leukemia Inhibitory Factor
Receptor ou sous unité gp190). Nous avons montré que la perte de fonction du LIFR dans les
fibroblastes des patients SWS entraîne une perturbation de la voie de signalisation JAK/STAT.
Depuis, nous avons étudié vingt deux nouvelles familles et identifié une mutation dans LIFR dans
dix d’entre elles. Dans les douze autres familles, nous n’avons pas identifié de mutations et l’étude de
l’activation de la voie JAK/STAT en présence du LIF montre pour certaines une activation normale.
Ces résultats nous permettent d’affirmer qu’il existe une hétérogénéité génétique dans le cadre du
syndrome de Stüve-Wiedemann.
INDEX DES FIGURES.
INDEX DES TABLES.
SOMMAIRE
SITES INERNET LES PLUS UTILISES.
RESUME..
1 INTRODUCTION.. 8
1.1 Classification des maladies osseuses constitutionnelles 8
1.2 Objectif de la thèse. 8
1.3 La croissance osseuse. 9
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1.3.1 Développement embryonnaire. 9
1.3.2 Histogénèse du squelette et sa régulation. 10
1.3.2.1 La structure de l’os. 10
1.3.2.2 La croissance des os longs. 11
1.3.2.2.1 Généralités. 11
1.3.2.2.2 Histophysiologie de la plaque de croissance, les marqueurs de la matrice
extracellulaire et les marqueurs de la régulation. 11
1.3.2.2.3 La régulation de la chondrogenèse. 13
1.3.2.2.3.1 La superfamille des TGFβs. 13
1.3.2.2.3.2 La famille des FGFs. 14
1.3.2.2.3.3 Autres facteurs. 14
1.3.2.2.4 La régulation de l’ostéogenèse. 15
1.3.2.2.5 L’ossification endoconjoctive ou membranaire. 15
1.3.2.3 Le remodelage osseux. 16
1.3.2.3.1 Les différentes phases du remodelage osseux. 16
1.3.2.3.2 L’ostéoclaste et la résorption osseuse. 17
1.3.2.3.3 L’ostéoblaste et la formation osseuse. 18
1.4 La matrice extracellulaire. 19
1.4.1 Généralités. 19
1.4.2 Les protéines fibrillaires. 19
1.4.2.1 Les collagènes. 19
1.4.2.2 L’élastine. 20
1.4.2.3 Les fibrillines. 21
1.4.2.3.1 La fibrilline-1. 21
1.4.2.3.2 La fibrilline-2. 22
1.4.2.3.3 La fibrilline-3. 23
1.4.3 Protéines d’interaction entre les divers éléments de la MEC.. 23
1.4.4 Les protéines non fibrillaires : les protéoglycanes. 24
1.4.5 Le système enzymatique. 25
1.4.6 Les cellules. 25
2 LE SYNDROME DE WEILL-MARCHESANI. 26
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2.1 Présentation du sujet 26
2.1.1 Définition, signes cliniques et diagnostic différentiel 26
2.1.2 Modes d’hérédité. 27
2.1.3 Données moléculaires. 27
2.1.3.1 Données moléculaires du WMS AD.. 28
2.1.3.2 Données moléculaires du WMS AR.. 28
2.2 Identification du gène responsable du syndrome Weill-Marchesani à
transmission autosomique récessive 29
2.2.1 Localisation génétique. 30
2.2.2 Identification du gène responsable du WMS AR.. 30
2.2.2.1 La famille ADAMTS et ADAMTS10. 30
2.2.2.1.1 Le rôle des ADAMTS dans le développement 31
2.2.2.1.2 ADAMTS10. 32
2.3 Résultats complémentaires non publiés 33
2.3.1 Familles de Weill-Marchesani à transmission autosomique récessive. 33
2.3.2 Familles de Weill-Marchesani à transmission autosomique dominante. 34
2.4 Etude histologique. 35
2.4.1 Immunomarquage anticorps FBN1. 35
2.4.2 Etude ultrastructurale par microscopie électronique WMS AD/WMS AR.. 36
2.5 Discussion et perspectives 37
3 LE SYNDROME DE STUVE-WIEDEMANN OU
LE SYNDROME DE SCHWARTZ-JAMPEL TYPE II. 38
3.1 Définition et signes cliniques 39
3.2 Mise en évidence d’un locus du syndrome de Stüve-Wiedemann par
la méthode de cartographie par homozygotie 40
3.2.1 Les familles de notre échantillon initial 40
3.2.2 Région d’intérêt 41
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3.2.3 Calcul du Lod score. 41
3.3 Identification du gène responsable du syndrome de Stüve-
Wiedemann 42
3.3.1 Exclusion du gène FLJ39155. 42
3.3.2 Etude du gène LIFR. 42
3.3.3 Test d’expression de LIFR. 43
3.3.4 Scatchard. 44
3.3.5 Test fonctionnel : stimulation par le ligand LIF. 44
3.3.5.1 Révélation par Western Blot 44
3.3.5.2 Test d’immunofluorescence. 44
3.4 Résultats complémentaires 45
3.4.1 Le diagnostic prénatal 45
3.4.2 Etude de nouvelles familles Stüve-Wiedemann. 45
3.4.2.1 Identification de nouvelles mutations. 46
3.4.2.2 Les familles sans mutation dans LIFR. 46
3.4.2.2.1 Etude de liaison en 5p13. 46
3.4.2.2.2 Test fonctionnel 46
3.5 Discussion et perspectives 47
4 CONCLUSION.. 49
5 ARTICLES. 50
6 REFERENCES. 50
7 ANNEXES.
7.1 Classification (essai 2006)
7.2 Les techniques
7.2.1 La Stratégie de cartographie par homozygotie.
7.2.1.1 Principe.
7.2.1.2 Méthode.
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7.2.2 Extraction de l’ADN génomique.
7.2.3 Extraction des ARNs et transcription reverse.
7.2.4 La PCR..
7.2.5 Le génotypage fluorescent sur ABI 3130.
7.2.6 Le séquençage automatique sur ABI 3130.
7.2.7 Etude d’expression.
7.2.8 Le western Blot
7.2.9 Immunomarquage sur cellules en culture.
7.3 Les marqueurs microsatellites
7.3.1 Les Microsatellites de la région du syndrome de Weill-Marchesani AD..
7.3.2 Les Microsatellites de la région du syndrome de Weill-Marchesani AR..
7.3.3 Les Microsatellites de la région du syndrome de Stüve-Wiedemann.
7.3.4 Taille et fréquence des allèles des microsatellites de la région 5p13.
7.4 Les gènes de la région du WMS AR..
7.5 Les séquences de référence des gènes testés
7.5.1 Séquence FBN1.
7.5.2 Séquence ADAMTS 10.
7.5.3 Séquence LIFR (GP190)
7.6 Code génétique.
7.7 WHO’S WHO..
1 INTRODUCTION
1.1 Classification des maladies osseuses constitutionnelles
Les maladies osseuses constitutionnelles ou chondrodysplasies forment un groupe hétérogène
d’affections responsables d’insuffisances staturales associées ou non à des déformations, ou des
anomalies de la structure de l’os. Il s’y ajoute les dysostoses qui se traduisent par une
malformation d’une ou plusieurs pièces squelettiques, souvent associée à d’autres anomalies
viscérales voire à des retards mentaux.
La classification de ces maladies, d’abord établie sur des descriptions cliniques et radiologiques, a
dû être révisée, car de nombreux gènes responsables ont été identifiés. Ils sont, soit impliqués dans
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la matrice cartilagineuse ou osseuse, soit dans la prolifération cellulaire, soit dans la différentiation
terminale du chondrocyte.
Il faut rendre hommage au Professeur P. Maroteaux qui a individualisé un nombre important de
chondrodysplasies depuis les années 1950 et publié de nombreux ouvrages. Dernièrement, un
groupe d’experts, l’ « International Skeletal Dysplasia Group», a proposé une classification des
chondrodysplasies synthétisant à la fois les caractéristiques cliniques, radiologiques et les données
moléculaires. Cette classification montre que la pathogénie d’un grand nombre d’entre elles reste
encore mal élucidée et que de nombreux gènes sont à identifier.
1.2 Objectif de la thèse
Ce travail comporte deux parties.
Dans la première partie, nous avons poursuivi les travaux de thèse menés dans notre groupe
par le Dr Laurence Faivre sur le syndrome de Weill-Marchesani. Son travail avait permis la
localisation du gène responsable du syndrome de Weill-Marchesani à transmission autosomique
récessive (WMS AR) et l’identification du gène de la fibrilline-1 comme responsable du syndrome
de Weill-Marchesani à transmission autosomique dominant (WMS AD).
Dans la deuxième partie, le travail a consisté à utiliser la stratégie de cartographie par
homozygotie à partir de familles consanguines atteintes du syndrome de Stüve-Wiedemann dans le
but de localiser et d’identifier le gène responsable de la maladie.
Pour ces deux affections, ce travail n’a été possible que grâce à un recrutement local et une
collaboration internationale du fait de la faible fréquence des pathologies étudiées.
1.3 La croissance osseuse
Sur le plan anatomique, le squelette humain comprend deux grandes parties : le squelette axial
: crâne, rachis et côtes, et le squelette des membres, ou appendiculaire.
Le développement des os composant le squelette répond à deux mécanismes histogénétiques distincts
:
§ l'ossification endoconjonctive ou endomembraneuse, dans laquelle le tissu osseux se développe
directement par différenciation du tissu mésenchymateux embryonnaire ;
§ l'ossification endochondrale dans laquelle l'os se forme à partir du mésenchyme indifférencié par
l'intermédiaire d'une maquette cartilagineuse (Larsen. 1993).
1.3.1 Développement embryonnaire
Le rachis et la cage thoracique se développent à partir des somites apparus à partir de la 4 ème
et 5 ème semaine de la vie embryonnaire par clivage tranversal du mésoblaste. (Pansky.
1982)L’ébauche vertébrale est formée d’un tissu mésenchymateux condensé qui, en avant,
emprisonne la chorde, alors qu’en arrière, un anneau (ébauche de l’arc postérieur) entoure la moelle.
Les prolongements latéraux des vertèbres ébauchent dès la 5 ème semaine les futures côtes. Le sternum
apparaît à la fin de la 6 ème semaine à partir de quatre îlots de condensation mésenchymateuse. La
chondrification des vertèbres s’effectue dans le sens céphalo-caudal alors que l’ossification à partir de
la 8 ème semaine débute par le rachis dorsal.
Le crâne comprend deux régions : le neurocrâne base et voûte qui assure la protection du
cerveau et le viscérocrâne voisin de la bouche et des fosses nasales. Le neurocrâne a une composante
cartilagineuse et une autre membraneuse. La première va former les sept os de la base du crâne. Le
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neurocrâne issu de la membrane ectomésenchymateuse formera la voûte. Le viscérocrâne correspond
à la face dont les onze os sont d’origine membraneuse ; les osselets de l’oreille moyenne et l’os
hyoïde dérivent des cartilages branchiaux.
La première ébauche des membres supérieurs apparaît à 26 jours, alors que celle des membres
inférieurs est décalée de 3 à 4 jours. Vers le 36 ème jour une condensation mésenchymateuse, futur
squelette, apparaît au centre de l’ébauche qui possède déjà trois segments. Leur ossfication débute
vers la 7 ème semaine de la grossesse par celle de l’humérus. Elle progresse selon les axes céphalocaudal
et proximo-distal à l’exception de l’ossification des os du tarse qui se développe vers le 5 ème
mois et celle du carpe qui est postnatale.
L’apparition des articulations est conditionnée par celle d’une cavité dans le mésenchyme condensé
séparant deux maquettes cartilagineuses. Elles se développent vers 8 à 10 semaines. L’ébauche de
cavité articulaire apparaît d’abord à sa périphérie et s’étend vers son centre. Le processus initial est
indépendant de toute activité musculaire ; en revanche son extension, son organisation et sa
persistance au cours de la vie intra-utérine est sous la dépendance des mouvements fœtaux.
1.3.2 Histogénèse du squelette et sa régulation
1.3.2.1 La structure de l’os
Chez l’enfant comme chez l’adulte, il y a deux types d’os : l’os compact ou cortical, qui forme
la couche externe de la plupart des os et qui représente 80% du tissu osseux du corps ; et l’os
trabéculaire ou spongieux à l’intérieur de l’os cortical, qui constitue les 20% qui restent. L’os
trabéculaire est composé de travées osseuses ou spicules.
L’os compact est ainsi nommé parce que 80% du volume est occupé par la matrice osseuse. Il forme
une couche fine et dense de tissu calcifié et compose l’essentiel de la diaphyse des os longs ou
entoure les os plats comme les vertèbres. Dans l’os compact, les cellules osseuses reposent dans des
lacunes. Les substances nutritives leur parviennent via un réseau de canalicules qui s’étend à tout l’os
compact. Ces substances sont apportées par les canaux de Havers qui renferment les vaisseaux
sanguins. Chaque canal est entouré de couches concentriques de collagène, l’ensemble formant des
cylindres appelés ostéons ou systèmes de Havers.
L’os cortical et l’os trabéculaire sont constitués des mêmes cellules et de la même matrice
osseuse, ils subissent un renouvellement qualitativement identique mais remplissent des fonctions
différentes. L’os cortical possède une fonction mécanique et protège, tandis que l’os trabéculaire joue
un rôle prépondérant dans les échanges métaboliques, notamment dans l’équilibre phosphocalcique.
1.3.2.2.1 Généralités
1.3.2.2 La croissance des os longs
Durant la croissance, les os longs possèdent à chaque extrémité une région spécialisée
(épiphyse) qui est séparée de la diaphyse par une plaque de cartilage en prolifération active, le
cartilage de conjugaison. Cette plaque dépose de l’os nouveau à l’extrémité de la diaphyse et elle est
responsable de la croissance en longueur de l’os. La hauteur du cartilage de conjugaison est
proportionnelle au taux de croissance. Elle est influencée par un certain nombre d’hormones dont les
plus puissantes sont l’hormone de croissance hypophysaire et l’IGF-I. La croissance en longueur des
os se poursuit tant que les épiphyses demeurent séparées de la diaphyse, mais elle cesse lorsqu’elles
fusionnent avec la diaphyse (soudure des cartilages de conjugaison). Les épiphyses des différents os
se ferment dans un ordre temporel précis, les dernières ayant lieu après la puberté. L’âge normal de la
fermeture de chacune des épiphyses est connu ; une radiographie des os d’un sujet jeune permet de
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déterminer l’ « âge osseux » en notant les épiphyses qui sont ouvertes et fermées.
1.3.2.2.2 Histophysiologie de la plaque de croissance, les marqueurs de la matrice extracellulaire et
les marqueurs de la régulation.
La structure en cinq couches (cartilage de réserve, prolifératif, hypertrophié, calcifié et ligne
d'érosion) de la plaque de croissance reflète l'histoire naturelle des cellules qui la constituent. Ainsi,
chaque zone correspond à une phase de développement chondrocytaire: maintenance et croissance
interstitielle, multiplication, maturation et croissance, disparition ; chaque colonne, qui récapitule le
devenir d'un chondrocyte, apparaît comme une unité histogénétique de la plaque. L'organisation
spatiale et la régularité de la plaque traduit, elle, la coordination du développement des chondrocytes
juxtaposés, et donc l'extrême précision de la régulation loco-régionale du devenir de chaque
chondrocyte. D’un point de vue transcriptionnel, cette voie correspond à un programme génétique
comprenant une succession de « switches », soit d’activateurs de la transcription, soit de répresseurs
de la transcription et d’autres facteurs associés. Certains ont été identifiés car mutés ils sont
responsables d’un dysfonctionnement de cette voie.
Les cellules de réserve qui constituent le cartilage hyalin des épiphyses fœtales apparaissent
comme des cellules souches. Elles assurent la fabrication et la maintenance du tissu cartilagineux
dont le renouvellement est permanent. Elles se multiplient peu.
Le cartilage prolifératif ou cartilage sérié est fait de cellules qui se divisent
perpendiculairement au grand axe de l'os et qui se replacent l'une au-dessus de l'autre pour constituer
les colonnes (chaque colonne correspond donc à un clone cellulaire). Initiallement petites et rondes,
les cellules deviennent plus écrasées. Elles prolifèrent plus rapidement en haut de la colonne et au fur
et à mesure qu’elles atteignent le bas de cette colonne, elles prolifèrent moins vite. Au bas de la zone
proliférative, les cellules perdent leur capacité de se diviser et commencent à s'hypertrophier.
Le cartilage hypertrophié est formé de cellules dont le phénotype évolue de façon continue
jusqu'à leur disparition, au niveau de la ligne d'érosion. Par leur importante augmentation de volume,
elles contribuent fortement à la croissance osseuse. Il apparaît même que la régulation physiologique
de la vitesse de croissance s'effectue, pour des variations inférieures à 20 %, par la simple
modification du degré d'hypertrophie chondrocytaire. Au cours de l'hypertrophie, la matrice se
modifie sous l'action des métalloprotéinases qui la dégradent et des chondrocytes qui la reconstituent.
Sa composition évolue, traduisant l'évolution phénotypique des cellules: à la phase précoce de
l'hypertrophie, les cellules produisent une transglutaminase spécifique et plus tard, du collagène X. A
la fin de l'hypertrophie, la matrice qui entoure les chondrocytes se minéralise : c'est le cartilage
minéralisé. Les protéoglycanes matriciels sont chargés négativement, partiellement dégradés, et
captent des ions calcium. Ce processus non entièrement compris ferait intervenir le collagène X et des
vésicules riches en phosphatase alcaline libérées par les chondrocytes. A ce moment, les chondrocytes
expriment des protéines de la matrice osseuse (bone sialoprotéine, ostéopontine et ostéocalcine). La
minéralisation entraînerait en retour la mort des chondrocytes hypertrophiés qui, en disparaissant,
ouvrent leurs logettes à la pénétration conjonctivo-vasculaire et ostéoblastique. Les bandes de matrice
minéralisée séparant les colonnes servent alors de support à l'apposition osseuse (travées directrices).
Il est classiquement admis que la disparition des chondrocytes hypertrophiés est liée à un phénomène
de mort spontanée, donc d’apoptose, et d’assimiler l’hypertrophie à une dégénérescence cellulaire
(Lefebvre et al, 2005).
1.3.2.2.3 La régulation de la chondrogenèse
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La chondrogenèse est soumise à la régulation de substances locales, généralement des facteurs
de croissance, matriciels ou non, dont l'action est auto et paracrine, et qui servent souvent de relais à
des facteurs humoraux (hormones) ou mécaniques. Certaines hormones ont une action directe sur les
tissus. Les mécanismes moléculaires responsables de l'expression coordonnée et de la régulation de
ces facteurs sont loin d'être connus, mais l’on commence à explorer le rôle potentiel de plusieurs
facteurs de transcription retrouvés dans ces tissus en différenciation.
1.3.2.2.3.1 La superfamille des TGFβs
Outre les TGFβs, cette superfamille de facteurs de croissance comporte les BMPs, le MIF (Mullerian
Inhibiting Factor) et les inhibines. Les TGFβs ont un rôle au cours de l'embryogenèse,
particulièrement dans les interactions épithélio-mésenchymateuses.
Dans l'os humain en développement, ils s'expriment en quantité relativement faible au niveau du
cartilage (Sandberg et al, 1988). Les modèles in vitro soulignent leur rôle stimulant de la
condensation mésenchymateuse préchondrogène (par la stimulation de la synthèse de fibronectine) et,
en synergie avec FGF2, de la prolifération et de la maturation des chrondrocytes (Frenz et al, 1994).
TGFβ1 seul aurait plutôt un effet inhibiteur sur la chondrogenèse.
Les BMPs provoquent l’induction osseuse, mécanisme déclenchant l’ossification, en agissant
sur le recrutement et l’activation des cellules progénitrices, la différenciation, l’hypertrophie, la
minéralisation de tissu cartilagineux, suivie d'une étape d'angiogenèse. Cet effet est potentialisé par
TGFβ.
1.3.2.2.3.2 La famille des FGFs
Cette famille de Fibroblast-Growth Factors compte maintenant 15 membres. Les FGFs sont
des molécules agissant de façon auto-paracrine, impliquées dans la prolifération et la différenciation
de diverses lignées cellulaires, mésenchymateuses ou neuro-ectodermiques. Elles stimulent également
la migration de certaines cellules, et ont en outre un rôle dans l’angiogenèse, sur la cicatrisation et la
réparation tissulaire (Ornitz et Marie. 2002).
1.3.2.2.3.3 Autres facteurs
Certains facteurs de croissance comme les IGFs ont in vivo un rôle majeur dans le
déterminisme de la croissance squelettique : IGF1 en particulier médie l'action de la GH en activant
localement la prolifération et la différenciation des chondrocytes de la plaque de croissance
(Cancedda et al, 1995).
Les facteurs locaux : PTH-rP et Indian Hedgehog (Ihh)
Le Parathormone-related Peptide (PTH-rP) est une molécule proche de la parathormone
(PTH), utilisant le même récepteur cellulaire (PTH/PTH-rP récepteur), mais d'expression et d'action
locales dans le tissu cartilagineux. Son rôle s'exerce à plusieurs niveaux de la chondrogenèse et de
l'ossification endochondrale : il active probablement le recrutement des chondrocytes pour
l'édification des maquettes cartilagineuses, et il favorise la multiplication cellulaire de chondrocytes
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de réserve et prolifératifs. Enfin et surtout, il semble inhiber la différenciation terminale des
chondrocytes vers l'hypertrophie et l'apoptose (Amling et al, 1997).
Le rôle de PTH-rP semble modulé localement par le produit du gène Ihh. Les vertébrés
possèdent trois gènes dérivant du gène de segmentation hedgehog de la drosophile, et codant pour des
protéines solubles et sécrétées : Sonic Hedgehog (Shh), Desert Hedgehog (Dhh), facteur trophique des
spermatozoïdes, et Indian Hedgehog (Ihh) qui s'exprime dans la plaque de croissance de souris. Les
trois protéines diffèrent essentiellement par leur extrémité C-terminale ; elles semblent agir par
l'intermédiaire des mêmes récepteurs cellulaires (codés par les gènes Gli et Patched). Des membres de
la famille TGFβ (BMPs 2 et 4) peuvent intervenir comme signaux secondaires.
Les hormones de croissance
Leur rôle dans la chondrogenèse et l'ossification endochondrale est largement établi, aussi bien
in vivo qu'in vitro et s'étend largement au-delà des étapes du développement squelettique (Cancedda
et al, 1995).
Les facteurs de transcription
Les mécanismes moléculaires responsables de l’expression coordonnée de la régulation de tous ces
facteurs, intervenant aux différents niveaux de la chondrogenèse sont loin d’être connus (Lefebvre et
al, 2005 ; Wagner et Karsenty. 2001).Cependant, certains ont été décrits et leur implication mieux
caractérisée en rapport avec la pathologie humaine.
D’un point de vue temporel, Sox 9 est le premier à être impliqué dans le développement du cartilage
puisqu’il est nécessaire dans la condensation des préchondrocytes.
Pax1, Pax 9 et Barx 2 sont des facteurs activateurs de la transcription. Nkx 3.1, Nkx 3.2 sont des
facteurs répresseurs.
1.3.2.2.4 La régulation de l’ostéogenèse
On retrouve dans l’ostéogenèse (formation du tissu osseux par les ostéoblastes) les principaux
mécanismes de régulation observés dans la chondrogenèse, comme l’action de facteurs hormonaux,
généralement relayés par des facteurs de croissance et des cytokines solubles.
1.3.2.2.5 L’ossification endoconjoctive ou membranaire
Les sites d'ossification endoconjonctive sont de deux sortes : soit ils correspondent à la
formation directe de tissu osseux au sein d'un tissu conjonctif : neurocrâne et viscérocrâne
membraneux (face et voûte du crâne) ; soit ils s'associent à l'ossification endochondrale dans la
formation d'un os : c'est l'ossification à partir du périoste ou de l'endoste (tissu conjonctif intraosseux).
Les deux sites diffèrent essentiellement dans le mode d'initiation de l'ossification : dans le
premier cas, les ostéoblastes se différencient au sein du mésenchyme dont ils transforment la matrice
en matrice osseuse qui, secondairement, se minéralise. Une fois le premier noyau osseux créé, les
ostéoblastes se rangent autour puis édifient de l'os par apposition sur ce noyau. Dans le cas de
l'ossification périostique ou endostique, la substance osseuse sécrétée par les ostéoblastes est
directement apposée sur un support : tout d'abord la maquette cartilagineuse lors de la formation de la
virole périostique, puis l'os formé précédemment. Cette partie ne sera pas détaillée car concerne peu
le sujet de cette thèse.
1.3.2.3 Le remodelage osseux
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Le squelette constitue une charpente indispensable à la protection et au soutien de certains
organes. Outre ce rôle, il constitue également un tissu vivant au sein duquel des échanges importants
sont effectués pour assurer le maintien de l’homéostasie phosphocalcique. Ces échanges sont rendus
possibles grâce à un renouvellement permanent de l’os dans un processus appelé remodelage osseux.
Ce processus implique deux sortes de cellules : les ostéoclastes qui résorbent ou dégradent l’os
ancien, et les ostéoblastes qui sont les cellules en charge de la formation osseuse.
1.3.2.3.1 Les différentes phases du remodelage osseux
Le remodelage osseux se compose de différentes phases identiques et successives tant pour
l’os cortical que pour l’os trabéculaire. La surface de l’os est d’abord recouverte de cellules
quiescentes inactives ou cellules bordantes qui sont d’anciens ostéoblastes. Ces cellules sont les
premières impliquées dans l’engagement de la première phase du remodelage osseux dite phase
d’activation, au cours de laquelle des précurseurs ostéoclastiques mononucléés sont recrutés à partir
de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes résidant dans la moelle osseuse. Les ostéoblastes
initient la migration et surtout la différentiation des précurseurs en ostéoclastes matures, qui se
positionnent et s’attachent à la matrice osseuse. Les ostéoclastes sont alors capables de dégrader la
matrice minéralisée, creusant à la surface de l’os trabéculaire ou dans la profondeur de l’os cortical
une lacune de résorption. A la fin de la phase de résorption qui dure approximativement 12 jours, les
ostéoclastes meurent par apoptose. Des cellules mononucléées apparaissent au niveau de la lacune :
c’est la phase d’inversion. Ces cellules sont rapidement remplacées par des précurseurs
ostéoblastiques. Ces derniers prolifèrent et sous l’action de divers facteurs se différentient en
ostéoblastes matures responsables de la synthèse d’une nouvelle matrice osseuse qui sera
secondairement minéralisée. La quantité d’os formée est équivalente à celle que les ostéoclastes ont
dégradée. Le processus de formation permet de combler la lacune de résorption chez l’adulte en 3
mois. Les unités fonctionnelles de remodelage trabéculaire subissent un renouvellement plus fréquent
que celles de l’os cortical en raison d’une plus grande proximité avec le tissu hématopoïétique. Selon
des estimations, 25% de l’os trabéculaire adulte est rénouvellé contre 4% pour l’os cortical. 10% du
squelette serait renouvellé chaque année.
1.3.2.3.2 L’ostéoclaste et la résorption osseuse
L’origine hématopoïétique de l’ostéoclaste est clairement établie. Les précurseurs
ostéoclastiques dérivent de cellules provenant de la lignée des monocytes-macrophages. A partir de la
cellule souche CFU-GM (colony forming unit granulocyte-macrophage), les précurseurs mononucléés
ostéoclastiques prolifèrent rapidement, s’attirent et fusionnent entre eux pour donner des cellules
multinucléées qui acquièrent certaines caractéristiques phénotypiques des ostéoclastes matures telles
que la présence d’une activité phosphatase acide tartrate-résistante (activité TRAP), la présence de
récepteurs à la calcitonine ou encore l’intégrine αvβ 3 ou récepteur à la vitronectine. A la fin de la
différenciation, l’ostéoclaste mature apparaît comme une volumineuse cellule (50 à 100 μm de
diamètre) multinucléée, avec de nombreuses mitochondries et lysosomes, capables de dégrader la
matrice osseuse.
La différenciation ostéoclastique fait intervenir différents facteurs locaux de régulation et
nécessite la présence d’ostéoblastes dans le micro-environnement des précurseurs médullaires. Les
ostéoblastes interviennent par la production de facteurs solubles capables de moduler directement la
différénciation tels que le M-CSF (macrophage colony stimulating factor), NFkB et C-fos mais
également par des interactions cellules-cellules. Après avoir dégradé la matrice, l’ostéoclaste est
détruit par aptose.
Une fois parvenue au site de résorption, l’ostéoclaste activé devient une cellule polarisé, avec
une caractéristique morphologique particulière : la formation de la bordure plissée en regard de la
matrice délimitant une région dite zone claire (Figure 10). L’attachement de l’ostéoclaste à la matrice
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osseuse s’effectue au niveau de cette zone grâce à des interactions entre les molécules de surface de
l’ostéoclaste dont l’intégrine αvβ 3 et d’autres protéines comprenant un domaine RGD, caractérisé par
la séquence arginine-glycine-acide aspartique. La résorption osseuse comporte deux phases :
l’acidification du compartiment extracellulaire permettant la dissolution du minéral, suivie d’une
digestion enzymatique de la matrice protéique.
L’acidification découle de l’activité de la pompe à protons ATP-dépendante présente au
niveau de la bordure plissée. Les protons secrétés proviennent de l’action d’une anhydrase
carboniquecytoplasmique permettant l’hydratation du CO 2 en acide carbonique. La déminéralisation
de la matrice entraîne la libération dans le compartiement d’ions calcium et phosphate. Puis, des
protéases telles que les cathepsines, les MMP (métalloprotéases) sont secrétées et dégradent la matrice
déminéralisée par lyse du collagène. Les produits de dégradation se retrouvent pour certains dans la
circulation générale et peuvent être dosés dans le sang ou les urines.
1.3.2.3.3 L’ostéoblaste et la formation osseuse
L’ostéoblaste provient de la prolifération de cellules souches d’origine mésenchymateuse
présentes dans la moelle, cellules souches qui donnent également naissance aux chondroblastes, aux
fibroblastes, aux adipocytes et aux cellules musculaires. Les précurseurs ostéoblastiques
mésenchymateux se différencient d’abord en cellules pré-ostéoblastiques non fonctionnelles, puis en
ostéoblastes matures capables de former l’os. La différenciation s’accompagne de l’apparition plus ou
moins précose d’un certain nombre de marqueurs phénotypiques caractéristiques de l’ostéoblaste, à
savoir l’expression du gène du collagène de type I, de la phophatase alcaline, de l’ostéocalcine et de
la sialoprotéine osseuse. La différenciation ostéoblastique est étroitement dépendante de facteurs
locaux synthétisés dans le micro-environnement osseux. L’étape d’engagement dans la voie de
différenciation ostéoblastique à partir des précurseurs mésenchymateux nécessite la présence d’un
facteur de transcription spécifique des ostéoblastes : le facteur Cbfa1 (core binding factor α1) capable
de réguler l’expression de gènes caractéristiques du phénotype ostéoblastique.
A la fin de l’étape de différenciation, l’ostéoblaste mature apparaît comme une cellule cuboïdale riche
en réticulum endoplasmique et en mitochondries, avec un appareil de Golgi très développé,
témoignant d’une intense activité de synthèse. Les ostéoblastes sont toujours retrouvés alignés le long
de la matrice osseuse avant que celle-ci ne soit minéralisée. A la fin de la formation osseuse qui dure
environ 3 mois, certains, emmurés dans la matrice, deviennent des ostéocytes, d’autres sont
transformés en cellules bordantes, mais la majorité sont détruits par apoptose.
1.4 La matrice extracellulaire
1.4.1 Généralités
La matrice extracellulaire (MEC) facilite l’organisation des cellules en entités fonctionnelles
beaucoup plus complexes, les tissus et les organes et est en renouvellement constant. Elle influence
également la différenciation, la migration, la prolifération et la forme de la cellule avec qui elle est en
contact. Les macromolécules qui constituent la MEC sont sécrétées localement par toutes les cellules,
à l’exception des cellules matures sanguines. La composition de la matrice sécrétée dépend du type
cellulaire, de son état de différenciation. Les interactions cellules - matrice extracellulaire sont très
importantes dans les processus d’embryogenèse, de différenciation, de croissance, de migration
cellulaire et de réparation.
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Les cellules du tissu conjonctif baignent dans un milieu très riche en eau contenant de petites
molécules dissoutes (sels minéraux, sucres, polypeptides) et de volumineuses macromolécules
protéiques. Certaines s’organisent en fibres facilement visibles en microscopie photonique, alors que
d’autres sont trop fines pour être observées.
Les macrolécules se divisent en deux grands groupes :
- Les fibrillaires avec les collagènes, l’élastine, les fibrillines
- Les non-fibrillaires avec les protéoglycanes anioniques (non sulfatés) comme le hyaluroane,
les sulfatés comme le chondroïtine-sulfate, le kératane-sulfate, l’héparane-sulfate.
1.4.2 Les protéines fibrillaires
1.4.2.1 Les collagènes
Les collagènes représentent les protéines les plus abondantes du corps humain. La famille des
collagènes comprend au moins 30 gènes, avec des produits protéiques divers en ce qui concerne leur
taille, structure, distribution et abondance (Byers. 2000). Chaque gène du collagène code pour une
chaîne précurseur, appelées chaînes proa, contenant des séquences qui permettront l’assemblage à des
partenaires spécifiques, sous forme de molécules comprenant 3 chaînes pour former des domaines de
structure caractéristique (« triple hélice de collagène »), certains sous forme d’homotrimères, d’autres
sous forme d’hétérotrimères (Figure 13). Ces peptides s’assemblent ensuite en agrégats
supramoléculaires dans l’espace extracellulaire. La formation de la triple hélice est rendue possible
par un contenu élevé des peptides en glycine et par l’organisation de la structure primaire en motifs
répétés Gly-X-Y où X est souvent une proline et Y une hydroxyproline.
Le collagène est le composant protéique majeur de l’os, la peau, les tendons, les ligaments, la
sclère, la cornée, les vaisseaux sanguins. Les collagènes servent de trame à la MEC. Ils en assurent la
solidité à l’écrasement. Ils sont impliqués dans la force tendineuse, dans l’acquisition des formes
durant la vie embryonnaire et fœtale, facilitent la transparence, participent à la formation de tissus et
d’organes, séparent les couches cellulaires et confèrent des barrières de filtration entre les organes. Il
existe un grand nombre de collagène qui sont répartis de façon tissu spécifique. Au moins 19 types de
collagène ont été mis en évidence. La plupart des collagènes sont synthétisés par un certain type de
cellules différentiées, mais un type cellulaire peut synthétiser plusieurs collagènes. La classification
actuelle des collagènes comprend neuf classes de molécules Le collagène de type I représente à lui
seul 90% du collagène de l’organisme. Leurs différences structurales associées à des localisations
tissulaires différentes confèrent à chaque type une fonction particulière (Biologie Cellulaire.
Collection Elsevier). La plupart des mutations sont retrouvées de façon dominante (Byers et al, 2000).
1.4.2.2 L’élastine
L’élastine, qui est le constituant principal des fibres élastiques, est une protéine ramifiée,
fortement hydrophobe. Comme les collagènes, elle est particulièrement riche en glycine et proline,
mais elle n’est pas glycosylée. Elle est associée dans les fibres élastiques à la fibrilline. L’élastine est
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synthétisée sous forme d’un précurseur, la tropoélastine, qui, après coupure, est polymérisée par
formation de liaisons covalentes entre des résidus lysine préalablement oxydés. Le gène de l’élastine
est localisé en 7q11.1-q21.1, il comprend 36 exons répartis sur plus de 45 kb.
1.4.2.3 Les fibrillines
Les fibrillines sont des constituants majeurs des microfibrilles associées ou non à l’élastine
(Kielty et al, 2002). Il s’agit de glycoprotéines de haut poids moléculaire (350 kD), riches en résidus
cystéine qui représentent 14% des acides aminés de la protéine. La présence de différents domaines
ultrastructuraux laisse penser que les fibrillines sont des molécules multifonctionnelles. Le processus
de polymérisation des molécules de fibrilline reste sujet à discussion. Il a longtemps été proposé un
assemblage de type tête-queue (Sakai et al, 1991), mais il semble qu’un processus d’assemblage plus
complexe soit maintenant discuté (Kielty et al, 2002). Quoique initialement caractérisées dans les
microfibrilles associées à l’élastine, les fibrillines sont aussi retrouvées dans des structures
microfibrillaires en amas dans des tissus pauvres ou dépourvus d’élastine (os, zonule, ligament
périodontal, jonction dermo-épidermique) et souvent à proximité des membranes basales (Handford et
al, 2000).
1.4.2.3.1 La fibrilline-1
Le gène FBN1 est localisé en 15q21.1 et l’ADNc de la fibrilline a été cloné par 2 équipes en
1991 (Maslen et al, 1991; Lee et al, 1991). Il s’agit d’un très grand gène (environ 230 kb, human
genome sequencing project), comprenant 65 exons codant pour un ARNm de 10 kb et une protéine de
2871 acides aminés. Il existe une structure en multidomaine comportant trois motifs principaux (Biery
et al, 1999 ; Nijbroek et al, 1995).
- Le premier type de motif, nommé Epidermal Growth Factor-like (EGF), est retrouvé 47 fois au
sein du gène FBN1. Ce motif contient six résidus cystéine très conservés, avec formation de ponts
disulfures 2 à 2 selon un agancement 1-3, 2-4, 5-6. Quarante trois de ces 47 motifs contiennent
aussi une séquence consensus de fixation du calcium et sont nommés « calcium binding EGFlike
» motifs (cbEGF) (Handford et al, 2000). La présence de calcium semble stabiliser les motifs
cbEGF contigus sous forme d’une structure linéaire, aider à l’assemblage sous forme
microfibrillaire et protéger la molécule contre la protéolyse (Reinhardt et al, 2000).
- Le deuxième motif présente une forte homologie avec le « Latent Transforming Growth Factor-b1
binding protein (LTBP, aussi nommé TGFb1bp motif ou motif 8 cystéines). Il contient en effet 8
résidus cystéine avec un cluster interne de 3 résidus cystéine consécutifs et formation de ponts
disulfures 2 à 2 selon un agancement 1-3, 2-6, 4-7 et 5-8. Il existe 7 modules LTBP au sein du
gène FBN1. Ces motifs ont une structure globulaire et interrompent des séries de plusieurs
modules cbEGF. Le quatrième module LTBP contient un motif arginine-glycine-acide aspartique
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(RGD), motif d’adhésion tissulaire. Ces domaines semblent être impliqués dans les interactions
protéine-protéine.
- Le troisième motif structural est un motif hybride représenté par la fusion de portions de motif
EGF et LTBP et est nommé motif Fib. Il contient huit résidus cystéine, comme les motifs LTBP.
Ces motifs sont représentés à deux reprises dans la fibrilline et sont spécifiques de cette protéine.
Les domaines N et C-terminaux présentent également des résidus cystéines, 4 pour la région
N-terminale et 2 pour la région C-terminale. Le domaine 4 cystéines de la région N-terminale est
homologue à celui retrouvé dans les LTBPs. Le domaine C-terminal est homologue à celui des
membres de la famille des fibulines, mais non retrouvé dans les LTBPs (Handford et al, 2000).
Des mutations de FBN1 ont été rapportées dans le syndrome de Marfan et plusieurs phénotypes
apparentés, appelés fibrillinopathies de type 1.
Selon la base de données des mutations FBN1 répertoriées dans le Marfan (http://www.umd.be), ce
gène compte plus de 600 mutations avec un faible nombre de mutations récurrentes.
1.4.2.3.2 La fibrilline-2
FBN2 est localisé en 5q23-q31 (Lee et al, 1991). L’organisation de la structure en domaines,
le nombre et l’ordre des différents motifs sont identiques entre FBN1 et FBN2. Il existe également
une identité en terme d’acides aminés allant jusqu’à 80 % dans certains domaines. L’expression de
ces 2 gènes au cours du développement diffère, l’expression de FBN2 étant plus précoce avec
disparition progressive des transcrits après la différenciation tissulaire, alors que les transcrits de
FBN1 augmentent (Zhang et al, 1994). De même, l’expression préférentielle de FBN2 se situe au
niveau des tissus élastiques tels que le cartilage, la média aortique et l’arbre bronchique. Celle de
FBN1 se situe plutôt au niveau de l’adventice aortique, les zonules ciliaires et la peau. Des mutations
au sein du gène FBN2 ont été mises en évidence dans le syndrome Congenital Contractural
Arachnodactyly (CCA ou syndrome de Beals) (Putman et al, 1995).
1.4.2.3.3 La fibrilline-3
La fibrilline-3 est la dernière fibrilline clonée (Nagase et al, 2001). Elle partage 60%
d’homologie avec la fibrilline-1 et la fibrilline-2. Toutes les cystéines entre les trois protéines sont
conservées. Trois transcripts sont identifiés pour FBN3 avec un exon 1 alternatif ; ils codent la même
protéine (Corson et al, 2003). Les tests révèlent un taux d’expression important dans le poumon fétal,
le cerveau et le rein, et plus ubiquitaire dans les autres tissus. Aucune mutation causale n’a été mise
en évidence dans ce gène chez des patients atteints de Marfan (Uyeda et al, 2004).
1.4.3 Protéines d’interaction entre les divers éléments de la MEC
Certaines protéines, associées aux micro-fibrilles, mais ne faisant pas partie intégrante de
celles-ci, ont un rôle de cohésion entre les différentes macromolécules (fibres élastiques, collagènes,
protéoglycanes) et un rôle dans les mécanismes d’adhésion cellulaire.
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Les fibulines 1 et 2 permettent l’interaction entre les protéoglycanes, les microfibrilles et la
Laminine bêta (qui fait partie intégrante de la membrane basale via la fibronectine) (Reinhardt et al,
1996). Les Laminines ont toutes un rôle de cohésion (et/ou de structure) entre la lame basale et la
MEC. La fibuline 5 a un rôle direct dans le développement de la fibre élastique par mise en contact et
orientation de l’élastine sur les protéines de microfibrilles dont elle fait partie (Yanagisawa et al,
2002).
Au cours du développement, la fibronectine joue un rôle capital lors de migration cellulaire,
notamment lors de la mise en place du troisième feuillet (mésoderme). Cette protéine contient de très
nombreux domaines de liaison aux collagènes, protéoglycanes et même des domaines comparables à
ceux des FGF (Fibroblast Growth Factor) faisant supposer par certains auteurs un rôle de facteur de
croissance (Von der Mark et Goodman. 1993).
Les intégrines ont également un rôle d’adhésion cellulaire. Enfin, citons d’autres moléculaires
comme la vitronectine, les thrombospondines, la tenascine, l’entactine et bien d’autres encore qui ont
un rôle d’interaction et de cohésion entre les différentes molécules de la MEC et également entre la
lame basale et la MEC.
1.4.4 Les protéines non fibrillaires : les protéoglycanes
Les protéoglycanes sont des protéines complexes associant de longs branchements de
polysaccharides (GlycosAminoGlycanes ou GAGs) à des corps protéiques. On peut séparer ces
protéoglycanes (PG) en 4 catégories en fonction de leurs tissus spécifiques et de leurs structures disaccharidiques
(Elisabeth. 1991):
- L’acide Hyaluronique
- Les Dermatanes Sulfates
- Les Héparanes Sulfates
- Les Kératanes Sulfates
Ces molécules permettent l’hydratation de la matrice extracellulaire et servent de trame pour le
dépôt des fibres et des microfibrilles et ainsi que de liens entre les différents composants de la
matrice extracellulaire et entre les cellules elles-mêmes, via les protéines d’adhésion cellulaire. Pour
certains auteurs, ces PG auraient également un rôle de régulation des facteurs de transcription.
Nous citerons ici uniquement les PG qui ont fait la preuve de leurs liaisons aux fibres
élastiques. La fibronectine s’associe aux fibres élastiques par l’intermédiaire des fibulines, du
biglycan et de la décorine (Reinboth et al, 2002) (la décorine est également associée aux collagènes).
Ces PG s’associent à la tropoélastine avant sa maturation en élastine par la lysyl oxidase. Enfin, le
versican co-localise avec la fibre élastique (Zimmermann et al, 1994).
Cependant, les autres PG ont probablement un rôle dans la cohésion des différentes structures
de la MEC et dans la cohésion des cellules, qui rappelons-le, synthétisent l’ensemble des composants
de la MEC et notamment la fibre élastique.
1.4.5 Le système enzymatique
La lysyl oxidase permet l’entrecroisement des fibres de tropoélastine sur les microfibrilles en
modifiant les résidus lysine (Smith-Mungo et Kagan. 1998). Il existe d’autres enzymes de maturation
et de dégradation des protéines et d’autres composants de la MEC. Les chondroïtines
sulfotransférases sont indispensables à la maturation des chondroïtines sulfates et les métallo-
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protéinases (ex : collagénases) sont indispensables à la bonne dégradation des collagènes vieillissants.
Ces enzymes sont synthétisées, pour la plupart, par les fibroblastes.
1.4.6 Les cellules
Les cellules de la matrice extra cellulaire sont constituées de deux populations (Elisabeth.
1991) :
® Une population fixe de fibroblastes :
Les fibroblastes représentent le plus important contingent de cellules du derme. Leur rôle est de
synthétiser les différents constituants de la MEC mais ils assument aussi beaucoup d'autres fonctions
(Krueger. 2000):
- Métabolisme des lipoprotéines
- Défense de l'organisme grâce à divers facteurs (interféron alpha et facteurs chimiotactiques
capables de recruter les cellules du compartiment sanguin)
- Renouvellement des fibres de collagène et des fibres élastiques en synthétisant des
enzymes capables d’induire leur maturation et leur dégradation par des collagénases,
élastases, etc.
® Une population de cellules mobiles d'origine hématopoïétique : macrophages, mastocytes et
cellules dendritiques dermiques, plasmocytes, lymphocytes, granulocytes neutrophiles et granulocytes
éosinophiles. Cette population n’a pas de rôle particulier dans la synthèse de la fibre élastique.
2 LE SYNDROME DE WEILL-MARCHESANI
2.1 Présentation du sujet
2.1.1 Définition, signes cliniques et diagnostic différentiel
Le syndrome de Weill-Marchesani (OMIM 277600) est une pathologie rare, décrite pour la
première fois par Weill en 1932, puis par Marchesani en 1939. Elle est caractérisée par une
insuffisance staturale modérée de début postnatal (taille adulte : 1,40 - 1,50 m), une brachydactylie,
une limitation articulaire prédominant au niveau des mains (Haik et al, 1990 ; Beighton. 1993 ;
Young et al, 1986) et des anomalies oculaires caractéristiques comprenant une microsphérophakie et
une luxation du cristallin (Jensen et al, 1974). Des complications à type de myopie sévère, glaucome
et cataracte sont fréquentes. Des cardiopathies congénitales et un retard mental sont rarement décrits.
Plus de 100 observations sont publiées dans la littérature à ce jour. La fréquence de ces différents
signes cliniques et complications n’a pas été étudiée. De même, les critères d’inclusion n’ont pas été
clairement définis.
Ce sont les données ophtalmologiques, et en particulier la microsphérophakie qui
permettent de différencier le syndrome de Weill-Marchesani des autres dysplasies microméliques
avec petite taille et brachydactylie. Celle-ci est le signe le plus spécifique du syndrome de Weill-
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Marchesani. Elle se caractérise par la petite taille et la forme sphérique du cristallin. L’anomalie se
retrouve dans toutes les couches cristalliniennes, du noyau embryonnaire à l’écosse, évoquant donc
un cristallin normal de taille réduite. Le cristallin occupe la portion centrale de la chambre
antérieure dans laquelle il fait saillie. Cette saillie repousse l’iris en avant dans la partie centrale, où
la chambre antérieure est très étroite, alors qu’elle est à l’opposé profonde en périphérie, où l’iris
sans appui cristallinien présente un iridodonésis caractéristique. Les fibres zonulaires sont bien
visibles après dilatation en cas de microsphérophakie.
Les autres signes ophtalmologiques (myopie cristallinienne, glaucome et cataracte),
paraissent secondaires à la microsphérophakie.
Diagnostic différentiel
Les diagnostics différentiels principaux sont le syndrome de Moore-Federman (Moore and
Federman. 1965), la dysplasie acromicrique (Faivre et al, 2001), la dysplasie géléophysique, le
syndrome de Myhre (Burglen et al, 2003) mais se distinguent du syndrome de Weill-Marchesani par
l’absence de microsphérophakie et de luxation du cristallin .
2.1.2 Modes d’hérédité
Deux modes d’hérédité, autosomique dominant et autosomique récessif, ont été décrits (Gorlin et
al, 1974 ; Verloes et al, 1992). La proportion de patients décrits avec un mode d’hérédité autosomique
dominant, autosomique récessif, ou encore sporadique, est inconnue. De façon surprenante, une
brachymorphie (petite taille avec aspect trapu) est fréquemment décrite chez les parents hétérozygotes
d’enfants porteurs d’une forme récessive de syndrome de Weill-Marchesani. A partir d’une étude
réalisée en 1955, des auteurs ont montré que la fréquence de la petite taille était de 91.7% chez les
hétérozygotes, 71.4 % pour la brachydactylie et 40% pour les anomalies gonioscopiques (Kloepfer et
Rosenthal. 1955).
2.1.3 Données moléculaires
En 1959, D. Bowers décrit une très grande famille de six générations d’origine allemande émigrée
au Canada. Cette famille comprend 33 individus atteints du syndrome de Marfan et 2 individus
atteints du syndrome de Weill-Marchesani.
Aucune autre famille rapportant les deux syndromes n’a été rapportée depuis. C’est la présence
d’une petite taille, d’une brachydactylie, des limitations articulaires, ainsi que la présence d’anomalies
ophtalmologiques (luxation du cristallin) qui a permis à Bowers de représenter le Weill-Marchesani
comme le contretype squelettique du syndrome de Marfan.
2.1.3.1 Données moléculaires du Weill-Marchesani autosomique dominant
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Certains auteurs ont testé la liaison avec le gène de la fibrilline-1 (FBN1) sur le chromosome
15q21.1. Ce locus s’est révélé compatible malgré un lod-score maximal insuffisant (2.11) dans deux
grandes familles dominantes de syndrome de Weill-Marchesani (Wirtz et al, 1996). Le gène de la
fibrilline-1 a été étudié dans ces deux familles.
Famille n°1
Le phénotype de cette famille a été décrit par Gorlin en 1974.
Une étude immunohistochimique de la peau réalisée avec un anticorps anti-FBN1 dans cette famille a
montré une fixation diminuée de cet anticorps (Wirtz et al, 1996).
Par séquençage direct, une délétion à l’état hétérozygote de 24 nucléotides sans décalage du cadre
de lecture a été mise en évidence au niveau de l’exon 41 (5074_5097del). Cette délétion, entraînant la
perte de 8 acides aminés (R-S-L-C-Y-R-N-Y) au niveau de l’un des 7 motifs LTBP dans une région
conservée de la protéine, a été retrouvée chez tous les individus atteints et co-ségrège avec la
maladie. Cette mutation ne figure pas dans la base de données des mutations de FBN1 responsables
du syndrome de Marfan. (Faivre et al, 2003).
Famille N°2
Dans cette famille, la deuxième famille rapportée par Wirtz en 1996, une grande
délétion (c.989_1468del), emportant les exons 9, 10 et 11, a été mise en évidence (L Sakaï, 2005,
Gent).
2.1.3.2 Données moléculaires du Weill-Marchesani
autosomique récessif
Le locus de la fibrilline-1 (15q21.1) a été exclu dans une large famille présentant une forme
récessive de syndrome de Weill-Marchesani (Mégarbané et al, 2000).
Un tour du génome, réalisé dans deux grandes familles consanguines de WM AR, l’une
d’origine libanaise (Mégarbané et al, 2000) et l’autre d’origine saoudienne, a permis de cartographier
le locus en 19p13.3-p13.2. Cette région de 12,4 cM est comprise entre les marqueurs D19S905 et
D19S840 (Faivre et al, 2002). Le Lod score maximal est de 5.99 à q=0 pour le marqueur D19SS906.
Le gène COL5A3, non-impliqué dans une pathologie et compris dans l’intervalle, a été exclu
par séquençage dans ces deux familles. Une étude morphologique et ultrastructurale de la peau du
patient IV-8 famille 1, conforte le résultat moléculaire puisque l’organisation du collagène est
superposable à celle des contrôles au niveau du derme, et que les fibres de collagène sont de diamètre
et de striations normales. En revanche, il existe des anomalies histologiques pouvant faire évoquer
une anomalie de la matrice extracellulaire : espace extrafibrillaire trop « vide » autour des fibres de
collagène, présence d’amas de microfilaments et de vésicules larges et vides limitées par une
membrane au sein des fibroblastes.
Le gène de la fibrilline-3 (FBN3), deuxième gène candidat de la région, a été exclu par
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séquençage.
Seules les anomalies histologiques peuvent faire évoquer une anomalie de la matrice
extracellulaire, aucune hypothèse ne peut être faite concernant le gène candidat attendu (Combe,
1971 ; Jouhaud, 1974 ; Bébé, 1983 ; Kunz, 1995 ; Wirtz, 1996)
Certains auteurs ont également rapporté une excrétion augmentée de lysine, cystine, citrulline
et acide glutamique, pouvant orienter vers une anomalie du collagène (Schmidt and Bernth-Petersen,
1981).
2.2 Identification du gène responsable du syndrome Weill-Marchesani à
transmission autosomique récessive
2.2.1 Localisation génétique
Le gène responsable du syndrome Weill-Marchesani AR a été localisé en 19p13.3-p13.2 par
Faivre et al, 2003 dans deux grandes familles consanguines l’une libanaise et l’autre d’Arabie
Saoudite. Il s’agit de la région comprise entre les marqueurs D19S905 (AFMb042zh1) et D19S840
(AFMb022xb1).
La taille de la région est de 6,1 Mb et comprend 192 gènes.
2.2.2 Identification du gène responsable du WMS AR
Nous avons poursuivi la stratégie de gène candidat et un autre gène de la matrice
extracellulaire a retenu notre attention : ADAMTS10. Aucune bibliographie ne décrit ce gène mais, de
par son homologie de séquence, on sait qu’il appartient à une grande famille dont certains membres
codent des protéines avec une activité procollagènase.
Nous avons testé le gène ADAMTS10 (a disintegrin and metalloproteinase with
thrombospondin motifs 10) dans ces deux familles ainsi que dans un cas sporadique. Nous avons mis
en évidence deux mutations à l’état homozygote : une mutation stop (709C>T), une mutation de
splice (1190+1G>A) dans nos familles consanguines. La ségrégation de la mutation au sein de chaque
famille a été testée : les parents sont hétérozygotes, et les enfants sains, hétérozygotes comme les
parents ou homozygotes sauvages.
Le cas sporadique est hétérozygote composite : 709C>T et 810+1G>A.
ADAMTS10 (NM_030957 ; GI:56121814) comprend 24 exons codants et 2 non-codants.
2.2.2.1 La famille ADAMTS et ADAMTS10
EPHE Banque de Monographies SVT 21

La famille de métalloprotéases ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with
thrombospondin motif) est connue depuis peu puisque la première décrite est ADAMTS1 en 1997.
Ces protéines sont retrouvées chez les invertébrés et les mammifères. Rapidement, 19 membres sont
identifiés (Apte et al, 2004).
La famille des ADAMTS se distingue de la famille ADAM (a disintegrin and
metalloproteinase), protéines fixées à la membrane. Les ADAMTSs ont la particularité d’être
secrétées dans la matrice extracellulaire. Les ADAMTSs constistuent une sous-famille des
adamlysines, metalloendopeptidases. Elles ont en commun un domaine métalloprotéase qui a une
homologie avec les reprolysines, enzymes du venin de serpent. Les ADAMTS sont des protéines
synthétisées à l’état de précurseurs comme zymogènes, qui après clivage du prodomain peuvent être
activées par d’autres enzymes, convertases comme la furine.
Une sous-famille des ADAMTS a été rapportée et nommée ADAMTSL (pour ADAMTS-like)
comprenant 3 membres : ADAMTSL1, ADAMTSL2, ADAMTSL3 (Apte et al, 2004). Les
ADAMTSL sont aussi des protéines secrétées mais elles n’ont pas d’activité enzymatique (Hall et al,
2003).
2.2.2.1.1 Le rôle des ADAMTS dans le développement
Ces métalloprotéases et les ADAMTS en particulier ont un rôle dans la protéolyse des
protéines de la matrice extracellulaire. Depuis la description, en 1997 du premier membre de la
famille des ADAMTS, ADAMTS1, les ADAMTS sont impliquées dans de nombreux processus
biologiques : organisation cellulaire, coagulation, inflammation, arthrite…
ADAMTS2, ADAMTS3 et ADAMTS14 forment un sous-groupe d’enzymes procollagen Npropeptidases
capables de dégrader le ou les procollagène(s) I, II et III.
ADAMTS1, 4, 5, 8, 9 et 15 sont toutes des protéoglycanases. ADAMTS5 est l’aggrécanase majeure
de l’ostéoarthrite (Glasson et al, 2005 ; Stanton et al, 2005)
Certaines ont des substrats identifiés et leur activité enzymatique caractérisée (Flannery et al, 2006)
ADAMTS10, ADAMTS 13 et ADAMTS2 sont les trois membres de cette famille pour lesquelles
jusqu’alors des mutations inactivatrices sont rapportées et leur implication dans une pathologie
donnée.
ADAMTS2 est une procollagen-N-propeptidase. Des mutations non-sens (Q225X et W795X) et des
délétions génomiques dans ce gène sont responsables du syndrome autosomique récessif d’Ehlers
Danlos type VIIC (Colige et al, 1999 ; Colige et al, 2004). Les souris déficientes pour ce gène
présentent le phénotype d’Ehlers Danlos type VIIC : une peau d’une extrème fragilité du fait d’un
défaut de synthèse des fibrilles de collagène. Les souris mâles sont stériles et présentent une
spermatogenèse diminuée (Le Goff et al, 2006).
ADAMTS13 est de loin l’enzyme la plus étudiée, elle est responsable du purpura
thrombocytopénique. La diminution de l’activité de cette protéase empêche la dégradation du facteur
de von Willebrand (VWF). Un déficit fonctionnel sévère, c'est-à-dire une activité

mutation ancestrale commune dans les populations d’Europe du Nord et d’Europe Centrale
(Schneppenheim et al, 2006)
Aucune corrélation génotype-phénotype n’a pu être mise en évidence. Le phénotype clinique est très
variable comme l’âge de révélation de la maladie, le degré d’atteinte ischémique, la fréqence des
poussées et la réponse aux thérapeutiques.
Le traitement conventionnel de cette affection repose sur l’utilisation des corticoïdes, de la perfusion
de plasma frais congelé et de plasmaphérèse.
2.2.2.1.2 ADAMTS10
ADAMTS 10, jusqu’alors présent dans les bases de données de cDNA, est décrite pour la
première fois par l’équipe de Suneel Apte d’un point de vue biochimique en 2004 dans la même
semaine de publication rapportant des mutations dans le gène. (Sommerville et al, 2004 ; Dagoneau et
al, 2004).
La séquence nucléotidique d’ADAMTS10 chez l’homme présente 86% d’homologie avec la séquence
de la souris et 91% pour la séquence protéotidique.
Synthétisée à l’état de proprotéine, elle est ensuite clivée en deux sites Arg 64 -Gly 65 et Arg 233 -
Ser 234 . La protéine est N-glycosylée avant d’être secrétée.
Par hybridation in situ, les auteurs ont montré une expression assez ubiquitaire d’Adamts10 chez la
souris à partir du stade de gestation E12.5 puis une plus grande spécificité d’expression dans le
poumon, le cartilage squelettique et la région cranio faciale avec un niveau maximal entre le 15 ème et
17 ème jour.
2.3 Résultats complémentaires non publiés
2.3.1 Familles de Weill-Marchesani à transmission autosomique récessive
Nous avons étudié 3 nouvelles familles de WMS AR : familles 4, 5 et 6. Nous ne présentons ici que
le cas index de la famille 4.
Famille 4
Cette patiente, âgée de 39 ans, a une taille de 147 cm, présente une myopie, une microsphérophakie
ainsi qu’une brachymétacarpie et une camptodactylie.
De nouvelles mutations ont été mises en évidence dans le gène ADAMTS10 dans les exons 3,
6, 8, 12, 23 et 24. Cinq de ces six nouvelles mutations sont de type faux-sens.
On peut noter que même si les mutations sont distribuées sur tout le gène ; le domaine
EPHE Banque de Monographies SVT 23

catalytique de la protéine est souvent touché, et que des arginines sont fréquemment mutées. Le
nombre de familles reste insuffisant pour emmettre des hypothèses quant à l’importance des
domaines.
2.3.2 Familles de Weill-Marchesani à transmission autosomique dominante
Nous avons étudié deux familles WMS AD supplémentaires, la première d’origine française et la
seconde d’origine allemande.
Famille WMS AD n°4
Dans cette famille, la mère et son fils présentent une dysmorphie assez caractéristique avec une peau
épaisse, des extrémités courtes et trapues et une ectopie du cristallin.
Famille WMS AD n°5
La patiente, de petite taille est agée de 59 ans chez qui il a été diagnostiqué une ectopie du
cristallin, une myopie, une peau épaisse. Nous ne disposons pas de radiographies, ni de photos.
La transmission autosomique dominante avait été évoquée quand son fils a présenté les mêmes
signes cliniques. La petite fille agée de 12 ans présente la même dysmorphie et une peau épaisse.
Etude de la fibrilline-1
Le gène de la fibrilline-1 a été séquencé sur ADN génomique. Nous disposons pour amplifier
les 65 exons avec les jonctions introns/exons de ce gène de 66 couples d’amorces (Pallares-Ruiz et al,
2006).
Les conditions d’amplification sont :
1) mix réactionnel qui comprend par tube 12,5 μl de Master Mix (Promega), 7,5 μl d’eau, 4 μl des
amorces F+R à 10 pmol. Pour l’exon 1, il faut ajouter 1,25 μl de DMSO.
2) 1 μl d’ADN à 50 ng/ μl
3) programme PCR : dénaturation 5’ à 95°C
35 cycles avec 30’’ à 95°C, 30’’ à 62°C, 30’’ à 72°C
élongation finale 10’ à 72°C
Identification de nouvelles mutations dans le gène FBN-1 dans le WMS AD
Pour la famille WMS AD 4, à la fois chez la mère et son fils, nous avons identifié dans l’exon
6 une mutation faux-sens 640G>A soit G214S, qui touche un domaine EGF-like. Cette mutation est
référencée dans la base des mutations du syndrome de Marfan, mais le phénotype associé n’est pas
décrit.
Pour la famille WMS AD 5, nous avons identifié chez la grand-mère et sa petite fille, une
EPHE Banque de Monographies SVT 24

mutation faux-sens 1051C>A, soit Q351K. Présente dans l’exon 9, elle touche un domaine riche en
cystéines. Cette mutation n’est pas référencée dans la base des polymorphismes, ni dans la base des
mutations du syndrome de Marfan. Nous ne l’avons pas retrouvé chez 90 témoins caucasiens testés
au laboratoire. Nous ne disposons pas de matériel pour le fils.
Autre cas de WMSAD cité en communication orale
Une délétion en phase de 12 nucléotides dans l’exon 20 de FBN1 est rapportée chez un patient
de 61 ans WMS. Le frère et la sœur sont décédés subitement à 43 et 63 ans. Le fils de ce patient,
chez qui la délétion est retrouvée, est diagnostiqué atteint d’un syndrome de Marfan. (De Backer et al,
2005)
2.4 Etude histologique
L’homogénéité clinique nous a amené à rechercher les éléments histologiques qui diffèrent
entre les deux formes : WMS AR et WMS AD.
2.4.1 Immunomarquage anticorps FBN1
Nous disposions des fibroblastes des familles WMS AR 1 et 2, de la famille AD n° 4 et d’un
patient Marfan pour lequel la mutation FBN1 C1782R a été mise en évidence. Nous avons cultivé les
fibroblastes (6 ème passage) à confluence 48 heures dans du RPMI en chambre de culture de type
Labteck (Falcon). Nous avons fixé les cellules 30’ en paraformaldéhyde (PFA) 4% à 4°C avant de
rincer au PBS 1X (Invitrogen). Après avoir incubé dans une solution bloquante PBS /BSA 3%, deux
dilutions de l’anticorps primaire FBN1 (clone12A5.18. Cell Signaling) : 1/25ème et 1 /50ème ont été
réalisées. L’anticorps secondaire est dilué au 1/400ème (Alexa Fluor TM 488 phalloidin. Molecular
Probes).
Des lames contrôles, avec uniquement un marquage avec l’anticorps secondaire ont été réalisées en
parallèle. Les noyaux sont marqués au DAPI (Vectashield. Vector).
Aucun marquage n’a été optenu pour nos lames test ce qui valide la spécificité de l’anticorps
primaire.
Nous avons observé que chez l’ensemble de nos patients WMS AR, WMS AD et Marfan, le
marquage est sensiblement diminué par rapport au contrôle. Chez le contrôle, nous distinguons très
nettement les cytoplasmes. Aucune différence de marquage n’apparaît entre Marfan, WMS AR et
WMS AD.
2.4.2 Etude ultrastructurale par microscopie électronique WMS AD/WMS AR
Nous avons, dans un premier temps, montré qu’il n’existait pas de différence de marquage
entre les fibroblastes en culture de WMS AR et de WMS AD.
Nous avons observé en microscopie électronique des coupes de peau et des fibroblastes en culture.
Les coupes et l’observation microscopiques ont été réalisées en collaboration avec le Dr L Zylberberg
(Jussieu).
Les observations faites en microscopie électronique pour le WMS AD et le WMS AR sont
identiques, aucune distinction n’a pu être établie.
EPHE Banque de Monographies SVT 25

2.5 Discussion et perspectives
Notre travail a permis d’identifier le gène responsable de la forme récessive du syndrome de
Weill-Marchesani. Nous totalisons sept mutations (3 mutations tronquantes et quatre faux sens) dans
ADAMTS10 dans cinq familles de WMS AR. Pour la forme autosomique dominante, cinq mutations
sont rapportées dans le gène de la fibrilline-1.
La revue de la littérature montre que peu de mutations sont publiées dans le WMS en regard du
nombre d’observations faites par des ophtalmologistes ; notamment aucune publication ne rapporte la
mutation responsable du WMS et du Marfan dans la grande famille de Bowers. L’incidence de ce
syndrome est fort probablement sous évaluée.
Différents axes de recherche dans la poursuite de ce travail pourront être mis en œuvre :
· La connaissance du groupe des dysplasies acroméliques
Dans la classification internationale, le groupe des dysplasies acroméliques, dysplasies
caractérisées par des membres courts, comprend notament la dysplasie géléophysique (DG), la
dysplasie acromicrique et le syndrome de Weill-Marchesani. La dysplasie géléophysique et la
dysplasie acromicrique ont en commun avec le syndrome de Weill-Marchesani la petite taille, la
brachydactylie, la limitation articulaire.
1) La connaissance des bases génétiques des dysplasies acroméliques nous permettra de situer
le rôle de la famille des ADAMTS au sein de ce groupe et sa fonction dans la matrice extracellulaire.
Une stratégie de cartographie par homozygotie, utilisée avec succès pour le syndrome de
Weill-Marchesani, nous permettra de localiser puis d’identifier le gène responsable de la dysplasie
géléophysique. Des familles consanguines sont en cours de recrutement.
2) L’étude comparative histologique de trois dysplasies acroméliques. La présence d’une peau
épaisse dans le WMS, ainsi que dans la DG, nous a conduit à mener cette expérience comparative
d’un point de vue ultra-structural. La collecte des biopsies de peau est en cours.
· L’étude comparative de l’expression de FBN1/ADAMTS10
Il nous parait interressant d’étudier le profil d’expression en hybridation in situ de ADAMTS10
et de la fibrilline-1 au cours du développement, en prénatal et en postnatal, puisque le syndrome de
WMS se caractérise par un retard de croissance postnatal. Nous disposons au sein de notre laboratoire
d’une banque d’embryons humains, ce qui nous permet d’initier cette étude.
· L’étude du rôle de TFGβ
ADAMTS10 est une enzyme dont le subrat est inconnu. Les interactions entre ADAMTS10 et la
fibrilline-1 restent à élucider. D’autres partenaires sont fort probablement impliqués. On ne connait
pas le mécanisme exact du complexe TGFβ : le dimère de TGFβ mature se lie à son propeptide
nommé LAP (latency associated asoociated peptide) formant ainsi le complexe SLC (small latent
complex) biologiquement inactif (Figure 19). Le complexe SLC est lié de façon covalente au LTBP
(latent TGFβ binding protein) pour former à son tour un super complexe LLC (Large latent complex).
Il est secrété dans l’espace extracellulaire et se lie à des protéines de la matrice(Charbonneau et al,
2004).
EPHE Banque de Monographies SVT 26

L’étude du facteur TGFβ et de ses complexes nous permettra peut être d’établir un lien entre
FBN1 et ADAMTS10 et d’expliquer les phénotypes : la grande taille dans le syndrome de Marfan et
la petite taille dans le WMS.
3 LE SYNDROME DE STUVE-WIEDEMANN
OU
LE SYNDROME DE SCHWARTZ-JAMPEL TYPE II
3.1 Définition et signes cliniques
En 1971, Stüve et Wiedemann décrivent pour la première fois chez deux sœurs et leur cousin
germain un syndrome caractérisé par l’association d’une incurvation des os longs, d’une
camptodactylie, d’une détresse respiratoire et d’accès d’hyperthermie majeure, conduisant au décès
dans la première année de vie (Stüve et Wiedemann, 1971). Il s’agit de deux familles dans lesquelles
les parents sont apparentés : les mères sont sœurs et les pères frères.
Le syndrome de Stüve-Wiedemann (SWS, 601559) fait partie du groupe des chondrodysplasies avec
incurvation des os longs. Il est transmis sur un mode autosomique récessif et caractérisé par une
incurvation des os longs avec épaississement de la corticale interne, anomalies métaphysaires et
camptodactylie. Il s’y associe des manifestations de dysautonomie (détresse respiratoire, accès
d’hyperthermie) responsables le plus souvent du décès dans les premiers mois de vie (Cormier-Daire,
1998).
Par ailleurs, à coté de la forme classique du syndrome de Schwartz-Jampel de type 1 (SSJ1, OMIM
2558000) diagnostiquée dans l’enfance, il a été individualisé une forme néonatale sévère de SSJ
congénitale particulièrement fréquente dans les Emirats Arabes, se manifestant à la naissance par des
contractures, une camptodactylie, des accès de myotonie, des accès d’hyperthermie, un décès précoce
et des manifestations osseuses à type d’incurvation congénitale des os longs. Le gène du SJS1 est
localisé en 1p36, il s’agit du perlecan, glycoprotéine de structure de la matrice extracellulaire (Brown
et al, 1997).
Le chevauchement clinique et radiologique du SWS avec le syndrome de Schwartz-Jampel de type 2
(SJS2) a conduit à suggérer que SWS et SJS2 pouvaient être alléliques (Cormier-Daire et al, 1998,
Superti-Furga et al, 1998).
A ce jour, une vingtaine de cas de SWS a été rapportée dans la littérature dont 12 sont décédés
dans les premiers mois de vie. (Kozlowski et al, 1996, Chabrol et al, 1997, Cormier-Daire et al, 1998,
Superti-Furga et al, 1998, Chen et al, 2001).
Evolution
Certains auteurs rapportent le cas de plusieurs enfants survivants atteints du syndrome de
Stüve-Wiedemann. (Kozlowski et al, 1996, Superti-Furga et al, 1998, Chen et al, 2001, Al-Gazali et
al, 2003 ; Di Rocco et al, 2003 et dernièrement Reither et al, 2006). Depuis le début de cette étude,
nous avons recensé une dizaine d’enfants survivants.
Les manifestations osseuses caractéristiques sont : une incurvation majeure des membres inférieurs,
EPHE Banque de Monographies SVT 27

une petite taille, une scoliose progressive, des fractures spontanées, une Coxa vara, ainsi que des
grosses articulations. (Di Rocco et al, 2003 ; Chen et al, 2001)
Les manisfestations de dysautonomie associées sont une dysrégulation de la température corporelle,
une langue dépapillée et une aréflexie et une absence de réflexes cornéens.
Le développement neurologique est normal.
Etudes complémentaires
Connaissance moléculaire
En 2001, Chen et al rapportent le cas d’un enfant SWS survivant, âgé de 9 ans pour lequel les
analyses cytogénétiques révèlent un marqueur surnuméraire (SMC) du chromosome 5. Ce dernier est
localisé dans une région proche du centromère (5p12 ou 5q11.2).
Analyse biochimiques : Chabrol et al, en 1997 rapportent 3 cas de Stüve-Wiedemann issus de deux
familles avec des anomalies de la chaine respiratoire, mais l’étude de la chaine respiratoire chez deux
enfants de notre série est normale (Cormier-Daire et al, 1998).
Analyse histologique : L’analyse histologique de la fémorale métaphysaire des patients montre une
ossification endochondrale peu perturbée avec des chondrocytes hypertrophiques normaux mais des
travées osseuses épaisses, irrégulières et désorganisées et de nombreux ostéoclastes suggérant une
anomalie des ostéoblastes et des ostéoclastes ( Cormier-Daire et al, 1998).
3.2 Mise en évidence d’un locus du syndrome de Stüve-Wiedemann par la
méthode de cartographie par homozygotie
3.2.1 Les familles de notre échantillon initial
Notre échantillon comprend 19 familles : 14 consanguines et 5 non-consanguines soit un total de 24
enfants. Les origines ethniques représentées sont les Emirats Arabes Unis (5 familles), la France (2),
Gitan (2), l’Italie (2), Israël (2), le Canada (1), le Portugal (1), le Sénégal (1), la Turquie (1) et la
Yougoslavie (1).
Les enfants pour lesquels un diagnostic clinique de syndrome de Stüve-Wiedemann ou de syndrome
de Schwartz-Jampel de type 2 (SJS2) a été retenu ont été intégrés à cet échantillon.
Parmi les 24 enfants, 16 sont décèdés et 8 sont vivants. Certains ont fait l’objet de publications.
3.2.2 Région d’intérêt
Nous avons au préalable exclu le locus du perlecan (1p36) responsable du syndrome SJS1
pour les familles 1, 2, 6 et 9 (Nicole et al, 2000).
Nous avons ensuite utilisé une stratégie de cartographie par homozygotie dans les 4 premières
familles consanguines en réalisant un tour du génome au CEPH : Famille 1 uniquement avec le
deuxième garçon atteint, famille 2, famille 6 et famille 9.
Dans un premier temps, ces familles nous ont permis d’identifier une région d’intérêt sur le
chromosome 5, très centromérique puisque les grandes régions d’homozygotie de ces familles se
trouvent de part et d’autre du centromère.
Ce sont les familles 1 et 17 qui nous ont permis de définir la région d’intérêt.
EPHE Banque de Monographies SVT 28

Un évènement de recombinaison entre les loci D5S1964 et OSMR-CA chez l’individu atteint
de la famille 1 a permis de définir la borne distale de l’intervalle génétique. Un événement de
recombinaison entre les loci D5S418 et D5S1457 chez les enfants atteints de la famille 17 a permis
de définir la borne proximale de l’intervalle génétique. Ces résultats définissent une région
d’homozygotie de 3,2 Mb.
3.2.3 Calcul du Lod score
Les résultats des haplotypes de 11 familles consanguines et d’une famille non-consanguine
sont reportés dans le tableau 3. Le Lod-score a été calculé pour les marqueurs microsatellites de la
région candidate grâce à la version 5.1 M-LINK du programme LINKAGE. Les fréquences
allèliques, disponibles sur le site du CEPH (Centre d’études du Polymorphisme Humain) sont en
annexe.
Le lod-score maximal a été obtenu pour le marqueur D5S418 (10.66 à q=0), en tenant compte des
boucles de consanguinité et des fréquences allèliques des marqueurs.
3.3 Identification du gène responsable du syndrome de Stüve-Wiedemann
3.3.1 Exclusion du gène FLJ39155
Candidat par sa position, ce gène FLJ39155 dénommé « weakly similar to perlecan » est
apparu comme un gène à tester par sa fonction putative. La protéine possède des domaines EGF-like
et des domaines laminines-G tout comme le perlecan, nom commun de HSPG (Basement membranespecific
heparan sulfate proteoglycan core protein).
Ce dernier est responsable du syndrome de Schwartz-Jampel de type I (Nicole et al, 2000).
D’après la base Unigene, l’expression de ce gène est assez ubiquitaire.
Ce gène comprend 22 exons et plusieurs transcrits sont décrits.
Les probants des familles 1 et 6 ont été séquencés.
Le séquençage génomique du gène FLJ39155 nous a permis de mettre en évidence un polymorphisme
hétérozygote chez le probant de la famille n°1, famille consanguine. Ce résultat nous permet
d’exclure ce gène et ainsi réduire la région d’intérêt.
FLJ39155 exon 4 base 332 polymorphisme: A ou G soit (R111H)
Père : homozygote A/A
Mère : hétérozygote A/G
Enfant Atteint : hétérozygote A/G
3.3.2 Etude du gène LIFR
LIFR (Leukemia Inhibitory Factor Receptor) a été considéré comme un bon candidat par sa
fonction. En effet, les souris homozygotes invalidées pour le gène LIFR présentent une masse osseuse
EPHE Banque de Monographies SVT 29

éduite avec un nombre d’ostéoclastes augmenté, une diminution du nombre des astrocytes dans le
cerveau et la moelle épinière. De plus, les souris meurent dès le premier jour de vie (Ware et al,
1995). LIFR code une sous-unité aussi appelée gp190, qui, associée à la sous-unité gp130, compose
un récepteur capable de fixer le ligand LIF et de transduire le signal via la voie Jak/Stat.
Le gène LIFR, cloné en 1996 s’étend sur 70 kb et comprend 20 exons (Tomida et Gotoh, 1996).
Nous avons donc entrepris le séquençage génomique et choisis les couples d’amorces permettant
d’obtenir les jonctions intron-exon.
Par séquençage direct, nous avons identifié 14 mutations. Ces mutations sont des mutations
responsables de l’apparition prématurée d’un codon stop (5 non-sens et 9 splices).
Ces mutations ségrègent avec la maladie. Deux mutations sont récurrentes : 1789C>T et 653_654ins
T, ce qui suggère pour ces mutations un effet fondateur.
Nous avons identifié 10 polymorphismes dont 1 marqueur microsatellite:
3.3.3 Test d’expression de LIFR
Le profil d’expression de LIFR est d’après la base de données UNIGENE très ubiquitaire.
Nous avons testé l’expression de ce gène dans les chondrocytes et les ostéoblastes en raison du
phénotype du syndrome de Stüve-Wiedemann et obtenu un fragment spécifique dans ces deux types
cellulaires.
Le fragment de PCR obtenu après RT est spécifique du gène LIFR.
Amorce sens : CCTCATCTTAGATGTGTCTC
Amorce anti-sens : TTCTCCTCACCTGGCATTAC
La taille du fragment obtenu est de 397pb. La température d’annealing est de 56°C.
Une amplification du gène ubiquitaire GAPDH sert de contrôle :
Amorce sens : AGACAGCCGCATCTTCTTGT
Amorce anti-sens : CCACAGTCTTCTGAGTGGCA
La taille du fragment obtenu est de 587 pb. La température d’annealing est de 58°C.
Par ailleurs, l’analyse comparative chez 3 de nos patients mutés LIFR montre une diminution du
signal. Ceci suggère un phénomène de mRNA decay.
3.3.4 Scatchard
Ce test a été réalisé en collaboration avec le Dr Anne Godard de Nantes.
L’analyse de liaison ligand-récepteur par la méthode de scatchard a été réalisée avec les fibroblastes
des patients 1, 4, 7, 10 et deux contrôles. La courbe déterminée par les points noirs correspond à celle
obtenu avec les témoins. Plus on ajoute du ligand marqué et plus on sature les sites de liaison au
récepteur. Les 4 analyses réalisées avec les fibroblastes de malades sont identiques et montrent qu’il
n’y a aucune fixation du ligand. Les témoins ont 1500 sites de fixation par cellule.
3.3.5 Test fonctionnel : stimulation par le ligand LIF
Ce test fonctionnel permet de tester la transduction du signal après fixation du ligand à son récepteur
spécifique (Figure 11). En effet, après fixation du LIF au récepteur, il y a activation des voies
JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription) et MAPK (mitogenactivated
protein kinase). STAT 3 est phosphorylé, s’homo-dimérise et peut alors transloquer dans le
noyau et activer des gènes cibles.
EPHE Banque de Monographies SVT 30

3.3.5.1 Révélation par Western Blot
En ce qui concerne les détails expérimentaux, nous nous sommes servis des données de la littérature
(Hiragun et al, 2000).
Les fibroblastes patients et contrôles, déplétés au minimum 12h heures dans un milieu sans sérum
sont stimulés 15 minutes avec le LIF (20 ng/ml) à 37°C. Les extraits protéiques totaux sont déposés
sur gel de protéines NuPAGE®. Les protéines STAT3P, STAT3 et actine comme contrôle sont tour à
tour révélés par des anticorps spécifiques. On met en évidence que, dans les fibroblastes témoin C1 et
C2, il y a présence de la protéine STAT3P après stimulation par le ligand LIF ; de ce fait le récepteur
est fonctionnel. Par contre, dans les fibroblastes de nos patients mutés LIFR, la voie STAT n’est pas
activée.
3.3.5.2 Test d’immunofluorescence
Sur fibroblastes en culture, la même expérience de stimulation est réalisée. La révélation est possible
par l’anticorps STAT3P immuno-fluorescent (protocole en annexe). On remarque que chez le malade
la localisation du STAT3P marqué reste cytoplasmique après stimulation avec le ligand ; l’image est
identique à celle du temps T0 (sans stimulation) et à celle du témoin à T0. Dans les fibroblastes
témoin, après stimulation avec le LIF, le STAT3P est concentré uniquement dans le noyau. Il y a eu
activation de la voie Jak/Stat.
3.4 Résultats complémentaires
3.4.1 Le diagnostic prénatal
L’identification de mutations dans LIFR chez les patients Stüve-Wiedemann a permis
d’aborder la question du conseil génétique dans le cadre du diagnostic prénatal (DPN). Très
rapidement et avant même la publication de l’article, des familles déjà touchées ont été demandeuses.
Deux approches combinées permettent de rendre un résultat sûr : l’une est indirecte par l’étude de la
ségrégation dans la famille, l’autre est directe par le séquençage du gène.
Méthode indirecte
Nous testons les 7 microsatellites flanquants le gène LIFR : D5S2021, D5S1964, LIFR-CA, OSMR-
CA, FYB-CA, DAB2-CA et D5S2022 afin de constituer un haplotype. Comme ces marqueurs sont
peu informatifs, il est souvent nécessaire de tester la totalité.
Méthode directe
Le séquençage du ou des exons permet de connaître immédiatement le statut du fœtus : sain,
hétérozygote (porteur sain) ou atteint.
Les résultats
Les tests nécessaires sont simples à mettre en place.
Trois demandes de diagnostic prénatal ont pu être satisfaites.
EPHE Banque de Monographies SVT 31

3.4.2 Etude de nouvelles familles Stüve-Wiedemann
Quarante nouvelles familles Stüve-Wiedemann ont été recrutées, dont 12 sont consanguines.
3.4.2.1 Identification de nouvelles mutations
Parmi les nouvelles familles, 10 ont des mutations dans LIFR et 6 nouvelles mutations sont
identifiées : 167-170delTAAC, 875T>C, 1105_1106insT, 1438-4A>G, 1865C>T et 2074C>T. Elles
touchent les domaines CRH1, Ig-like, CRH2, FNIII. La protéine synthétisée est tronquée.
3.4.2.2 Les familles sans mutation dans LIFR
Les douze nouvelles familles que nous avons collectées nommées de A à L, sont sans
mutation dans le gène LIFR après séquençage génomique.
3.4.2.2.1 Etude de liaison en 5p13
Une étude de liaison en 5p13, au locus LIFR a été réalisée dans certaines familles (Figure 14).
Nous montrons que les familles C, D, I, J ne présentent pas de région d’homozygotie au locus ce qui
est un argument permettant d’exclure LIFR.
3.4.2.2.2 Test fonctionnel
Lorsque nous disposions de fibroblastes, nous avons réalisé le test fonctionnel de stimulation par le
LIF.
Chez les patients des familles A, E, F et J, on met en évidence que STAT3 est phosphorylée après
stimulation par le ligand LIF. Le profil obtenu est identique au contrôle (Tableau 12).
Chez les patients des familles B, L, il n’y a pas d’activation de la voie STAT ; le profil est identique à
celui obtenu pour un patient muté dans LIFR .
L’activation de la voie Stat après stimulation par le LIF chez des patients Stüve-Wiedemann
nous permet de mettre en évidence deux groupes : ceux qui possèdent une activation normale de la
voie et ceux pour lesquels cette voie est inactive.
3.5 Discussion et perspectives
Dans un premier temps, une stratégie de cartographie par homozygotie nous a permis de
localiser le locus responsable du syndrome de Stüve-Wiedemann en 5p13, puis dans un second temps
nous avons identifié des mutations dans le gène LIFR. Nous totalisons dans vingt neuf familles, deux
mutations faux-sens et dix neuf mutations tronquantes « perte de fonction ». Douze familles restent
sans mutation. On peut déjà affirmer que le gène LIFR est le gène majeur du syndrome de Stüve-
Wiedemann.
EPHE Banque de Monographies SVT 32

Aucun argument ne nous permet d’établir une corrélation génotype/phénotype. Les enfants
survivants n’ont pas de mutation particulière que l’on pourrait qualifier de mutation modérée.
Des familles SWS sans mutation dans LIFR ont été l’objet d’une nouvelle étude clinique,
celle-ci ne nous permettant pas d’identifier des caractéristiques cliniques distinctes confirme le
diagnostic ; nous affirmons que le SWS est homogène cliniquement et génétiquement hétérogène.
Notre projet est maintenant centré sur l’identification d’un second gène impliqué dans le SWS.
Pour cela, nous disposons de 6 familles consanguines pour lesquelles LIFR a été exclu, soit par le test
fonctionnel, soit par l’absence d’homozygotie en 5p13.
Les gènes candidats
Une stratégie gènes candidats peut dans un premier temps être testée. LIFR appartient à un
système extrêmement complexe . Tous les acteurs de cet ensemble : ligands / récepteurs / molécules
de la cascade /gènes cibles sont de potentiels candidats.
Nous étudierons en priorité les loci de CRLF1, en 19p12 et de CLC en 11 q13.3. En effet, ce
gènes sont responsables du Cold-induced sweating syndrome, proche du SWS, caractérisé par une
dysrégulation de la température corporelle, une kyphoscoliose, une limitation des mouvements des
épaules, des difficultés alimentaires et respiratoires néonatales (Knappskog et al, 2003 ; Rousseau et
al, 2006).
Un tour du génome
Après exclusion des gènes candidats par leur fonction, une stratégie de cartographie par
homozygotie sera adoptée chez les probants de nos 6 familles consanguines.
La société DECODE (www.decode.com), prestataire de service, fournit en 3 mois les résultats du
génotypage. En fonction du panel choisi, le tour du génome comprend soit 2000 marqueurs distants de
2 cM, soit 1000 marqueurs distants de 4 cM. Dans un deuxième temps, d’autres marqueurs
supplémentaires sont nécessaires pour confirmer les régions d’intêret.
Tests de nouvelles cytokines
Les résultats obtenus par Western Blot après stimulation au LIF nous ont montrés que cet
unique test est insuffisant dans les cas où :
Il y a activation de la voie Stat, c'est-à-dire que la sous-unité gp190 est fonctionnelle.
Il n’y a pas d’activation de la voie Stat, et le séquençage du gène LIFR ne révèle aucune mutation.
C’est la raison pour laquelle nous devons élargir notre échantillon de cytokines de la famille de l’IL-6
afin d’évaluer la fonctionnalité de leurs récepteurs.
IL-6, le CNTF, l’OSM nous permettent de tester les récepteurs hétéro-dimériques respectifs :
GP130/IL-6R, CNTFR /GP190/GP130, GP190/GP130/OSMR.
Il s’agit d’une première sélection qui peut être complétée par d’autres cytokines telle que
IL-11, CT-1, CLC/CLF-1 ou IL-31.
Nous disposons actuellement pour cela d’un panel de 6 lignées de fibroblastes. (Familles A, B,
E, F, J et L /Tableau 12)
Tests de complémentation fonctionnelle
Dans cette expérience, on émet l’hypothèse que la complémentation de deux souches de
fibroblastes de patients SWS déficientes chacune de gènes différents permet d’obtenir la restauration
EPHE Banque de Monographies SVT 33

d’un phénotype normal. Le test de stimulation par différentes cytokines nous permet de mettre en
évidence l’activation de la voie Jak/Stat.
Etude du rôle de LIFR dans l’os
Nous disposons de coupes d’os de deux patients SWS nous permettant de réaliser des études
histologiques. Nous pouvons montrer soit la colocalisation de deux protéines par marquage
immunofluorescent, soit étudier l’expression par hybridation in situ d’un gène d’intêret dans ce
syndrome.
Etude du syndrome de Crisponi
Un nouveau syndrome, rare, proche du syndrome de Stüve-Wiedemann a été rapporté, il s’agit
du syndrome de Crisponi. Ce syndrome se caractérise dès la naissance par des contractions
musculaires caractéristiques du visage, des accès d’hyperthermie, une hypotonie des muscles du cou,
une camptodactylie, un décès précoce dans les premiers mois de vie (Crisponi, 1996). Nous avons
étudié deux cas index diagnostiqués atteints de ce syndrome.
Nous n’avons pas mis en évidence de mutation dans LIFR chez ces patients. Seule une lignée de
fibroblastes était disponible pour le test fonctionnel et nous avons montré qu’il existe une
transduction du signal après stimulation avec le LIF.
Etude d’une famille consanguine
Cette grande famille de gitan avec deux boucles de consanguinité et deux enfants atteints vient d’être
recrutée.
Une stratégie de cartographie par homozygotie sera mis en œuvre afin d’identifier le locus morbide.
Nous effectuerons une étude de liaison en 5p13, afin d’exclure le gène LIFR avant de réaliser un tour
du génome.
L’approche fonctionnelle sera possible et la voie STAT sera testée par stimulation des fibroblastes des
deux patients par le ligand LIF.
.
4 CONCLUSION
La stratégie de cartographie par homozygotie a permis pour ces deux syndromes rares de mettre
en évidence le locus morbide. Le travail moléculaire a été un travail de recherche clinique permettant
la constitution d’échantillons homogènes. Ces deux syndromes ont une incidence très faible, et notre
travail a été possible grâce à des collaborations internationales. A ce titre, il faut remercier tous les
médecins collaborateurs et les familles, sans qui ces études n’auraient pas existées.
Tant pour le syndrome de Weill-Marchesani que pour le syndrome de Stüve-Wiedemann,
l’homogénéité clinique a été confirmée, contrastant avec une hétérogénéité génétique. Dans le
syndrome de Weill-Marchesani, on a montré que la fibrilline 1 est responsable de la forme dominante
et que ADAMTS10 est responsable de la forme récessive. Dans le syndrome de Stüve-Wiedemann,
seul le gène LIFR est identifié.
L’identification de ces deux nouveaux gènes : ADAMTS10 et LIFR contribuera à la
compréhension de l’ossification endochondrale. Ces deux gènes sont impliqués dans deux processus
différents : ADAMTS10 est une nouvelle enzyme avec un ou plusieurs substrats encore inconnus et
LIFR est un récepteur aux cytokines. C’est le premier récepteur de ce type identifié muté dans une
chondrodysplasie.
Les interactions FBN1/TGFβ/ADAMTS10 restent à élucider pour comprendre la
EPHE Banque de Monographies SVT 34

physiopathologie du syndrome de Marfan et celle du syndrome de Weill-Marchesani. Ceci sera
possible par la connaissance de la fonction d’ADAMTS10 au sein de la matrice extracellulaire.
La mise en évidence d’un autre gène responsable du syndrome de Stüve-Wiedemann permettra le
mieux comprendre le rôle de la sous-unité gp190 (LIFR) dans l’os et d’expliquer le défaut de
remodelage osseux. Quel est le rôle de LIFR sur l’ostéoblaste ? Comment expliquer la double action
sur les ostéoblastes et les ostéoclastes ? Quels sont les gènes cibles de STAT3P dans le noyau ? Pour
l’étude de ce syndrome, le test fonctionnel est un outil précieux qui nous permet de coliger les
familles et pour la suite des recherches, d’appréhender l’efficacité de molécules thérapeutiques.
5 ARTICLES
6 REFERENCES
Accorsi P, Giordano L, Faravelli F (2003) Crisponi syndrome: report of a further patient. Am J Med
Genet A. 123:183-5
Alexander WS, Rakar S, Robb L, Farley A, Willson TA, Zhang JG, Hartley L, Kikuchi Y, Kojima T,
Nomura H, Hasegawa M, Maeda M, Fabri L, Jachno K, Nash A, Metcalf D, Nicola NA,
Hilton DJ (1999) Suckling defect in mice lacking the soluble haemopoietin receptor NR6.
Curr Biol. 9:605-8
Al Gazali LI, Varghese M, Varady E, Talabani J, Scorer J, Bakalinova D (1996) Neonatal Schwartz-
Jampel syndrome: a common autosomal recessive syndrome in the United Arab Emirates. J
Med Genet 33: 203-211
Al Gazali LI, Ravenscroft A, Feng A, Shubbar A, Al-Saggaf A, Haas D (2003) Stüve-Wiedemann
syndrome in children surviving infancy : clinical and radiological features. Clin Dysmorphol
12: 1-8
Allan EH, Hilton DJ, Brown MA, Evely RS, Yumita S, Metcalf D, Gough NM, Nicola NA, Martin TJ
(1990) Osteoblasts display receptors for and responses to leukemia-inhibitory factor. J Cell
Physiol 145: 110-119
Amling M, Neff L, Tanaka S, Inoue D, Kuida K, Weir E, Philbrick WM, Broadus AE, Baron R
(1997) Bcl-2 lies downstream of parathyroid hormone-related peptide in a signaling pathway that
regulates chondrocyte maturation during skeletal development. J Cell Biol 136:205-213.
Apte SS (2004) A disintegrin-like and metalloprotease (reprolysin type) with thrombospondin type 1
motifs: the ADAMTS family. Int J Biochem Cell Biol. 2004 36:981-5
Atsumi T, Ishihara K, Kamimura D, Ikushima H, Ohtani T, Hirota S, Kobayashi H, Park SJ, Saeki Y,
Kitamura Y, Hirano T (2002) A point mutation of Tyr-759 in interleukin 6 family cytokine
receptor subunit gp130 causes autoimmune arthritis. J Exp Med. 196: 979-90
Barton-Davis ER, Cordier L, Shoturma DI, Leland SE, Sweeney HL (1999) Aminoglycoside
antibiotics restore dystrophin function to skeletal muscles of mdx mice. J Clin Invest. 104 :
375-81
Bebe M (1983) A propos of a case Weill-Marchesani syndrome. Ann Pediatr (Paris)
Beighton P (1993) Mc Kusick’sHeritable disorders of connective tissue. St Louis : Mosby, p33-187.
Biery NJ, Eldadah ZA, Moore CS, Stetten G, Spencer F, Dietz HC (1999) Revised genomic
organization of FBN1 and significance for regulated gene expression. Genomics 56: 70-77.
Bitard J, Daburon S, Duplomb L, Blanchard F, Vuisio P, Jacques Y, Godard A, Health JK, Moreau
EPHE Banque de Monographies SVT 35

JF, Taupin JL (2003) Mutations in the Immunoglobulin-like domain of gp190, the leukemia
inhibitory factor (LIF) receptor, increase or decrease its affinity for LIF. J Biol Chem 278:
16253-16261
Bowers D (1959) Marfan's syndrome and the Weill-Marchesani syndrome in the S. family. Ann
Intern Med. 51:1049-70
Brown, K. A.; Al-Gazali, L. I.; Moynihan, L. M.; Lench, N. J.; Markham, A. F.; Mueller, R. F (1997)
Genetic heterogeneity in Schwartz-Jampel syndrome: two families with neonatal Schwartz-
Jampel syndrome do not map to human chromosome 1p34-p36.1. J. Med. Genet. 34: 685-687.
Burglen, L.; Heron, D.; Moerman, A.; Dieux-Coeslier, A.; Bourguignon, J.-P.; Bachy, A.; Carel, J.-
C.; Cormier-Daire, V.; Manouvrier, S.; Verloes, A (2003) Myhre syndrome: new reports,
review, and differential diagnosis. J. Med. Genet. 40: 546-551
Byers PH (2000) Collagens: building blocks at the end of the development line. Clin Genet 58: 270-
279.
Cancedda R, Descalzi Cancedda F, Castagnola P (1995) Chondrocyte differentiation. Int Rev Cytol
159:265-358.
Chabrol B, Sigaudy S, Paquis V, Montfort MF, Giudicelli H, Pelissier JF, Millet V, Mancini J, Philip
N (1997) Stüve-Wiedemann syndrome and defects of the respiratory chain. Am J Med Genet
72: 222-226.
Charbonneau NL, Ono RN, Corson GM, Keene DR, Sakai LY (2004) Fine tuning of growth factor
signals depends on fibrillin microfibril networks. Birth Defects Res C Embryo Today. 72 : 37-
50
Chen E, Potter PD, Cohen RA, Lachman RS (2001) Characteristation of a long term survivor with
Stüve-Wiedemann syndrome and mosaicism of a supernumerary marker chromosome. Am J
Med Genet 101: 240-245.
Cognet I, Guilhot F, Chevalier S, Guay-Giroux A, Bert A, Elson GC, Gascan H, Gauchat JF (2004)
Expression of biologically active mouse ciliary neutrophic factor (CNTF) and soluble
CNTFRalpha in Escherichia coli and characterization of their functional specificities. Eur
Cytokine Netw. 15 : 255-62.
Colige A, Sieron AL, Li SW, Schwarze U, Petty E, Wertelecki W, Wilcox W, Krakow D, Cohn DH,
Reardon W, Byers PH, Lapiere CM, Prockop DJ, Nusgens BV (1999) Human Ehlers-Danlos
syndrome type VII C and bovine dermatosparaxis are caused by mutations in the procollagen I
N-proteinase gene. Am J Hum Genet. 65:308-17.
Colige A, Nuytinck L, Hausser I, van Essen AJ, Thiry M, Herens C, Ades LC, Malfait F, Paepe AD,
Franck P, Wolff G, Oosterwijk JC, Smitt JH, Lapiere CM, Nusgens BV (2004) Novel types of
mutation responsible for the dermatosparactic type of Ehlers-Danlos syndrome (Type VIIC)
and common polymorphisms in the ADAMTS2 gene. J Invest Dermatol. 123: 656-63.
Combe P, Larmande A., Fauchier C, Régy JM, Delplace MP (1971) Le syndrome de Weill et
Marchesani. Soc Fr Pediatr 25: 433-440.
Cormier-Daire V, Superti-Furga A, Munnich A, Lyonnet S, Rustin P, Delezoide AL, De Lonlay P,
Giedion A, Maroteaux P, Le Merrer M (1998) Clinical homogeneity of the Stüve-Wiedemann
syndrome and overlap with the Schwartz-Jampel type 2. Am J Med Genet 78: 146-149
Correa-Cerro LS, Wassif CA, Waye JS, Krakowiak PA, Cozma D, Dobson NR, Levin SW, Anadiotis
G, Steiner RD, Krajewska-Walasek M, Nowaczyk MJ, Porter FD (2005) DHCR7 nonsense
mutations and characterisation of mRNA nonsense mediated decay in Smith-Lemli-Opitz
syndrome. J Med Genet. 4:350- 357.
Corson, G. M.; Charbonneau, N. L.; Keene, D. R.; Sakai, L. Y (2004) Differential expression of
fibrillin-3 adds to microfibril variety in human and avian, but not rodent, connective tissues.
EPHE Banque de Monographies SVT 36

Genomics 83: 461-472
Cressman DE, Greenbaum LE, DeAngelis RA, Ciliberto G, Furth EE, Poli V, Taub R (1996) Liver
failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice. Science.
2741379-83.
Crisponi G (1996) Autosomal recessive disorder with muscle contractions resembling neonatal
tetanus, characteristic face, camptodactyly, hyperthermia, and sudden death: a new syndrome?
Am J Med Genet. 62:365-71
Dagoneau N, Benoist-Lasselin C, Huber C, Faivre L, Megarbane A, Alswaid A, Dollfus H, Alembik
Y, Munnich A, Legeai-Mallet L, Cormier-Daire V (2004) ADAMTS10 mutations in
autosomal recessive Weill-Marchesani syndrome.Am J Hum Genet. 75:801-6
De Backer J, Coucke P, Godfrey M, De Paepa A (2005) An unusual FBN1 mutation with an unusual
phenotype. 7th International Marfan Research Symposium. Ghent. Belgique.
DeChiara, T. M.; Vejsada, R.; Poueymirou, W. T.; Acheson, A.; Suri, C.; Conover, J. C.; Friedman,
B.; McClain, J.; Pan, L.; Stahl, N.; Ip, N. Y.; Kato, A.; Yancopoulos, G. D (1995) Mice
lacking the CNTF receptor, unlike mice lacking CNTF, exhibit profound motor neuron deficits
at birth. Cell 83: 313-322.
Di Rocco M, Stella G, Bruno C, Doria Lamba L, Bado M, Superti-Furga A (2003) Long term
survival in Stüve-Wiedemann syndrome : a neuro-myo-skeletal disorder with manifestations
of dysautonomia. Am J Med Genet 118A: 362-368.
Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell SR, Haugen HS,
Maurer M, Harder B, Johnston J, Bort S, Mudri S, Kuijper JL, Bukowski T, Shea P, Dong DL,
Dasovich M, Grant FJ, Lockwood L, Levin SD, LeCiel C, Waggie K, Day H, Topouzis S,
Kramer J, Kuestner R, Chen Z, Foster D, Parrish-Novak J, Gross JA (2004) Interleukin 31, a
cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol. 5:752-60
Erratum in: Nat Immunol. 2005 ;6114.
Diveu C, Lelievre E, Perret D, Lak-Hal AH, Froger J, Guillet C, Chevalier S, Rousseau F, Wesa A,
Preisser L, Chabbert M, Gauchat JF, Galy A, Gascan H, Morel A (2003) GPL, a novel
cytokine receptor related to GP130 and leukemia inhibitory factor receptor. J Biol Chem.
278:49850-9
Diveu C, Lak-Hal AH, Froger J, Ravon E, Grimaud L, Barbier F, Hermann J, Gascan H, Chevalier S
(2004) Predominant expression of the long isoform of GP130-like (GPL) receptor is required
for interleukin-31 signaling. Eur Cytokine Netw. 15:291-302.
Dziennis S, Habecker BA (2003) Cytokine suppression of Dopamine βhydroxylase by extracellular
signal- regulated kinase-dependent and independent pathways. J Biol Chem. 278: 15897-
15904.
Elisabeth D (1991) Cell biology of extracellular matrix, second edition, Elisabeth D (Editor) Hay,
Plenum Press, New York.
Faivre L, Le Merrer M, Baumann C, Polak M, Chatelain P, Sulmont V, Cousin J, Bost M, Cordier
MP, Zackai E, Russell K, Finidori G, Pouliquen JC, Munnich A, Maroteaux P, Cormier-Daire
V (2001) Acromicric dysplasia is a rare bone dysplasia characterised by short stature, short
hands and feet, normal intelligence, mild facial dysmorphism, and characteristic x ray
abnormalities of the hands.J Med Genet. 38:745-9
Faivre, L.; Gorlin, R. J.; Wirtz, M. K.; Godfrey, M.; Dagoneau, N.; Samples, J. R.; Le Merrer, M.;
Collod-Beroud, G.; Boileau, C.; Munnich, A.; Cormier-Daire, V (2003) In frame fibrillin-1
gene deletion in autosomal dominant Weill-Marchesani syndrome. J. Med. Genet. 40: 34-36.
Faivre L, Megarbane A, Alswaid A, Zylberberg L, Aldohayan N, Campos-Xavier B, Bacq D, Legeai-
Mallet L, Bonaventure J, Munnich A, Cormier-Daire V (2002) Homozygosity mapping of a
EPHE Banque de Monographies SVT 37

Weill-Marchesani syndrome locus to chromosome 19p13.3-p13.2. Hum Genet. 110:366-70.
Flannery CR (2006) MMPs and ADAMTSs: functional studies.Front Biosci. 11:544-69.
Frenz DA, Liu W, Williams JD, Hatcher V, Galinovic-Schwartz V, Flanders KC, Van de Water TR
(1994) Induction of chondrogenesis: requirement for synergistic interaction of basic fibroblast
growth factor and transforming growth factor-beta. Development 120:415-424.
Ganong. Physiologie médicale. Sciences médicales série Claude Bernard. Edition De Boeck.
Gearing DP, Thut CJ, Vandenbos T, Gimpel SD, Delaney PB, King J, Price V, Cosman D, Beckmann
MP (1991) Leukemia inhibitory factor receptor is structurally related to the IL-6 signal
transducer, gp 130. Embo J 10: 2839-2848.
Gearing DP, Truck T, Huebner K, Overhauser J, Gilbert DJ, Copeland NG, Jenkins NA (1993) The
Leukemia Inhibitory Factor Receptor (LIFR) gene is located within a cluster of cytokine
receptor loci on mouse chromosome 15 and human chromosome 5p12-p13. Genomics 18: 148-
150.
Ghilardi G,Biondi ML, DeMonti M, Turri O, Guagnellini E, Scorza R. (2002) Matrix
metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-3 gene promoter polymorphisms are
associated with carotid artery stenosis. Stroke. 33:2408-12.
Glasson SS, Askew R, Sheppard B, Carito B, Blanchet T, Ma HL, Flannery CR, Peluso D, Kanki K,
Yang Z, Majumdar MK, Morris EA (2005) Deletion of active ADAMTS5 prevents cartilage
degradation in a murine model of osteoarthritis. Nature. 434:644-8.
Godard A, Heymann D, Raher S, Anegon I, Peyrat MA, Le Mauff B, Mouray E, Gregoire M, Virdee
K, Soulilou JP, Moreau JF, Jacques Y (1992) High and low affinity receptors for human
interleukin for DA cells / leukemia inhibitory factor an human cells. Molecular
characterization and cellular distribution. J Biol Chem 267: 3214-3222.
Gorlin RJ, L’Heureux PR, Shapiro I (1974) Weill-Marchesani syndrome in two generations: genetic
heterogeneity or pseudodominance? J Ped Ophthalmol 11: 139-144.
Hall NG, Klenotic P, Anand-Apte B, Apte SS (2003) ADAMTSL-3/punctin-2, a novel glycoprotein
in extracellular matrix related to the ADAMTS family of metalloproteases. Matrix Biol.
22:501-10.
Handford PA, Downing AK, Reinhardt DP, Sakai LY (2000) Fibrillin: from domain structure to
supramolecular assembly. Matrix Biol 19:457-470.
Haik SR GM, Lee Terrell III W, Haik JR GM (1990) The Weill-Marchesani syndrome: report of two
cases and a review. J Louisiana State Med Soc 142: 25-32.
Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, Hermanns HM, Muller-Newen G, Schaper F (2003) Principles of
interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation. Biochem J. 374:1-20.
Hiragun T, Morita E, Mihara S, Tanaka T, Gyotoku E, Kameyoshi Y, Yamamoto S.(2000) Leukemia
inhibitory factor enhances mast cell growth in a mast cell/fibroblast co-culture system through
stat3 signaling pathway of fibroblasts. FEBS Lett. 487:219-23.
Hisaka T, Desmouliere A, Taupin JL, Daburon S, Neaud V, Senant N, Blanc JF, Moreau JF,
Rosenbaum J (2004) Expression of leukemia inhibitory factor (LIF) and its receptor gp190 in
human liver and in cultured human liver myofibroblasts. Cloning of new isoforms of LIF
mRNA.Comp Hepatol. 3:10.
Jensen AD, Cross HE, Paton D (1974) Ocular complications in the Weill-Marchesani syndrome. Am
J Ophthalmol 77:261-269.
Jones SA, Richards PJ, Scheller J, Rose-John S (2005) IL-6 transsignaling: the in vivo consequences.
J Interferon Cytokine Res. 25:241-53.
EPHE Banque de Monographies SVT 38

Jouhaud F, Augustin P, Malbrel C (1984) Syndrome de Weill-Marchesani: étude d’un cas. Bull Soc
Ophtalmol Fr 10: 1107-1111.
Keeling KM, Brooks DA, Hopwood JJ, Li P, Thompson JN, Bedwell DM. (2001) Gentamicinmediated
suppression of Hurler syndrome stop mutations restores a low level of alpha-Liduronidase
activity and reduces lysosomal glycosaminoglycan accumulation. Hum Mol Genet
.10:291-9.
Kielty CM, Baldock C, Lee D, Rock MJ, Ashworth JL, Shuttleworth CA (2002) Fibrillin: from
microfibril assembly to biomechanical function. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 357:207-
217.
Kimber SJ (2005) Leukaemia inhibitory factor in implantation and uterine biology. Reproduction.
130:131-45.
Kloepfer HW, Rosenthal JW (1955) Possible genetic carriers in the spherophakia-brachymorphia
syndrome. Am J Hum Genet 7: 398-425.
Knappskog PM, Majewski J, Livneh A, Nilsen PTE, Brinsgli JS, Ott J, Boman H (2003) Coldinduced
sweating syndrome is caused by mutations in the CRLF1 gene. Am J Hum Genet 72:
375-383.
Kozlowski K, Tenconi R (1996) Stüve-Wiedemann dysplasia in a 31/2 year old boy. Am J Med
Genet 63: 17-19.
Kralickova M, Sima R, Vanecek T, Sima P, Rokyta Z, Ulcova-Gallova Z, Sucha R, Uher P, Hes O
(2006) Leukemia inhibitory factor gene mutations in the population of infertile women are not
restricted to nulligravid patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 127:231-5.
Krueger GG (2000) Fibroblasts and dermal gene therapy: a minireview. Hum Gene Ther 11:2289-
2296.
Kunz M, Paulus W, Sollberg S, Weilbach F, Voeske W, Ludwig G, Bröcker EB, Hamm H (1995)
Sclerosis of the skin in the GEMSS syndrome. Arch Dermatol 131: 1170-1174.
Lai CH, Chun HH, Nahas SA, Mitui M, Gamo KM, Du L, Gatti RA. (2004) Correction of ATM gene
function by aminoglycoside-induced read through of premature teramination codons. PNAS.
101 : 15676-15681.
Lander E.S. and Botstein, D (1987) Homozygosity mapping: a way to map human recessive traits
with the DNA of inbred children. Science. 236: 1567-1570.
Larsen WJ (1993) Human embryology. Churchill Livingstone, p 479.
Lee B, Godfrey M, Vitale E, Hori H, Mattei MG, Sarfarazi M, Tsipouras P, Ramirez F, Hollister DW
(1991) Linkage of Marfan syndrome and a phenotypically related disorder to two different
fibrillin genes. Nature 352:330-334.
Lefebvre V, Smits P (2005) Transcriptional control of chondrocyte fate and differentiation. Birth
Defects Res C Embryo Today.75:200-12.
Le Goff C, Somerville RP, Kesteloot F, Powell K, Birk DE, Colige AC, Apte SS (2006) Regulation
of procollagen amino-propeptide processing during mouse embryogenesis by specialization of
homologous ADAMTS proteases: insights on collagen biosynthesis and dermatosparaxis.
Development. 133:1587-96.
Lesser SS, Lo DC (2000) CNTF II, I presume. Nat Neurosci 3: 851-852.
Li M, Sendtner M, Smith (1995) Essential function of LIF receptor in motor neurons. Nature 378:
724-727.
Liu F, Aubin JE, Malaval L (2002) Expression of leukemia inhibitory factor (LIF)/interleukin-6
family cytokines and receptors during in vitro osteogenesis : differential regulation by
EPHE Banque de Monographies SVT 39

dexamethasone and LIF. Bone 31: 212-219.
Malaval L, Aubin JE (2001) Biphasic effects of leukemia inhibitory factor on osteoblastic
differentiation. J Cell Biochem; 81:63-70
Maslen CL, Corson GM, Maddox BK, Glanville RW, Sakai LY (1991) Partial sequence of a
candidate gene for the Marfan syndrome. Nature 352:334-337.
Metcalf D (2003) The unsolved enigmas of Leukemia Inhibitory Factor (LIFR). Stem cells 21: 5-14
12.
Megarbane A, Mustapha M, Bleik J, Waked N, Delague V, Loiselet J (2000) Exclusion of
chromosome 15q21.1 in autosomal-recessive Weill-Marchesani syndrome in an inbred
Lebanese family. Clin Genet 58:473-478.
Moore WT, Federman DD (1965) Familial dwarfism and “stiff joints”. Report of a kindred. Arch
Intern Med 115: 398-4.
Morikawa Y (2005) Oncostatin M in the development of the nervous system. Anat Sci Int. 80 :53-9.
Morton N.E (1955) Sequential tests for the detection of linkage. Am.J.Hum.Genet. 7: 277-318.
Nagase, T., Nakayama, M.; Nakajima, D.; Kikuno, R.; Ohara, O (2001) Prediction of the coding
sequences of unidentified human genes. XX. The complete sequences of 100 new cDNA
clones from brain which code for large proteins in vitro. DNA Res. 8: 85-95.
Nakchbandi, I. A.; Mitnick, M. A.; Lang, R.; Gundberg, C.; Kinder, B.; Insogna, K. (2002)
Circulating levels of interleukin-6 soluble receptor predict rates of bone loss in patients with
primary hyperparathyroidism. J. Clin. Endocr. Metab. 87: 4946-4951.
Nannenberg EA, Bijlmer R, Van Geel BM, Hennekam RC.(2005) Neonatal paroxysmal trismus and
camptodactyly: the Crisponi syndrome. Am J Med Genet A. 133:90-2.
Nicole S, Davoine CS, Topaloglu H, Cattolico L, Barral D, Beighton P, Ben Hamida C, Hammouda
H, Cruaud C, White PS, Samson D, Urizberea JA, Lehmann-Horn F, Weissenbach J, Hentati
F, Fontaine B (2000) Perlecan, the major proteoglycan of basement membranes is altered in
patients with Schwartz-Jampel syndrome (chondrodystrophic myotonia). Nat Genet. 26: 480-
483.
Nijbroek G, Sood S, McIntosh I, Francomano CA, Bull E, Pereira L, Ramirez F, Pyeritz RE, Dietz
HC (1995) Fifteen novel FBN1 mutations causing Marfan syndrome detected by heteroduplex
analysis of genomic amplicons. Am J Hum Genet 57:8-21.
Oppenheim RW, Wiese S, Prevette D, Armanini M, Wang S, Houenou LJ, Holtmann B, Gotz R,
Pennica D, Sendtner M (2001) Cardiotrophin-1, a muscle-derived cytokine, is required for the
survival of subpopulations of developing motoneurons. J Neurosci. 21:1283-91.
Ornitz DM, Marie PJ (2002) FGF signaling pathways in endochondral and intramembranous bone
development and human genetic disease. Genes Dev 16:1446-1465.
Pallares-Ruiz N, Chambert S, Collod-Béroud G, Fellmann F, Boileau C, Claustres M, Khau Van
Kien P 3èmes Assises de Génétique Humaine et Médicale. Montpellier, France. 26-28/01/06.
Résumé publié dans Med Sciences HS n°2, vol 22, 2006, p : 90
Pansky B (1982) Le dévelopement des membres. In: Embryologie humaine, Ed. Ellipses-Paris, p184-
185.
Provot S, Schipani E (2005) Molecular mechanisms of endochondral bone development. Biochem
Biophys Res Commun. 328:658-65.
Putnam EA, Zhang H, Ramirez F, Milewicz DM (1995) Fibrillin-2 (FBN2) mutations result in the
Marfan-like disorder, congenital contractural arachnodactyly. Nat Genet 11:456-458.
Reinboth B, Hanssen E, Cleary EG, Gibson MA (2002) Molecular interactions of biglycan and
EPHE Banque de Monographies SVT 40

decorin with elastic fiber components: biglycan forms a ternary complex with tropoelastin and
microfibril-associated glycoprotein 1. J Biol Chem 277:3950-3957.
Reinhardt DP, Sasaki T, Dzamba BJ, Keene DR, Chu ML, Gohring W, Timpl R, Sakai LY (1996)
Fibrillin-1 and fibulin-2 interact and are colocalized in some tissues. J Biol Chem 271:19489-
19496.
Reinhardt DP, Ono RN, Notbohm H, Muller PK, Bachinger HP, Sakai LY (2000) Mutations in
calcium-binding epidermal growth factor modules render fibrillin-1 susceptible to proteolysis.
A potential disease-causing mechanism in Marfan syndrome. J Biol Chem 275:12339-12345.
Reither M, Urban M, Kozlowski KS, Pritsch M, Tegtmeyer FK (2006) Stuve-wiedemann syndrome
in two siblings: focusing on a male patient with the longest actual survival rate. Klin Padiatr.
218:79-84.
Rousseau F, Gauchat JF, McLeod JG, Chevalier S, Guillet C, Guilhot F, Cognet I, Froger J, Hahn
AF, Knappskog PM, Gascan H, Boman H (2006) Inactivation of cardiotrophin-like cytokine,
a second ligand for ciliary neurotrophic factor receptor, leads to cold-induced sweating
syndrome in a patient. Proc Natl Acad Sci U S A. 103:10068-73.
Sakai LY, Keene DR, Glanville RW, Bachinger HP (1991) Purification and partial characterization of
fibrillin, a cysteine-rich structural component of connective tissue microfibrils. J Biol Chem
266:14763-14770.
Sandberg M, Vuorio E (1987) Localization of types I, II, and III collagen mRNAs in developing
human skeletal tissues by in situ hybridization. J Cell Biol 104:1077-1084.
Sandberg M, Vuorio T, Hirvonen H, Alitalo K, Vuorio E (1988) Enhanced expression of TGF-beta
and c-fos mRNAs in the growth plates of developing human long bones.
Development 102 : 461-470.
Sanger F (1981) Determination of nucleotide sequences in DNA. Science 214:1205-1210.
Schiemann WP, Bartoe JL, Nathanson NM (1997) Box 3-independent signaling mechanisms are
involved in Leukemia Inhibitory Factor Receptor and gp 130-mediated stimulation of
Mitogen-activated protein kinase. J Biol Chem 272: 16631-16636.
Schmidt P, Bernth-Petersen P (1981) Marchesani’s syndrome. Ophthalmologica 183: 110-113.
Schneppenheim R, Kremer Hovinga JA, Becker T, Budde U, Karpman D, Brockhaus W,
Hrachovinova I, Korczowski B, Oyen F, Rittich S, von Rosen J, Tjonnfjord GE, Pimanda JE,
Wienker TF, Lammle B (2006) A common origin of the 4143insA ADAMTS13 mutation.
Thromb Haemost. 96:3-6.
Schweizer U, Gunnersen J, Karch C, Wiese S, Holtmann B, Takeda K, Akira S, Sendtner M (2002)
Conditional gene ablation of Stat3 reveals differential signaling requirements for survival of
motoneurons during development and after nerve injury in the adult. J Cell Biol 156: 287-297.
Smith-Mungo LI, Kagan HM (1998) Lysyl oxidase: properties, regulation and multiple functions in
biology. Matrix Biol 16:387-398.
Somerville RP, Jungers KA, Apte SS (2004) Discovery and characterization of a novel, widely
expressed metalloprotease, ADAMTS10, and its proteolytic activation. J Biol Chem. 279 :
51208-17.
Stanton H, Rogerson FM, East CJ, Golub SB, Lawlor KE, Meeker CT, Little CB, Last K, Farmer PJ,
Campbell IK, Fourie AM, Fosang AJ (2005) ADAMTS5 is the major aggrecanase in mouse
cartilage in vivo and in vitro. Nature. 434:648-52.
Starr R, Novak U, Wilson TA, Ingleses M, Murphy V, Alexander WS, Metcalf D, Nicola NA, Hilton
DJ, Ernst M (1997) Distinct roles for Leukemia Inhibitory Factor Receptor β-chain and gp130
in cell type-specific signal transduction. J Biol Chem 272: 19982-19986.
EPHE Banque de Monographies SVT 41

Stüve A, Wiedemann MR (1971) Congenital bowing of the long bones in two sisters. Lancet ii: 495.
Superti-Furga A, Tenconi R, Clementi M, Eich G, Steinmann B, Bolthsauser E, Giedion A (1998)
Schwartz-Jampel type 2 and Stüve-Wiedemann syndrome : a case for lumping. Am J Med
Genet 78: 150-154.
Tanaka M, Hirabayashi Y, Sekiguchi T, Inoue T, Katsuki M, Miyajima A (2003) Targeted disruption
of oncostatin M receptor results in altered hematopoiesis . Blood. 102 : 3154-62.
Tebbutt, N. C.; Giraud, A. S.; Inglese, M.; Jenkins, B.; Waring, P.; Clay, F. J.; Malki, S.; Alderman,
B. M.; Grail, D.; Hollande, F.; Heath, J. K.; Ernst, M (2002) Reciprocal regulation of
gastrointestinal homeostasis by SHP2 and STAT-mediated trefoil gene activation in gp130
mutant mice. Nature Med. 8: 1089-1097.
Tomida M, Gotoh O (1996) Structure of the gene encoding the human differentiation-stimulating
factor/leukemia inhibitory factor receptor. J Biochem 120: 201-205.
Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Mabuchi N, Hayashi M, Tsutsui T, Ohnishi M, Fujii M, Matsumoto
T, Yamamoto T, Wang X, Asai S, Tsuji T, Tanaka H, Saito Y, Kuwahara K, Nakao K,
Kinoshita M (2001) Relationship between plasma level of cardiotrophin-1 and left ventricular
mass index in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 38 :1485-90.
Uyeda T, Takahashi T, Eto S, Sato T, Xu G, Kanezaki R, Toki T, Yonesaka S, Ito E (2004) Three
novel mutations of the fibrillin-1 gene and ten single nucleotide polymorphisms of the
fibrillin-3 gene in Marfan syndrome patients. J Hum Genet. 49:404-7.
Verloes A, Hermia JP, Galand A, Koulischer L, Dodinval P (1992) Glaucoma-lens ectopiamicrospherophakia-stiffness-shortness
(GEMSS) syndrome: a dominant disease with
manifestations of Weill-Marchesani syndromes. Am J Med Genet 44:48-51.
Vlotides G, Zitzmann K, Stalla GK, Auernhammer CJ.(2004) Novel neurotrophin-1/B cellstimulating
factor-3 (NNT-1/BSF-3)/cardiotrophin-like cytokine (CLC)-a novel gp130
cytokine with pleiotropic functions. Cytokine Growth Factor Rev.15:325-36.
Von der Mark K, Goodman S (1993) Adhesive glycoproteins, in “Connective tissue and its heritable
disorders”. Royce PM and Steinmann B, eds. Wiley, New York, p: 211-236.
Wagner EF, Karsenty G (2001) Genetic control of skeletal development. Curr Opin Genet Dev
11:527-532.
Ware CB, Horowitz MC, Renshaw BR, Hunt JS, Liggitt D, Koblar SA, Gliniak BC, McKenna HJ,
Papayannopoulou T, Thoma B, Cheng L, Donovan PJ, Peschon JJ, Bartlett PF, Willis CR,
Wright BD, Carpenter MK, Davidson BL, Gearing DP (1995) Targeted disruption of the lowaffinity
leukemia inhibitory factor receptor gene causes placental, skeletal, neural and
metabolic defects and results in perinatal death. Development 121: 1283-1299.
Weill G (1932) Ectopie du cristallin et malformations générales. Ann Ocul 169: 21-44.
Wiedemann HR (1992). Hans-Rudolf Wiedemann in a half century of German pediatric genetics. Am
J Med Genet. 43:740-6.
Wilschanski M, Famini C, Blau H, Rivlin J, Augarten A, Avital A, Kerem B, Kerem E (2000) A pilot
study on the effect of gentamicin on nasal potential difference measurements in cystic fibrosis
patients carrying stop mutations. Am J Resp Crit Care Med 161 : 860-865.
Wirtz MK, Samples JR, Kramer PL, Rust K, Yount J, Acott TS, Koler RD, Cisler J, Jahed A, Gorlin
RJ, Godfrey M (1996) Weill-Marchesani syndrome--possible linkage of the autosomal
dominant form to 15q21.1. Am J Med Genet 65:68-75.
Wollert KC, Chien KR. (1997) Cardiotrophin-1 and the role of gp130-dependent signaling pathways
in cardiac growth and development. J Mol Med. 75:492-501.
Yanagisawa H, Davis EC, Starcher BC, Ouchi T, Yanagisawa M, Richardson JA, Olson EN (2002)
EPHE Banque de Monographies SVT 42

Fibulin-5 is an elastin-binding protein essential for elastic fibre development in vivo. Nature
415: 168-171.
Young ID, Fielder AR, Casey TA (1986) Weill-Marchesani syndrome in mother and son. Clin Genet
30: 475-480.
Zhang H, Apfelroth SD, Hu W, Davis EC, Sanguineti C, Bonadio J, Mecham RP, Ramirez F (1994)
Structure and expression of fibrillin-2, a novel microfibrillar component preferentially located
in elastic matrices. J Cell Biol 124:855-863.
Zimmermann DR, Dours-Zimmermann MT, Schubert M, Bruckner-Tuderman L (1994) Versican is
expressed in the proliferating zone in the epidermis and in association with the elastic network
of the dermis. J Cell Biol 124:817-825.
EPHE Banque de Monographies SVT 43