Róna: A klinikai toxikológiai analitika célja és újabb ... - eLitMed.hu
Róna: A klinikai toxikológiai analitika célja és újabb ... - eLitMed.hu
Róna: A klinikai toxikológiai analitika célja és újabb ... - eLitMed.hu
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
206<br />
LAM-TUDOMÁNY · TOVÁBBKÉPZÉS · A TÁRSSZAKMÁK HALADÁSA<br />
költségeit. Az Egyesült Államokban a gyógyszerel<strong>és</strong>bôl<br />
fakadó ADR költségei 2005-ben több mint 1,7<br />
milliárd dollárt tettek ki (36, 37).<br />
A gyógyszeres kezel<strong>és</strong> következtében kialakuló mellékhatások<br />
legfôbb oka, hogy jelentôs az egyéni különbség<br />
a dózis <strong>és</strong> a terápiás válasz összefügg<strong>és</strong>ében. A<br />
gyógyszerhatásban <strong>és</strong>zlelt interindividuális variabilitás<br />
r<strong>és</strong>zben farmakokinetikai, r<strong>és</strong>zben farmakodinámiás<br />
okokra vezethetô vissza. A farmakokinetikai variabilitást<br />
az azonos gyógyszerdózis adása után kialakuló,<br />
eltérô vérkoncentrációk jellemzik. A farmakodinámiás<br />
variabilitás elsôsorban az egyéni receptorérzékenységben<br />
nyilvánul meg, de jelentôs hatása van az interakciók<br />
miatt kialakuló enzimgátlásnak, illetve -indukciónak<br />
is.<br />
Enzim-polimorfizmus<br />
A terápiás válaszban, illetve <strong>toxikológiai</strong> reakciókban<br />
mutatkozó egyéni megnyilvánulásoknak számos oka<br />
ismert. Az azonos dózisra jelentkezô, igencsak eltérô<br />
farmakodinámiás hatás nagysága függ a<br />
nemtôl, a testsúlytól, az életkortól, a<br />
máj- <strong>és</strong> vesefunkciótól, az egyidejûleg<br />
szedett gyógyszerektôl (gyógyszergyógyszer<br />
kölcsönhatás), a táplálkozástól<br />
(gyógyszer-étel kölcsönhatás), a<br />
rassztól (földrajzi környezet) <strong>és</strong> végezetül<br />
a leglényegesebb: a genetikai variabilitástól.<br />
A metabolizáló enzimek <strong>és</strong><br />
transzportfehérjék szintézisét kódoló,<br />
azonos génlocuson lévô allélgénpár<br />
egyikén eltérô információt hordozó genetikai<br />
kód alakulhat ki, vagy maga a<br />
génpár változhat meg (single nucleotid<br />
polymorphism, SNP). A mutációk<br />
farmakogenetikai enzimopátiát okoz(hat)nak, ami<br />
elsôsorban magyarázza a polimorf gyógyszer-metabolizmust,<br />
<strong>és</strong> sok esetben felelôs a toxikus mellékhatásokért.<br />
A gyógyszerek oxidatív átalakítását<br />
csaknem kizárólag a mikroszomális ve-<br />
A citokróm<br />
P-450 enzimcsaládnak<br />
számottevô<br />
<strong>klinikai</strong><br />
konzekvenciával<br />
járó<br />
tulajdonsága<br />
a polimorfizmus.<br />
gyes funkciójú oxigenázok végzik, az I.<br />
fázis reakciókban (oxidáció, redukció,<br />
hidrolízis) jelentkezô farmakogenetikai<br />
megnyilvánulásokban tulajdonképpen a<br />
központi szerepet játszó citokróm P-<br />
450 enzimrendszer (CYP) polimorfizmusáról<br />
van szó. A CYP enzimek legnagyobb<br />
mennyiségben a májban <strong>és</strong> a<br />
vékonybélben fordulnak elô, de aktivitásuk kimutatható<br />
a tüdôben, a vesében <strong>és</strong> az agyban is. A citokróm P-<br />
450 enzimcsaládnak számottevô <strong>klinikai</strong> konzekvenciával<br />
járó tulajdonsága a polimorfizmus; ebbôl a szempontból<br />
fôképp a CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,<br />
CYP2D6 <strong>és</strong> CYP2E1 enzimek emelendôk ki. Mivel<br />
gyógyszer-kombinációk alkalmazása során a beteg<br />
nemritkán mikroszomális enzimeket gátló, illetve indukáló<br />
gyógyszereket kap, az ilyen kombinációk hatá-<br />
Az enzimgátlás<br />
könnyen toxikus<br />
gyógyszerszintemelked<strong>és</strong>t<br />
eredményezhet.<br />
sa a metabolizmusra, illetve áttételesen toxikus mellékhatás<br />
okozására kiszámíthatatlan (38).<br />
A nem CYP-eredetû farmakogenetikai okokkal is<br />
magyarázható intoxikációk hátterében szerepe lehet az<br />
alkohol-dehidrogenáz (ADH2) <strong>és</strong> az aldehid-dehidrogenáz<br />
(ALDH2) polimorfizmusának, a fázis II. enzimek<br />
közül az uridin-difoszfo-glukuronil, a tiopurinmetil-,<br />
az N-acetil-metil- (NAT2) <strong>és</strong> a glutation-Stranszferázok<br />
(GSTM1 <strong>és</strong> GSTT1) a jelentôsebbek. Ma<br />
már bizonyított, hogy a transzporterek polimorfizmusának<br />
is számottevô a <strong>toxikológiai</strong> relevanciája, közülük<br />
kiemelendô a P-glikoproteinek szerepe a toxikus<br />
gyógyszerszintek kialakulásában (39).<br />
Polimorfizmus okozta<br />
gyógyszerkölcsönhatások<br />
Egy-egy farmakogenetikai polimorfizmus számos<br />
gyógyszert érint. Például a CYP2D6 esetében legalább<br />
30 különféle, a napi klinikumban használatos gyógyszer<br />
oxidálódik a CYP2D6 izoenzimeken keresztül,<br />
például béta-receptor-blokkolók, neuroleptikumok,<br />
antidepresszánsok, antiarrhythmicumok, továbbá a kodein,<br />
a dextromethorphan, ezenkívül abúzusszerek,<br />
például a parametoxi-amfetamin, piperazinszármazékok.<br />
Az ilyen gyógyszerek alkalmazása esetén a<br />
CYP2D6 által mediált polimorf metabolizmus az okozója<br />
a farmakokinetikai variabilitásnak.<br />
Toxikológiai problémát okoz az is, hogy a CYP<br />
izoenzimek nagy affinitású, alacsony metabolikus kapacitású<br />
enzimek, amelyek szubsztrátokkal könnyen<br />
telíthetôk <strong>és</strong> gátolhatók. Ugyancsak a CYP2D6 izoenzimet<br />
példaként említve, sok antipszichotikus szer<br />
– különösen a neuroleptikumok – a CYP2D6 izoenzim<br />
inhibitora is egyben, <strong>és</strong> így a metabolizmusukban<br />
CYP2D6 izoenzimet igénylô gyógyszerek együttadása<br />
esetén (amelyek lehetnek fix kombinációk is) – az enzimrendszer<br />
szûkös kapacitása miatt – súlyos mellékhatások<br />
alakulhatnak ki. Ha olyan triciklikus antidepresszáns<br />
k<strong>és</strong>zítmények mellé, amelyek monoterápiában<br />
önmagukban nem kellôen hatásosak, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlót,<br />
például fluoxetint adnak, a<br />
fluoxetin CYP2D6 enzimgátlása következtében a triciklikus<br />
antidepresszáns plazmaszintjének jelentôs emelked<strong>és</strong>e,<br />
illetve kardiotoxicitás következhet be (40).<br />
A legfontosabb potenciális CYP2D6 enzimgátlók (fluoxetin,<br />
flecainid, levomepromazin, paroxetin, perphenazin,<br />
kinidin, thioridazin) adása esetén a korábban adott<br />
k<strong>és</strong>zítmény által kiváltott intoxikáció várható (40).<br />
A többi polimorf kifejezôd<strong>és</strong>û enzim esetében is<br />
elôfordulhat hasonló <strong>klinikai</strong> <strong>toxikológiai</strong> esemény.<br />
Különösen a CYP3A enzimek vonatkozásában szükséges<br />
a mérlegel<strong>és</strong> a megfelelô gyógyszerek kiválasztására,<br />
mivel a gyógyszerek közel fele CYP3A szubsztrát<br />
is, továbbá a CYP3A enzimeknek igen sok gátlója is található<br />
a gyógyszerkincsben, az enzimgátlás könnyen<br />
toxikus gyógyszerszint-emelked<strong>és</strong>t eredményezhet.<br />
Az irodalmi példák közül említ<strong>és</strong>re méltó egy HIVfertôzött<br />
esete, aki a már meglévô ritonavir (800<br />
LAM 2008;18(3):203–208. <strong>Róna</strong>: A <strong>klinikai</strong> <strong>toxikológiai</strong> <strong>analitika</strong> <strong>célja</strong> <strong>és</strong> <strong>újabb</strong> eredményei