162-331 - Szerves Kémiai Tanszék

Nukleinsavak, nukleotidok, nukleozidok1869-ben Miescher a sejtmagból egy savas természetű, lúgban oldódó foszfortartalmú anyagot izolált,amit később, eredetére utalva nukleinsavnak nevezetek el. Kiderült, hogy a nukleinsavak és különbözőszármazékaik minden sejtben előfordulnak és nélkülözhetetlen feladatokat látnak el.A nukleinsavak nagy molekulatömegű polimer molekulák. A különféle sejtekből nyert nukleinsavak teljeshidrolízisével pentózokat, purin- és pirimidinbázisokat, valamint foszforsavat lehet izolálni. A hidrolíziskörülményeinek (savas, lúgos vagy enzimatikus) változtatásával részleges lebontás is megvalósítható. Azígy nyerhető összetett építőegységek közül a nukleotidokban a cukormolekulához szerves bázis ésfoszforsav kapcsolódik, a nukleozidokban pedig a cukor szerves bázissal képez vegyületet.NukleinsavakHOO OHHOO OHNukleotidokRészleges hidrolízisOHOHribózOHdezoxiribózRészleges hidrolízisNukleozidok + foszforsavRNNNNR H 3 PO 4N NHHidrolízisPentózok + purin vagypirimidin bázisDNS: dezoxiribonukleinsav - cukor komponense a dezoxiribózRNS: ribonukleinsav – cukor komponense a ribóz162

Nukleozidok előállítása, fizikai és kémiai sajátságaA nukleinsavak szerkezetfelderítése szempontjából jelentős a nulkleozidok szintetikus úton történőelőállítása is. Ennek egyik lehetséges és gyakori módja, amikor acilezett -d-ribofuranozil-kloridból és amegfelelően védett purin- vagy pirimidinszármazék klórmerkuri sójából kiindulva alakítják ki a -glikozidos kötést.NHNHAc2NNNNNHAcAcO HON NN NClNN HgCl 2+NaOHxilol / OHN NAcOHAcOO2 OOOAcHgClAcO OAcOHOHadenozinA nukleozidok magas olvadáspontú, vízben jól oldódó színtelen kristályos vegyületek. A glikozidoskötés lúggal szemben ellenálló, míg híg savval könnyen hidrolizálható, miközben pentóz és bázisképződik. A dezoxiribonukleozidok esetében kíméletes körülményeket kell alkalmazni, mivel aképződő 2-dezoxi-d-ribóz savérzékeny.164

A nukleotidok szerkezete, fizikai és kémiai sajátságaikA nukleotidok a nukleinsavak háromrészes építőegységei. Foszforsavészterek, melyek a nukleinsavakbólenyhe lúgos vagy enzimatikus hidrolízis hatására képződnek. A hidrolízistermékek között aribonukleinsavak esetében 2’-, 3’- és 5’-foszfátok, a dezoxiribonukleinsavak esetében pedig 3’- és 5’-foszfátok fordulnak elő.A nukleotidok nevét a nukleozidok nevéből képezzük úgy, hogy megjelöljük az észteresítetthidroxilcsoport helyét. Szokásos a nukleotidok nevét rövidítve megadni, például uridin-5’-foszfát = 5’UMP.OOOHNHNHNHO OOPHOOONuridin-5'-foszfátHOOHOHO OHO OHHOPO OHONuridin-3'-foszfátHOOONOOP OHOHuridin-2'-foszfátA nukleotidok magas olvadáspontú, vízben oldódó kristályos vegyületek. A dihidrogénfoszfátcsoport jelenléte miatt erős savak. A nukleotidok óvatos savas hidrolízise a glikozidos kötéshasadásával bázist és pentózfoszfátot eredményez, lúgos hidrolízissel pedig a foszforsav sójamellett a megfelelő nukleozidot lehet izolálni.165

3,4 nmA DNS másodlagos szerkezete - 19532 nmFrancis H.C. Crick (1916 – 2004)Nobel díj: Nukleinsavakszerkezeténekmeghatározásáért - 1962James D. Watson (1928 -)Nobel díj: Nukleinsavakszerkezeténekmeghatározásáért - 1962168

A DNS szerkezeteX-ray diffraction pattern ofDNA. The spots forming across in the center denote ahelical structure. The heavybands at the left and right arisefrom the recurring bases.

A DNS szerkezet változataiA-formaB-forma (balra)A-forma (középen)Z-forma (jobbra)B-formaZ-forma

A DNS szerkezet változataiB-forma A-forma Z-formaSzínkód: foszfodiészter lánc és a furanózgyűrűk – zöld; purin bázisok –piros; pirimidin bázisok – kék.

A DNS szerkezetek adatai

DNS szuperszerkezetekSchematic illustration of closed circular DNA in open conformation(left) and then in a negative supercoiled conformation (middle) andpositive supercoiled conformation (right).

Bázispárok a DNS-ben (Watson-Crick modell)

A DNS másodlagos szerkezet II.A DNS-t alkotó két polinukleotid lánc kettős helixet alkotva egymás mellé csavarodik. A hélix külsőpalástját a pentóz-foszfát polimer lánc alkotja, a paláston belül pedig a bázisok páronkénthidrogénkötésekkel kapcsolódnak össze. A bázisok mólarányainak megfelelően a bázispárokösszekapcsolódása nem lehet tetszőleges. Az adenin csak a timinnel, a guanin csak a citozinnal alkothatbázispárt.OH 2 NNNH 2ONC 1'NNH NO1,1 nmNNC 1'C 1'NNH NO H 2 N1,1 nmNNC 1'TACGA DNS-t alkotó két polinukleotid lánc kettős helixet alkotva egymás mellé csavarodik. A hélix külsőpalástját a pentóz-foszfát polimer lánc alkotja, a paláston belül pedig a bázisok páronkénthidrogénkötésekkel kapcsolódnak össze. E szabályos szerkezet kialakulásához az szükséges, hogy akét összecsavarodó lánc szerkezete pontosan megfeleljen egymásnak. A két szál bázissorrendjeegymást kiegészítő, azaz komplementer szerkezetű, tehát az egyik szál bázissorrendje szigorúanmegszabja a másik szál szekvenciájátA hélix szerkezet rögzítéséhez a bázispárok hidrogénkötésein kívül, a síkban egymás felettelhelyezkedő bázisok heteroaromás gyűrűi közötti erős van der Waals-kölcsönhatások ishozzájárulnak. A DNS külső palástján a poláris pentóz-foszfát láncok vízoldhatóvá teszik amakromolekulát, ugyanakkor megvédik a belső apoláris bázisokat a külső behatástól.175

Szemikonzervatív replikációvalAz -helix struktúra a DNS topoizomeráz és helikáz enzimek hatására szűnik meg, majd a DNSpolimeráz a szétcsavarodott szálak mellé kiépíti azok komplemeterét. Így az eredetivel teljesen azonoskét új szálat kapunk.A DNS polimeráz mindig csak az 5’ → 3’ irányba képes felépíteni az új szálat. Így az egyik szál kiépülésefolyamatos az 5’ vége felől („leading-vezető”), addig a másik szál (lagging - követő) felépülése a széttekeredés felől történik, és a keletkező fragmenseket (Okazaki fragmensek) a DNS ligáz enzim kapcsoljaössze egységes szállá.176

A DNS biológiai funkciójaDNS transzkripció mRNS transzlációFehérjékA DNS szerepe a biológiai információ hordozásában van. Ez kódolja az élő szervezet felépítéséhezszükséges fehérjék szerkezetét.• Minden hírvivő RNS egyetlen génre vonatkozó információt kódol és szállít, ami egy darabpolipeptidlánc felépítéséhez elegendő.• Minden egyes bázishármas egy meghatározott aminosavat (vagy STOP-jelet) kódol (l.aminosav-kódszótár). A riboszóma ezt az aminosavat fogja a láncba építeni.Az mRNS-en a leolvasás egy START-jellel indul. Ez a bázishármas az AUG, ami a metionintkódolja.• Van három STOP-jel is, amik leállítják a folyamatot. Ezek nem kódolnak aminosavakat.• Az információ "pont-, vessző- és átfedésmentes". Ez annyit tesz, hogy a START- és STOP-jelközött nem állhat meg a leolvasás, egyetlen bázis sem maradhat ki a leolvasásból, és nemlehet bázist kétszer olvasni.• A kód (majdnem) univerzális, mert ugyanazok a bázishármasok ugyanazokat az aminosavakatkódolják minden élőlényben.• A kód degenerált, azaz egy aminosavat több bázishármas is kódolhat.• A kód lötyög. Ez azt jelenti, hogy gyakran elég az első kettő bázist leolvasni, mert nem számít,hogy mi a harmadik. (Mindenképp ugyanazt az aminosavat kódolja.)177

Aminosav kódszótár178

mRNS1. A hírvivő RNS vagy mRNS az RNS-molekulák azon csoportjába tartozik, amely a sejtekben alegkisebb arányban fordul elő. Az mRNS-en tárolt információ meghatározza, hogy a különbözőaminosavak milyen sorrendben épüljenek be a készülő polipeptid láncba.179

Az RNS típusai, másodlagos és harmadlagos szerkezeteHírvivő (messenger) mRNSRiboszomális rRNSTranszfer tRNSA-típusú kettős helix

RNS típusok jellemzői

Riboszóma RNS (rRNS)Az összes RNS tömegének 85%-át e típus adja. A riboszómák felépítésében vesznek részt (a fehérjékmellett)Az RNS-molekulák szintézisét specifikus enzimek, azRNS-polimerázok katalizálják. A polimerázokműködéséhez a következő összetevőkre van szükség:• templátmolekula: templátnak nevezzük általánosértelemben a képződő makromolekula szerkezetétmeghatározó információt hordozó molekulát, jelenesetben a DNS-t.• a nukleotidok aktivált előalakjai (prekurzorai): anégyféle bázist tartalmazó nukleozid-trifoszfátok,• fémionok (E. coliban: Mg2+ vagy Mn2+)183

A DNS harmadlagos szerkezeteA DNS-molekula óriási méretű, a legkisebbek 5000 bázispárból (5 kb; kilobázis) állnak és 1700 nmhosszúak. Az emberi DNS – a teljes humán genom – közel 6 millió kb-ból épül fel és teljes hossza eléri a2 m-t. A szabályos kettős helix természetesen meghajlik, összetekeredik és ezt tekintjük a harmadlagosszerkezetnek. A DNS-molekula szervezettségének a legmagasabb szintje a kromoszóma, ami márfehérjéket is tartalmaz a DNS mellett.A teljes DNS lánc egy-egy rövidebb szakaszát tekintjük géneknek, a gének sorrendjét pedig genetikaitérképnek nevezzük.Az 1990-ben elindított átfogó kutatás, a humán genom (HUGO) program elvezetett mind a 23 emberikromoszóma csaknem teljes nukleotidsorrendjének feltárásához.184

AlkaloidokAzokat a nitrogéntartalmú növényi bázisokat, amelyek pontosan körülírt fiziológiás hatással bírnakalkaloidoknak nevezzük. Az alkaloidok különböző vegyületcsaládokba tartozhatnak, mivel nincs egységesszerkezetük. Csoportosításuk történhet szerkezet, biológiai hatás és bioszintézisük alapján.AlkaloidokValódi alkaloidokProto alkaloidokPszeudoalkaloidokN-heterociklusttartalmaznakAminosavakbólképződnekNem tartalmaznakN-heterociklustN-heterociklusttartalmaznak, denemaminosavakbólképződnekA pszeudo alkaloidok bioszintézise történhet terpenoidokból vagy purinból.Egy növényben általában több alkaloid is előfordulhat, melyek alapvázának szerkezeteszükségszerűen hasonló.A legnagyobb mennyiségben jelenlévő alkaloidokat fő alkaloidoknak, míg a kisebb mennyiségbenjelenlévőket mellék alkaloidoknak nevezzük.187

OOOValódi alkaloidNkokainOProto alkaloidH 3 COHNOOHOOHNH 2OH 3 CO CH 3 O OCH 3colchicinetirozinPszeudo alkaloidOOOHOONtaxin-BOOH OH188

Heterociklusos vegyületekCsoportosításuk történhet a gyűrű tagszáma, a heteroatomok minősége és száma szerint. Lehetnektelítettlenek, részlegesen vagy teljesen telítettek.Gyűrűtagszám szerint:O O O O OHeteroatom minősége szerint: O NH SHeteroatom száma szerint:OONNNNSA molekula telítettségi foka szerint: O O OElnevezésükre triviális nevek mellet a Hantzsch–Widman nevezéktant használjuk, mely utal a molekulagyűrűtagszámára, heteroatom minőségére, számára, helyzetére és a gyűrű telítettségi fokára is.189

Hantzsch–Widman nevezéktanAz alapnevet a heteroatom(ok) nevéből származó előtag(ok)ból és a gyűrűtagszámára utaló szótövekbőlképezzük. A heteroatomok felsorolása megadott sorrendben történik, szükség esetén a név előttihelyzetszámokkal. A monociklusos vegyületek esetében a gyűrűt a legmagasabb rangú heteroatomtól(OSN) indulva számozzuk úgy, hogy a heteroatomok a lehető legkisebb helyzetszámot kapják.O oxigén oxa-S kén tia-N nitrogén aza-Gyűrűméret Telítetlen Telített Gyűrűméret Telítetlen Telített3 -irén -irán 7 -epin -epán4 -et -etán 8 -ocin -okán5 -ol -olán 9 -onin -onán6A f -in -án 10 -ecin -ekánA 3, 4, 7, 8, 9 és 10 tagú gyűrűk végződésének szótövét a megfelelő sokszorozó tagokból képezzük: ir-t atri-ből, et-et a tetrá-ból, ep-et a heptá-ból, ok (oc)-ot az oktá-ból, on-t a noná-ból, ek (ec)-et a deká-ból;ezekhez telítetlen gyűrűk esetén az in (a 3 tagú gyűrűk esetén az én), telített gyűrűk esetén az án utótagotkapcsoljuk.190

Háromtagú heterociklusos vegyületekA háromtagú, egy heteroatomot tartalmazó telítetlen vegyületek - oxirén, az 1H- és 2H-azirin és atiirén – rendkívül instabil vegyületek.1O3 2oxirénHN13 21H-azirin2-azirin31N22H-azirin1-azirinH1S3 2A háromtagú, egy heteroatomos telített rendszerek három alapvegyülete az oxirán, az aziridin és a tiirán.tiirén1ON H11S3 23 2oxiránetilén-oxidoxaciklopropánaziridinetilén-iminazaciklopropán3 2tiiránetilén-szulfidtiaciklopropánIsmeretesek két heteroatomos telített heterociklusok is, így a dioxirán, az oxaziridin) és a diaziridinszármazékai.11HOON 13O2dioxirán32NHoxaziridin32NHdiaziridin191

Négytagú heterociklusos vegyületekÁltalában a telítetlen alapvegyületek fokozott bomlékonyságuk miatt nem vagy csak különlegeskörülmények között állíthatók elő. Bizonyos származékaik viszont létképes, stabilis vegyületek.1O2NHNNS4 3oxet(én)1-azetin2-azetinazettiet(én)A négytagú egy heteroatomos telített heterociklusok három alapvegyülete az oxetán (trimetilén-oxid), azazetidin (trimetilén-imin) és a tietán (trimetilén-szulfid). Mindhárom vegyület a síkalkattól eltérőkonformerek különböző arányú elegyeként létezik.41O2341HN2341S23YYoxetántrimetilén-oxidoxaciklobutánazetidintrimetilén-iminazaciklobutántietántrimetilén-szulfidtiaciklobutánY = O, NH, S192

Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületekAz öttagú, egy heteroaromás vegyületek közül a legjelentősebb a pirrol, a furán a tiofén és evegyületek gyakorlati szempontból legfontosabb származékai a tetrahidrofurán, a pirrolidin, atetrahidrotiofén, valamint benzokondenzáltjaik sorában a dibenzofurán, az indol és a karbazol.5O12HN15 2 5S124 3434 3furánpirroltiofénOHN5S12tetrahidrofurántetrahidropirrol(pirrolidin)43tetrahidrotiofén(tiolán)891267HH18N7 N29127O6 5 4dibenzofurán354indol365 4benzo[b]indol(karbazol)3193

A furán, pirrol és tiofén szerkezete és előállításaHSNHO122 KJ/mol 90 KJ/mol 68 KJ/molRO1 2RO+R' X R'bázisR'RXRR'12ROR = alkil3O4RP 2 X 5RXX = O, SRR` NH 2R` = alkilR = alkil R' = EWG, pl. COOEt X = O, S, NRR` NH 2R` = H, alkil, hidroxi, aminoRNR`R194

A furán, pirrol és tiofén kémiai tulajdonságaiNHHNHNHNHpolimerizációOH /H 2 OOH HOgyűrűfelnyílásS100%-osH 3 PO 4SSSpolimerizációS EArXXYX-helyzetű-komplexHEHEXHEHEXHEX = NHX = OX = SSzubsztrátfurán Cl 2- 40 °COtiofén H 3 C CReagenspirrol SO 2 Cl 2Cl0 °CNHClYReakciókörülményekXXX = NH,Ofurán/pirrolpiridin SO 3SO 3 H-helyzetű-komplexX = Stiofén H 2 SO 4X = S,O,NRtiofén, furán, Onitrogénenvédett pirrol R COCl/SnCl 4 R C195

Reakció bázisokkalXC 4 H 9 LiXLiEXYX = NR, O, SE = CH 3CO 2IY =CH 3COOHNHbázis- HN N NNHRMgBrNMgBr1.) (RCO) 2 O2.) H 2 ONHORAddíciós reakciókXX+ +XXXRC C RXRRX = O,S,NHdihidroszármazékoktetrahidroszármazékX = NR, O, S196

Öttagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek54O 1 2N31,2-oxazol(izoxazol)5O1N24 31,3-oxazol(oxazol)5H1N N25S1N24 31,2-tiazol(izotiazol)5HN 1 254S 1 2N1,3-tiazol(tiazol)354X11,2,4-1,2,3-NN2345N1X 2 51,2,5-N3XNX1,3,4-O = oxadiazolS = tiadiazol1N24 3X 15 24NN34 34N3pirazol(1,2-diazol)imidazol(1,3-diazol)ENX NvagyEXNcc.HNO 3 /H 2 SO 4NNHO 2 NNH197

Hattagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületekA hattagú, egy heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületek a -elektronhiányos heterociklusokközé tartoznak.61O O S S261261 126 2 6 2 6 265 3 5 3 5 3 5 35 3 5 34444442H-pirán 4H-pirán 2H-tiin 4H-tiin pirilium ion tiinium ion1O1S''51N234piridin651HN423piridínium ion781O2781O2781N2781N2636363635 454545 42H-kromén4H-kroménkinolinizokinolin198

A piridin és származékainak kémiai tulajdonságaiR IH NO 2R 1 O C RH 2 SO 4250 o C 300 o CN NNNHBrH2 250 o CSO óleum3HgSO 4HNO 3 / H 2 SO 4Br+ H HONR C ClC OSO 3RRN-alkilpiridinium-sóNO 2NNN IHNON-acilpiridinium só390 o CR 1 OHNNNN+ HSO 3OOOOpiridium-N-szulfonsavNO 2OSO 3 HOSO 3 HNNOHO199

Nukleofil szubsztitúciós reakciókA piridingyűrű nukleofil reagensekkel viszonylag könnyen reagál SNAr reakcióban.Csicsibabin-reakcióNaNH H2 ; 110 o + NaHCN N NH N NH 22R Li Ziegler-reakcióNaH 2NRHNNH NaH 2 O, LiLiOHH 2 O, NaOHNHRHoxidáció2HNR2-alkilpiridinN NH 22-aminopiridin+ Nu XN X NXNuN NuX = halogén, Nu = NH 2 , HO , RO , RS , RLi, AlH 4 , NH 3 , aminok200

Ar C Hlúgos közegN CH 32-pikolin(2-metilpiridin)OHN CH 2COArHH 2 ONAr2-stilbazol (Ar = Ph)PhLiN CH 3C 6 H 6NCO 2CH 2 LiR XLiXX = Cl, BrN CH 2R2-alkilpiridinON CH 2CHOLiOCN 2 CH 21piridin-2-ecetsavOH201

Hattagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületekA hattagú, két vagy több heteroatomot tartalmazó ciklusos vegyületek alapvázai a háromheteroatom; a nitrogén, az oxigén és a kén variálhatósága, valamint a telítettség és telítetlenséglehetőségei miatt nagy változatosságot mutatnak.65651X42NH3N2H-1,2- 4H-1,2- 6H-1,2- oxazin tiazin1X4N23651 1X 2641X6 2 654N33552H-1,3- 4H-1,3- 6H-1,3- oxazin tiazinX41X42NN323OXS61N54NN23NNNN N1,2,3-triazin 1,2,4-triazin 1,3,5-triazin65NNNN651 14261 123NNNN441,2,3,5-tetrazin 1,2,4,5-tetrazin356523N42361X2X5N 1 26 65N42H-1,4- 4H-1,4- oxazin tiazin4N335NH1N4N2365N 1 2N4312N6N354HNN97H-purin78768NN51N4pteridinN23piridazin1,2-diazinpirimidin1,3-diazinpirazin1,4-diazin202

Pirrolidin alkaloidokHN(S) N(S)-nikotinH(S) NHN(S)-nornikotinNH(S)HN(S-anatabinNNanabasinA dohány fő alkaloidja a nikotin, míg a nornikotin, anatabin és azanabasin mellékalkaloidok. E vegyületek mindegyike tartalmaz egypiridin gyűrűt. Ezen kívül a nikotinban és a nornikotinban egypirrolidin, míg a anatabin és az anabasin esetébentetrahidropirimidin gyűrű található.Valamennyi dohány alkaloid bázikus sajátságú, olajos anyag.A nikotin kis mennyiségben serkenti az agyat. Ennek köszönhető adohányzás megszokása. Nagyobb mennyiségben azonban erősidegméreg, ezért rovarölő szerként is használják.NCOOHNONhigrincuscohigrinA higrin és a cuscohigrin a koka cserje mellék alkaloidjai.Jelentőségük eltörpül a koka cserjében található tropánvázas alkaloidok mellett203

Tropánvázas alkaloidokA tropán vázas alkaloidik közös alapváza a 8-azabiciklo[3.2.1]oktán. Ezen alkaloidok legtöbbje aSolanaceae családhoz tartozó növényekben fordul elő.NOOatropinOHNOOOkokainONOecogoninOHOHONOOscopolaminOHA B C DR 1ONOOcatuabin A-DORRH 3 COOCH 3OCH 3H 3 COOCH 3OCH 3NHNH 3 CR 1NH 3 CNH 3 CNH204

AtropinMaszlagos nadragulya(Atropa belladona)NOOOHatropinA növényekben szekunderanyagcseretermék, gyógyszerkéntszámos hatása van. A muszkarinosacetilkolin receptoron kompetitívantagonista. Mivel potenciálisanhalálos méreg, Atroposzról, aMoirák egyikéről kapta a nevét; agörög mitológiában ő döntötte el kihogy fog meghalni.Agonisták: azok az anyagok, amelyek valamely receptorhoz kötődnek, és azon biológiai válaszreakciótidéznek elő. Az agonisták valamely endogén ligand (hormon vagy neurotranszmitter) hatását utánozzákazzal, hogy ugyanazon receptorhoz kötődnek.Antagonisták: azok a vegyületeket, amelyek megakadályozzák az agonisták által kiváltott hatásoknak alétrejöttét azáltal, hogy a receptorhoz kötődnek.A szemészetben az atropint sugárizom-bénítónak használják, mert átmenetileg bénítja az alkalmazkodásireflexet, valamint pupillatágítóként. Mivel az atropin hatása lassan cseng le (2-3 nap), ma már inkább atropicamideot vagy a phenylephrinet (α-adrenerg agonista) használják pupillatágítóként Az atropin hatásaikét hétig is eltrarthatnak.Az acetilkolin a paraszimpatikus idegrendszer fő neurotranszmittere.Az atropint alkalmazzák idegmérgek mint például a Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) and VXantidótumaként is.205

Erythroxylum cocaNOOOOkokainKokainA kokain helyi érzéstelenítő gyógyszervalamint drog. Ezt az alkaloidot ma már csak afül-orr-gégészek használják a központiidegrendszert erősen izgató hatása miatt.Az anyagot a dél-amerikaikokacserje(Erythroxylon coca) leveleiből vonják ki. Alegtöbb országban kábítószerlistán szerepel,használata az ellenőrizhetetlen mellékhatásokmiatt tiltott.A kokain erős tudatmódosító hatású szer, használatának több – a használók által is nemkívánatosnaktartott – mellékhatása van. A legnevezetesebb a „rovarhatás”: a kokainisták a szer hatása alatt úgyérzik, „mintha bogarak mászkálnának a bőrük alatt” (ezeket a szakirodalom „kokainbogaraknak”nevezi, bár természetesen nem valódi, létező rovarokról, hanem érzékcsalódásról van szó.)A kokain közvetlen hatását az agyban fejti ki. Főképpen a dopamin és a szerotonin nevű ingerületátvivőanyagokra hat. Mindkettő az idegsejtek kommunikációjáért felel. Előbbit alapesetben egyspecializált protein, az úgynevezett dopamin transzporter szállítja vissza a helyére, miután az elvégeztefeladatát. A kokain pont ezt a visszavételt gátolja meg, így a dopamin egyre csak szaporodik aszinapszisban, ettől alakul ki az eufória. A szerotoninra gyakorolt hatása, és annak szerepe még nemteljesen tisztázott.Élettani hatásai kis- és közepes mennyiség (20-99mg) esetén: az étvágy csökken, a pulzus és vérnyomásemelkedik, a vérerek szűkülnek, a testhőmérséklet emelkedik, a pupillák kitágulnak az energia-szintnövekszik.Élettani hatásai nagy mennyiség (>100mg) esetén: minden hatás a kis- és közepes mennyiségekből;valamint sokkal intenzívebb élmény (dózisfüggő), esetlegesen bizarr, kiszámíthatatlan viselkedésparanoia, izomgörcsök, szédülés, HALÁL206

H 2 NNH 2dekarboxilezõdésCOOHornitinH 2 NputreszcinNH 2deaminálásoxidációONH 24-aminobutanalCOOHSchiff bázisképzésNNNNNN-metilezés(metionin)NnikotinOCOOHacetecetsavNCOOCH 3NCOOHkokainOOONOHOOatropin207

Piridinvázas alkaloidokA piridin vázas alkaloidok közé számos vegyület sorolható. Ezek közül csak néhánnyal ismerkedünkmeg.OOpiperinONA piperin a feketebors fő alkaloidja, ami szerkezeti szempontból egy karbonsav amid. Piperin számosenzim inhibitora mint például a CYP3A4 and és a P-glikoprotein melyeknek fontos szerepe van axenobiotikumok metabolizmusában és transzportjában. Számos a gyógyszerek metabolizmusábanszerepet játszó enzimnek is inhibitora, így fontos hatása van a gyógyszerek biológiaihasznosíthatóságában.NHkoniinA bürök a petrezselyemhez hasonló, de annál nagyobb, fehérvirágú növény. Magassága 100–120 cm vagy még magasabb,gyakorlatilag a világon mindenütt előfordul mint mezeigyomnövény. Fő hatóanyaga a koniin, mely a növény mindenrészében benne van Hatására először az alsó végtagok bénulnakmeg, majd ez felfelé halad, végül teljes öntudat mellettlégzésbénulás miatt beáll a halál.A régi görög törvénykönyvekben a „bürökpohár” a kiszabhatóhalálbüntetés egyik nemeként szerepelt, Szókratészt ezzelvégezték ki.208

Kinolinvázas alkaloidokNNOHONkininNOHONkinidinNNOHHsztrichninOHNOHHbrucinA kinin lázcsillapító, fájdalom csillapító és gyulladás csökkentő hatású alkaloid. Ez volt az elsővegyület, amit a malária kezelésére alkalmaztak. A kinidin a kinin sztereoizomerje.A sztrichnin nagyon erős méreg, amit növényvédőszerként is alkalmaztak (rágcsálók ellen).A sztricnin mérgezés végzetes lehet az ember számára. A szervezetbe belélegzés, lenyelés útjánkerülhet be, azonban a szem és a száj nyálkahártyáján keresztül is felszívódhat. A márgezés soránnagyon látványos és fájdalmas tünetek - viszonylag lassú és kellemetlen halált a vázizomzat és alégzőrendszer megbénításával idézi elő - jelentkeznek - ezért népszerű az irodalomban és afilmművészerben.A brucin jóllehet szerkezetileg hasonló a sztrichninhez, azonban kevésbé toxikus vegyület.Az ábrán szereplő bázisok mivel királis vegyületek, ezért rezolválószerként alkalmazhatóak királiskarbonsavak racém elegyeinek az elválasztására.OOOHA kinin élelmiszeripari felhasználása: számosüditőital, mint például a tonik ízesítője, de avermutban is adalékanyagként alkalmazzák.209

Fenetilamin vázas protoalkaloidokFenilalaninból és tirozinból az egyszerűbb felépítésű protoalkaloidok (pl. efedrin, meszkalin) mellettbonyolult szerkezetű izokinolingyűrűs alkaloidok is képződnek.Az efedrin egy ősi gyógynövényben, a csikófarkban (Ephedra vulgaris) fordul elő, és érszűkítő, valamintgörcsoldó hatása miatt orrcseppekben alkalmazzák.OHHNONH 2CH 3OOefedrinmeszkalinA meszkalin Mexikóban honos kaktuszfaj (Anhalonium lewinii) hallucinogén hatóanyaga. Igen intenzív éssokrétű pszichedelikus élményt nyújthat. Elfogyasztás után kb. 1 órával kezd hatni, és 6-12 óra hosszantart. Néha előfordul, hogy a teljes visszatérés ezután még 10-12 órát is várat magára. A kezdeti fázisbankellemetlen fizikai hatások tapasztalhatók: légzési nehézségek, izommerevség, émelygés, hányinger.A meszkalin tartalmú kaktuszok aktív hatóanyagai közül egyedül a meszkalinnak van pszichedelikushatása; de ez nem jelenti azt, hogy a többi hatóanyag ne módosítaná az élmény természetét.Legjellemzőbb mentális élmények: nyugalom, az élettel való egység érzése, felfokozott figyelem, gyorsanváltozó gondolati folyamatok, csukott szemmel látható képek, nyitott szemmel látható képi változások.210

A dopaminHOHONH 2HOHONH 2COOHdopaminlevodopaA dopamin testben termelődő vegyület, mely az idegrendszerben neurotranszmitter szerepet tölt be,aktiválva a dopamin-receptorokat. Az agyban neurohormonként van jelen, s a hipotalamusz termeli.Szerepe hormonként, hogy gátolja a prolaktin felszabadulást.Gyógyszerként is használható, mely a szimpatikus idegrendszerre fejti ki hatását, emelve a pulzust és avérnyomást. A dopamin nem képes átjutni a vérereken, kábítószerként vagy gyógyszerként valóhasználata nem befolyásolja közvetlenül a központi idegrendszert. Ahhoz, hogy bizonyos betegségekben(pl Parkinson-kór) szenvedő betegeknek a dopamin-szintjét növeljük, annak szintetikus prekurzorát (L-Dopa, másnéven levodopa), amolyan elő-dopamint adnak be, mivel ez képes átjutni a vér-agy gáton.Agyi szerepe: több funkciója van az agyban, mégis messze a legfontosabb az agyi jutalmazó hatása.Akkor aktiválódik, ha valamilyen pozitív hatás éri az élőlényt.Mozgás: a dopamin a szerepet játszik a mozgás koordinációban. Szerepet játszik a Parkinson kórkialakulásábanÉszlelés: Az elülső lebenyben a dopamin kontrollálja az információáramlást. Ebben a régióban a dopaminrendellenességhanyatlást idézhet elő olyan funkciókban, mint emlékezés, figyelem, valamintproblémamegoldó-képesség.Szabályozás: a dopamin a legfontosabb neuroendikrín, mely szerepet játszik az agyalapi mirigy elülsőlebenyének prolaktin elválasztásában, melyeket az itt található laktotróp-sejtek termelnek, méghozzá -dopamin hiányában- folyamatosan.Motiváció és gyönyör: A dopamint többnyire az agy örömközpontjával hozzák kapcsolatba, ahol élvezetet,örömet stimulál, hogy motiválja a személyt bizonyos cselekedetek végrehajtására, hogy így még többdopaminhoz jusson.211

Amfetamin és származékaiNH 2HNONH 2OHNCH 3CH 3OCH 3OCH 3amfetaminmetamfetaminMDAMDMAAz amfetamin az alkaloidok közé tartozó, mesterségesen előállított szerves vegyület, melyet korábbanelterjedten használtak gyógyszerek alapanyagaként, újabban viszont inkább mint stimuláló (élénkítő)hatású kábítószer ismert.Az amfetamin elnevezés – bár eredetileg csak egy vegyületet neveztek el így – mégsem pontos,ugyanis manapság értjük alatta ezen vegyület származékait, illetve a farmakológiában a hasonlóbiológiai hatású (bár kémiailag esetleg eltérő jellegű) drogokat, gyógyszereket is. Azamfetaminszármazékok közé tartozik maga az amfetamin is, valamint a metamfetamin ("Speed"),metiléndioxi-amfetamin (MDA) és a metiléndioxi-metamfetamin (MDMA, "Ecstasy", "Adam" stb.) is.Az amfetamin típusú szerek hatásai: stimuláló (élénkítő); anorexigén (étvágycsökkentő hatás);entaktogén (társas kapcsolatokat könnyítő). Az amfetaminszármazékok felszabadítják azidegvégződésekben a szerotonin, a dopamin valamint a noradrenalin raktárakat, egyben gátolják ezutóbbi két hírvivő-molekula visszavételét. Nagy dózisban pedig még ezek enzimatikus lebontását ismegakadályozzák (MAO-gátlók). A végerdmény tehát a serkentő hatású ingerület-átvivő anyagoknak amegnövekedett mennyisége.NH 2HONH 2HOHOOHNH 2HOOHHNHOdopaminNHszerotoninHOnoradrenalinHOadrenalin212

Izokinolinvázas alkaloidokA mákfélék (Papaveraceae) családjába tartozó növényekből izolálható alkaloidok többsége izokinolingyűrűt tartalmazó származék, mely vegyületek bioszintézise a növényekben tirozinból indul ki. Abioszintézis kulcsintermedierje a dopamin és a p-hidroxifenil-acetaldehid Manninch-kondenzációjávalkeletkező (S)-norkoklaurin, amely több lépésben (R)-retikulinná alakul.HOCOOHHOdopaminNH 2HOHOHNHHONH 2CHOHOHO4-hidroxibenzaldehid(S)-norkoklaurinOHOHNHOHONHOHOHNHOOO(S)-retikulinenamin(R)-retikulin213

OHOONONOHOON RHORR = H morfinR = CH 3 kodeinOtebainizotebainOOOONONHHOHO(R)-retikulinOHOHHNOkelidoninOOpapaverinOOONNOONberberinOOOOOröadinOOOOOOnarkotinO214

215

216

A máknövény főalkaloidját, a morfinánvázas morfint 1930-ig kizárólag az éretlen máktok bemetszésekorkifolyó tejnedvből, az ún. ópiumból nyerték ki, de azt követően Kabay János magyar gyógyszerésznekköszönhetően, a kicsépelt száraz máktok és mákszalma lett a fontos gyógyszer előállításának alapanyaga.NOHOOHmorfinKabay János1896. 12. 27. – 1936. 01. 29.A morfin káros mellékhatásai (hozzászokás, eufória stb.) ellenére a mai gyógyászatnak is nélkülözhetetlenfájdalomcsillapítója. A morfin tömény savas közegben történő hevítése vízvesztéssel járó morfinán →aporfin vázátrendeződéshez vezet. A képződő apomorfint korábban hánytatószerként alkalmazták, alegutóbbi időben az impotencia gyógyszereként került forgalomba.OHNONOHOHOHmorfinapomorfin217

A kodein gyenge fájdalomcsillapító hatású köhögéscsillapító. A tebain jelentéktelen analgetikus hatásamiatt közvetlenül nem használható gyógyszerként, de számos félszintetikus készítményt lehet belőleelőállítani, pl. a kábítószerbetegek gyógykezelésére alkalmas naloxont és a buprenorfint.HONOONOONOHOOOOOnoloxantebainbuprenorfinVérehulló fecskefűOOHOHNHkelidoninOOröadinA vérehulló fecskefüvet (Chelidonium majus) a népi gyógyászat a szemölcs eltávolítására használta.Alkaloidja a benzofenantridinvázas kelidonin citotoxikus hatású.A pipacs (Papaver rhoeas) forrázatát szemborogatásra használták, hatóanyaga a benzazepin gyűrűttartalmazó röadin fokozza a szem belső nyomását.218OONOOOO

HeroinAz ópiátok családjába tartozik, tehát az ópium finomított és módosított változata. 1874-ben állítottákelő először. Az 1900-as években terjedt el a heroin mint kábítószer. Az 1920-as években hoztakkorlátozásokat, törvényeket használatának visszaszorítására. Napjainkban legnagyobb mennyiségbenAfganisztánban termesztik a heroin alapanyagául szolgáló mákot.NOOOONOOheroinmetadonA heroin a szervezetbe jutva rendkívül gyorsan hat. A kialakuló állapot ismerős, megszűnik a belsőfeszültség, s túláradó önbizalom, eufória foglalja el a helyét. Ebben tehát a másik két szerhezviszonyítva nincs különbség. Más azonban a hatás időtartama, míg az ópium vagy a morfiumhatása kb. tíz óráig is eltart, addig a heroiné csak három órán keresztül. Az igazán tragikuskülönbség azonban abban van, hogy a heroin után vágy (mind a testi, mind a lelki függőségkövetkezményeként) a leghatalmasabb valamennyi ópiumszármazék közül.A metadon (INN: methadone) egy szintetikus opoid, fájdalom- és köhögéscsillapító, 1937-benállította elő először Max Bockmühl és Gustav Ehrhart német kutató. Függőséget okoz, de elvonásitünetek csak 2-4 nap elteltével jelentkeznek, és rendszerint enyhék. Kereszt-tolerancia révéneredményesen csökkenti a heroin megvonásakor keletkező súlyos tüneteket, ezért alkalmazzákelvonókúrák során (Dole-Nyswander módszer). A pácienseket először metadonra állítják át, majdfokozatosan csökkentve az adagot teljesen megszüntetik a kábítószer adását.220

Indolvázas alkaloidokA ma ismert alkaloidok többsége indolvázat tartalmaz, és triptofánból képződik. A növények közülkülönösen a tárnicsvirágúak (Gentianales) rendjébe sorolható télizöldfélék (Apocynaceae), asztrichninfafélék (Loganiaceae) és a galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó növények termelnekmonoterpén-indol alkaloidokat.NHHNHNNHHHH 3 COOCOHNH 3 COOCOHNH 3 CH 2 COOCjohimbinvinkaminCavintonA kongói johimbefa (Coryanthe yohimbe) kérgét afrodiziákumként használták. Hatóanyaga a johimbin afehér kvebracsófa (Aspidosperma quebracho-blanco) kérgében is megtalálható.A télizöldfélék családjába tartozó kis télizöld (Vinca minor) fő alkaloidja a vinkamin.Vérnyomáscsökkentő hatású, a gyógyászatban egyik származéka az etil-apovinkaminát (Cavinton®)keringésjavító szerként kerül forgalomba, ami a hazai gyógyszeripar egyik legsikeresebb készítménye.221

ErgotalkaloidokAz anyarozs (Secale cornutum) a Claviceps purpurea nevű gomba által okozott fertőzés agabonaszemeken. Szokás a vegyületeket az anyarozs angol és francia neve az ergot utánergotalkaloidoknak is nevezni. Az anyarozsból több mint 30 alkaloidot izoláltak, ezek között többsztereoizomer pár is található. A vegyületek többsége vagy savamid- (pl. az ergometrin), vagypeptidszerkezetű (pl. az ergotamin). A vegyületek erélyes lúgos hidrolízisének közös lebontási terméke alizergsav, vagy annak C-8 epimere, az izolizergsav. Az anyarozsban található epimerpárok közül csak alizergsavszármazékok mutatnak élettani hatást. Így például, a méhizomzatra kifejtett összehúzó hatásukmiatt a szülések utáni vérzések csillapítására használják.A lizergsav dietilamidja az LSD szintetikus termék, ami erős hallucinogén hatású.ONNOOOOHNHergotaminNHN HHOOHNHlizergsavNHHOOHNHizolizergsavNHOHNHNHNO HLSDNHNHergometrinNH222

Xantinvázas alkaloidokHNOHNNONHNONNOHNNONONHNONNONNONNONHNxantinkoffeinteobrominteofillinparaxantinA koffein a kávé (1-1,5%), tea (2-5%) és kóladió (kb. 1,5%) alkaloidja. Kis mennyiségben a kakaóbab istartalmazza. A központi idegrendszert izgatja (különösen az agykérget), élénkíti a szívműködést, javítjaa szellemi funkciókat, csökkenti a fáradtságot és álmosságot. Az izmok teljesítőképességét fokozza. Azagyalapi vegetatív központok izgatása révén emeli a testhőmérsékletet, a mellékveséből adrenalintmobilizál, hatására a vese erek tágulása miatt fokozódik a vizelet kiválasztás. A nem kábítófájdalomcsillapítók hatását erősíti (elsősorban fejfájás esetén hatásos).A teobromin a kakaó és a csokoládé főalkaloidja. A csokoládé 0,5-2,7% teobromint tartalmaz. Kismennyiségben jelen van a kóladióban (1.0-2.5%), a teanövényben is. Az emberi májban a koffein 10%-ban teobrominná, 4%-ban teofillinné, és 80%-ban paraxantinná metabolizálódikA teofillint légúti betegségek úgymint krónikus obstruktív tüdőbetegség és asztma kezelésérehasználnak. A teában is megtalálható csekély mennyiségben (~1mg/l), ami sokkal kisebb a terápiásadagnál.Hatásai: a hörgők simaizmainak ellazítása; pozitív inotróp hatás (a szívizom kontraktilitásának éshatékonyságának növelése); pozitív kronotróp hatás (a szívfrekvencia növelése); vérnyomás emelés;a vese véráramlásának fokozása; gyulladáscsökkentő hatás223

Mi az alkaloidok szerepe a növényekben?224

Fizikai és kémiai „hadviselés”• emészthetetlen sejtfal: cellulóz, lignin ,kallóz (-1,3 kötésekkel összekapcsolódó glükóz polimer)• hidrofób réteg, ami megakadályozza a kórokozók behatolását, és a növények kiszáradását.• vastag kéreg a gyökereken, és a szárakon? Vízvesztés megakadályozása, mikrobák és növényevőktávoltartása• tüskék, tövisek, „szőrök” (kémiai anyagokkal töltve) a növényevők ellen• gyanták, mézszerű ragacsok• nagyfokú regenerációs képesség• Proteinek, enzimek:• Kitináz (gombák ellen)• -1,3-glükanázok (baktériumok ellen)• peroxidázok, fenoláziok, proteáz inhibitorok;• toxalbuminok: toxikus proteinekLeucoagglutininVicia faba (lóbab)Ricinus communisricin225

• Több mint 100000 másodlagos anyagcsereterméket (secondary metabolits) izoláltak eddig anövényekből.• Ezeknek a vegyületeknek egy prominens csoportját alkotják az alkaloidok, melyek számameghaladja a 21000!• Ez csak a természetes forrásból izolált vegyületeket jelenti, nincsenek benne az előállítottszármazékok.• Egyéb N tartalmú vegyületek is ismertek: ~ 700 nem fehérjealkotó aminosav; ~ 100 amin; ~ 60cianogén glikozid; ~100 glükózinolát; ~ 150 alkilamidRO HglükózCNRCHO + glükóz + HCNGolgotavirág (passiflora kermesina)HO HOOHOOHSROO SN OOglükózinolát226

Magas fehérjetartalma miatt jó álat takatmány! DE!Quinolizidin alkaloidokat tartalmaz (2 – 6%) – neorotoxikusÉdes farkasbab alkaloid tartalma kisebb mint 0.02%!! DE!Farkasbab(lupin)Általában az alkaloidok multifunkcionálisak biológiai hatás szempontjából.Nem csak növényekben képződnek, baktériumok, gombák, tengeri szivacsok, emlősök istermelhetek.227

228

229

Tumor ellenes alkaloidok a klinikai használatban, vagy kipróbálás alatt.• 6 000000 új megbetegedés / év• sejtek kontrollálatlan burjánzása• USA-ban a vezető halálok• vinka alkaloidok és camptothecin és taxol származékok jelentős tumor ellenesaktivitással rendelkeznek.230

• A vinkaalkaloidok biokémiai hatása sokrétű:• mikrotubulusok rombolása• protein és nukleinsav szintézis gátlása• befolyásolja a lipid metabolizmust és a membránok lipid tartalmátMintegy 150 terpenoid és alkaloid származékotizoláltak belőle.Catharanthus roseusVinca / rózsameténg231

Camptothecin és analogjaiCamptotheca acuminataHappy tree; Cancer tree;Tree of LifeFőzete daganatellenes hatással rendelkezik. Belőle izolálták a Camptothecin-tAz 1960-as években írták le a vegyület daganatellenes hatását in vitro körülmények között, azonbanegészen a 80-as évek közepéig lényeges előrelépés nem történt. Ekkor fedezték fel, hogy a vegyület atopoizomeráz enzim inhibitora232

Multidrog rezisztenciaA cinkona alkaloidok (kinin, cinkonin) mint malária ellenes vegyületek váltak ismerté, azonban felfedeztékazt is, hogy a daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében sikeresen vissza lehet velükfordítani a fellépő multidrog rezisztenciát (MDR). Pgp inhibitorok (P-glikoproteinek – bélrendszerbentalálhatóak; biológiailag aktív vegyületek eliminációjáért felelős fehérjék é transzportfehérjék)HONHONONkinincinkoninKlinikai I./II. fázis vizsgálatai azt mutatták, hogy a kinint együtt alkalmazva különbözőkemoterapetikumokkal (mitoxantrone, vincristine, adriamycin, vagy paclitaxel) kedvező hatás érhetőel rezisztens akut leukémia, tüdő daganat, és non-Hodgkin limfóma esetében.Későbbi klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a cinkonin hatékonyabb a kininnél a mintmultidrog rezisztenciát csökkentő szer. Klinika I. fázisban sikeresen alkalmazták doxorubicin,vinblastine, cyclophosphamide, és methilprednisolonnal kombinálva.A fejlesztések ezután olyan származék előállítására fókuszálódott, amely szelektív Pgp inhibitorhatással rendelkezik. Így jutottak el az MS-209 vegyülethez, amely szelektív Pgp inhibitor, és nincsdaganatellenes hatása. Továbbá toxicitása is kicsi 2000mg/kg.NONNHOONXHOOCCOOHMS-209233

Alkaloidok a daganatos megbetegedések megelőzésébencelecoxib (28)tamoxifen (29)cyclooxygenase-2 inhibitoraromatase inhibitorsanastrozole (30), letrozole (31), exemestane (32)capsaicin (33)brassinin (34)sulforaphane (35), monofunctionalphase 2 enzim aktivátor.suforamate (36) – 1/3 toxicitásIndole-3-carbinol (37): brokkoli,karfiol234

Neurotoxikus alkaloidok a cianobaktériumbólA cianobaktériumok (Cyanobacteria) egy baktériumtörzs, amelyet korábban kékmoszatok (Cyanophyta)néven a növények soroltak az ide tartozó fajok megjelenése és életmódja alapján. Fotoszintetizálnak éssok faj képez fonál, lemez vagy tömlő alakú telepet. Sejtjeik klorofillt, valamint kék vagy piros színanyagottartalmaznak. Vízben vagy nedves helyeken élnek, egyesek növények szövetüregeiben. Vannak fajok,amelyek zuzmók felépítésében vesznek részt. Mintegy 2000 faj tartozik ide.A cianobaktériumoknak mintegy 40 nemzetsége ismert, amelyek az édes és tengervízben élvetoxinokat termelnek. Ezeket a toxinokat a gerincesekben kifejtett hatásuk alapján lehetcsoportosítani:• hepatotoxins (pl: microcystin, nodularin)• általános toxinok (pl: cylindrospermopsin)• neurotoxinok (pl: anatoxins, saxitoxins)• irritánsok és dermatoxinok (pl: lipopolyszaharidok és lyngbyatoxin)microcystins, nodularins, anatoxins, saxitoxins, és cylindrospermopsin potenciális veszélyforrásaz emberekre. Az ivó és fürdővizek monitorozása nagyon fontos.235

236

237

VitaminokA vitaminok az emberi szervezet számára nélkülözhetetlen, kis molekulájú, különféle kémiaiösszetételű biológiailag aktív szerves vegyületek.Az emberi szervezetbe a vitaminokat a táplálékkal kell bevinni. A vitaminok közül egyesek akémiailag hozzájuk hasonló szerkezetű anyagból, az elővitaminokból (provitaminok) képződnek.Antivitaminok (vitamin-antagonista):a vitaminokhoz hasonló szerkezetű antimetabolitok, amelyek akoenzimként működő vitaminnak a helyét elfoglalják, ennek következtében az enzim biológiailaghatástalanná válik. Vitaminhiányt, ill. vitaminelégtelenséget okoznak (pl: K-vitamin – szalicilsav).Vitaminhiányos táplálkozás esetén kóros tünetek jelentkezhetnek: enyhébb esetben avitaminszegénység (hipovitaminózis); súlyosabb esetben vitaminhiány (avitaminózis) léphet fel.Ugyanakkor túlzott bevitelük is káros lehet, ilyenkor hipervitaminózisról beszélünk (ez pl.vitamintabletták mértéktelen szedése esetén alakulhat ki), s ez szintén súlyos betegségtünetekkeljárhat.A vegyes táplálkozás általában fedezi a vitaminszükségletet, de az étrend összeállításánálnem csak arra kell törekedni, hogy a táplálék nyersanyaga vitaminban gazdag legyen, hanemfigyelemmel kell lenni arra is, hogy az ételek elkészítése során – főleg a hevítés hatására – a vitaminok10-50%-a is elbomolhat, elveszhet. Az egészséges szervezet működéséhez nemcsak vitaminokra,hanem ásványi anyagokra, kofaktorokra és nyomelemekre is szükség van.238

Vitaminok csoportosításaA vitaminokat oldhatóságuk alapján két nagy csoportra oszthatjuk:•Zsírban oldódó vitaminok (lipovitaminok),•Vízben oldódó vitaminok.A két csoport tagjai között aligha van szerkezeti rokonság, de a vízben oldódó vitaminok között semtalálunk ilyet. A vitaminok élettani hatására leginkább hiányuk (az avitaminózis) esetén fellépőbetegségekből következethetünk.A vitaminról alkotott fogalmunk, az utóbbi évtizedek kutatásainak eredményeivel, tovább módosul,Kiderült egyes vitamin jellegű anyagokról, bár ennek ellenkezőjét gondolhatnánk, hogy más állatfajokszámára egyáltalán nem nélkülözhetetlenek. Az emberben a B12-, és K-vitamin vitaminhiányos állapotáthiányos étrenddel nem lehet létrehozni, mert a normális bélbaktérium-flóra ezeket képes előállítani. Haazonban a szervezetben felszívódási zavarok lépnek fel, ha fertőzések következtében, antibiotikumokadagolása, vagy egyes gyógyszerek kölcsönhatásainak következtében elpusztul a bélflóra – kialakulhata hiánybetegség.Néhány hiánybetegség: skorbut (C-vitamin hiánya); angolkór (D-vitamin hiánya); farkasvakság (Avitaminhiánya).Léteznek dokumentációk arra, hogy egyes vitaminok nagy mennyiségű szedésének mellékhatásaivannak. Minél magasabb a túladagolás mértéke, annál erősebbek a mellékhatások.Kizárólag természetes élelmiszerfogyasztással általában nem érhető el a túladagolás.A vitaminok túladagolása csak ritkán okoz maradandó megbetegedést. Gyakran a vitaminkészítményekadalékanyagai okozzák a mellékhatásokat – néhány esetben maradandót is.Amerikában 2004-ben 62 562 esetet regisztráltak; a 80%-a 6 éven aluli gyermekeknél történt, 53 súlyosmegbetegedés volt, de 3 halálozás is bekövetkezett. (ismeretlen mérgezéssel csupán 19 250 főtkezeltek)Mindez vezetett oda, hogy megállapították a „tolerable upper intake level”-t (UL), azt az adagot, amelyeta lakosság még a mellékhatások jelentkezése nélkül elfogyaszthat egy nap.239

240

Ez a felsorolás nem tükrözi híven a vitaminok sajátságait, és megtévesztő is lehet. Csak a természetesvegyületekre igaz, a származékaira nem.Pl: vitamin készítményekben a C-vitamin mint aszkorbinsav-palmitát van jelen, ez pedig zsírbanoldódik, a K-vitamin hatású menadion-biszulfit vízben oldódikOOmenadion241

242

243

244

Az A-vitaminA karotinoid származék, táplálékkal bevitt retinol gyakorlatilag teljesen felszívódik. Aprovitaminok vitaminná történő átalakítása során a -karotin kb. 1/6-a, az egyéb karotinoknak csupánaz 1/10-e alakul át retinollá. Mivel a karotinok fontos szerepet töltenek be a szükséglet kielégítésében,bevezették a retinol-ekvivalens fogalmát. A retinol-ekvivalens a hasonló kémiai szerkezetű, azonosbiológiai hatású vegyületek közös neve.A legfontosabb A-vitamin hatású vegyületek: a retinol, retinal, és provitaminok: alfa-, bétaésgamma-karotin, egyéb karotinoidok. Biológiailag a legaktívabb a béta-karotin.Az A-vitamin szükségletet a vegyes táplálkozás fedezi. A szükséglet növekedésével kellszámolni a zsíremésztés, felszívódás zavarai, vagy számos idegen anyag, gyógyszer fogyasztásaesetén.A túlzott A–vitamin bevitel súlyos toxikus tüneteket okoz. Az A-vitamin hiánya a koraiszakaszában az ún. farkasvakságot okozza, amikor szürkületben, vagy gyenge világítás eseténlátászavar következik be. Az A-vitamin nélkülözhetetlen a szemideghártya (retina) fényérzékenyanyagának, a látóbíbornak a felépítésében.Jellemző még az A-vitamin hiányra a hámszövet-, könnymirigy-elsorvadása, a verejték- ésfaggyúmirigyek megbetegedése, a bőr kiszáradása, a szőrzet és a hajszálak törékenysége, kihullása.Gyermekeknél a csontosodási folyamat sérülése következtében növekedési zavar is bekövetkezhet.A felnőtt ember napi szükséglete kb. 1,5 mg (más források szerint csupán 900 µg),terhesség és a szoptatás ideje alatt 2,0-2,5 mg.Túladagolás esetén hipervitaminózis: sárgás bőrszín, hajhullás, bőrgyulladás stb. léphet fel.OH245

246

A-vitamin természetes forrásaiAz A-vitamin jellemző mennyisége 100 gélelmiszerben:• gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik,kenyerek, péksütemények: nyomokban• száraztésztákban: 0-0,04 μg• sajtos, túrós sütemények: 5-50 μg• zöldség, gyümölcs: 0-0,01 μg• vaj, margarinféleségek: 250-650 μg• húsok, húsipari termékek: 0,3-70 μg• májak, májkészítmények: 1500-1600 μg• szív, vese és készítmények: 5-500 μg• halak: 10-60 μg• tej: 30-100 μg• tojás: 350-600 μgAz A-provitamin (karotin formában) jellemzőmennyisége 100 g élelmiszerben:• gabonafélék, hüvelyesek és örleményeik,kenyerek, péksütemények: 0-1,5 mg• száraztésztákban: 0-0,04 mg• sajtos, túrós sütemények: 0 mg• zöldség, gyümölcs: 0,1-12 mg (felső érték asárgarépa)• vaj, margarinféleségek: 0,2-0,5 mg• húsok, húsipari termékek: nem jellemző• halak: 0,5-2 mg• tej: 0,005-0,1 mg• tojás: 0,5-1,2 mg247

A D-vitamin (kalciferol)A kalciferol gyűjtőnév. Több azonos biológiai hatású, de kémiailag egymástól különböző anyagot jelölnekvele. Először a csukamájolajról állapították meg, hogy gyógyítja az angolkórt, majd a napfénnyelbesugárzott táplálékról is megállapították ugyanezt. Az utóbbiból kristály formájában előállított anyagotD 1 -vitaminnak nevezték el, mely kalciferolt és lumiszterint tartalmaz. Az erősebb hatású kalciferol a D 2 -vitamin nevet kapta. A további kutatások még egy anyagot fedeztek fel, a 7-dehidrokoleszterint, amely abőrben ultraibolya sugárzás hatására, D 3 -vitaminná alakul. Az állati eredetű élelmiszerek D 3 - és D 2 -vitamint, a növényi eredetűek D 2 -vitamint tartalmaznak.HOHOOHcalciferolHH HlumiszterinA D-vitamin-hatású vegyületekszteroidszármazékok. Táplálkozásélettaniszempontból a D 2 -HO(ergokalciferol) és a D 3 - (kolekalciferol)vitamin jelentős. Biológiai hatásukattekintve aktívabb a D 3 -vitamin, amely abőrben az ultraibolya sugárzáshatására keletkezik, előanyagából a 7-dehidrokoleszterinből.A D-vitamin elősegíti a kalcium és HOfoszfor felszívódását a bélcsatornából,és közvetlenül befolyásolja acsontképződést.D 2 -vitaminD 3 -vitamin248

249

A D-vitamin elősegíti a kalcium és foszfor felszívódását a bélcsatornából, és közvetlenül befolyásoljaa csontképződést. A szervezetbe kerülő egyes idegen anyagok (ólom, kadmium), valamint egyesgyógyszerek növelik a vitaminszükségletet. A legbőségesebb kalciferol-források a halmájolajok, máj,tojás, tej és tejtermékek, de egyes élelmiszereket (pl. gyermektápszereket, tejtermékeket,margarinokat) is D-vitaminnal dúsítanak.Hiánya gyermekekben angolkórt, felnőttekben csontlágyulást okozhat, de az általános tüneteken túl avesekőképződés veszélye is fennáll.Hipervitaminózisa azt eredményezi, hogy megemelkedik a vér kalcium-szintje, túl sok épül be acsontokba, az érfalakba; növeli az érelmeszesedés kockázatát, növekedési zavarokat okozhat.Az D-vitamin (kalciferol formában) jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben:• gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények: nem jellemző• száraztésztákban: 0-0,4 μg• zöldség, gyümölcs: nem jellemző• vaj, margarinféleségek: 0,5-7,5 μg• húsok, húsipari termékek: 1-4 μg• halak: 0,5-10 μg• tej: 0,05-0,3 μg• tojás: 5-25 μgGyermek0 - fél év: 7,5 µgfél - 1 év: 10 µg1 - 3 év: 10 µg4 - 6 év: 10 µg7 - 10 év: 10 µgNő11 - 14 év: 10 µg15 - 18 év: 10 µgfelnőtt: 10 µgterhesség: 10 µgszoptatás: 10 µgFérfi11 - 14 év: 10 µg15 - 18 év: 10 µgfelnőtt: 10 µg250

E-vitaminTokoferolok: számos E-vitamin hatású vegyület ismert, így az -, -, g-, és d-tokoferol, valamint aszintetikus úton előállított észter-származékok, pl. tokeferol-acetát.Legjobb E-vitamin forrásaink a növényi olajok, tehát a napraforgó-, búzacsíra-, tökmag-, olíva-,kukoricaolaj, a búzacsíra és az egyéb gabonacsírák, a zöld növények, a hús, a máj és a tojás.Az emberben a tokoferol hatása kevéssé ismert, hiánya nem okoz jellemző tüneteket. A tokoferolokkönnyen oxidálódnak, miközben antioxidáns hatást fejtenek ki, így megakadályozzák a többszörösentelítetlen zsírsavak oxidációját. Biológiailag a D--tokoferol a leghatásosabb. Gyulladásgátló hatása isismert.A vegyes táplálék E-vitamin tartalma nagymértékben függ az elfogyasztott zsír mennyiségétől ésminőségétől (állati zsír, vagy növényi olaj). A többszörösen telítetlen zsírsavakban gazdag étrend mellettnagyobb az E-vitamin szükséglet. 1g többszörösen telítetlen zsírsav, 0,5-0,8 mg-al növeli a tokoferolszükségletet.Embernél nem fordulnak elő hiánytünetek, mert a normális vegyes étrend tartalmazza, illetve azegészséges szervezet ezekből képes előállítani a neki szükséges mennyiséget.Hiánya vérszegénységet, meddőséget, izomsorvadást okoz. Túladagolása nem ismertE-vitaminban gazdagok a növényi olajok, zöldnövények, gabonamagvak, de főleg a csíráztatottmagvakból nyert olajok.HOR 3HOR 3R 2OR 2OR 1R 1-tokoferol: R 1 = R 2 = R 3 = CH 3-tokoferol: R 1 = R 3 = H; R 2 = CH 3g-tocoferol: R 1 = R 2 = H; R 3 = CH 3d-tocoferol: R 1 = R 2 = R 3 = H-tokotrienol: R 1 = R 2 = R 3 = CH 3-tokotrienol: R 1 = R 3 = H; R 2 = CH 3g-tocotrienol: R 1 = R 2 = H; R 3 = CH 3d-tocotrienol: R 1 = R 2 = R 3 = H251

Hiánya vérszegénységet, meddőséget, izomsorvadást okoz. Túladagolása nem ismert.E-vitaminban gazdagok a növényi olajok, zöldnövények, gabona magvak, de főleg a csíráztatottmagvakból nyert olajok.Az E-vitamin (tokoferol formában) jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben:• gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények: 0,1-12 mg• száraztésztákban: 0-0,6 mg• sajtos, túrós sütemények: 0,05-1 mg• diós, mákos sütemények: 0,3-3 mg• zöldség, gyümölcs: 0-3 mg• vaj, margarinféleségek, szalonna, növényi olaj: 0,5-84 mg• húsok, húsipari termékek: 0,5-2,5 mg• halak: 0,2-3,5 mg• tej: 0,1-1,6 mg• túrók, sajtok: 0-1 mgtojás: 0,5-1,5 mg252

H- és a K-vitaminA H-vitamin a (biotin – B 7 -vitamin) A hámszövet védelmi vitaminja,baktériumok, élesztőgombák fontos koenzimje. Az anyagcserében játszikfontos szerepet. Hiánya étvágytalanságot, bőrelváltozásokat okozhat,gyulladások lépnek fel, esetenként gerincvelői bántalmakat okoz. Azélesztőkivonat az embernél gátolja az őszülés kialakulását.Legjobb biotinforrásaink a máj, a vese, a tojássárgája, az élesztő, a karfiol,a dió- és mogyorófélék, a gabonafélék. A gyümölcsök és a húsfélék igenkeveset tartalmaznak.HNHONHHSCOOHH-vitamin (biotin)A K-vitamin a természetben két formában fordul elő: K 1 -vitamin(fillokinon), amit a zöld növények, valamint a K 2 -vitamin (menakinon),melyet baktériumok szintetizálnak. A természetes K-vitaminok csakzsírban, a mesterségesen előállított származékok vízben is oldódhatnak.Az ember K-vitamin szükségletét a táplálék K 1 -vitaminja és abélbaktériumok által előállított K 2 -vitamin kb. fele-fele arányban fedezi.Normális bélflóra és vegyes táplálkozás esetén a szervezet K-vitaminellátottsága megfelelő. A K-vitamin 10-70%-a szívódik fel.Felnőttekben a hosszantartó antibiotikus kezelés és a csökkent K-vitaminbevitel hiánytüneteket okozhat. Gyermekeknél és koraszülöttekben abélbaktériumok csekély száma miatt előfordulhat K-vitamin hiányonalapuló vérzékenység.K-vitaminforrások: brokkoli, fejes saláta, káposzta, paraj, tejtermékek, ésmáj.OOOOfilokinonmenokion3n253

B 1 -vitamin (tiamin)NNH 2NtiaminNSOHVízben jól oldódó, hőre érzékeny vegyület. Jelentős szerepe van a szénhidrátanyagcserében,miután a piroszőlősav dekarboxilezését végző enzim koenzimje,energiát generál, segíti a szénhidrátok elégetését, valamint létfontosságúszerepet tölt be az idegrendszer, az izmok és a szív normális működésében.A tiamin szükséglet a szénhidrátbevitellel függ össze, a gyakorlatban az energia bevitellelszámolnak. Felnőttek számára 0,125/1000 kJ tiamin bevitele ajánlott, ami legalább 1 mg tiamintjelent naponta. Az idős emberekben a rosszabb tiamin felhasználás miatt 1 mg/nap bevitel javasoltmég akkor is, ha energia bevitelük kisebb, mint 8 MJ/nap.A hiánybetegség a tejsav és a piroszőlősav felhalmozódását okozza a szervezetben, neuraszténiástünetekkel, étvágytalansággal jár, szívgyengeség és keringési elégtelenség léphet fel. Ennekeredménye a fáradtság, a gyengeség, a depresszió, valamint egyes bélrendszeri problémák.A B 1 -vitamin hiánya okozza – főleg a keleti országokban – a beriberi nevű betegséget.Tiaminban gazdag a máj, a teljes kiőrlésű liszt, a barnakenyér, a hüvelyesek az élesztő.• gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények, száraztészták: 30-800 μg• zöldség, gyümölcs: 15-300 μg• dió, olajos magvak: 100-2020 μg (felső érték a napraforgó)• vaj, margarinféleségek, olaj, szalonna: 0-30 μg• húsok, húsipari termékek, máj, szív, vese: 80-800 μg• halak: 20-100 μg• tej: 50-180 μg• tojás: 50-150 μg254

255

ONNHN N OOHHOOHOHriboflavinB 2 - és B 3 -vitaminA riboflavin (B 2 vitamin) koenzimek része (FAD – FADH), a piroszőlősav, zsírsavakés az aminosavak oxidatív lebontását végzik, fontos szerepet töltenek be aszöveti légzésben és méregtelenítésben. Az ember bélflórája is termel riboflavint,ezért hiánytünetek ritkán fordulnak elő. Hosszantartó, széles spektrumúantibiotikum-kezelés azonban elpusztítja a bélflórát, így riboflavin-hiányt idézhetelő. Hiánya az embernél bőrelváltozásokat, szemlencse-elváltozásokat,szemviszketést, szemégést, szemvörösödést, emésztési zavarokat és kirepedtajkakat okoz. Közrejátszhat az ízületi gyulladás kialakulásában is. Életkortólfüggetlenül 0,15 mg/1000 kJ riboflavin bevitel ajánlott, idős korban nem lehetkevesebb, mint 1,2 mg/nap. Főbb riboflavin források: tej és tejtermékek, máj,vese, tojás, hüvelyesek.ONH 2NnikotinamidOOHNnikotinsav (niacin)Nikotinsav (B 3 -vitamin), a szöveti oxidredukciós folyamatokban résztvevő koenzimekalkotórésze (NAD – NADH). Az elfogyasztott táplálék minden 1 MJ energiájára 1,6 mgniacinekvivalens-bevitel ajánlott. A szükségletek megállapításánál figyelembe kell venni atriptofánból történő képzést: 60 mg triptofánból 1 mg nikotinamid képződik, az átalakuláspiridoxint, tiamint, riboflavint igényel. A legtöbb esetben a vitaminkészítményekben aniacin helyett niacin-amidot találunk, mely egyes vélemények szerint a szervezetszámára nem kellően helyettesíti a vitamint. A niacin-amidot azért fejlesztették ki, hogykiküszöböljék az allergén reakciónak hitt bőrvörösödést, amit a niacin okoz, de aniacinamid nem.Hiányában bélrendszeri zavarok, fáradékonyság, depresszió, étvágytalanság, fejfájásalakulhat ki. A pellagra (pelle agra = durva bőr) a (B 3 -vitamin) hiánya okozta betegség.Niacinban gazdag a hús, máj, vese, zöldségfélék és a barnakenyér. Triptofán-forrás: ahús, a növényi fehérjék, kivéve a kukoricát.256

HOHONpiridoxinOHB 6 - és B 7 -vitaminA piridoxin (B 6 -vitamin) koenzimek alkotórésze melyek résztvesznek az aminosav anyagcserében,bevitelük a fehérje-bevitellel arányos kell, hogy legyen, miután a legfőbb feladata az aminosavakátalakítása: 1 g fehérje mellé 0,015-0,02 mg B 2 -vitamint rendelnek. A piridoxinnál felszívódási veszteséggelnem kell számolni.Hiánya ún. pellegrás nyelv- és bőrtüneteket, a perifériás idegek gyulladását, vérszegénységgel ésidegrendszeri zavarokkal járó epilepsziás görcsöket okozhat, de az úgynevezett „fekete nyelv”kialakulásában is szerepet játszik. További hiánytünetek lehetnek: az ajkak nyálkahártyájánakberepedezése, fokozott faggyúmirigy-működés, idegesség, álmatlanság, izomgyengeség, hajhullás,végtaggörcs. B 6 -vitamin adását javasolják migrénes fejfájás esetén, a terhesség alatt, de a röntgenbesugárzásés a narkózis után bekövetkező hányások csillapítására is.Bőséges forrás a máj, hús, tejtermékek, hüvelyesek és az élesztő, kisebb mértékben a tej és a tojás.A biotin (H-, B7 vitamin) számos karboxiláló enzim koenzimje, melyeknek reguláló szerepük van aszénhidrát- és lipid anyagcserében. A biotinszükséglet és a javasolt bevitel megállapítását nehezíti, hogyaz ember bélflórája is termeli. Felszívódási vesztesége 50% körül van. A biotin szabad és kötött formábanis jelen lehet az élelmiszerekben. Jó biotinforrás a máj, a vese, a tojássárgája, és néhány zöldség. A búzais tartalmaz biotint, de kötött formában, ami felszívódásra nem alkalmas. A hús, a gyümölcsök biotinbanszegények.Hiányakor túlzott kimerültség, álmosság, izomfájdalmak, hajhullás, depresszió, és szürkés bőrszínjelentkezhet.HNHOSNHHB 7 -vitamin (biotin)COOH257

B12-vitaminNH 2ONH 2ONH 2N NCCoNNH 2ONNONH 2H 2 NOONHOO OPO ONNOOHKobalaminok, a gyomor és a vékonybél nyálkahártyájaáltal kiválasztott glikoproteinhez kapcsolódvaszívódnak fel. Az esetek többségében vitaminhiányakkor lép fel, ha nem képződik a kobalaminokat szállítófaktor, így a táplálékban jelen lévő vitamin nem tudbejutni a szervezetbe. A kobalaminok koenzimformájában kapcsolódnak be a fehérjék, a szénhidrátokés más nitrogéntartalmú anyagok anyagcseréjébe. Akobalaminnak nevezett anyag 4,5%-ban tartalmazkobaltot, innen származik a neve.B 12 -vitamint a növények nem tartalmaznak, aszükségletet csak állati eredetű élelmiszerekkel lehetfedezni. Normális körülmények között a tápláléknaknem kell kobalamint tartalmaznia, mert a bélbennaponta 20-szor annyi keletkezik, mint amennyi atáplálékkal kerül a szervezetbe.Innen rendkívül nehezen szívódik fel, a felszívódása csak belső faktor jelenlétében megy végbe, és abélben képződő mennyiség tizede szívódik csak fel, a többi kiürül a szervezetből. Az ember éviszükséglete kb. 1 mg-ra tehető. Vészes vérszegénységben szenvedő betegnek havonta kb. 100 mg-otkell kapnia.A B 12 -vitamin részt vesz a nukleinsavak felépítésében, befolyásolja a szervezet fehérjeszintézisét,elősegíti az aminosavak fehérjékbe való beépülését és fokozza ezek hasznosítását, de az egészszervezetet érintő hatása van. Az orvosi gyakorlatban a vészes vérszegénység, általános testi leromlás,kimerültség, ideggyulladás, hosszabb betegség utáni lábadozás esetén használják. Az egész szervezetrekiterjedő erősítő, roboráló hatása van.258

OHOHONHCOOHpentoténsav (B 5 -vitamin)B 5 -, B 9 -, B 13 -vitaminA pentoténsav a koenzim A alkotórésze. Szerepe van az energiahordozószénhidrátok lebontásában, zsírsavak szintézisében és lebontásában, akülönböző szterolok, szteroid-hormonok, porfirinek szintézisében. Emberbenvalódi hiánytünetek vegyes táplálkozás mellett nem lépnek fel, bár apantoténsav-szükséglet nem tisztázott kellőképpen. A fizikai erőkifejtés és astresszhelyzetek növelik a szükségletet.2NNOHNNNNHONHfolsav (B 9 -vitamin)COOHCOOHB 9 -vitamin (M-vitamin) a folsav vízben oldódó vitamin. Nagyonfontos szerepe van a szervezetben, különösen a várandósédesanyáknál, mert a terhesség korai szakaszában a fejlődőembrió gerincét, a velőcsövet lezáró folyamat csak folsavjelenlétében megy végbe hibátlanul. Ezért várandósédesanyáknak mindenképpen ajánlott a folsav pótlása.Szerepe van még a fehérvérsejtek, vörösvértestek, vérlemezkék képzésében, az aminosavak, ésnukleinsavak anyagcseréjében, de hozzájárul a gyomor-bélrendszer, és a szájnyálkahártya épségéhez is.A mesterséges készítményekből felszívódása jobb, mint a természetes forrásokból. A szervezet jó folsavellátottsága mellett elfedheti a B12-vitamin hiányában kialakuló tüneteket. Ez különösen vegetáriánustáplálkozás esetén lehet veszélyes. Legjobb folsavforrásaink a máj, a leveles zöldségek (különösen aparaj), a gyümölcsök, és az élesztő. A túl nagy folsavbevitel csökkentheti a cink hasznosulását.HNOO N COOHHorotsav (B 13 -vitamin)Az orotsav antzioxidáns hatása révén megvéd bizonyos májműködési zavaroktól és akorai öregedéstől, elősegíti a szklerózis multiplex kezelését. A felnőttek ajánlottadagja 0,003 mg. Hiánytünet egyelőre nem ismert. Megtalálható agyökérzöldségekben és a tejsavóban. Magnézium-orotát formájában adva oldja aszorongást és feszült állapotokat, enyhíti a pszichovegetatív kimerültséget, gátolja akoncentráló- és emlékezőképesség csökkenését.259

Szent-Györgyi Albert1893-1986Nobel-díj - 1937HOOHHOOOHaszkorbinsavOA C-vitaminA C-vitamin -aszkorbinsav- a hexonsav laktonja. Vízben jól oldódó, erősenredukáló vegyület. Teljesen eloxidált formájában elveszti vitaminhatását. Azaszkorbinsav a sejtek biokémiai folyamataiban mint hidrogéndonor veszrészt, ez adja meg elsőrendű biológiai jelentőségét. 85%-a szívódik fel.Elősegíti a vas felszívódását a bélrendszerből. Az aszkorbinsavat számosállatfaj szintetizálja, ugyanakkor az ember és néhány állatfaj nem képes erre.A környezeti stressz hatások, a dohányzás, egyes gyógyszerek, (pl. orálisfogamzásgátlók), lázas állapot, műtéti beavatkozások növelik a szükségesadag mértékét. A C-vitaminnal jól ellátott anya tejének aszkorbinsav-tartalma30...55 ml/l.Szent-Györgyi Albert biokémikus az 1930-as években izolálta a C-vitamint,munkásságát 1937-ben orvosi és élettani Nobel-díjjal ismerték el.Az egészséges ember napi C-vitamin szükségletét a helyesen összeállított ésjó konyhatechnikával elkészített ételekkel még a tél végi és tavaszihónapokban is fedezni lehet.Aszkorbinsavban gazdag zöldségfélék: a zöldpaprika, paradicsom, burgonya,saláta, és a káposztafélék: (káposzta, brokkoli, kelbimbó), friss gyümölcsök,(elsősorban áfonya, ribizli, a vadrózsa termése, a csipkebogyó, narancs,citrom, grapefruit), télen ezek, vagy az ezekből úgynevezett „hideg”eljárással készült teák, szörpök, gyümölcsborok fogyasztását kellszorgalmazni. A zöldségféléket lehetőleg nyersen, salátának elkészítve, vagypároltan célszerű fogyasztani.A C-vitamin hiány hatására kialakuló betegség a skorbut. Jellemzője akiszáradt bőr, emésztési zavarok, fogínysorvadás következtében meglazultfogak. Éveken, évtizedeken keresztül fennálló C-vitamin hiány esetén,rendkívüli mértékben megemelkednek a szív- és érrendszeri kockázatok.260

A P-vitaminA rutin (más néven citrin) a flavonoidok családjába tartozó vegyület. Kémiai szempontból egy glikozidEgyes vérzékenységgel járó, a skorbuthoz hasonló betegségek tiszta C-vitaminnal nem gyógyíthatók, decitromlé vagy paprikakivonat adására javulnak. A P-vitamint a paprikából sikerült kivonni. Ez az anyagcsökkenti a hajszálerek áteresztőképességét (permeabilitását), innen az elnevezése is.A P-vitamin segíti a C-vitamin felszívódását és megvédi az oxidációtól, ezenkívül erősíti a hajszálereket. AC-vitamin kísérője, általában ugyanazokban az élelmiszerekben fordul elő. Legbővebben a citrusfélék, acsipkebogyó, az áfonya, a brokkoli, a paradicsom, valamint más gyümölcsök és zöldségek tartalmazzák –elsősorban a gyümölcs húsa gazdag ebben a vitaminban.Emberben kifejezetten P-vitamin hiánybetegség vagy túladagolás nem ismert, de feltételezhető, hogyhiányában a C-vitamin felszívódása és felhasználása zavart szenvedhet, éppen ezért tüneteik átfedhetikegymást. A vízben oldódó vitaminok esetében nincsen túladagolás mert a vízben oldódó vitaminokat nemtudja tárolni a szervezet.OHHOOHOOOHOOOHOH OH OHOOOHOHrutin261

Vegetáriánus étrend hátrányai1. A növényeket általában hosszú ideig kell főzni az emészthetetlen anyagok miatt. Ez az előkészítésifolyamat roncsolja a bennük található, a szervezet számára értékes anyagokat.2. A B 12 vitamin teljesen hiányzik a növényekből.3. Telítetlen és többszörösen telítetlen zsírsavakat tartalmaz, amely terhet jelent a szervezetre nézve,mert több antioxidáns hatású vitamint igényel.4. Aminosavakat tekintve a lizin, cisztin, metionin szinte teljesen hiányzik a növényekből; aminosavak,mikro- és makroelemek nem megfelelő arányban vannnak jelen.5. Az arachidonsav esszenciális zsírsav nem található meg növényekben.6. Makroanyagokat tekintve sok kálium és kevés kalcium vagy foszfor jellemző. Nincs benne koleszterin,de van benne fitosztein.7. Sok rostot tartalmaznak, amelyek jó hatása ismert, de csökkentik a zsír, ásványi anyagok és fehérjékemészthetőségét.8. Az ovovegetariánus étrend – mely tartalmaz tojást és tejet is – kielégítő lehet.COOHarachidonsav262

Antibiotikumok I.Az antibiotikumok az élő szervezetek – elsősorban mikroorganizmusok – általtermelt úgynevezett másodlagos anyagcseretermékek (szekundermetabolitok) legfontosabb csoportja. Ökológiai szerepük, képződésük oka,célja nem teljesen tisztázott. Egyes nézetek szerint a termelő szervezetekbiológiai védekezésének részét képezik, mások szerint az antibakteriális hatásés antibiotikum termelés csak véletlenszerűen kapcsolódik egyesmikroorganizmusokhoz.Waksman (1945): streptomycin és számos egyéb antibiotikum felfedezője(aktiomycin, neomycin).Definíciója: antibiotikum, vagy antibiotikus hatású anyag az amelyetvalamilyen mikroorganizmus termel és azzal a képességgel rendelkezik, hogymikroorganizmusok szaporodását képes gátolni illetve el is pusztítja azokat.Selman AbrahamWaksman1888 - 1973Baron szerint: antibiotikumnak tekinthető egy olyan anyag:• Valamilyen élőlény (alacsonyabb és magasabb rendű) anyagcsereterméke• Biokémiai mechanizmuson keresztül gátolja egy vagy több mikroorganizmus szaporodását• Alacsony koncentrációban is hatásos• Magasabb rendű növényekre vagy állatokra terápiás szinten nem vagy alig hat.Antibiotikum nem azonos a kemoterápiás szerekkel. Ez utóbbiak a teljesen mesterségesen előállítotthatóanyagok, míg az antibiotikum elnevezést célszerű a természetes eredetű vegyületekre fenntartani,jóllehet a félszintetikus és a teljesen szintetikus antibiotikumok megjelenésével egyre nagyobb azösszemosódás.263

Az antibiotikumok csoportosítása1. Előállítási módjuk alapján:• Bioszintetikus úton nyert antibiotikumok (fermentációval)• Félszintetikus antibiotikumok• Szintetikus antibiotikumok2. Hatásuk alapján:• Major (nagy) antibiotikumok: ezeket szokás széles spektrumú antibiotikumoknak is nevezni, mertsokféle mikroorganizmusra hatnak. Pl: Penicillinek; Streptomicin; Chloramphenicol; Tetraciklinek• Minor (kicsi) antibiotikumok: szűk spektrumú antibiotikumok, kis számú mikroorganizmusrahatnak. Pl: Erythromycin; Novobiocin; Vancomycin• Baktérium-, gomba-, rák- vírusellenes szerek• Gyógyászati, mezőgazdasági vagy egyéb céllal előállított vegyületek.3. Hatásmechanizmusuk alapján:Nukleinsavszintézis-gátlók: szulfonamidok; trimethoprim, kinolinok.Sejtfalszintézis-gátlók: penicillinek, cefalosporinok, vancomycin.Fehérjeszintézis-gátlók: aminoglikozidok, tetraciklinek.4. Szerkezetük alapján:• szénhidrát vázas antibiotikumok (aminoglikozidok, linkozaminidek, vankomicinek)• makrociklusos lakton/laktám vázas antibiotikumok ( makrolidok, poliének, anzamicinek)•kinonvázas antibiotikumok ( antraciklinek, tetraciklinek)• aminosav, peptid, polipeptid antibiotikumok (laktámok, bactoracin, graminicidin, polimixin)• nitrogén tartalmú antibiotikumok (nukleozid antibiotikumok)• aliciklusos antibiotikumok (fusidinsav)• aromás antibiotikumok (klóramfenikol)• alifás antibiotikumok (foszfonomicin)• oxigéntartalmú heterociklusok (poliéterek)264

Alexander Fleming1881 - 1955Penicillium notatumA penicillinek felfedezéseFleming 1928-ban a londoni St. Mary kórházban vette észre, hogy aStaphylococcus tenyészetébe került kékes-zöldes penész szennyeződés körül abaktériumok nem növekednek. Fleming arra a következtetésre jutott, hogy apenész olyan anyagot bocsát ki, mely gátolja a baktériumok növekedését, éselpusztítja a baktériumokat. A penészt tiszta kultúrában is kitenyésztette, ésfelfedezte, hogy a Penicillium családba tartozó fajról van szó, melyet maPenicillium notatum fajként ismerünk.A baktériumokat különböző festési eljárásokkal szembeni viselkedés alapján isszokták csoportosítani. Az egyik ilyen eljárás a Gram-festés, melyet 1884-benHans Christian Gram fejlesztett ki. Ez a módszer a baktériumokat a sejtfalstrukturális sajátosságai alapján különíti el. A festés során kristályibolya (vagygenciánaibolya)-festékkel festik meg a baktériumkészítményt, majd etanollalmosási próbát végeznek. Gram-pozitív baktériumok esetén a festék a sejtfalbólnem mosható ki, míg a Gram-negatív baktériumoknál igen. A Gram-negatívbaktériumok láthatóvá tétele érdekében további fukszinos festést alkalmaznak. AGram-pozitív baktériumok vastag peptidoglikán sejtfala lilának látszik, míg aGram-negatív fajok sejtfala rózsaszínű lesz a festés után.265

A -laktám antibiotikumok csoportosítása,hatásmechanizmusa és bioszintéziseROOH HH HHO H HSSHNR HNSNN R'H 3 C NOOOCOOH NHRCOOHCOOHpenicillinekkefalosporinoktienamicinekR 3 R 2HNNO R'monobaktámokHatásmechanizmusa: A β-laktám antibiotikumok a baktériumok sejtfalában a peptidoglikánok közöttikeresztkötések kialakulását gátolják. A penicillin β-laktám része ahhoz a transzpeptidáz enzimhez kötődik,mely a baktérium peptidoglikán molekuláit kötné össze. Az enzim így nem tud megfelelően működni és abaktárium sejtfala osztódás során meggyengül (másképp fogalmazva az antibiotikum citolízist,sejtpusztulást eredményez, mikor a baktérium megpróbál osztódni). Ezen felül a felhalmozódottpeptidoglikán prekurzorok a baktériumban aktiválják a sejtfal hidrolázok működését, amelyek továbbrombolják a baktérium meglevő peptidoglikánját.OOHHONH 2 OH 2 NOL--aminoadipinsavSHOHL-ciszteinH 2 NOD-valinOHHOONH 2OHNONHSHOOHHOONH 2OHNONSOOH266

ROOHFermentációTermészetes penicillinekROHNOH HNSCOOHpenicillin származékA kutatások során felfedezték, hogy afermentációhoz használt Penicilliumchrysogenum táptalajához adagoltkarbonsavakkal befolyásolni lehet abioszintézis irányát és hozamát.Ezeket az anyagokat prekurzoroknaknevezzük, és a gombák nem bontjákle őket, hanem változtatás nélkülbeépítik. A tapasztalat szerintazonban csak apoláros oldalláncottartalmazó karbonsavakat alkalmazhatunkprekurzorként.R:HOSOF G X K O V• Igen nagy gond, hogy a baktériumok rezisztenciájának kifejlődése következtében a természetespenicillinek alkalmazhatósága erőteljesen korlátozódott. Amíg 1941-ben a Staphylococcus törzseknekcsak 1%, 1946-ban 14%-a, addig napjainkban már több mint 80%-a penicillinrerzisztens.•További probléma volt, hogy ezek a származékok meglehetősen szűk hatásspektrumuak voltak,túlnyomóan csak a Gram-negatív baktériumokkal szemben voltak hatásosak voltak.• Problémát jelentett az allergizáló hatás, amit antihisztaminokkal sem sikerült kiküszöbölni.• Megoldás új, félszintetikus penicillinekre van szükség!267

Félszintetikus penicillinekA variálható oldallánc módosításai a természetes penicillinekhez képest növelik az orálisbiohasznosultságot, ellenállóbbá teszik a molekulát a β-laktamáz enzim ellen, és növelik az antimikróbáshatásspektrumot. A félszintetikus penicillinszármazékokat úgy hozzák létre, hogy fermentációval azoldalláncmentes 6-amino-penicillánsavat termelik, és ehhez csatolják a variábilis oldalláncokat.OH HSHNNOCOOHG-penicillinpenicillin-amidázH HSH 2 NNOCOOH6-aminopenicillánsavROClOR H HSHNNOCOOHfélszintetikus penicillinekClNOOHNOH HcloxacillinNSCOOHRezisztens staphylococcusok törzsekellen használják. A gyógyszernek kisebbaz antibakteriális hatása, mint a G-penicillinnek, de a mellékhatása is.SHOOHNOOO HNHOOCtemocillinDirekt Gram-negatív korokozók ellen fejlesztették ki, deGram-pozitívak ellen, Acinetobacter fajok, ésPseudomonas aeruginosa ellen nem hatásos.Multirezisztens Gram-negatív korokozók ellen hasznosgyógyszer a klinikumban.S268

Penicillin rezisztenciaAz elmúlt évtizedekben egyre több, korábban ampicillin, amoxacillin-érzékeny Gram-negatívbaktériumról (H. influenzae, E. coli, Shigella, Salmonella törzsek) mutatták ki, hogy -laktamáz enzimettermelnek, melyek inaktiválják az antibiotikumokat.HOONH 2NHH HOSNamoxacillinCOOH-laktamázHOOH HSN NH HNH 2O OHpenicillosavCOOHA penicillinek kombinálhatók β-laktám inhibitorokkal, amelyek megvédik a hatásosgyógyszermolekulákat a bontó enzimtől, és így a szer β-laktám termelő organizmusok ellen is hatásoslesz. Tág hatásspektrummal rendelkeznek, az elsődlegesen választandó szerek közé tartóznak.OHONCOOHklavulánsavOHOHO OSNCOOHsulbactamOHO OSN NCOOH N Ntazobactamamoxacillin + klavulánsav-laktamáz gátlók269

Tetraciklin antibiotikumokA penicillin után legismertebb antibiotikumok. A tetraciklint a Streptomyces aurofciens, majd aklórtetraciklint Str. viridifaciens kultúrájából izolálták. Három különböző tetraciklint ismerünk: tetraciklin(TC), oxitetraciklin (OTC), 7-klór-tetraciklin (CTC). Félszintetikus származékai közül igen népszerű adoxiciklin. Széles spektrumú fehérjeszintézis inhibítor (a riboszóma 70S alegységéhez kötődve)antibiotikumok, jól hatnak a Gram–pozitív és Gram–negatív baktériumok, rickettsiák, mikoplazmák,leptospirák és spirochéták ellenH 3 CHO CH 3 HN CH 3OHH 3 CN CH 3HO CH 3 OHOHH 3 CCl HO CH 3HN CH 3OHCH 3HNOHOHOH O OH OONH 2OHOH OH O OONH 2OHOH O OH OONH 2OHOH O OH OONH 2tetraciklinoxitetraciklin7-klórtetraciklindoxyciklinA tetraciklinek a legrégebbi, kifejezetten széles spektrumú antibiotikumok közé tartoznak, amelyek közülcsak néhány származék maradt meg a klinikai gyakorlatban. A korai, gyorsan eliminálódó, csak vesénkeresztül ürülő és vesekárosodás esetén kumulálódó származékok, mint a tetraciklin vagy oxitetraciklinitthon már nincsenek forgalomban. A későbbi származékok, köztük a doxyciclin ma is kiterjedten használtantibiotikum, de indikációs területe az eredeteihez képest jelentősen megváltozott.A tetraciklinek korábban igen hatékonyak voltak a Gram-pozitívok közül a staphylococcusok,streptococcusok ellen, ma ezen törzsek 30-40%-a rezisztens. A Gram-negatívok közül az E.coli, Klebsiellaspp, Enterobacter spp-k 30%-a, a Proteus mirabilis több mint 90%-a rezisztens. A H.influenzae viszonylagérzékeny maradt (6% rezisztens).270

Aminoglikozid antibiotikumokAz aminoglikozidok az egyik legrégibb antibiotikum családot alkotják. Az első képviselőjüket asztreptomicint Waksman izolálta 1944-ban. A legjelentősebbek és a legismertebbek a sztreptomicin,gentamicin, tobramicin. Hatásspektrumuk széles, elsősorban Gram-negatív baktériumok ellenhasználatosak, Gram-pozitívok ellen is hatnak. Gram-negatív erős fertőzés esetén a cefalosporinok mellettezek az antibiotikumok jelentik a megfelelő hatásos anyagokat. Elsősorban tuberkulumok, mellékhatásaikmiatt (vese és fülkárosító toxinok), valamint plazmidon hordott rezisztencia átadó képességük miatthasználatuk korlátozott. Baktérium ellenes hatásuk különleges: az arra érzékeny baktériumokfehérjeszintézisét gátolja, ahol a riboszómákon a fehérje molekula szekvencia leolvasásában hibákatokoz, ezért leállítja a fehérjemolekulák szintézisét.H 2 NNOHOH OHNH 2OHC OHNH 2H 2 N NOOHO OONHOHOHHONHOOOOHH 2 NONH 2ONH 2NH 2 NHOONH 2H 2 NOOHNH 2OOOHOHNH 2OHszterptomicingentamicintobramicinAz aminoglükozid antibiotikumok túlnyomó részét a Streptomyces kisebb mértékben Micromonosporafajok termelik közvetlen vagy irányított fermentációval. Általában izomerek és/vagy közeli homológokalkotta komplex keveréket termelnek, nem ritka 10-15 sőt 30-40 különböző minorkomponens izolálása sema fermentléből.271

Makrolid-antibiotikumokA makrolidek közül az erythromycin jelent meg elsőnek 1952-ben, de két évtizeden keresztül csak apenicillin alternatívája volt penicillin allergiás betegek kezelésében. A makrolidek kiterjedt alkalmazása ésigazi fejlődése a 70-es évek második felére tehető, mikor kiderült , hogy a leghatékonyabb antibiotikum azakkor felismert legionellosis kezelésében és realizálták az ún. atípusos kórokozók (mycoplasmák,chlamydiák) klinikai jelentőségét.A makrolideket a laktongyűrűben levô szénatomok száma szerint 14, 15, 16 szénatom számúszármazékokra osztjuk. Az azithromycinben nitrogén helyettesít egy szénatomot, ezzel alcsoportot, azazalideket képezve. A makrolidek a baktérium fehérjeszintézisét gátolják. A makrolidekkel szembenszámos rezisztencia mechanizmus alakult ki, melyek többsége keresztrezisztenciát okoz - a baktériumklinikailag az összes makrolid származékkal szemben rezisztenssé válik.NOOHOOOHOHNHOOOO OO OHOHONHO HOOOOHOOOOOHetritromicinazithromycin272

Számos szulfonamid ismert, ebbôl ismertetünk néhányat általános képletükkel együtt (fent jobbra).Ezek a vegyületek a baktériumok folsavszintéziséhez nélkülözhetetlen a p-amino-benzoesav szerkezetianalógjai (fent balra). A szulfonamidok szelektív toxicitása azon a tényen alapszik, hogy az emlôssejtek atáplálékban folátot vesznek fel, míg az érzékeny baktériumok nem képesek erre, és a folsavat magukszintetizálják. A szulfonamidok kompetitíve gátolják a dihidropteroát-szintetázt ( ), és ezzelmegakadályozzák a DNS szintéziséhez szükséges folát képzôdését. A szulfonamidok bakteriosztatikushatású szerek. Leglényegesebb mellékhatásaik a (gyakori) bôrkiütések, veseelégtelen-ség és különbözôvérdyscrasiák.273

274

A penicillinek (fent balra) és cefalosporinok (fent jobbra) szerkezetének közös jellemzôje a ß-laktámgyûrû (B), amelynek épsége nélkülözhetetlen az antibakteriális aktivitáshoz. Az R 1 és R 2 csoportokmódosítása számos félszintetikus, közülük néhány savrezisztens (és orálisan aktív)antibiotikumot eredményezett, amelyek szélesspektrumú antibakteriális aktivitással rendelkeznek,vagy rezisztensek a bakteriális β-laktamázra. A penicillinek (balra) a legfontosabb antibiotikumok * ,míg a cefalosporinok (jobbra) néhány specifikus indikációs területtel rendelkeznek. A β-laktámgyûrûsantibiotikumok baktericid hatásúak. Antibakteriális hatásukat a lineáris peptidoglikánpolimerláncok közötti keresztkötések kialakulásának gátlása révén fejtik ki, amelyek a sejtfalat építikfel, pl. pentaglicin híd révén ( ). E hatás annak köszönhetô, hogy szerkezetük egy részeésze ( )hasonlít a baktérium sejtfal peptidláncának D-alanil-D-alanin részéhez.275

276

Az antibiotikumok ezen csoportja a baktérium fehérjeszintézisének gátlása révén hat. Avegyületek szelektíven toxikusak a baktériumokra, mivel a bakteriális ribosomák (ahol a fehérjeszintézistörténik) egy 50S és 30S alegységbôl állnak, míg az emlôsök ribosomái egy 60S és 40S alegységbôl.A fehérjék aminosavakból épülnek fel a ribosomákon. A ribosomák a messengerribonukleinsavlánc (mRNS) mentén mozognak elôre (1-2-3) úgy, hogy az egymást követô a specifikustransfer-RNS- (tRNS-) molekulák számára kötôhelyet biztosító akceptoron haladnak keresztül. Afehérjelánc meghosszabbításához szükséges következô aminosavat a tRNS-ek hordozzák.A Tetraciklinek (fent jobbra) és az aminoglikozidok (balra lent) a ribosoma 30S-alegységéhezkapcsolódnak és az amino-acil-tRNS kötôdését gátolják. Az aminoglikozidok emellett hibás mRNSolvasást eredményeznek, amely mûködésképtelen fehérjék szintéziséhez vezet.A fehérjeszintézis következô lépése a transzpeptidáció (2), amelyben a növekvô peptidlánchozzákötôdik a P-kötôhelyhez, majd átkerül az A-kötôhelyen lévô amino acil-tRNS-hez kötött aminosavhozA chloramphenicol a ribosoma 50S alegységének peptidil-transzferáz aktivitását gátolja.A transzpeptidációt követôen a peptidlánc az A-kötôhelyrôl a P-kötôhelyre (3)transzlokálódik, így az A-kötôhely alkalmassá válik a következô amino-acil-tRNS fogadására. A makrolidek(lent jobbra) a ribosoma 50S alegységéhez kötôdve a transzlokációt gátolják.277

energiaenergiaenergiaenergiaSzerves vegyületek fényelnyelésehKromofór: a molekulaönállófényelnyelésselrendelkező része.CH 2 =CH 2CH 2 =CH 2Auxokróm: nincs önállóelnyelése, de módosítja akromofór elnyelését. hCH 2 =CH 2 CH 2 =CH 2

l l ..l nfényelnyelésl l ..l nElnyelt fény hullámhossza Színe A tárgy színe400 nm Ibolya Sárgászöld425 nm Kék Sárga450 nm Búzavirágkék Narancssárga490 nm Kékeszöld Vörös510 nm Zöld Bíbor530 nm Sárgászöld Ibolya550 nm Sárga Kék590 nm Narancssárga Búzavirágkék640 nm Vörös Kékeszöld730 nm Bíbor Zöld

Növényi színezékek• A magasabb rendű növények színanyagai két fő csoportba oszthatók:– A fotoszintetikus apparátus pigmentjei: klorofillok; karotinoidok ésxantofilok– Polifenolok és flavonoid származékok: döntően a termések és virágokszínét adjákAz adott szint a jelenlévő növényi festékek keveréke határpzza meg.

Klorofill-a és Klorofill-bCHCH 2RKlorofill-a: R = CH 3H 3 CH 3 CHHN NMgN NCH 2COOCH 3CH 2 COOCH 2CH 2 CH 3CH 3OCH 3Klorofill-b: R = CHOPorfirin vázCH 3CH 3CH 3 CH 3

• C 5 izoprén egységből felépülő C 40 láncokKarotinoidok• A láncvégi egység lehet nyílt (pl.: likopin) vagy gyűrűs (-, -és g-karotin), de csak C és Hatomokat tartalmazz!likopin-karotin-karoting-karotin

XantofilokOHOsárgaHOflavoxanthin (E161a)rozsdavörösHOrubixanthinOOHOHOviolaxanthin

PolifenolokHOOCOOHOHO 2HOOCOOOHOOHOOboletol (sárga)kékOOHOHSátán gombavörösOalkannaOOHalizarinOOHOHOHOOHOOHpurpurinbíborfestőbuzérshikonalkanin, shikoninvörös

FlavonoidokA flavonol és flavon származékok többnyire sárga színűek, a virágok és atermések színét adják.OOHOflavonolOOflavonAz antocianidinek vörös-kék színű színezőanyagok. Szinük és szerkezetükpH függést mutat.antocianidin (aglikon)OHOO Oantocian (glikozid)OHOHOH

OHOHOHOOOHOOHOOHOOOC 6 O 5 H 11OC 6 O 5 H 11OC 6 O 5 H 11OC 6 O 5 H 11OC 6 O 5 H 11OC 6 O 5 H 11vörös (pH < 3) ibolya (pH = 7-8) kék (pH 9-10)OOHOOOC 6 O 5 H 11OC 6 O 5 H 11sárga (pH > 11)

A gyógyszerkémia történeteA gyógyszerkémia definíciója:„A gyógyszerkémia a biológiailag aktív vegyületek felfedezésével,azonosításával, kifejlesztésével és hatásmechanizmusánaktisztázásával foglalkozó tudomány” (Burger, A.: MedicinalChemistry. 2nd Edition Intersc. New York, 1960)A gyógyszerkémia „feladatai” közé tartozik a természetes anyagokizolálása, az új vegyületek szintézise, biológiai hatásának elemzése,szerkezet-hatás összefüggések keresése, a különböző receptorokkal valókölcsönhatás feltérképezése, a transzport és eloszlási folyamatokfeltárása, valamint a metabolikus transzformáció más vegyületekké.Határterületen mozgó tudomány: szerves-, fizikai-, analitikai-, biokémia,farmakológia, mikrobiológia, biofizikaA természeti népek gyógyításában a pszichés hatású elemek és aracionális tapasztalatok keveredtek. A gyógyítást a varázsló vagy a sámánvégezte és az általuk alkalmazott növényi, állati és ásványi termékekvoltak a mai értelemben vett gyógyszereink elődei. A kultúra fejlődésévelaz orvos-gyógyszerészi hivatás már az ókorban (i.e. 3500-i.u. 476)kettévált.

A gyógyszerkémia történeteÓkori Kína: ismerték a diétásétkezés, napfürdőzés kedvezőhatásait; alkalmazták a himlőellen a vakcinációt.Az ópiumot, hasist,mandragórát műtéti narkózisrahasználták. Gyógyszerkönyvük(kínai nagy füvészkönyv, PenCao Csing) kb. ötezer éves.zöld mákindiai kenderCannabis sativamandragóragyümülcseimorfintetrahidrokannabinolatropin

A gyógyszerkémia történeteA zsidók: az egészségügyiintézkedéseket a Talmud vallásiparancsaival vitték keresztül.Tiltották a – forró égöv alatt gyorsanromló – sertéshús fogyasztását.Megkövetelték a fiúgyermekekkörülmetélését, a nők rituálisfürdését, valamint a betegekelkülönítését.Ókori Egyiptom: 800 orvosirecept; hagyma, fokhagymarendszeres fogyasztása;trachomás szembetegségellen a szemhéjmalachitzöldes festése. Agyógyítás egyiptomi istenePharmaki (biztonságnyújtó) a gyógyszerészitudományos tevékenységnemzetközileg használt“Farmacia” megjelölése.malachit ásványbázisos rézkarbonátCu 2 CO 3 (OH) 2malachitzöldMalachit ásvány őrleményéből az ókor óta készítenekpigmentet (malachitzöld). Egyiptomban szemfestéknek ishasználták, és ez volt a Nílus színe.

A gyógyszerkémia történeteRicinus communisZingiber officinalegyömbérIndia: a “gyógyszerkészítők” akasztrendszer legfelsőbb fokánálltak Alkalmazták a ricinust és agyömbért, az ásványi eredetűanyagok közül pedig a bóraxot, atimsót, a szódát és azarzénessavat. Ismerték avászonfehérítést, a kelmefestést, aszappanfőzést, erjesztéssel pedigsört tudtak előállítani.BóraxNa 2 B 4 O 7 •10H 2 OTimsó(KAl(SO 4 ) 2·12H 2 O)SzódaNa2CO3

A gyógyszerkémia történeteÓkori görögök: alkalmazták az egyiptomiakismereteitHIPPOKRATESZ (i.e. 460-370) receptjeibenfelfedezhető az indiai és egyiptomi eredet.Tanításának egyik alaptétele: az emberi test képessaját erőből legyőzni a betegségeket, az orvoslegfontosabb feladata ezt elősegíteni.(Hipokrateszi eskü: ókori görög orvosok esküje)Hippokratesz gyógyszerészeti ismereteit GALENUSnak(i.sz. 130-200) a gyógyítás módszereiről írtmunkája őrizte meg.A gyógyszereket ő először rendszerbe foglalta.Szerinte a növényi, az állati és az ásványi eredetűanyagokban meg kell találni a gyógyításraalkalmas hatóanyagokat és azokat az emberiszervezet számára hasznosíthatóvá kell formálni.Neki tulajdoníthatóan a laboratóriumban készültgyógyszereket galenikumoknak nevezzük. Anapjainkban készült tablettákat, injekciókat stb.pedig a neogalenikum elnevezéssel illetjük.HippokrateszGalenus

Hippokrateszi eskü„Esküszöm Apollora, az orvosra, Aesculapiusra, Hygeiara és Panaceára – és tanúimul hívokminden istent és istennőt --, hogy értelmi képességemnek megfelelően tartom magam akövetkező eskühöz:Mesteremet és tanítómat éppúgy tiszteletben tartom, mint saját szüleimet, s életemetmegosztom vele és mindent megfizetek neki, amivel tartozom és amit kér. Gyermekeittestvéreimnek fogom tekinteni, s tanítom őket erre a mesterségre, ha kívánják, fizetség ésszerződés nélkül. Tanítani fogom ezt a művészetet a gyermekeimnek, s az engem tanító mesterfiainak és a tanítványoknak, akik elkötelezték magukat és elfogadták a szakma szabályait; desenki másnak nem tanítom. Képességemnek és ítéletemnek megfelelően előírom mindazt, amiszükségesnek tűnik pácienseim javára és senkinek sem fogok ártani. Még kérésre sem fogokhalálos gyógyszert felírni senkinek, s nem adok olyan tanácsot sem, amely valakinek halálátokozhatja. Nőnek nem adok eszközöket az abortuszhoz. Megőrzöm életem és működésemtisztaságát. Nem használok kést, még az olyan betegeknél sem, akik kőtől szenvednek; az ilyenoperációt a sebészeknek hagyom. Csakis a betegeim érdekében lépek be minden házba , desohasem azért, hogy ártsak valakinek. Nem csábítom el, s nem létesítek szexuális kapcsolatot aháztartás női vagy férfi tagjaival, akár szabadok, akár rabszolgák. Bármilyen szakmai vagymagánéleti titkokat látok vagy hallok, a titkokat megőrzöm és nem mondom el senkinek. Hahűséges maradok eskümhöz, akkor boldogulhatok életemben és munkásságomban, tisztelni fogmindig mindenki; de ha áthágom vagy megsértem azt, az ellenkezője történhet velem.”

A gyógyszerkémia történeteAz alkímia (az anyag átalakításának tudománya; XIV – XVI. század): Fő célja: azaranykészítés közönséges fémekből a “bölcsek kövé”-nek segítségével. Vizsgálódásaiksorán számos hasznos kémiai ismeretet szereztek; felfedezték a cukrot.A reneszánszkori természettudományos gondolkodásfejlődésének eredményekéntkialakult a jatrokémia (orvosi kémia, XVI.-XVIII. sz.). Célja a kémia gyógyászatialkalmazása és gyógyszerek előállítása volt. Legfőbb képviselője PARACELSUS (svájciszármazású) volt.Az alkímiát a gyógyszerkészítés szolgálatábakívánta állítani. Gyógyszerei elsősorbangyógynövényekből és fémekből készültek (agyógyászatban elsőként alkalmazottkülönböző fémsókat, mégpedig sikerrel),amelyek közvetlenül a természetbenmegtalálható formában nem használhatókgyógyításra, ezért szükség van az orvosra –mint alkimistára – aki belőlük megfelelőfőzetet, kenőcsöt készít. Helyesenkövetkeztetett a foglalkozási betegségekre.Nevéhez fűződik a hatóanyag fogalma,továbbá neki is köszönhető, hogy a kémia1493-1541megbecsült tudománnyá vált.

A gyógyszerkémia történeteAz orvosi és gyógyszerészi foglalkozás ebben az időben kezdett elkülönülni egymástól,megjelentek az önálló gyógyszertárak és gyógyszerészek.1742-1786SCHEELE (német származású gyógyszerész):14 éves korában gyógyszertárigyakornokként kezdte pályafutásátNémetországban.A tűzről és levegőről szóló tanulmányánakköszönhetően 33 éves korában a SvédTudományos Akadémia tagjai sorábaválasztotta. Az ő nevéhez fűződik a glicerin,a szerves savak (pl. citromsav, tejsav,borkősav), az oxigén („tűz-levegő”), a klór,a hidrogén-cianid, stb. felfedezése (szokásavolt, hogy az általa felfedezett kémiaianyagokat meg is kóstolta, korai halálátfeltehetően higanymérgezés okozta.)

A gyógyszerkémia történeteA XIX. századtól a gyógyszerészet a kémiától külön úton járt, de mégis a gyógyszerészettudományos alapjait változatlanul a kémia adta.1803-1873LIEBIG-et (német vegyész) tekintjük az elsőegyetemi kémiai iskola megalapítójának. Őállította elő először a klorál-hidrátot(triklóracetaldehid-monohidrát), amit harmincévvel később már altatóként alkalmaztak.Ugyancsak nevéhez fűződik a szervesmikroanalitika alapelveinek kidolgozása(analitikai módszert dolgozott ki a szén, ahidrogén és a halogének meghatározására).SERTÜRNER (német vegyész, gyógyszerész)1806-ban máktokból izolálta az ópium főhatóanyagát, egy rendkívül erősfájdalomcsillapító és bódító hatású szert.Morpheus, a jó álmok istene utánmorfiumnak nevezte. Ez volt az első alkaloid!1783-1841

A gyógyszerkémia története1800-1882WÖHLER (német kémikus) kísérletesen döntöttemeg a “vis vitalis” (életerő) elméletet /azokat avegyületek tekintették szervesnek, amelyekelőállítására csak az élő szervezetek életerejeképes/. 1824-ben először állította elő diciánbóla növényi eredetű oxálsavat, majd 1828-ban azásványi eredetű (szervetlen) ammóniumcianátbóla vizeletben előforduló karbamidot(szerves). Ezzel szintézissel a szintetikus kémiaés a gyógyszerek előállításának új korszakavette kezdetét, amelyet ma is a fejlődésrugójának tekintünk.Oxálsav előállításaKarbamid előállításaCCNCOOH4 H 2 ON + COOH+2 NH 3NH 4 OCNH 2 NCONH 2

A gyógyszerkémia története1854-1915HO As As OHHCl*H 2 NNH 2 *HClSalvarsan3,3'-diamino-4,4'-dihidroxi-arzenobenzol-dihidrokloridPAUL ERLICH (német tudós) atudományos gyógyszerkutatás, akemoterápia meg-alapítója. 1908-banorvosi-élettani Nobel díjat kapott.Szerinte az eredményes kutatásfeltétele: a pénz, a türelem, azügyesség és a szerencse, melyek akísérletes tudományos munkának mais fontos elemei. Ő fogalmazta meg a„mágikus golyó” elvét. Szerinte ha csakabba a sejtbe juttatjuk a hatóanyagotamelyikbe kell, akkor csak a beteg sejtpusztul el és a szervezet más sejtjeinem károsodnak. Tanítványával, Hatavalvégzett kísérletei során; a 606-osszámú kísérletben sikerültelőállítaniuk azt az arzeno-benzolszármazékot(Salvarsan-naknevezték), amely a szifiliszkórokozójára hat, és „bámulatosan”gyógyítja a betegséget.

A gyógyszerkémia története1895-1964H 2 NON NH 2O S NNH 2* HClProntosil4-[(2,4-diaminofenil)azo]benzolszulfonamidGERHARD DOMAGK (német tudós) Ehrlichtapasztalatait követve kereste azt agyógyszert, amely képes lesz aszervezeten belül a bakteriális fertőzéslegyőzésére. 1939-ben orvosi-élettaniNobel díjat kapott a Prontosil – az elsőszulfonamid alapú gyógyszerantibakteriálishatásának felfedezéséért.Szisztematikus mód-szerrelúj festék- és gyógyszer-molekulákatkeresett, és észrevette, hogy az egyiknarancsvörös színű festéknekantibakteriális hatása van az egerekStreptococcus-fertőzésével szemben.Később megállapították, hogy ebből afestékből a szervezetben redukció útjánp-amino-benzol-szulfonsavamid (PABS)hasad le, amely valójában a gyógyhatáshordozója.

1893-1986HOHO OOHOOHaszkorbinsav(R)-3,4-dihidroxi-5-((S)- 1,2-dihidroxietil)furán-2(5H)-onA gyógyszerkémia történeteSZENT-GYÖRGYI ALBERT (magyar kutató orvos) asejtlélegzés tanulmányozása során bizonyosnövényekből - narancs, citrom - sikerültizolálnia egy redukáló "ágens"-t, amelyblokkolja a peroxidáz típusú enzimek hatását.Ezt a hexuronsavval (az 1920-as években,amikor felfedezték, de még a szerkezetét nemismerték, így nevezték) azonos anyagotnevezte el, utalva az anyag skorbutotmegszüntető hatására, aszkorbinsavnak,vagyis C-vitaminnak. Előállításához bőségesforrást jelentett a Szeged környéki paprika.1937-ben orvosi-élettani Nobel díjat kapott a„biológiai égésfolyamatok terén tettfelfedezéseiért, különösen a C-vitamin,valamint a fumársav-katalízisvonatkozásában”.A C-vitamin szerkezetének felderítéséért1937-ben, W. Haworth kémiai Nobel díjatkapott.

A gyógyszerkémia történeteRO1881-1955HNONSOCH 3CH 3OHAz antibiotikum-kutatás és - ipartörténete FLEMING (skót orvos,1945-ben orvosi Nobel díjatkapott) véletlen felfedezésévelkezdődött 1928-ban. Megálapította,hogy a Staphylococcusbaktérium tenyészetében megtelepedettpenész gomba olyananyagot termel, amely abaktériumokat elpusztítja. Későbbezt az anyagot H.W. FLOREY és E.B.CHAIN izolálta, melyet azantibiotikumot termelő Penicilliumnotatum gomba neve utánpenicillinnek neveztek el.Penicillin alapváz

A magyar gyógyszeripar fejlődéseGyógyszeriparunk Európában a legrégebbiek közé tartozik. Már 1867-ben működöttgyógyszergyár Magyarországon.A hazai gyógyszeripar megteremtése Richter Gedeon (1872-1944)gyógyszerész nevéhez fűződik (Kőbányai Gyógyszerárugyár, alapítva 1907,mai Richter Gedeon Rt.), akinek első saját gyári készítménye az állatimellékveséből kinyert adrenalin volt, melynek oldata Tonogén ® néven kerültforgalmazásra (a mai napig forgalmazott, ismert termékei: Hyperol(hatóanyaga: karbamid-hidrogén peroxid), Kalmopyrin(hatóanyaga:kalciumacetilszalicilát).OHNH(R)HOOHadrenalinRichter Gedeon

A magyar gyógyszeripar fejlődéseA Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyárát (1913-ban vette fel ezt anevet) Wolf Emil alapította 1910-ben Alka Vegyészeti Gyár néven, akitjelentős személyes és szakmai kapcsolatok fűztek a magyar szerves kémiaalapítójához, Zemplén Gézához. A Chinoin-gyár kezdeti gyógyszertermékeiközött találjuk a johimbint, az atropint stb., a későbbiekben pedig ahúgyhajtókat, az altatókat, a szulfonamidokat, antidiuretikumokat, ahormonokat, a vitaminokat, stb. A II. világháborút követően ugyancsak ittoldották meg a penicillin ipari termelését.Wolf Emil1886-1947Zemplén Géza1883-1956atropin

A magyar gyógyszeripar fejlődése1912-ben alapították a Phylaxia Szérumtermelő Rt.-t., amely az elsőállatgyógyászati oltóanyagokat, valamint laboratóriumi diagnosztikumokatelőállító intézet volt. Az idő előrehaladtával egyre nagyobb teret nyert azembergyógyászatban is az állati immunszérumok terápiás alkalmazása (pl.diftheria, tetanusz) a gyógykezelésben, így végül is a Phylaxiából 1954-benkivált az ezzel foglalkozó Human Osztály (szérumokat, vakcinákat gyártottak)és HUMAN Oltóanyagtermelő és Kutató Intézet néven (ma HUMAN Rt.) önállóválalattá alakult .Az 1913-ban alapított Egyesült Gyógyszer-és Tápszergyár (Egyt) az ipari méretűtápszergyártás hazai megteremtője. Fenállásának első 20 évében csakgyermektápszereket, malátakészítményeket és galenikus preparátumokatállított elő. 1985-ben felvette az EGIS nevet. A névváltoztatás fő indoka az volt,hogy az EGYT-t sok külföldi partner egyiptomi cégnek hitte. (Az EGIS a görögaigis szóból ered, mely Pallasz Athéné pajzsára utal és a védelem szimbóluma).Ismertebb sikeres készítményei: Radipon, Germicid.

A magyar gyógyszeripar fejlődéseMagyarországon a tiszavasvári (akkori Büdszentmihály) Alkaloida ésVegyészeti Gyár alapítása (1927) Kabay János gyógyszerész nevéhez fűződik, akiaz értéktelen mákszalmából a morfin kinyerésére világszabadalmat dolgozottki.Kabay János(1896-1936)morfin

A magyar gyógyszeripar fejlődéseA penicillin nagyüzemi előállítására létesítették 1952-ben Debrecenben aBIOGAL Gyógyszergyárat (eredeti nevén Hajdúsági Gyógyszergyárat, amely aRex Gyógyszerüzemmel 1963-ban egyesülve vette fel az említett nevet). Maineve: TEVA Gyógyszergyár Zrt.; a debreceni Biogal és a gödöllői Human gyógyszergyármellett az egykori Humanpharma és Humantrade gyógyszerforgalmazó vállalatokból jöttlétre 1993-ban. A több mint száz éves Teva, a világ vezető innovatív generikusgyógyszervállalata. Magyarország a TEVA európai gyártási és kutatásfejlesztési központja.Hazai hatóanyaggyártásunk fő felvevő piaca az Európai Unió és az Amerikai EgyesültÁllamok.penicillin

Magyarország gyógyszeripara napjainkban1989-ben megalakul napjaink gyógyszeriparának újabb nagy szereplője aBéres Rt. a Béres-csepp gyártására. 1993-ban kezdi el a pezsgőtablettákgyártását, 1998-ban pedig betör a multivitaminok piacára a Béres Activáltermékével. 1998-2000 között a termékpaletta tovább bővül (BéresCsonterősítő, stb.). A cég nagy állomását jelenti 2000. január 27.-e, amikorBéres József (1920-2006) találmányát, a Béres Cseppet az OrszágosGyógyszerészeti Intézet gyógyszerként törzskönyvezi. Ez az első termék avilágon, amely a gyógyhatású készítmény kategóriából gyógyszerré, ráadásulhazánkban elsőként úgynevezett roboráló gyógyszerré válik.Az 1990-től bekövetkezett változások egyik legfőbb eleme a cégekprivatizációja volt. A magyarországi gyárak mindegyikét 1991-1996 közöttprivatizálták, mely során a külföldi tőke dominanciáját megjelenítőtulajdonosi szerkezet alakult ki. Az elsőként privatizált vállalat a Chinoin volt.Az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) 2002. novemberi adatai szerintMagyarországon 54 vállalkozásnak van gyógyszergyártási engedélye. A kisebb(50 fő alatti) vállalatok főként generikus gyógyszerek gyártásával

A magyar gyógyszeripar fejlődéseA táblázatból látható, hogy egyedül az Egis Rt. és a Richter Gedeon Rt. esetébenmaradt viszonylag jelentős a hazai tőke aránya. A Richter Rt. az egyedüli vállalat,amely a külföldi szakmai befektetők nélküli stratégiát választotta a privatizációsfolyamatok során.A hét vezető magyarországi gyógyszergyártó tulajdonosi szerkezeteVállalatFő tulajdonosTEVA Gyógyszergyár Zrt. Teva (Izrael) 99,1%Chinoin/Sanofi-Aventis Sanofi-Aventis (Francia) 99,1%Egis Rt. Servier (Francia) 51,0%Humán Rt. Teva (Izrael) 97,98%ICN Magyarország ICN Pharmaceuticals (USA) 90,97%Pharmavit Rt. Bristol Meyers Squibb (USA) 99,9%Richter Gedeon Rt. Külföldi pénzügyi befektetők 59,92%ÁPV Rt. 27,11%

Gyógyszergyártás MagyarországonMagyarországi gyógyszergyártás napjainkbanA gyógyszergyártás Magyarországon főként generikumok (az eredetikészítmény szabadalmának lejárta után bárki által szabadon gyárthatógyógyszer) gyártására szakosodott, azonban emellett a hazai gyártók nagyhangsúlyt fektetnek az eredeti vegyületek, az ún. originális molekulák,hatóanyagok kutatására, illetve a különböző kémiai eljárások fejlesztésére is. Amagyar gyógyszeripar legalább 20 originális gyógyszer kifejlesztésévelbüszkélkedhet. Többségüket Magyarországon és a közép-kelet-európaiországokban hozták forgalomba, egy részüket azonban stratégiai partnerekkelközösen fejlesztették ki és vezették be, például az USA-ban, Nyugat Európábanés Japánban. Mivel az originális fejlesztés sok időt (10-12 év) és rengeteg pénzt(kb. 900 millió Eur/ készítmény) emészt fel, ilyen tevékenységet legtöbbszörcsak tőkeerős partnerrel együttműködve lehet végezni.

Gyógyszergyártás MagyarországonA generikus gyógyszerEgyes elnevezésekben "másolt gyógyszer" vagy "hasonmás gyógyszer" néven is ismert.Az originális gyógyszer termékszabadalmi oltalmának lejárta után gyártott, az originálisgyógyszerrel azonos hatóanyagú készítményeket nevezzük generikus gyógyszernek. Agenerikus gyógyszerek tehát az originális gyógyszerek másolatai. A generikusgyógyszerek kifejlesztése az innovatív, originális gyógyszerek kifejlesztésének töredékébekerül, hiszen az innovatív gyógyszercég már elvégezte a szükséges állatkísérleteket és azemberi kipróbálást. Ezeket nem kell a generikus cégnek megismételnie - e helyett azt kelligazolnia, hogy a generikus gyógyszer az originálissal biológiailag egyenértékű - ezkisszámú betegen vagy egészséges önként jelentkezőn végzett vizsgálatokat igényel. Atermék-szabadalmi oltalom mindig a hatóanyagra vonatkozik. 1994-tőlMagyarországon is termékszabadalmi oltalom van érvényben.

A gyógyszerkutatás mai helyzeteA gyógyszerkutatás rendkívül komplex tevékenység, egy-egy gyógyszertermékkidolgozásában közel 200 különböző szakterület vesz részt, több mint 10 évet veszigénybe. A kutatás és fejlesztés legerősebb motivációja az új terápiák kereséséből indulki. Jelenleg a szakértők szerint a 30 ezer ismert kórképből csak 12 ezer kezelhetőgyógyszeresen. Jelentős motiváció a más gyógyszer-előállítókkal való verseny is, ami igazmind kutatásorientáltnak is nevezett originális, mind a generikus gyártókra.Az innovációs folyamat lépéseipreklinikai kutatás preklinikai fejlesztés klinikai-farmaklológiaikutatásA gyógyszertervezés jelentőségeszéleskörű klinikai vizsgálatok„drug design”: egy receptor, egy enzim vagy egy DNS-szekvencia aktív helyénekpontos térszerkezetét ismerve, olyan hatóanyagot kell konstruálnunk, amelyegzakt komplementer módon erre az aktív helyre illik.A gyógyszerek előállításaJelenleg a gyógyszerek előállításában a klasszikus kémiai módszerek kb. 75 %-kal részesednek. A jövő a biotechnológiai eljárásoké? Csak akkor, ha azok abiotechnológiailag előállítható gyógyszerek terápiás értékben felülmúlják akémiai úton előállítottakat.

A gyógyszerkutatás mai helyzeteA gyógyszeres terápia kockázata, költségek növekedéseContergan botrány (‘50-es évek vége) társadalom követelése: minimálisegészségügyi kockázat preklinikai, klinikai vizsgálatokkal kapcsolatoskövetelmények drámai növekedése a szabadalmi bejelentés és az újgyógyszer forgalomba hozatala közötti időtartam az elmúlt 30 évben a 3-szorosára nőtt K+F (kutatási+fejlesztési tevékenység) költségei nagymértékben nőttek a gyógyszerkutatás azokra projektekre koncentrálódik,ahol rövid a fejlesztési idő, ill. ahol jelentős piacok várhatók! új gyógyszerekre éppen a ritka betegségek (kis felvevő piac) és a krónikusbetegségek (ált. hosszú fejlesztési idő) vonatkozásában van szükség!Fejlesztési költségekA legújabb vizsgálatok szerint egy új gyógyszer fejlesztésének átlagosköltsége 874 millió euró. Ez 247%-a az 1987 évinek. A hatalmas emelkedés okaia klinikai vizsgálatok iránti fokozott biztonsági követelmények, másrésztegyre több kísérleti személyt tesztelnek több vizsgálati központban.A gyógyszercégeknek gyakran 10-30 ezer különböző anyagot kellkikísérletezniük és letesztelniük ahhoz, hogy közülük egyből piaci termékváljék.A hosszan tartó fejlesztési folyamat során az alapkutatásban azonosítottvegyületeket preklinikai és klinikai vizsgálatok alá kell vetni. Többségükfennakad a szigorú vizsgálati kritériumainkon; a továbbjutók azonban a jobb

Az innovációs folyamat lépéseiAlapkutatásAz alapkutatásban dolgozó biokémikusok és molekuláris vagy sejtbiológusok – ahumán megbetegedések kórélettanának ismeretében – azonosítják a kutatási ésgyógyszeres célpontokat:•A kutatás a normális és kóros szervi működések tanulmányozásával kezdődik.•A betegségnek minden jellemzőjét – tüneteit, okait, az érintett szervet és a biokémiaimechanizmusokat – megvizsgálják.•A korábbi kutatásokból és közleményekből nyert információ felhasználásávalmeghatározzák azt a lépést, melynél a betegség progressziója vagy kialakulásameggátolható – ez a kutatás terápiás célpontja.•Olyan vegyületet keresnek, mely hatással van a célpontra. A vegyületeket kémiaiszintézissel, biológiai szintézissel vagy számítógépes szimulációval állítják elő.•Izolálják a vegyületet.•Állatkísérleteket végeznek a vegyület toxicitására és karcinogenitására vonatkozóbiztonságossági adatok megállapítása céljából.Hatósági jóváhagyást szereznek a humán vizsgálatokra.

Az innovációs folyamat lépéseiKlinikai kutatásokA klinikai vizsgálatok nagyszabásúak és összetettek. Egy új gyógyszer klinikaivizsgálatában részt vevő betegek száma a 80-as évekre jellemző 1300-ról mára 4000 főreemelkedett egy tipikus esetet figyelembe véve. A mérni kívánt paraméterek növekvőbonyolultságát jelzi az is, hogy a vizsgálatokban részt vevő betegeken végrehajtott orvosibeavatkozások – például vérvételek és egyéb mérések – száma a 90-es évek elejérejellemző 100-ról mára már 140-re emelkedett.I. fázis: Biztonságosság20-100 egészséges önkéntes kb. 1 hónapon át szedi a gyógyszert.Célja: Információgyűjtés a különböző dózisokban adott gyógyszer felszívódásáról ésmetabolizmusáról, a szervekre és szövetekre gyakorolt hatásáról, ill. mellékhatásairól.II. fázis: HatásosságTöbb száz önkéntes beteg (a vizsgált betegségben szenvedő egyén) bevonásával zajlik.Célja: Az adott betegség kezelésére alkalmazott gyógyszer hatékonyságának és a rövidtávú melléhatásoknak a megismerése.

Az innovációs folyamat lépéseiIII. fázis: Kiterjedt vizsgálatokTöbb száz vagy több ezer – kezelt és kontrollcsoportba sorolt – önkéntes betegbevonásával zajlik.Célja: A gyógyszer kockázat/haszon-arányának, valamint a kevésbé gyakori és a hosszabbtávon kialakuló mellékhatásainak megismerése, a gyógyszer alkalmazási előírásánakmegfogalmazása.IV. fázis: Folyamatos megfigyelésNagy számú beteg bevonásával zajlik, rendszerint a gyógyszer törzskönyvezése után ajóváhagyott indikációban.Célja: A jóváhagyott indikációban történő alkalmazás támogatása; a biztonságosság éshatásosság igazolása az új indikációkban; új hatáserősségű kiszerelések vizsgálata;valamint hosszú távú biztonságossági adatok összegyűjtése és elemzése.

FarmakológiaFarmakokinetika és -DinamikaPaul Erlich (a farmakológia tudományosmegalapozója): A gyógyszerhatás a szervezetés a gyógyszer kölcsönhatásán alapuló kémiaiinterakció.„Corpora non agunt nisi fixata”;gyógyszerkötődés nélkül nincs gyógyszerhatás1854-1915A farmakológia (gyógyszerhatástan) a kémiai anyagok (gyógyszerek) és az emberiszervezet kölcsönhatásával foglalkozó tudomány.Farmakodinamika: a gyógyszer hatása a szervezetreFarmakokinetika: a szervezet időbeni hatása a gyógyszerre (felszívódás /abszorpció/,megoszlás /disztribúció/, metabolizmus és kiválasztás /exkréció/)

FarmakológiaA farmakológia alaptörvénye: a hatás kiváltásához a gyógyszernek kapcsolódnia kell asejtek felszínén (sejtmembránban) vagy belsejében elhelyezkedő makromolekulákhoz(fehérjékhez), amelyeket receptoroknak nevezünk.A kapcsolódás következtében megváltozik a receptor konformációja vagytöltéseloszlása, és ez a történések láncolatát, a farmakológiai választ indítja el asejtben.A sejtmembrán mozaikmodelljeA biológiai membránmozaik felépítésű, bimolekulárislipidrétegből áll.Nem merev struktúrainkább folyadék konzisztenciájú.A lipidrétegben amembránt átérő fehérjemolekulák és lipoproteinekvannak, amelyek amembrán mindkét oldalánpoláris csoportokat istartalmaznak.

FarmakológiaA receptorok fiziológiás körülmények között a szervezet endogén anyagaira reagálnak.Endogén kémiai anyagokIngerületátvivő (transzmitter)molekulák;olyan vegyületek amelyek azidegvégződésekből szabadulnakfel, és a szinaptikus résenátdiffundálva kötődnek areceptor molekulákhoz ésaktiválják azokat, és így olyanposztszinaptikus változásoksorozatát indítják el amely pl.izomösszehúzódást vált ki.Hormonok;felszabadulásukat követően avéráramba jutnak, és fiziológiaihatásukat a megfelelő, hormonspecifikusreceptort tartalmazószöveten fejtik ki.

FarmakológiaIngerületátvivő anyagokOHOONOHHOOH(R)NH 2HOOHNH 2acetilkolin (ACh)L-noradrenalin (NA)dopamin (DA)NH 2HONHH 2 NOOHHOOO(S)NH 2OHszerotonin (5HT)g-amino-vajsav (GABA)L-glutaminsav (Glu)

HormonokHOIOOHIOIOI H 2 N OHOHOHHHOHOinzulin tiroxin kortizolOHOOOHHOHHHH HH HH HOHOaldoszteron tesztoszteron ösztradiolOH

FarmakológiaHormonokNH 2N NH 2HOCOOHHNNHhisztamin szerotonin prosztaglandinok

A gyógyszer-receptor kapcsolat tulajdonságaiA gyógyszer-receptor kapcsolat az ismert kémiai kötések révén jön létre:1. Kovalens kötés; ritka, a szervezet hőmérsékletén stabil kötés bontása csakenzimatikus úton lehetséges irreverzíbilis gyógyszer-receptor kapcsolat végérvényesen tönkreteszi a receptort. Pl.: alkilező, daganatkemoterápiás vegyületek(nitrogén-mustár-származékok)ClRNR = MeClClClNn = 3(CH 2 )n COOHmechlorethaminechlorambucil2. Ionos kötés; a makromolekulák sok a szervezet pH-ján ionizálódó csoporttalrendelkeznek (amino-, karboxil-, hidroxil-, foszforilcsoport) elektrosztatikusinterakciókra ad lehetőséget a gyógyszer és receptor között3. Hidrogénhídkötés; energiája kicsiny, de sok ilyen kapcsolat létrejöhet a gyógyszer ésreceptor között összességében jelentős, reverzíbilis kötési energiát képvisel4. Van der Waals-kötés; csak akkor jön létre ha a gyógyszer és receptor között szorosilleszkedése alakul ki csak nagyon szelektív, egymást kiegészítő szerkezetek estébenjöhet létre (kulcs-zár)

A gyógyszer-receptor kapcsolat tulajdonságaiA gyógyszerek az endogén ligandumokhoz fennálló kémiai szerkezeti hasonlóságukalapján hatnak a receptorokon, az endogén anyag által regulált (szabályozott) fiziológiaifolyamatot indítják el vagy gátolják.Agonisták: azok a vegyületek , ill. gyógyszerek, amelyek a receptort aktiválva hozzáklétre a választ.Antagonisták: azok a molekulák, gyógyszerek, amelyek kacsolódnak ugyan areceptorhoz, de nem aktiválják azt. Az antagonisták csökkentik az agonistákreceptorkötődési esélyeit, és ezzel csökkentik, vagy meggátolják azok hatását.

A gyógyszer-receptor kapcsolat tulajdonságaiTeljes agonisták az adott receptoron maximális biológiai hatást váltanak ki.Részleges (parciális) agonisták szintén kötődnek és aktiválják a receptorokat, de nemképesek azt a biológiai hatást létrehozni, mint a teljes agonisták. Teljes agonistajelenlétében a parciális agonisták kompetitív antagonistaként viselkednek, mert a teljesagonista hatását csökkentik azáltal, hogy versenyeznek a receptorkötődési helyekért.Dózis-hatás görbeLog dózis-hatás görbe

A gyógyszer-receptor kapcsolat tulajdonságaiA parciális agonista hatás lehetséges magyarázataagonistareceptoragonista/receptorkomplexközvetítőagonista/receptorközvetítő komplexk 1+ +válaszk -1K A = k 1 /k -1K A : affinitás (intermolekuláris erők)Belső hatékonyságK AR = az AR komplexaffinitása a közvetítőhözAz affinitás (K A ) a vegyület receptorhoz való kötődésének a mértéke. Az agonistaamellett, hogy affinitást mutat a receptorhoz, rendelkezik egy másik belső (intrinsic)hatékonyságnak nevezett kémiai tulajdonsággal is, amely a receptorhoz kötődőagonista választ kiváltó (receptor konformációt megváltoztató) képessége. Ezt másszóval az agonista-receptor komplex közvetítő molekulához való affinitásaként (K AR )definiálhatjuk.Az agonista hatás tehát az agonista-receptor komplexnek a közvetítő (transducer)molekulához való affinitásától is függ. A parciális agonisták esetében ez az affinitás (K AR )kisebb, és ezért nem tudnak teljes hatást kiváltani.

A gyógyszer-receptor kapcsolat tulajdonságaiA kompetitív antagonisták reverzibilisen kötődnek a receptorokhoz, hatásosancsökkentik a receptor koncentrációt, a szöveti válasz az agonista koncentrációjánaknövelésével a normális szintre visszaállítható a log dózis-hatásgörbe jobbra,párhuzamosan tolódik el, úgy hogy a maximális válasz nem csökkenAz irreverzíbilis antagonisták csökkentik a maximális választ. Alacsonykoncentrációjuk esetén azonban a log dózis-hatás görbe jobbra történő párhuzamoseltolódása a maximális válasz csökkenése nélkül is bekövetkezhet létezik ún.receptortartalékAntagonisták hatásai

GyógyszerekGyógyszernek tekintünk minden olyan anyagot, amelyet• az élő szervezet befolyásolására gyógyászati céllalalkalmazunk• a betegség megállapítása céljából az élő szervezetbejuttatunk, vagy•A betegség megelőzése céljából használunkprevenció + diagnózis + terápiaA beteg azt mondja: Fáj a torkom!Erre az orvos:Kr.e. 2000: Tessék, edd meg ezt a gyökeret!Kr.u. 1000: Az a gyökér pogány dolog, mondj el egy imát!Kr. u. 1850: Az ima babonaság, idd meg ezt az elixírt!Kr. u. 1940: Az az elixír kígyóolaj, nem tesz jót, nyeld le ezt a pirulát!Kr. u. 1985: Az a pirula hatástalan, vedd be ezt az antibiotikumot!Kr. u. 2008: Az az antibiotikum nem természetes! Tessék itt egy gyökér…

GyógyszerekGyógyszerek felosztásaEredetük szerintásványi ( NaCl)állati (csukamájolaj, méhviasz)növényi (kamilla, csipkebogyó)szintetikus (kémiai, mikrobiológiai)félszintetikus (természetes alapanyagból)Felhasználási terület alapjánembergyógyászatiállatgyógyászatiPhCH 2 CONHONSPenamecillinMaripenCOOCH 2 OCOCH 3Hatásuk szerint (ld. később)Kémiai szerkezet alapjánpl.: penicillinek, szteroidok, fehérjék, benzodiazepinekAlkalmazás módja alapjánGyógyszerforma: a hatóanyagból megfelelő technológiaieljárással közvetlen felhasználásra alkalmas készítmény

GyógyszerekA gyógyszerformák alkalmazási helye és módjaalkalmazási hely alkalmazási mód gyógyszerformaszájüreg orális (szájban, pl. nyelv) szublingvális tablettaszájon át a gyomor-béltraktusvégbélper os, vagyis orálisalkalmazásper rectum, vagyis rektálisalkalmazásoldatok, pirulák, drazsék,stb.végbélkúpokhüvely (vagina) vaginális hüvelykúpizom és bőr alattikötőszövetintramuszkuláris ésszubkutáninjekciós oldatvivőér (véna) intravénás injekció vagy infúziótüdő inhaláció inhalasolum, aerosolumbőr felület kenőcs,paszta,rázókeverék

GyógyszerekA gyógyszer megítéléseHatás szélesség (jó ha nagy!): káros következmény nélkül még eltűrhető adag – gyógyítóadagHatáserősség: az ED 50 (effektív dózis) értékkel jellemezzük. Az ED 50 megadja azt a dózist,amely a maximális hatás 50%-át hozza létre. Az ED 50 érték jól használható azonosindikációban használt gyógyszerek összehasonlítására. Ha egy gyógyszernek kisebb azED 50 értéke, akkor ugyanazt a hatáserősséget kisebb koncentrációban tudja létrehozni,vagyis adott szerből kevesebbet kell a betegnek fogyasztania.Terápiás index (jó ha nagy!): Ha egy gyógyszert a terápiában használnak fontosmegállapítani azt a koncentráció sávot, ahol az adott szer kiváltja a kívánt hatást és mégnem okoz veszélyes mellékhatást. Az ED 50 analógiájára bevezethetjük a TD 50 (toxikusdózis) értékét is, amely a kísérleti állatok 50%-ban vált ki egy toxikus hatást. A terápiásindex a TD 50 és az ED 50 aránya. A vegyületek használhatóságát korlátozza, ha terápiásindexük kicsi, hiszen ilyenkor a dózis kis mértékű változása már toxikus hatást válthat ki.

FarmakokinetikaA gyógyszerek sorsa a szervezetben I.• Liberáció (felszabadulás a gyógyszerformából)• Felszívódás (abszorpció)Ha a gyógyszer nem az alkalmazás helyén fejti ki a hatását, először be kell jutniaa véráramba, hogy a keringés révén eljusson a hatás helyére. Az alkalmazáshelyéről a vérbe jutás folyamatát nevezzük felszívódásnak.A gyógyszerek felszívódása történhet: szájüregből; gyomorból; belekből;tüdőből; bőr felületéről, ill. parenterális felszívódás (izomba, bőr alattikötőszövetbe, intravénásan adott injekció)• Eloszlás (disztribúció)Eloszláson azt a folyamatot értjük, amikor a gyógyszer a vérkeringésből a hatáshelyére (szövetekbe) jut.A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyesszervekben szelektív felhalmozódásuk tapasztalható. Ez a szervek szövettani,kémiai felépítésétől, és részben a vérellátásától függ.A felszívódás és az eloszlás során a gyógyszermolekuláknak biológiaibarriereken, membránokon kell átjutniuk.

FarmakokinetikaA gyógyszerek sorsa a szervezetben II.• Metabolizáció (biotranszformáció)A metabolizmus a vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságátmegváltoztató folyamat. Ált. csökkenti vagy megszünteti a gyógyszerhatást, de vanolyan eset is amikor a metabolit hatékonyabb, mint az eredeti vegyület. Ilyenkor aterméket aktív metabolitnak nevezzük, a beadott gyógyszer neve pedig prodrug (L-DOPA /3,4-dihidroxi -(L)-fenilalanin / dopamin)A metabolizmus, ha nem is mindig inaktivál, mindig fokozza a vegyületek polaritását(vízoldékonyságát) és ezáltal növeli a kiürülés esélyét. A gyógyszerekbiotranszformációját ún. gógyszer-metabolizáló enzimek végzik.A biotranszformáció lehet: oxidáció, redukció, hidrolízis, izomerizáció, hidratáció,konjugáció a szervezet endogén anyagaival stb.A gyógyszer-metabolizmus fő szerve a máj, de más szervek mint pl. a gyomor-béltraktus és a tüdő is számottevő metabolikus aktivitású.• Elimináció (kiürülés a szervezetből)A kiürülés a végleges megszabadulást jelenti az idegen anyagoktól. Fontos szerepetjátszik benne a vese, az epe, a bélcsatorna. Kisebb jelentőségű a tüdő, a nyál, azizzadságmirigyek és a tejmirigyek szerepe.A gyógyszerhatás megszűnéséért a metabolizmus és a kiürülés a felelős.