06_193Inhibitor Asetilkolinesterase untuk Menghilangkan - Kalbe

TINJAUAN PUSTAKA
Inhibitor Asetilkolinesterase untuk Menghilangkan
Efek Relaksan Otot Non-depolarisasi
Iswandi Erwin 1 , Donni Indra Kusuma 2
1
Dokter Umum, Asisten Peneliti Pokdisus RSUPN-CM, Jakarta, Indonesia
2
Dokter Spesialis Anestesiologi dan Terapi Intensif BLU RSUD Kota Semarang
Jawa Tengah, Indonesia
ABSTRAK
Transmisi neuromuskular berawal dari asetilkolin, neurotransmiter di ujung saraf motorik yang memengaruhi reseptor muskarinik dan nikotinik
di banyak organ tubuh. Pemulih pelumpuh otot golongan non-depolarisasi disebut golongan inhibitor asetilkolinesterase atau golongan antikolinesterase,
salah satunya adalah prostigmin. Obat golongan ini, terutama golongan non-depolarisasi makin rutin digunakan pada anestesi
yang menggunakan pelumpuh otot. Pada makalah ini akan dibahas jenis-jenis inhibitor asetilkolinesterase yang umum dipakai dan mekanisme
kerjanya dalam pemulihan efek pelumpuh otot pasca-anestesi.
Kata kunci: prostigmin, inhibitor asetilkolinesterase, antikolinesterase, reseptor
PENDAHULUAN
Setiap serabut saraf motorik mempersarafi beberapa
serabut otot lurik; sambungan ujung
saraf dengan otot lurik disebut sambungan
saraf otot. Obat pelumpuh otot disebut juga
sebagai obat blokade neuromuskular. 1 Walaupun
bukan obat anestetik, obat ini sangat
membantu pelaksanaan anestesi umum,
antara lain memudahkan dan mengurangi
cedera tindakan laringoskopi dan intubasi
trakea, serta memberikan relaksasi otot yang
dibutuhkan dalam pembedahan dan ventilasi
kendali. 2
FISIOLOGI TRANSMISI SARAF-OTOT
Transmisi rangsang saraf ke otot terjadi melalui
hubungan saraf-otot. Hubungan ini terdiri
atas bagian ujung saraf motorik yang tidak
berlapis myelin dan membran otot yang dipisah
oleh celah sinap. Di ujung saraf motorik
terdapat gudang persediaan kalsium, vesikel
atau gudang asetilkolin, mitokondria, dan retikulum
endoplasmik. Di bagian membran otot
terdapat reseptor asetilkolin. 2
Asetilkolin merupakan bahan penghantar
rangsang saraf (neurotransmitter) yang dibuat
di dalam ujung serabut saraf motorik melalui
proses asetilasi kolin ekstrasel dan koenzim
A yang memerlukan enzim asetiltransferase.
Asetilkolin disimpan dalam kantung atau gudang
yang disebut vesikel. Ada tiga bentuk
asetilkolin, yaitu bentuk bebas, bentuk cadangan
belum siap pakai, dan bentuk siap pakai.
Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi
proses sintesis dan/atau pelepasan asetilkolin,
antara lain, adalah kalsium, magnesium,
nutrisi, oksigenisasi, suhu, analgetik lokal, dan
antibiotik golongan aminoglikosida.
Potensial istirahat membran ujung saraf motorik
(resting membrane potential) terjadi karena
membran lebih mudah ditembus ion kalium
ekstrasel daripada ion natrium. Potensial
yang terukur umumnya 85-90 mV. Asetilkolin
membuat membran tersebut lebih permeabel
terhadap ion natrium sehingga terjadi depolarisasi.
Influks ion kalsium memicu keluarnya
asetilkolin sebagai transmiter saraf. Asetilkolin
saraf akan menyeberang dan melekat pada
reseptor nikotinik dan kolinergik di otot. Jika
jumlahnya cukup banyak, akan terjadi depolarisasi
dan lorong ion terbuka. Ion natrium dan
kalsium masuk, sedangkan ion kalium keluar,
terjadilah kontraksi otot. Asetilkolin cepat dihidrolisis
oleh asetilkolin-esterase (kolin-esterase
khusus atau murni) menjadi asetil dan
kolin, sehingga lorong tertutup kembali maka
terjadilah repolarisasi.
MEKANISME HAMBATAN (BLOK) SARAF
OTOT 2
Otot yang pertama kali dihambat adalah otototot
kecil dengan gerakan cepat seperti otot
mata dan jari, kemudian otot trunkus dan abdomen,
otot interkostal dan akhirnya diafragma.
Pemulihan terjadi sebaliknya, sehingga diafragma
akan kembali berfungsi paling awal.
Injeksi intravena obat pelumpuh otot nondepolarisasi
pada orang sadar mula-mula
menimbulkan kesulitan memfokus dan kelemahan
otot mandibula diikuti ptosis, diplopia,
dan disfagia. Relaksasi otot telinga akan
memperbaiki pendengaran. Kesadaran dan
sensorik utuh.
1. Hambatan kompetisi atau blok nondepolarisasi
Hambatan gabungan asetilkolin dengan reseptor
di membran ujung motor terjadi karena
pemberian tubokurarin, galamin, alkuronium,
dan sebagainya.
Karena reseptor asetilkolin diduduki oleh
molekul-molekul obat pelumpuh otot nondepolarisasi,
tidak terjadi proses depolarisasi
membran otot dan otot menjadi lumpuh.
Pemulihan fungsi saraf otot terjadi jika jumlah
molekul obat yang menduduki reseptor
asetilkolin telah berkurang, antara lain karena
proses eliminasi dan atau distribusi. Pemulihan
juga dapat dipercepat dengan pemberian
obat antikolinesterase (neostigmin) yang
meningkatkan jumlah asetilkolin.
2. Hambatan depolarisasi atau blok
depolarisasi
Hambatan penurunan kepekaan membran
ujung motorik terjadi karena pemberian obat
pelumpuh otot depolarisasi. Serabut otot
mendapat rangsang depolarisasi menetap
sampai akhirnya kehilangan respons kontraksi
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
333
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 333
6/5/2012 11:01:46 AM

TINJAUAN PUSTAKA
menimbulkan kelumpuhan. Ciri kelumpuhan
ditandai dengan fasikulasi otot. Pulihnya fungsi
saraf otot sangat bergantung pada kemampuan
daya hidrolisis enzim kolinesterase.
3. Hambatan lain
a. Hambatan fase II atau blok desensitisasi/
bifasik (blok ganda)
Disebabkan oleh pemberian obat pelumpuh
otot depolarisasi yang berulang-ulang
sehingga fase I (depolarisasi)
membran berubah menjadi fase II (nondepolarisasi).
Mekanisme perubahan ini
belum diketahui.
Pemberian suksinilkolin hingga dosis 500
mg dikatakan dapat menyebabkan hambatan
fase II. Hambatan jenis ini tidak dapat
diatasi oleh obat antikolinesterase.
b. Hambatan campuran
Terjadi karena pemberian simultan obat
pelumpuh otot depolarisasi dan nondepolarisasi.
CIRI KELUMPUHAN OTOT
1. Non-depolarisasi
a. Tidak ada fasikulasi otot.
b. Berpotensiasi dengan hipokalemia, hipotermia,
obat anestetik inhalasi (eter, halotan,
enfluran, isofluran).
c. Kelumpuhan bertahap pada perangsangan
tunggal atau tetanik.
d. Dapat diantagonis oleh antikolinesterase.
2. Depolarisasi
a. Ada fasikulasi otot.
b. Berpotensiasi dengan antikolinesterase.
c. Kelumpuhan berkurang dengan pemberian
obat pelumpuh otot non-depolarisasi
dan asidosis.
d. Tidak menunjukkan kelumpuhan bertahap
pada perangsangan tunggal maupun
tetanik.
e. Belum dapat diatasi dengan obat spesifi
k .
PELUMPUH OTOT NON-DEPOLARISASI
Manfaat obat ini di bidang anestesiologi
antara lain untuk:
1. Memudahkan dan mengurangi cedera
tindakan laringoskopi dan intubasi trakea.
2. Membuat relaksasi selama pembedahan.
3. Menghilangkan spasme laring dan refleks
jalan napas atas selama anestesi.
4. Memudahkan pernapasan kendali selama
anestesi.
5. Mencegah fasikulasi otot akibat obat pelumpuh
otot depolarisasi.
Obat ini bekerja berikatan dengan reseptor
kolinergik nikotinik tanpa menyebabkan depolarisasi,
tetapi menghalangi penempatan
asetilkolin, sehingga asetilkolin tidak dapat
bekerja.
Berdasarkan susunan kimianya, obat pelumpuh
otot non-depolarisasi digolongkan menjadi:
1. Bensiliso-kuinolinum: d-tubokurarin, metokurium,
atrakurium, doksakurium, mivakurium.
2. Steroid: pankuronium, vekuronium, pipekuronium,
ropakuronium, rokuronium.
3. Eter-fenolik: galamin.
4. Nortoksiferin: alkuronium.
Karakter pada rangsang listrik stimulator saraf
perifer:
1. Penurunan respons twitch pada rangsang
tunggal
2. Respons singkat (fade) selama rangsang
kontinu
3. Rasio TOF (train-of-four)

TINJAUAN PUSTAKA
CHOLINE
Choline
Acetyltransferase
ACETYCHOLINE
Acetyltransferase
ACETYL-CoA
+
HO – CH 2
– CH 2
– + N – CH 3
CH 3
– C – O – CH 2
– CH 2
– + N – CH 3
= =
O
O
CH 3
–
–
CH 3
CH 3
–
–
CH 3
linergik, seperti atropin. 3 Walaupun reseptor
nikotinik dan muskarinik dibedakan atas respons
kerja mereka terhadap beberapa agonis
(seperti nikotin dan muskarin) dan antagonis
(pankuronium, atropin), kedua jenis reseptor
ini responsif terhadap rangsangan asetilkolin
(Tabel 2). Agonis kolinergik yang tersedia secara
klinis menahan proses hidrolisis oleh kolinesterase.
Metakolin dan betanekol adalah
contoh agonis muskarinik utama,sedangkan
karbakol mempunyai aktivitas agonis nikotin
dan muskarin. Metakolin inhalasi telah lama
digunakan sebagai tes provokasi pada asma,
sedangkan betanekol merupakan terapi atonia
vesika urinaria. Karbakol digunakan sebagai
obat topikal glaukoma sudut terbuka.
Tabel 2 Karakteristik reseptor kolinergik
Midbrain
Medulla
Preganglion
Vagus
nerve
ACETATE
CH 3
– C – OH
+
CHOLINE
Gambar 1 Sintesis dan Hidrolisis Asetilkolin
Post-ganglion
Ciliary ganglion
Submandibular ganglion
Otic
ganglion
Eye
Salivary
glands
Contraction of iris sphincter
(miosis)
Contraction of ciliary muscle
(near vision)
Secretion
Nikotinik
Muskarinik
Lokasi Ganglia autonom Kelenjar
lakrimal
Ganglia simpatis Kelenjar liur
Ganglia parasimpatis Lambung
Otot skelet
Otot Polos
Bronkus
Gastrointestinal
Kandung
kemih
Pembuluh
darah
Jantung
Nodus SA
Nodus AV
Agonis Asetilkolin Asetilkolin
Nikotin
Muskarin
Antagonis Nondepolarizing relaxants Antimuskarinik
Atropin
Skopolamin
Glikopirolat
Heart
heart rate
conduction velocity
contraction
NICOTINE
Lungs
Bronchial constriction
N
N
Spinal
cord
Pancreas
insulin secretion
HO
MUSCARINE
Pelvic
nerves
Intestine
tone and motility
H 3
C
O
CH 2
+
N
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
Bladder
Sphincter relaxation
Dentrusor contraction
Gambar 2 Sistem saraf parasimpatis menggunakan asetilkolin sebagai neurotransmiter preganglionik dan postganglionik
Gambar 3 Struktur molekul nikotin dan muskarin. Bandingkan
dengan asetilkolin
Kunci utama pemulihan efek blokade neuromuskular adalah
memaksimalkan transmisi nikotinik dan meminimalkan
efek samping muskariniknya.
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
335
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 335
6/5/2012 11:01:47 AM

TINJAUAN PUSTAKA
Mekanisme Kerja
Transmisi neuromuskular normal secara umum
bergantung pada ikatan asetilkolin pada reseptor
nikotinik-kolinergik di motor-end-plate. Pelumpuh
otot non-depolarisasi bekerja dengan
mekanisme kompetisi dengan asetilkolin pada
sisi ikatan ini, sehingga memblok transmisi
neuromuskular. Pemulihan efek blokade ini
tergantung pada difusi bertahap, redistribusi,
metabolisme dan ekskresi obat pelumpuh otot
non-depolarisasi dari dalam tubuh (pemulihan
spontan) ataupun dengan pemberian agen
pemulih spesifik (pemulihan farmakologik).
Inhibitor kolinesterase secara tidak langsung
menambah jumlah asetilkolin yang tersedia
untuk berkompetisi dengan pelumpuh otot
non-depolarisasi, sehingga mengembalikan
transmisi neuromuskular normal. 4
Inhibitor kolinesterase menonaktifkan asetilkolinesterase
dengan cara berikatan dengan enzim
ini secara reversibel. Stabilitas ikatan memengaruhi
durasi kerja obat, contoh: tarikan
elektrostatik dan ikatan hidrogen edrofonium
terhadap enzim ini bekerja singkat, namun
ikatan kovalen neostigmin dan piridostigmin
terhadap asetilkolinesterase bertahan lebih
lama.
Organofosfat, salah satu tipe inhibitor kolinesterase,
membentuk ikatan sangat stabil dan
irreversibel terhadap asetilkolinesterase. Zat
ini digunakan dalam bidang oftalmologi dan
lebih umum sebagai pestisida.
Durasi klinis inhibitor kolinesterase dipengaruhi
oleh kecepatan hilangnya obat ini dari
plasma. Perbedaan durasi kerja dapat diatasi
dengan penyesuaian dosis, sehingga durasi
edrofonium yang normalnya singkat sebagian
dapat diatasi dengan meningkatkan dosis. Inhibitor
kolinesterase juga digunakan pada diagnosis
dan pengobatan miastenia gravis.
Mekanisme kerja selain inaktivasi asetilkolinesterase
mungkin juga berperan dalam pemulihan
fungsi neuromuskular. 4 Edrofonium
tampaknya mempunyai efek prejunctional
yang mempercepat pelepasan asetilkolin.
Neostigmin mempunyai efek agonis lemah
terhadap reseptor nikotinik. Mobilisasi dan
pelepasan asetilkolin juga dipercepat (mekanisme
presinaptik).
Pada dosis berlebihan, asetilkolinesterase
inhibitor secara paradoksal mempotensiasi
blokade neuromuskular non-depolarisasi.
Neostigmin dosis tinggi dapat menyebabkan
blokade chanel dari asetilkolin. Obat-obatan
jenis ini juga memperpanjang blok depolarisasi
oleh suksinilkolin. 5 Ada dua penjelasan
yang mendasari mekanisme terjadinya hal ini:
peningkatan asetilkolin (yang meningkatkan
depolarisasi motor-end-plate) dan inhibisi aktivitas
pseudokolinesterase. Neostigmin dan
beberapa prototipe piridostigmin memperlihatkan
aktivitas penghambatan pseudokolinesterase
walaupun efeknya terhadap asetilkolinesterase
jauh lebih besar. 5 Edrofonium
mempunyai efek yang kecil sekali terhadap
pseudokolinesterase bahkan hampir tidak
ada. Neostigmin, walau dikatakan dapat memperlambat
metabolisme mivakurium secara
ringan, efek totalnya adalah mempercepat
pemulihan efek blokade mivakurium. Dalam
dosis besar, neostigmin dapat menyebabkan
blokade depolarisasi neuromuskular ringan. 6
Farmakologi Klinis
Karakteristik umum
Peningkatan jumlah asetilkolin yang disebabkan
oleh inhibitor kolinesterase mempengaruhi
bukan saja hanya reseptor nikotinik otot
skelet, melainkan juga efek muskarinik beberapa
sistem organ lain (Tabel 3).
Tabel 3 Efek samping muskarinik inhibitor kolinesterase
Kardiovaskular Denyut jantung menurun,
bradiaritmia
Pulmoner Bronkospasme, sekresi bronkus
meningkat
Serebral Eksitasi difus 1
Gastrointestinal Spasme intestinal, salivasi meningkat
Genitourinarius Tonus kandung kemih meningkat
Oftalmologi Konstriksi pupil
1
Hanya untuk fisostigmin
Reseptor kardiovaskular—Efek muskarinik
predominan pada jantung adalah bradikardi
menyerupai refleks vagal yang dapat berlanjut
menjadi henti sinus (sinus arrest). Efek
ini telah dilaporkan pada jantung yang baru
ditransplantasikan (denervasi), lebih sering
pada jantung yang telah ditransplantasikan 6
bulan sebelumnya (reinervasi).
Reseptor Pulmoner—Stimulasi muskarinik
dapat menyebabkan bronkospasme dan peningkatan
sekresi saluran napas.
Reseptor Serebral—Fisostigmin adalah
inhibitor kolinesterase yang dapat melewati
sawar darah otak, dapat menyebabkan aktivasi
elektroensefalogram yang difus karena
menstimulasi reseptor muskarinik dan nikotinik
susunan saraf pusat. Inaktivasi reseptor
nikotinik-asetilkolin di susunan saraf pusat
berperan penting pada mekanisme kerja
anestesi umum.
Reseptor Gastrointestinal — Stimulasi
muskarinik meningkatkan aktivitas peristaltik
saluran cerna (esofagus, lambung dan usus)
dan juga sekresi kelenjar (kelenjar ludah, dll.).
Kebocoran perioperatif post anastomosis
usus, mual dan muntah, juga inkontinensia
feses merupakan beberapa komplikasi penggunaan
inhibitor kolinesterase.
Efek samping muskarinik yang tidak diinginkan
dikurangi dengan penggunaan antikolinergik
sebelum atau bersamaan dengan pemberian
inhibitor asetilkolinesterase, seperti pemberian
atropin bersama glikopirolat.
Durasi kerja obat golongan inhibitor asetilkolinesterase
berbeda-beda. Klirens tergantung
pada metabolisme hepatik (25-50%) dan
ekskresi renal (50-75%). Perpanjangan kerja
pelumpuh otot non-depolarisasi akan diikuti
oleh peningkatan durasi kerja obat inhibitor
asetilkolinesterase.
Dosis yang diperlukan tergantung derajat
blok neuromuskular yang telah pulih; biasanya
diperkirakan dengan melihat respons
stimulasi saraf perifer. Umumnya tidak ada
inhibitor asetilkolinesterase yang dapat memulihkan
blok saraf sangat intens yang tidak
responsif terhadap stimulasi saraf perifer.
Tidak adanya twitch sedikitpun pada 5 detik
setelah stimulasi tetanik pada 50 Hz menggambarkan
blok sangat intensif yang tidak
bisa dipulihkan. Dosis berlebihan inhibitor
kolinesterase akan memperpanjang masa
pemulihan. Tanda adanya pemulihan spontan
(contoh: twitch pertama pada train-of-four
[TOF]) harus ada sebelum dilakukan pemulihan
farmakologik. Perhitungan pasca-tetanik
(jumlah twitch yang dapat dipalpasi pasca
tetanik) secara umum berhubungan dengan
waktu pemulihan twitch pertama TOF, sehingga
berhubungan dengan kemampuan
memulihkan paralisis intens. Pada obat kerjasedang,
seperti atrakurium dan venkuronium,
twitch pasca-tetanik yang teraba akan muncul
10 menit sebelum pemulihan spontan twitch
pertama pada TOF. Sebaliknya, pada agen
336
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 336
6/5/2012 11:01:49 AM

TINJAUAN PUSTAKA
kerja-panjang, seperti pankuronium, twitch
pertama TOF akan muncul 40 menit setelah
twitch pasca-tetanik yang teraba.
Waktu pemulihan efek blokade non-depolarisasi
bergantung pada beberapa faktor,
termasuk pilihan dan dosis obat inhibitor kolinesterase
yang digunakan, pelumpuh otot
yang diantagonis, dan derajat blokade sebelum
pemulihan. Pemulihan menggunakan
edrofonium umumnya berlangsung lebih cepat
daripada menggunakan neostigmin. Dosis
besar neostigmin berlangsung lebih cepat
daripada obat yang sama dengan dosis yang
lebih sedikit. Pelumpuh otot kerja sedang
membutuhkan dosis agen pemulihan (untuk
derajat blok yang sama) yang lebih kecil daripada
agen yang lebih lama masa kerjanya. Ekskresi
dan metabolisme yang memadai akan
mempercepat masa pemulihan agen kerja
singkat dan sedang. Keuntungan ini dapat
hilang dalam kondisi kerusakan organ tingkat
terminal (misalnya, penggunaan vekuronium
pada pasien gagal fungsi hati) ataupun
defisiensi enzim (misalnya, pemberian mivakurium
pada pasien homozygous atypical
pseudocholinesterase). Bergantung pada dosis
pelumpuh otot yang telah diberikan, pemulihan
spontan sampai ke tahap adekuat secara
farmakologik dapat berlangsung lebih dari
1 jam pada pelumpuh otot kerja panjang
karena metabolisme yang kurang signifikan
hingga ekskresi lambat. Faktor-faktor yang
mempecepat pemulihan juga biasanya berhubungan
dengan kejadian paralisis residual
yang lebih kecil dan kejadian komplikasi pernafasan
pascabedah.
Agen pemulihan mesti diberikan secara rutin
pada pasien yang mendapatkan pelumpuh
otot non-depolarisasi kecuali pemulihan universal
dapat dibuktikan ataupun rencana post
operasi yang berkaitan dengan intubasi dan
ventilasi, dimana pada situasi terakhir ini sedasi
yang adekuat harus tersedia.
Gambar 4 Struktur kimia inhibitor kolinesterase
Tabel 4 Inhibitor kolinesterase yang digunakan sebagai pemulih pelumpuh otot, antikolinergik, dan dosisnya
Inhibitor kolinesterase Dosis umum Antikolinergik yang
dianjurkan
Neostigmin 0,04-0,08 mg/kg Glikopirolat 0,2 mg
Piridostigmin 0,1-0,4 mg/kg Glikopirolat 0,05 mg
Edrofonium 0,5-1 mg/kg Atropin 0,014 mg
Fisostigmin 0,01-0,03 mg/kg Biasanya tidak perlu NA
Stimulasi saraf perifer juga mestilah digunakan
untuk memonitor kemajuan dan konfirmasi
bahwa reversal sudah adekuat. Secara
umum, semakin tinggi frekuensi stimulasi, semakin
tinggi sensitivitas test tersebut (100-Hz
tetanik >50-Hz tetanik atau TOF >single-twitch
height). Dikarenakan stimulasi saraf perifer
tidaklah nyaman pada pasien sadar, maka
double-burst stimulation and test alternatif
dari fungsi neuromuskuler yang mestinya digunakan
pada pasien sadar. Variasi juga didapatkan
pada sensitivitasnya (sustained head
lift > inspiratory force > vital capacity > tidal
volume). Maka dari itu, batas seseorang dapat
dikatakan pulih ialah tetanus yang berkelanjutan
5 detik setelah respons dari stimulus 100
Hz pada pasien terbius ataupun mengangkat
kepala pada pasien sadar. Jika tidak ada titik
akhir diatas yang dapat dicapai, pasien harus
tetap terintubasi dan ventilasi diteruskan.
Edrofonium
Edrofonium merupakan salah satu senyawa
inhibitor asetilkolinesterase yang reversibel.
Obat ini bertindak sebagai inhibitor kompetitif
enzim asetilkolinesterase, terutama
pada neuromuscular junction, mencegah
pemecahan asetilkolin. Edrofonium tidak
mempunyai molekul karbamat sehingga bergantung
pada ikatan nonkovalen terhadap
enzim asetilkolinesterase. Senyawa amonium
kuartener obat ini membatasi kelarutan obat
ini dalam lemak.
Efektivitas edrofonium 10% lebih kecil dari
neostigmin. Dosis yang dianjurkan adalah
0,5-1 mg/kgBB. Edrofonium tersedia dalam larutan
10 mg/mL dan dalam kombinasi dengan
atropin. Edrofonium mempunyai onset paling
cepat (1-2 menit) dan durasi kerja paling pendek
di antara inhibitor asetilkolinesterase lain.
Dosis kecil tidak dianjurkan karena efek obat
pelumpuh otot lebih panjang. Dosis tinggi
Dosis umum
antikolinergik per mg
inhibitor kolinesterase
edrofonium akan memperpanjang durasi kerja
hingga lebih dari 1 jam. Pasien usia sangat
lanjut tidak lebih sensitif terhadap edrofonium
dibandingkan dengan neostigmin. Edrofonium
mungkin tidak lebih efektif dari neostigmin
dalam mengobati kelumpuhan otot yang
berat, namun lebih efektif mengobati efek
mivakurium. Pada dosis equipotent, efek muskarinik
edrofonium dikatakan lebih kecil dari
neostigmin dan piridostigmin. Onset obat ini
jika dibandingkan dengan pemberian atropin
adalah 0,014 mg atropin per 1 mg edrofonium.
Dapat diberikan glikopirolat (0,007 mg
per 1 mg edrofonium), tetapi harus diberikan
beberapa menit sebelum edrofonium untuk
menghindari bradikardia. 6
Mengingat durasi kerja edrofonium hanya
sekitar 20 menit, edrofonium digunakan untuk
membedakan miastenia gravis dari krisis
kolinergik (Tensilon Test). 7 Pada miastenia gravis,
edrofonium akan menghasilkan stimulasi
efektif melalui penghambatan asetilkolinesterase
yang meningkatkan jumlah asetilkolin.
Pada krisis kolinergik, edrofonium akan memperparah
kelemahan otot melalui mekanisme
induksi blok depolarisasi dari otot.
Neostigmin (prostigmin, vagostimin)
Merupakan senyawa inhibitor asetilkolinesterase
bersifat parasimpatomimetik. Obat
ini pertama kali dibuat oleh Aesclimann dan
Reinert (1931) melalui sintesis 3-dimetilamin-
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
337
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 337
6/5/2012 11:01:49 AM

TINJAUAN PUSTAKA
ofenol dengan N-dimetilkarbamoil klorida,
membentuk senyawa dimetilkarbamat. Kemudian
produk ini dialkilasi menggunakan
dimetilsulfat membentuk neostigmin. 8
Dengan menghambat proses pemecahan
asetilkolin, obat ini secara tidak langsung
menstimulasi baik reseptor muskarinik maupun
reseptor nikotinik. Tidak seperti fisostigmin,
neostigmin merupakan senyawa nitrogen
kuartener sehingga lebih polar dan tidak
masuk ke susunan saraf pusat. Efek obat ini
terhadap otot rangka lebih besar daripada
efek fisostigmin, dapat menstimulasi kontraksi
otot bahkan sebelum lumpuh. 9 Neostigmin
mempunyai durasi kerja singkat, biasanya 30
menit sampai 2 jam. 9 Neostigmin berikatan
dengan sisi anionik asetilkolinesterase. Obat
ini memblok tempat aktif asetilkolinesterase
sehingga enzim ini tidak dapat merusak
molekul asetilkolin. Kejadian ini mengakibatkan
ambang rangsang lebih cepat tercapai
untuk membentuk impuls baru.
Dosis rekomendasi maksimal neostigmin
ialah 0,08 mg/kgBB (dapat sampai di atas 5
mg pada dewasa). Neostigmin umumnya dalam
kemasan 10 mL pada konsentrasi 1 mg/
mL, tersedia juga pada konsentrasi 0,5 mg/mL
dan 0,25 mg/mL.
Efek neostigmin (0,04 mL/kgBB) umumnya
muncul dalam 5-10 menit, puncaknya pada
10 menit dan berlangsung lebih dari 1 jam.
Jika pemulihan tidak muncul 10 menit setelah
pemberian 0,08 mL/kgBB, fungsi kontraksi selanjutnya
dipengaruhi oleh pemberian pelumpuh
otot sebelumnya dan intensitas blokade.
Pada praktek sehari-hari, digunakan dosis 0,04
mg/kgBB jika masih terdapat kelumpuhan otot
ringan hingga sedang dan dosis 0,08 mg/kgBB
jika kontraksi otot telah terjadi. Pasien anak dan
usia lanjut umumnya lebih sensitif, sehingga
onsetnya lebih cepat dan membutuhkan dosis
lebih kecil; durasi kerja obat ini diperpanjang
pada pasien geriatrik. Efek samping muskarinik
diminimalkan dengan pemberian antikolinergik
sebelumnya atau bersamaan. Onset kerja
glikopirolat (0,2 mg glikopirolat per 1 mg neostigmin)
sebanding dengan neostigmin dan
lebih jarang menyebabkan takikardi daripada
atropin (0,4 mg atropin per 1 mg neostigmin).
Obat ini dilaporkan dapat melewati plasenta
sehingga dapat mengakibatkan bradikardia fetal,
sehingga pada wanita hamil atropin merupakan
obat pilihan..
Neostigmin (50–100 g) telah digunakan sebagai
ajuvan pada anestesia intratekal. Neostigmin
digunakan sebagai pengobatan miastenia
gravis dan secara rutin pada bidang
anestesia di akhir operasi sebagai reversal efek
obat pelumpuh otot non-depolarisasi, seperti
rocuronium dan vecuronium. Obat ini dapat
pula digunakan pada kasus retensi urin pascaanestesi
umum, ileus paralitik, dan pengobatan
keracunan obat kurariformis. Indikasi lain
obat ini adalah Sindrom Ogilvie - penyakit
pseudoobstruksi kolon pada pasien kritis.
Efek samping neostigmin termasuk mual,
muntah, inkontinensia alvi, perpanjangan
waktu pemulihan dan bradikardi-resistenatropin
pada dosis lebih tinggi (200 μg). Neostigmin
dapat memicu efek samping okuler
meliputi nyeri kepala, pandangan kabur, fakodonesis,
injeksi perikornea, iritis kongestif,
reaksi alergi, dan (amat jarang) kerusakan retina.
8 Neostigmin juga menyebabkan bradikardia
sehingga biasanya digunakan bersamaan
dengan obat-obat parasimpatolitik, seperti
atropin dan glikopirolat.
Piridostigmin
Secara struktural mirip dengan neostigmin,
kecuali bahwa senyawa ammonium kuartener
terikat dengan cincin fenol. Piridostigmin
juga bersifat kovalen terhadap ikatan pada
asetilkolinesterase dan tidak larut lemak.
Piridostigmin mempunyai potensi 20% neostigmin,
dapat diberikan pada dosis sampai
0,4 mg/kgBB (umumnya 20 mg pada dewasa).
Obat ini tersedia pada sediaan larutan konsentrasi
5 mg/mL.
Mula kerja piridostigmin 10-15 menit lebih
lambat dan durasinya sedikit lebih panjang
(>2 jam) dibandingkan neostigmin. Glikopirolat
(0,05 mg per 1 mg piridostigmin) atau
atropin (0,1 mg per 1 mg piridostigmin) harus
diberikan untuk mencegah bradikardi. Glikopirolat
lebih disukai karena mula kerjanya
yang lebih lambat cocok dengan piridostigmin
dalam mencegah terjadinya takikardia
usai pemberian antikolinergik.
Piridostigmin juga digunakan untuk mengobati
kelemahan otot pada pasien dengan miastenia
gravis dan memulihkan efek keracunan
obat kurariformis. Obat ini telah disetujui FDA
untuk pengobatan Gulf War Syndrome; saat ini
digunakan untuk hipotensi ortostatik. Obat ini
dikontraindikasikan pada ileus obstruktif dan
obstruksi urin, juga diperhatikan pemberiannya
pada pasien dengan asma bronkial. 9
Fisostigmin
Fisostigmin merupakan struktur amin tertier
yang mempunyai molekul karbamat namun
tidak mempunyai struktur ammonium kuartener.
Karenanya senyawa ini larut dalam lemak
dan merupakan satu-satunya obat inhibitor
asetilkolinesterase yang dapat menembus
sawar darah-otak.
Sifat ini membatasi kegunaannya sebagai
agen pemulihan efek pelumpuh otot nondepolarisasi,
namun efektif mengobati keracunan
antikolinergik sentral seperti atropin
dan skopolamin. Obat ini juga dapat berefek
reversal terhadap depresi susunan saraf pusat
dan delirium akibat penggunaan golongan
benzodiazepin dan anestesi volatil lainnya.
Fisostigmin (0,04 mg/kg) tampaknya efektif
mengatasi menggigil post operasi. Obat ini
antara lain antagonis terhadap efek depresi
pernafasan oleh golongan morfin. 10 Hal ini
diduga karena efek morfin yang mengurangi
jumlah pelepasan asetilkolin di otak dan pusat
pernafasan. Efek ini dilaporkan sementara dan
mungkin diperlukan dosis berulang.
Mekanismenya sebagai inhibitor asetilkolinesterase
pada tingkat transmisi sama dengan golongan
sejenis. Inhibisi ini meningkatkan efek
asetilkolin sehingga berguna untuk gangguan
kolinergik dan miastenia gravis. Akhir-akhir ini
dilaporkan obat ini meningkatkan daya ingat
penderita Alzheimer karena aktivitas antikolinesterasenya
yang poten di susunan saraf
pusat. Sayangnya, formula fisostigmin salisilat
mempunyai bioavailabilitas rendah.
Fisostigmin mempunyai efek miotik pada
pupil. Selain itu juga meningkatkan outflow
aqueous humour mata, sehingga berguna untuk
pengobatan glaukoma.
Fisostigmin digunakan untuk mengobati miastenia
gravis, glaukoma, penyakit Alzheimer
dan hambatan pengosongan lambung. Obat
ini juga dapat meningkatkan memori jangka
pendek (Krus et al 1968). Akhir-akhir ini juga
digunakan sebagai pengobatan hipotensi
ortostatik. Karena bentuknya amin tersier
(dan tidak mengandung ikatan hidrogen dan
membuatnya menjadi hidrofobik), obat ini
338
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 338
6/5/2012 11:01:50 AM

TINJAUAN PUSTAKA
dapat menembus sawar darah otak; fisostigmin
salisilat digunakan untuk mengatasi efek
susunan saraf pusat dari atropin, skopolamin
dan overdosis obat antikolinergik. Fisostigmin
juga merupakan antidotum keracunan Datura
stramonium dan Atropa belladonna.
Fisostigmin diusulkan untuk pengobatan intoksikasi
GHB (Gama Hidroksi Butirat), agen
hipnotik-sedatif poten yang dapat mengakibatkan
kehilangan kesadaran, kehilangan
kontrol otot lurik hingga kematian. Fisostigmin
menjadi agen penawar keracunan GHB
dengan memproduksi tingkat kesadaran
non-spesifik, 10 tetapi belum ada bukti ilmiah
yang cukup untuk membuktikannya sebagai
penawar keracunan GHB yang tepat.
Fisostigmin juga dapat menangkal efek samping
tidak diinginkan dari golongan benzodiazepin
seperti diazepam, dan efek barbiturat
(semua turunan asam barbiturat yang digunakan
untuk hipnotik-sedatif ).
Bradikardia jarang terjadi pada dosis dianjurkan,
tetapi atropin dan glikopirolat harus tetap
tersedia. Glikopirolat tidak menembus sawar
darah otak sehingga tidak akan mengembalikan
efek susunan saraf pusat fisostigmin.
Efek samping muskarinik lain yang mungkin
terjadi ialah salivasi berlebihan, muntah dan
kejang. Fisostigmin dimetabolisme hampir
lengkap oleh plasma esterase, sehingga ekskresi
melalui ginjal kurang penting.
Dosis fisostigmin 0,01-0,03 mg/kgBB, tersedia
dalam larutan konsentrasi 1 mg/mL.
SIMPULAN
Transmisi rangsang saraf ke otot terjadi melalui
hubungan saraf otot. Hubungan ini terdiri atas
ujung saraf motorik tidak berlapis myelin dan
membran otot yang dipisah oleh celah sinap.
Asetilkolin merupakan neurotransmiter yang
dibuat di dalam ujung serabut saraf motorik.
Asetilkolin yang terbentuk cepat dihidrolisis
oleh asetilkolinesterase.
Potensial istirahat (resting membran potential)
membran ujung saraf motorik terjadi karena
membran lebih mudah ditembus ion Kalium
ekstrasel daripada ion Natrium. Pada saat
pelepasan asetilkolin, membran tersebut sebaliknya
akan lebih permeabel terhadap ion
Natrium sehingga terjadi depolarisasi otot.
Hambatan atau blok saraf dibagi menjadi
beberapa mekanisme, yaitu hambatan kompetitif
atau non-depolarisasi, hambatan depolarisasi
atau hambatan jenis lain, seperti hambatan
fase II /blok desensititasi, dan hambatan
campuran. Inhibitor asetilkolinesterase hanya
dapat memulihkan hambatan yang disebabkan
oleh mekanisme non-depolarisasi.
Terminologi kolinergik merujuk kepada efek
asetilkolin yang berlawanan dengan efek
adrenergik dari noradrenalin (norepinefrin).
Asetilkolin merupakan neurotransmiter semua
sistem saraf parasimpatis (ganglion
parasimpatis dan sel efektor), sebagian sistem
saraf simpatis (ganglion simpatis, medula adrenal
dan kelenjar keringat), beberapa neuron
susunan saraf pusat dan saraf somatik yang
mempersarafi otot skelet.
Reseptor kolinergik dibagi menjadi dua golongan
besar berdasarkan reaksi mereka terhadap
alkaloid muskarin dan nikotin. Nikotin menstimulasi
ganglia otonom dan reseptor otot
skelet (reseptor nikotinik), muskarin mengaktivasi
sel efektor ujung organ otot polos
bronkus, kelenjar air liur dan nodus sinoatrial
(reseptor muskarinik).
Transmisi neuromuskular normal secara
umum bergantung pada ikatan asetilkolin
pada reseptor nikotinik-kolinergik motor-endplate.
Pelumpuh otot non-depolarisasi bekerja
berkompetisi dengan asetilkolin pada
sisi ikatan ini, sehingga memblok transmisi
neuromuskular. Inhibitor kolinesterase secara
tidak langsung menambah jumlah asetilkolin
untuk berkompetisi dengan pelumpuh otot
non-depolarisasi, sehingga mengembalikan
transmisi neuromuskular normal. Pada dosis
berlebihan, inhibitor asetilkolinesterase secara
paradoksal mempotensiasi blokade neuromuskular
non-depolarisasi.
Agen asetilkolinesterase yang umum dipakai
dalam pemulihan pelumpuh otot non-depolarisasi
ialah edrofonium, piridostigmin, neostigmin
dan fisostigmin. Hanya fisostigmin
yang mampu menembus sawar darah otak,
sehingga terbatas kegunaannya dalam pemulihan
pelumpuh otot di bidang anestesi.
Dosis inhibitor kolinesterase yang diperlukan
tergantung derajat blok neuromuskular yang
telah dipulihkan; waktu yang dibutuhkan untuk
memulihkan efek blok non-depolarisasi
bergantung pada beberapa faktor termasuk
pilihan dan dosis obat inhibitor kolinesterase
yang digunakan, jenis pelumpuh otot yang
diantagonis, dan derajat blokade sebelum
pemulihan. Agen pemulihan harus diberikan
rutin pada pasien yang mendapat pelumpuh
otot non-depolarisasi kecuali ada pemulihan
universal, rencana pasca-operasi yang
berkaitan dengan intubasi dan ventilasi, untuk
menyediakan sedasi yang adekuat.
DAFTAR PUSTAKA
1. Latief SA, Suryadi KA, Dachlan MR. Pelumpuh otot. Petunjuk Praktis Anestesiologi Edisi 2. Jakarta; Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
2007;3:66-70.
2. Rachmat L, Sunatrio S. Obat pelumpuh otot. Anestesiologi. Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; Jakarta. 2004;15:81-6.
3. Savarese JJ. A current practice of relaxation. In: Clinical Anesthesiology, 3rd ed. McGraw-Hill, 2002:10-9.
4. Stoelting RK. Pharmacology and physiology. In: Anesthetic Practice. 3rd ed. Lippincott, William & Wilkins, 1999. 76-108.
5. Jones JE, Hunter JM, Utting JE. Use of neostigmine in the antagonism of residual neuromuscular blockade produced by vecuronium. Br J Anaesth 1987;59:1454.
6. Joshi GP, Garg SA, Hailey A, Yu SY. The effects of antagonizing residual neuromuscular blockade by neostigmine and glycopyrrolate on nausea and vomiting after ambulatory surgery.
Anesth Analg 1999;89:628.
7. Brenner GM. Pharmacology. Philadelphia, PA: WB. Saunders Co. 2000: 108-89.
8. Gilman AG, Goodman LS, Gilman A. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics; 6th ed. Macmillan Publ. Co., Inc., 1980; 103-14.
9. Howland RD, Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC, Mycek MJ. Pharmacology 3rd edition, Lippincott’s Illustrated Reviews, 2008; 51.
10. Traub SJ, Nelson, Hoffman. Physostigmine as a treatment for gamma-hydroxybutyrate toxicity: a review. Clin. Toxicol. 2002; 40 (6): 781-7.
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
339
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 339
6/5/2012 11:01:51 AM