Ultrasuoni in sala parto - Farmitalia Industria Chimico-Farmaceutica ...

7Periodico
di aggiornamento
professionale
per il Ginecologo
Imaging diagnostico
Immunoematologia
Case-report
Diagnostica
Ultrasuoni in sala parto:
quali vantaggi?
L’alloimmunizzazione materno-fetale:
una patologia riemergente?
Gravidanza gemellare esitata in un feto vivo
e una mola vescicolare completa
Ormone antimülleriano (AMH),
nuovo marker di riserva ovarica

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N OG
Sommario
Periodico di aggiornamento professionale
per il Ginecologo n. 7
Registrazione N. 125 del 28 febbraio 2007
presso il Tribunale di Milano
Editore
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via Vittor Pisani 22 - 20124 Milano
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Direttore responsabile
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Redazione scientifica
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Segreteria di redazione
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Salvatore Bontempo, Giovanna Calvieri, Paola Colucci,
Angela Ferri, Pietro Gaglioti, Lorenzo Guariglia,
Angela Martoccia, Manuela Mensa, Marina Mischinelli,
Marzia Pavan, Daniela Peruccio, Donata Petruzzi,
Paolo Rosati, Michela Rossi, Roberto Rossi,
Giovanni Scambia, Sergio Schettini,
Maria Pompea Soranno, Daniela Stacchiotti,
Luciano Sterpellone, Tullia Todros, Stefania Triunfo
Stampa
Pirovano Srl - San Giuliano Milanese (MI)
Chiuso in tipografia
17 febbraio 2011
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in copertina, Fotolia.com
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Periodico
7
di aggiornamento
professionale
per il Ginecologo
Imaging diagnostico Ultrasuoni in sala parto:
quali vantaggi?
Immunoematologia L’alloimmunizzazione materno-fetale:
una patologia riemergente?
Case-report Gravidanza gemellare esitata in un feto vivo
e una mola vescicolare completa
Diagnostica Ormone antimülleriano (AMH),
nuovo marker di riserva ovarica
Scienza e società 4
di Luciano Sterpellone
Clinica
Imaging diagnostico
Ultrasuoni in sala parto: quali vantaggi? 6
di Lorenzo Guariglia, Stefania Triunfo, Paolo Rosati, Giovanni Scambia
Immunoematologia
L’alloimmunizzazione materno-fetale:
una patologia riemergente? 12
di Manuela Mensa, Marina Mischinelli, Daniela Peruccio, Marzia Pavan,
Pietro Gaglioti, Rossana Bagna, Salvatore Bontempo, Tullia Todros
Case-report
Gravidanza gemellare esitata in un feto vivo
e una mola vescicolare completa 20
di Roberto Rossi, Michela Rossi, Daniela Stacchiotti, Giovanna Calvieri,
Maria Grazia Bernardini
Diagnostica
Ormone antimülleriano (AMH),
nuovo marker di riserva ovarica 30
di Sergio Schettini, Donata Petruzzi, Maria Pompea Soranno,
Angela Ferri, Paola Colucci, Angela Martoccia
3

N OG
4
Sdi Luciano Sterpellone - Roma
La fata dei
bimbi blu
È stata proprio una “fata” - la
bionda pediatra di Baltimora Helene
B. Taussig - a ideare quel metodo
di intervento chirurgico che
ha consentito di vivere a milioni
di bambini inevitabilmente destinati
a morire: erano i “bimbi blu”,
così chiamati per il caratteristico
colore bluastro della pelle e delle
mucose causato dalla scarsa ossigenazione
del sangue indotta da
gravi malformazioni dei grossi vasi
del cuore. Ma Helene non si dava
per vinta nel vederli soffrire e
morire senza poter far
nulla. Dopo aver
studiato attentamente
il problema
e le possibilità
di risolverlo,
mise a punto un
ardita tecnica di
correzione chirurgica
per quei difetti
congeniti, e ne
prospettò i dettagli
al famoso chirurgo
vascolare Alfred Blalock.
Questi, dopo
una lunga serie di
esperimenti sui
cani, operò una
bambina di ap-
cienza e società
pena undici mesi
(per la storia, Eileen
Saxon). Già nel corso
dell’intervento,
tra l’apprensione e
l’emozione generale,
la bambina cominciò
a mostrare
per la prima volta
un colorito roseo
sempre più normale.
Purtroppo la
Taussig morirà con
la sua auto, travolta
da un’altra vettura
mentre stava
uscendo da un parcheggio.
Qualche
anno prima, men-
Sesso e scuola salernitana
Tra i numerosi precetti della Scuola Salernitana ne
figurano alcuni molto interessanti che riguardano
il sesso. Prescindendo dall’assioma alquanto misterioso
secondo cui coitus nocet oculis, il seguente
- redatto in eleganti versi - suona da viatico per un
sesso veramente sano:
Il coito giova in primavera.
Anche nell’inverno
è salutare.
Se vuoi vivere sano,
coisci in autunno.
Così continua il precetto:
L’abuso da prima indebolisce,
poi il godimento
annulla, indi
la vita. Il coito, usato
con moderazione, prolunga la vita a chi esso è
lecito. Al contrario è assai dannoso.
Ergo: occorre farsi prima un esame di coscienza.
“Coisci” è l’imperativo italianizzato del verbo cumire=andare
con, dal cui participio passato deriva
l’italiano coito.
tre un gruppo di antivivisezionisti
manifestavano violentemente dinanzi
alla Johns Hopkins University
di Baltimora, ove continuavano
a svolgersi gli interventi sui
bimbi blu e gli esperimenti per
perfezionare le tecniche, ella comparve
con un gruppetto di bambini
da poco operati, ciascuno dei
quali recava a guinzaglio un cagnolino,
e in mano un cartello con
su scritto: “Senza il suo sacrificio
noi non saremmo vivi”. Dopo un
attimo di smarrimento, i manifestanti
abbandonarono silenziosamente
la piazza lasciando
in terra cartelli e bastoni...

Dal Titanic gli ultrasuoni
Dopo il tragico affondamento
del
Titanic che nella
notte del 15 aprile
1912 costò la
vita a 1500 persone,
apparve ancora
più urgente
la necessità di dotare
le navi di uno
strumento che consentisse una
navigazione sicura - specie di
notte e nella nebbia - al riparo
da improvvisi ostacoli emersi o
sommersi. Furono al riguardo
avanzati i progetti più strani e
fantasiosi, da quello di munire
le navi di fari potentissimi capaci
di penetrare il buio più
denso, sino a ...sfruttare “gli
stessi mezzi usati dai pipistrelli”.
In realtà, quest’ultima proposta
non era così peregrina co-
Premi Nobel...
poco da Nobel
Non è per qualche eccessiva
ingenuità, leggerezza
o dolo che alcuni Premi
Nobel possano essere
assegnati a scienziati
che non lo meritano. La
ragione è molto più semplicemente
perché l’“oggetto”
della motivazione
può venire smentito
dall’esperienza successiva.
I casi davvero emblematici sono essenzialmente
tre, precisamente i Nobel degli anni 1927, 1948
e 1949. Nel 1927 il prestigioso Premio viene assegnato
a Julius Wagner von Jauregg per la messa
a punto della “malarioterapia” (o “piretoterapia”).
Al tempo non esisteva alcuna cura efficace
per la lue terziaria (neurolue), che portava in
manicomio migliaia di poveri dementi. Lo psichiatra
viennese aveva osservato che questi pazienti,
se venivano colti da febbri molto elevate, dopo
gli accessi febbrili mostravano un certo miglioramento.
Sperimentato quindi che il Treponema
pallidum non resiste a temperature superiori
a 38 °C, pensò di indurre artificialmente la
febbre somministrando plasmodi della malaria.
Questo strano metodo ebbe per qualche tempo
me poteva sembrare a prima vista:
solo che - da quando circa
due secoli prima l’abate naturalista
Lazzaro Spallanzani aveva
scoperto che i pipistrelli non
si orientano con gli occhi ma
con una non precisata “struttura”
dell’orecchio - nessuno
sapeva ancora il vero modo con
cui essi si orientassero nel buio.
Dopo la tragedia del Titanic, tra
le tante proposte avanzate vi fu
quella di far emettere dalle navi
suoni di frequenza molto bassa
(15/sec), i quali, rimbalzando
su di un ostacolo situato sino
a una ventina di metri, venivano
poi raccolti da un campanellino
(sic!) o addirittura da
un gong se l’ostacolo fosse stato
molto vicino, onde allertare
marinai e passeggeri. Fu il fisico
inglese L. Richardson a pro-
porre di munire le imbarcazioni
di strumenti (“ecografi”) capaci
di emettere suoni ad altissima
frequenza e a breve lunghezza
d’onda, e di rilevarne
poi l’eco: calcolando i tempi di
andata e ritorno, sarebbe stato
possibile individuare eventuali
ostacoli. L’ecografo fu realizzato
e perfezionato con i successivi
progressi della tecnica.
Gli ultrasuoni entreranno anche
in medicina: ma, stranamente,
verranno dapprima impiegati
in terapia, e solo più tardi
in diagnostica. Quando si
parla di ecografia, sarebbe forse
il caso di ricordare che tutto
cominciò quella tragica notte
del 15 aprile 1912 in cui il Titanic
si imbatté accidentalmente
in un gigantesco iceberg... Ma
nessuno ci pensa.
una buona diffusione, ma presto mostrò di comportare
seri pericoli per il paziente. Se per allora
la sua adozione fu giustificata dalla mancanza di
una cura efficace contro la neurolue, oggi non
troverebbe certo spazio nel mondo scientifico.
Altro Nobel che non verrebbe oggi assegnato è
quello dato nel 1948 a Paul Hermann Müller per
la scoperta del DDT. In pochi anni il potente insetticida
fu cosparso a tonnellate e senza alcun
risparmio su tutta la Terra, realizzando solo in parte
gli scopi per i quali era stato ideato; ma presto
mostrò di ritorcersi a danno dell’Uomo: dopo
appena sei anni aveva distrutto in modo irreversibile
circa centocinquanta specie di insetti, ed
era penetrato in tutta la crosta terrestre e negli
abissi marini. E i bambini cominciarono a succhiare
latte dal seno delle loro madri contaminate...
La proibizione dell’uso indiscriminato del DDT fu
annunciata dal New York Times con il vistoso titolo
“Morto in tenera età un insetticida una volta
amico dell’uomo”. Il Nobel 1949 fu dato invece
ad Antonio Caetano Moniz per la messa a
punto del metodo di lobotomia prefrontale in casi
selezionati di depressione, schizofrenia, psicosi
ossessiva, e in alcune forme di paranoia. Evidente
la crescente drastica opposizione del mondo
scientifico per un metodo (ora decaduto) che,
al di là di qualche risultato, comprometteva in
modo definitivo l’intima personalità del soggetto
trasformandolo in un essere passivo, del tutto
ottuso, emozionalmente muto.
5

N OG
6
IMAGING DIAGNOSTICO
ltrasuoni in sala parto:
quali vantaggi?
UUno strumento diagnostico non invasivo, sicuro e poco dispendioso che offre
al clinico la possibilità di monitorare efficacemente numerosi parametri
materno-fetali migliorando, di fatto, la gestione del travaglio, del parto
e del post-partum.
Gli ultrasuoni, ormai considerati
metodica essenziale nella
diagnostica prenatale delle malformazioni
fetali e nella valutazione
della crescita e benessere fetale,
hanno recentemente trovato
largo impiego anche nella gestione
clinica in sala parto1. Le principali indicazioni all’impiego
dell’esame ecografico sono la
valutazione della biometria e la
stima del peso fetale (soprattutto
in caso di gravidanza non sorvegliata
e di sospetta macrosomia
fetale), la determinazione del volume
di liquido amniotico, la diagnosi
di situazione e presentazione
fetale, la valutazione della localizzazione
e dell’anatomia placentare,
la rilevazione del battito
cardiaco fetale, l’esame dei movimenti
cardinali del feto, la diagnostica
di neoformazioni uterine,
l’individuazione di giri di funicolo
intorno al collo fetale2 e,
in caso d’induzione, la corretta va-
di Lorenzo Guariglia, Stefania Triunfo, Paolo Rosati, Giovanni Scambia
Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna e della Vita Nascente,
Policlinico “A. Gemelli” Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma
lutazione della cervice uterina 1.
Inoltre, gli ultrasuoni si sono rivelati
utili in situazioni d’emergenza
ostetrica per complicanze del
parto (distacco di placenta, rottura
d’utero, vasa previa) e del postpartum
(ritenzione di placenta, secondamento
manuale).
Epoca gestazionale
e peso fetale
L’impiego degli ultrasuoni in sala
parto, oltre a consentire di valutare
il numero di feti, la presentazione
e la posizione fetale e l’inserzione
placentare, permette di
calcolare il peso del feto mediante
la misurazione dei parametri
biometrici. Le opportunità offerte
da questo tipo d’indagine sono
utili nei ricoveri per travaglio
di parto di pazienti con scarsa assistenza
ostetrica e risultano particolarmente
vantaggiose nei ca-
si di travaglio in epoche molto precoci,
di rottura prematura delle
membrane e in altre situazioni in
cui è necessario o prevedibile un
parto prematuro.
• Stima dell’epoca gestazionale:
si avvale di vari parametri biometrici
fetali, utilizzati singolarmente
o in combinazione, ma
quello più affidabile, anche nel
terzo trimestre o in presenza di
anomalie di crescita fetale in
grado di interferire con altri parametri
biometrici, è la misurazione
del diametro traverso cerebellare
(DTC) 3.
• Stima del peso fetale: si avvale
di varie formule matematiche
basate sulla combinazione di diversi
parametri biometrici che
includono il diametro biparietale
(DBP), la circonferenza cranica
(CC) e addominale (CA) e la
lunghezza del femore (LF). In
particolari situazioni, come la
dolicocefalia per presentazione

podalica o la rottura prematura
delle membrane molto precoce,
è più indicato l’impiego di
formule che contemplano la valutazione
della CC piuttosto che
della DBP, mentre in presenza
di un profondo impegno della
parte presentata è preferibile
utilizzare formule basate sulla
stima della CA e della LF piuttosto
che dei parametri cranici.
Tuttavia, l’aspetto più interessante
è la valutazione del peso
fetale in situazioni di grande prematurità
(anche complicata da
iposviluppo fetale) e di macrosomia
fetale. Per quanto riguarda,
in particolare, la diagnosi di
macrosomia, finalizzata alla prevenzione
delle distocie di spalla
e della lesione del plesso brachiale,
bisogna sempre considerare
che circa il 50% delle distocie
di spalla si osserva in feti
con peso alla nascita inferiore
ai 4.000 grammi 4 e che solo
uno su 2.000 feti macrosomi va
incontro a una lesione permanente
del plesso brachiale 5.
Volume del liquido
amniotico
L’indagine ultrasonografica consente
di stimare il volume del liquido
ammotico attraverso due
principali metodiche, ossia la valutazione
della tasca massima oppure
il calcolo dell’Amniotic Fluid
Index (AFI). Nello specifico, la presenza
di poliamnios, sospettabile
sulla base della semplice valutazione
clinica, viene oggettivata da
una tasca massima superiore a 8
cm o da un AFI superiore a 25 cm.
Per contro, nell’oligoamnios
la tasca massima
e l’indice AFI sono
inferiori, rispettivamente,
a 3 cm e a 5 cm 5.
La determinazione dell’AFI
rappresenta un utile
complemento diagnostico
anche nei casi
di sospetta rottura
delle membrane.
Situazione e
presentazione fetale
Nei casi dubbi alla visita ostetrica e
nelle gravidanze multiple, l’esame
ecografico consente una diagnosi
precisa di situazione fetale trasversa
o obliqua oppure di presentazione
podalica, nonché di valutare
correttamente la posizione del
dorso e del sacro fetale e delle sue
varietà, natiche o piedi. È inoltre
possibile studiare il grado di deflessione
cefalica allo scopo di identificare
i casi nei quali il parto vaginale
appare controindicato 7.
Battito cardiaco fetale
In determinate condizioni, soprattutto
in caso di obesità materna,
la localizzazione ultrasonografica
del dorso fetale consente di individuare
il focolaio su cui posizionare
il trasduttore per ottenere un
tracciato cardiotocografico analizzabile.
In caso di bradicardia fetale, è possibile
differenziare il battito cardiaco
del feto dall’eventuale regi-
IMAGING DIAGNOSTICO
strazione della frequenza cardiaca
materna. Nelle gravidanze multiple,
la determinazione ecografica
delle aree cardiache dei feti può
evitare la doppia registrazione di
una stessa frequenza e, in caso di
La valutazione dell’AFI
può essere utile
anche intrapartum.
morte intrauterina, può confermare
l’assenza di attività cardiaca
fetale, oltre a visualizzare i tipici
segni tanatologici (tasca anecogena
sottoccipitale e accavallamento
delle ossa craniche) utili
per una datazione, anche approssimativa,
dell’intervallo di tempo
intercorso dall’exitus 7.
Localizzazione e
anatomia placentare
L’esame ecografico della placenta
in sala parto è indicato per valutarne
la localizzazione o eventuali
patologie (placenta previa/accreta,
ematoma retroplacentare, distacco
di placenta), soprattutto in
pazienti con scarsa assistenza e/o
con metrorragia in atto.
L’aspetto ecografico della placenta
al termine della gravidanza è
quello di una struttura di forma
discoidale, costituita da una fine
punteggiatura omogeneamente
ecogena (discretamente più ecogena
rispetto al miometrio sottostante).
La sede d’impianto può
essere dislocata in qualunque punto
della superficie interna dell’utero
e il limite tra placenta e mio-
N OG
7

IMAGING DIAGNOSTICO
N OG metrio appare definito da una rete
vascolare, meglio evidenziabile
al color-Doppler.
La localizzazione eccentrica della
placenta è facilmente determinabile
con gli ultrasuoni, così da
escludere un impianto anomalo
che possa configurare una condizione
di previetà.
8
Plancenta previa
Tradizionalmente, la placenta previa
è classificata in base al rapporto
tra impianto placentare e orifizio
uterino interno (OUI), ma è
stata proposta anche una classificazione
ecografica e clinica che
contempla due varianti: la minor
(placente marginali e laterali
oppure a impianto basso)
e la major (placente che ricoprono
parzialmente o totalmente
l’OUI) che rappresenta
una controindicazione assoluta
al parto vaginale8. La diagnosi ecografica di placenta
previa risulta più facile
in caso d’inserzione anteriore
o laterale, mentre l’impianto posteriore,
per la sovrapposizione
della parte presentata fetale, per
la distensione vescicale o per
l’eventuale presenza di contrazioni
miometriali a livello del segmento
uterino inferiore, può rendere
più difficile l’esatta localizzazione
e, quindi, aumentare l’incidenza
di falsi positivi; in questi casi, l’ecografia
transaddominale dovrebbe
essere ripetuta dopo svuotamento
vescicale o dopo un intervallo
di attesa.
Più recentemente, utilizzando la
metodica transvaginale, è stata
identificata una correlazione tra
condotta clinica e distanza del
lembo placentare dall‘OUI:
• nelle distanze

seguenze materne e fetali, sono
i vasa previa, rilevabili ecograficamente
anche con l’ausilio del color-Doppler.
Questa condizione
patologica rara (1/2.500 parti), ma
clinicamente importante, è contrassegnata
dalla presenza di
Nella gestione
del parto è utile definire
le caratteristiche
dei fibromi uterini.
un’inserzione velamentosa del cordone
ombelicale con vasi fetali
privi della gelatina di Warthon dislocati
tra la cervice e la parte presentata.
All’indagine ecografica
essi assumono l’aspetto di strutture
ecogene lineari e tubulari localizzate
appena sopra la cervice
uterina nelle quali il color-Doppler
evidenzia la presenza di flusso
ematico. I vasa previa sono ecograficamente
differenziabili dalla
procidenza del funicolo dislocato
davanti alla parte presentata sull’OUI
poiché, a un esame successivo,
il funicolo modifica la sua posizione
con il cambiamento della
postura materna 13.
L’identificazione prenatale di questa
condizione e il conseguente
taglio cesareo sono associati a una
sopravvivenza neonatale del 97%
a circa 35 settimane, mentre in
assenza di diagnosi la mortalità
fetale supera il 50%.
Neoformazioni uterine
Un’indicazione particolarmente
importante riguardante l’impiego
degli ultrasuoni in sala parto
è lo studio della localizzazione,
delle dimensioni e delle caratteristiche
di neoformazioni previe,
costituite principalmente da fibromi
uterini.
La pervietà del fibroma configura
una situazione a particolare rischio
in quanto, nelle ultime settimane
di gravidanza, può spesso
rendersi responsabile
dello sviluppo di complicanze,
quali il distacco di
placenta, il parto prema-
turo, le anomalie della
posizione fetale e del travaglio;
la sua presenza,
peraltro, costituisce una
controindicazione assoluta
al parto vaginale 7.
Valutazione
pre-induzione:
fattori predittivi
La valutazione ultrasonografica
della lunghezza della cervice e della
posizione fetale sono considerati
nuovi parametri utilizzabili per
predire il successo dell’induzione
di travaglio, in particolare nelle
gravidanze oltre il termine. Va tuttavia
sottolineato che i dati pubblicati
in letteratura in merito a
questo specifico ambito non sono
sempre concordi 1.
• Cervicometria: secondo alcuni
riscontri, un valore di 30 mm
comporta un parto vaginale solo
nel 40% dei casi, mentre in
presenza di una cervice lunga
20 mm o meno il parto viene
espletato per via vaginale
nell’80% dei casi; infine, valori
compresi tra 21 e 30 mm non
IMAGING DIAGNOSTICO
sono considerati predittivi.
• Posizione fetale: le posizioni occipito-anteriore
e trasversa aumentano
le possibilità di parto
vaginale 14.
Attualmente, è possibile raggiungere
una predittività superiore a
quella ottenibile con la semplice
visita ostetrica integrando i dati
ecografici ottenuti in 2-D con
quelli evidenziati in 3-D, mediante
il calcolo del rischio che considera
sia le caratteristiche della cervice
sia la direzione e la progressione
della testa fetale nel canale
del parto 15; è inoltre riportata
l’esistenza di una correlazione tra
cervicometria, ampiezza del canale
cervicale, volume della cervice
calcolato in 3-D e percentuale
di successo dell’induzione 16.
Movimenti cardinali
del feto intrapartum
La valutazione intrapartum dell’impegno
della testa fetale nella
pelvi si avvale di diverse metodiche
ecografiche (transaddominale,
transvaginale e translabiale) 17.
L’ingresso pelvico coincide con
una linea immaginaria ottenuta
orientando il trasduttore posto
trasversalmente in sede sovrapubica
verso il promontorio del sacro
materno: l’impegno della testa
fetale è documentato quando
il DBP viene visualizzato al di
sotto dell’ingresso pelvico 18.
Con gli ultrasuoni è possibile documentare
la flessione della testa
fetale, seguendo la colonna vertebrale
del feto in un piano sagittale
rispetto all’estremo cefalico.
Vari gradi di deflessione o
estensione della testa fetale all’inizio
del travaglio si associano
al mancato impegno o possono
essere secondari alla presenza di
N OG
9

N OG
10
IMAGING DIAGNOSTICO
un mioma a livello del segmento
uterino inferiore o a una presentazione
di faccia (iperestensione
acuta) 18.
La valutazione ecografica intrapartum
della posizione della testa
fetale raggiunge una precisione
anche superiore a quella dell’esplorazione
vaginale. La visualizzazione
ecografica di uno o entrambi
i globi oculari del feto conferma
la diagnosi di presentazione
cefalica occipito-posteriore; in
caso contrario, la presentazione
è occipito-anteriore; inoltre, la localizzazione
del dorso fetale permette
di confermare se si tratta
di una situazione occipito-destra
o occipito-sinistra 7.
L’ecografia intrapartum
può aumentare
l’accuratezza della
diagnosi di posizione.
Anche se con la visita ostetrica la
posizione occipito-trasversa è diagnosticabile
in modo più accurato
e attendibile rispetto alle altre
posizioni, la distinzione tra la persistenza
della posizione occipitoposteriore
e quella anteriore risulta
talora difficile con la sola visita
18.
È stata dimostrata un’alta percentuale
di errore (circa il 65%) nella
valutazione di posizione fetale
durante il secondo stadio del travaglio
mediante visita vaginale e,
in questi casi, l’ecografia transaddominale
intrapartum può aumentare
l’accuratezza della diagnosi
di posizione 19, ancor più se
associata all’ecografia transperineale
18. In caso di tumore da par-
to, di arresto del secondo stadio
del travaglio, di modellamento
della testa fetale o, comunque,
in caso di dubbio clinico, prima
di eseguire un’estrazione strumentale
viene riportato l’impiego
dell’ecografia per la diagnostica
della posizione fetale 20.
Giri di funicolo
La presenza di giri di funicolo è
visualizzabile, con conferma al
color-Doppler, in scansione sagittale,
posteriormente al collo
e, sul piano assiale, intorno al
collo. Un singolo giro di cordone
è un reperto occasionale e
raramente associato a
morbilità o mortalità
perinatale; tuttavia, due
o più giri sono considerati
a rischio per il feto
21, anche se l’eventuale
associazione con
esito fetale sfavorevole
appare controversa e la
necessità di ricercare i
giri di funicolo durante
l’esecuzione dell’esame ecografico
e, qualora individuati,
di segnalarli nel
referto è ancora dibat-
tuta 22.
L’osservazione di un giro
di cordone risulta di
maggior rilievo 18 solo
in associazione ad altri
segni clinici ed ecografici
(riduzione di liquido
amniotico, ritardo
di crescita intrauterino, gravidanza
oltretermine, riduzione
dei movimenti fetali), mentre
nell’induzione della gravidanza
a termine e oltre termine l’esito
fetale e la condotta clinica non
sono significativamente influenzati
dal reperto 23.
Valutazione
preoperatoria
e complicanze
del post-partum
Un altro impiego degli ultrasuoni
riguarda la scelta del sito d’incisione
prima del taglio cesareo per
evitare un’eccessiva perdita ematica
in caso di anomala inserzione
placentare, di vasa previa, prematurità,
malpresentazioni fetali
o voluminosi miomi uterini 1.
L’indagine ecografica consente
inoltre di controllare il secondamento
e l’eventuale ritenzione di
frammenti di placenta.
Al color-Doppler, la separazione
placentare dal miometrio s’identifica
con la cessazione del flusso
ematico nei vasi del piatto basale;
la persistenza di flusso ematico
si è rivelata utile per diagnosticare
una ritenzione di placenta
o di suoi frammenti, nonché
la presenza di residui di placenta
accreta 24.
Più complessa, invece, risulta essere
la diagnosi differenziale tra
ritenzione di materiale placenta-
L’ecografia consente
di valutare l’eventuale
ritenzione di frammenti
di placenta.
re e presenza di coaguli in cavità
uterina in caso di emorragia postpartum.
Viste le difficoltà che s’incontrano
nel determinare ultrasonograficamente
il limite di spessore endometriale
normale dopo il parto,
l’indagine ecografica risulta

idonea a escludere piuttosto che
a identificare la presenza di eventuale
materiale ritenuto in cavità
24; quest’ultimo appare come
un’area ecogena focale il cui
aspetto ecografico è del tutto sovrapponibile
alla presenza di una
raccolta ematica; per questo l’ecografia
non va considerata sempre
attendibile 25.
Bibliografia
Conclusioni
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L’ecografia rappresenta un valido
strumento d’indagine in svariate
condizioni, anche d’emergenza,
osservabili in sala parto. Attualmente,
questa metodica, con le
sue principali caratteristiche di
non invasività, sicurezza e basso
costo, offre un prezioso suppor-
IMAGING DIAGNOSTICO
to diagnostico e interventistico in
numerose situazioni che riguardano
il travaglio, il parto e il postpartum.
Conoscere le sue possibilità
d’impiego assume, pertanto,
un’importanza crescente, dal
momento che è sempre più evidente
che la semeiotica ecografica
può migliorare la gestione
della paziente in sala parto.
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N OG
11

N OG
12
IMMUNOEMATOLOGIA
L’
alloimmunizzazione materno-
L’ fetale è la causa più comune di
anemia fetale e neonatale; in particolare,
quella anti-D è responsabile,
da sola, del 61% delle anemie.
alloimmunizzazione
materno-fetale:
una patologia riemergente?
Crescono i casi di anemia fetale da alloimmunizzazione e quindi
anche l’esigenza di disporre di strumenti in grado di identificarli,
valutarli e monitorarli. In quest’ambito, la misurazione della velocità
di flusso nell’arteria cerebrale media si è confermata una metodica
indiretta sicura e affidabile.
di Manuela Mensa1, Marina Mischinelli1, Pietro Gaglioti1, Salvatore Bontempo1, Tullia Todros1 1 Settore ad Alta Complessità di Cure, Dipartimento di Ostetricia e Neonatologia
Daniela Peruccio2, Marzia Pavan2 2 Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale
Rossana Bagna3 3 Cattedra di Neonatologia, Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell’Adolescenza
ASO OIRM-Sant’Anna, Università degli Studi - Torino
Figura 1 Incidenza dell’alloimmunizzazione anti-D
nel periodo 1968-2003
Incidenza (%)
Nella maggioranza dei casi la sensibilizzazione
materna avviene in
seguito al parto, per il passaggio
di globuli rossi fetali antigene-positivi
nel circolo materno. Negli
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
1968 1972 1976 1980 1984 1988 1992 1996 2000 2004
Anno
I riscontri epidemiologici mostrano un costante incremento d’incidenza
dell’alloimmunizzazione anti-D a partire dall’inizio degli anni Novanta.
Martin JA et al, Natl Vital Stat Rep 2002
anni Settanta, l’introduzione in
molti Paesi occidentali, tra cui l’Italia,
di un programma di profilassi
sistematica dell’alloimmunizzazione
anti-D entro 72 ore dalla nascita,
aveva fatto sperare nella sostanziale
scomparsa di tale patologia
(incidenza 4,5:1.000 nati vivi
nel 1968 e 2,1 nel 1975). In effetti,
è stata osservata una riduzione
fino agli anni Novanta,
quando le incidenze riportate erano
pari a 1:1.000 nati vivi. In anni
più recenti, però, l’incidenza ha
subito un incremento, tornando
sui valori registrati prima degli anni
Settanta e attualmente è addirittura
in crescita, aggirandosi intorno
a 6-7:1.000 (figura 1) 1.
Questi riscontri sono correlabili,
principalmente, al fenomeno dell’immigrazione
proveniente da
Paesi in cui non sono presenti programmi
di prevenzione.

Tuttavia, una certa quota di casi -
circa il 25% - riguarda donne italiane
ed è provocata sia da fattori
indipendenti dal programma di
prevenzione (trasfusioni di sangue
o di emoderivati, uso promiscuo
di siringhe infette), sia da fallimenti
del programma (adesione non
ottimale; inefficacia, per alcune
donne, del dosaggio di immunoglobuline
comunemente utilizzato;
mancata profilassi dopo aborti
precoci o manovre invasive di
diagnosi prenatale). Infine, va ricordato
che non è possibile attuare
la profilassi per forme di alloimmunizzazione
dovute ad altri antigeni,
le più frequenti delle quali
sono le anti-c e le anti-Kell; in
aggiunta, in alcuni casi l’immunizzazione
si verifica nel corso della
gravidanza a causa di un passaggio
anomalo di emazie dal sistema
cardiocircolatorio fetale a
quello materno.
Considerazioni
fisiopatologiche
L’alloimmunizzazione maternofetale
si verifica quando una madre
antigene-negativa viene esposta
a una quantità sufficiente di
eritrociti antigene-positivi e produce
anticorpi della classe IgG.
Questi ultimi, com’è noto, passano
la placenta e, nel circolo fetale,
vengono adsorbiti dai globuli
rossi determinandone un’emolisi
accelerata con conseguente
anemia fetale, aumentata produzione
dei prodotti del catabolismo
emoglobinico (soprattutto di
bilirubina), intensa stimolazione
dell’eritropoiesi sia midollare che
extramidollare e immissione in circolo
di un elevato numero di reticolociti.
L’eritropoiesi epatica determina
un aumento di dimensioni
di quest’organo, mentre la
splenomegalia sarebbe causata
dall’emocateresi e dall’intrappolamento
degli eritroblasti più che
dall’attività eritropoietica. Il danno
al feto deriva soprattutto dall’anemia
e dalla conseguente
ipossia ed è tanto più grave quanto
più precocemente inizia l’azione
degli anticorpi materni e/o
quanto più alto è il livello degli
anticorpi e/o quanto più elevata
è la loro aggressività. Il quadro
più severo è rappresentato dall’idrope
a cui contribuiscono sia
lo scompenso cardiaco, dovuto
in parte alla sofferenza miocardica
secondaria all’ipossia e in parte
al circolo iperdinamico sostenuto
dall’emodiluizione, sia la diminuzione
della pressione oncotica
da ipoproteinemia, a sua volta
conseguenza della disfunzione
epatica causata dall’ipossia.
• Alloimmunizzazione anti-c: rappresenta
il 20% delle cause di
anemia fetale, ovvero il 23%
IMMUNOEMATOLOGIA
delle anemie da causa immunologica
e ha un’incidenza nella
popolazione caucasica di 0,7-
0,8:1.000; il meccanismo con
cui gli anticorpi anti-c provocano
anemia fetale è sovrapponibile
a quello descritto per gli
anticorpi anti-D 2.
• Alloimmunizzazione anti-Kell:
rappresenta il 6% delle cause
di anemia fetale ovvero il 7%
delle anemie da causa immunologica
e ha un’incidenza nella
popolazione caucasica dello 0,1-
0,2%. Il meccanismo con cui gli
anticorpi anti-Kell causano anemia
differisce da quello degli anticorpi
anti-D e anti-c essendo
legato principalmente alla soppressione
dell’eritropoiesi e solo
secondariamente all’emolisi
3. In questi casi, pertanto,
l’iperbilirubinemia e l’epatosplenomegalia
compensatoria
sono raramente presenti.
È importante sottolineare come
il titolo degli anticorpi anti-Kell
risulti scarsamente correlato
al grado di anemia fetale,
potendosi osservare forme
di anemia molto grave (Hb

IMMUNOEMATOLOGIA
N OG Sorveglianza ostetrica:
metodi invasivi…
14
Nel 1961, Liley 4 descrisse un metodo
indiretto e invasivo di diagnosi
dell’anemia fetale nelle gravidanze
complicate da alloimmunizzazione,
ossia la misurazione delle
modificazioni di densità ottica a
450 nm (delta OD450) nel liquido
amniotico. Il razionale di tale approccio
è che l’aumento della bilirubina
induce cambiamenti di densità
ottica rilevabili nel liquido amniotico.
I limiti di questa metodica,
peraltro ancora utilizzata fino ad
anni recenti (Oepkes et al, DIA-
MOND study Group 2006), sono i
rischi di perdita fetale legati all’amniocentesi,
la minore affidabilità
prima delle 27-28 settimane e la
non applicabilità in caso di alloimmunizzazione
anti-Kell, condizione
in cui l’anemia è principalmente
dovuta a distruzione dei precursori
eritroidi piuttosto che all’emolisi.
Oggi molti di questi problemi
sono stati superati, in quanto la
diagnosi definitiva di anemia viene
posta direttamente attraverso
la valutazione dell’emocromo su
un campione di sangue fetale. Il
prelievo ematico, però, non può
venire utilizzato per sorvegliare nel
tempo le condizioni fetali, in quanto
comporta un rischio di perdita
fetale dell’1-3% ogni volta che viene
effettuato.
… e non invasivi
Negli anni Settanta, grazie all’introduzione
dell’ecografia, si prospettò
la possibilità di ottenere informazioni
relative all’anemia fetale
in modo non invasivo (tabella
2). Il primo studio che propose
l’utilizzo dell’ecografia nella dia-
Tabella 2 Metodiche non invasive di diagnosi di anemia fetale
Bidimensionale
Ultrasonografia
Velocimetria doppler
• Perimetro milza • ACM-PSV*
• Lunghezza fegato • Aorta discendente
• Calibro vena ombelicale intra-epatica • Vena ombelicale intra-epatica
• Spessore placentare
• Spessore pareti miocardiche
• Rigurgito tricuspidale
*ACM-PSV: picco di velocità sistolica dell’arteria cerebrale media.
gnosi di anemia da alloimmunizzazione
fu pubblicato da Campogrande
et al 5 nel 1974 i quali osservarono
una correlazione fra
l’aumento di spessore della placenta
e l’incremento dei livelli di
bilirubina all’analisi spettrofotometrica
sul liquido amniotico; tuttavia,
lavori successivi non confermarono
tali dati. La valutazione
dello spessore della placenta e dei
suoi cambiamenti morfologici
legati allo sviluppo
dell’idrope si è dimostrata
poco sensibile
e scarsamente ripro-
ducibile, così come la
misurazione della vena
ombelicale intraepatica,
di cui era stato segnalato
l’aumento di diametro
nei feti anemici
in uno studio degli anni Ottanta.
Anche la determinazione delle dimensioni
del fegato e della milza
fetali, utilizzate per evidenziare
un’eventuale epato- e splenomegalia,
ha mostrato, in alcuni studi
anche condotti in anni recenti,
valori di sensibilità e specificità poco
affidabili nel predire stati di
anemia fetale moderata/grave.
Questi risultati trovano una spiegazione
nei meccanismi fisiopa-
tologici implicati nell’anemia emolitica:
con la progressione della
malattia il fegato e la milza possono
aumentare di dimensioni a
causa dell’aumentata ematopoiesi;
tuttavia, il feto può compensare
la distruzione dei globuli rossi
e in questi casi possono essere
presenti un fegato e una milza di
volume aumentato, ma non necessariamente
un’anemia grave.
Solo la velocimetria
Doppler presenta
oggi un’accuratezza
diagnostica per
l’anemia fetale.
Al contrario, una più rapida distruzione
degli eritrociti può prevenire
l’adattamento del feto all’emolisi
e l’anemia può svilupparsi
senza evidenza di epatosplenomegalia.
La successiva introduzione della
velocimetria Doppler ha portato
a indagare l’emodinamica di diversi
distretti fetali. Le basi fisiopatologiche
per l’utilizzo di questa
metodica nel riconoscere i fe

Tabella 3 Picco di velocità sistolica in arteria cerebrale media in funzione dell’età gestazionale
IMMUNOEMATOLOGIA
Età gestazionale 1,00 (mediana) 1,29 MoM 1,50 MoM 1,55 MoM
18 23,2 29,9 34,8 36,0
20 25,5 32,8 38,2 39,5
22 27,9 36,0 41,9 43,3
24 30,7 39,5 46,0 47,5
26 33,6 43,3 50,4 52,1
28 36,9 47,6 55,4 57,2
30 40,5 52,2 60,7 62,8
32 44,4 57,3 66,6 68,9
34 48,7 62,9 73,1 75,6
36 53,5 69,0 80,2 82,9
38 58,7 75,7 88,0 91,0
40 64,4 83,0 96,6 99,8
MoM=multiplo di mediana
Tabella 4 Range di riferimento per la concentrazione dell’emoglobina fetale in funzione dell’età gestazionale
Età gestazionale 1,16 MoM 1,00 (mediana) 0,84 MoM 0,65 MoM 0,55 MoM
18 12,3 10,6 8,9 6,9 5,8
20 12,9 11,1 9,3 7,2 6,1
22 13,4 11,6 9,7 7,5 6,4
24 13,9 12,0 10,1 7,8 6,6
26 14,3 12,3 10,3 8,0 6,8
28 14,6 12,6 10,6 8,2 6,9
30 14,8 12,8 10,8 8,3 7,1
32 15,2 13,1 10,9 8,5 7,2
34 15,4 13,3 11,2 8,6 7,3
36 15,6 13,5 11,3 8,7 7,4
38 15,8 13,6 11,4 8,9 7,5
40 16 13,8 11,6 9,0 7,6
MoM=multiplo di mediana
Figura 2
Modalità di misurazione della velocità di flusso nell’arteria cerebrale media. Evidenziato il circolo di Willis, il
volume campione (1 mm) deve essere posizionato vicino all’origine della cerebrale media dalla carotide interna
(freccia). La direzione del vaso deve essere tale da evitare di dover effettuare la correzione per l’angolo. Il feto
deve essere in una fase di quiete e le forme d’onda devono essere simili l’una all’altra 6. Il valore che si ottiene è
la massima velocità di flusso al momento del picco sistolico (PSV).
N OG
15

N OG
16
IMMUNOEMATOLOGIA
Figura 3 Valori di riferimento della velocità di picco in arteria cerebrale media e dell’emoglobina
fetale espressi per epoca gestazionale
Hb(g/dl)
14
13,5
13,
12,5
12
11,5
11
10,5
10
18 23 28 33 38
Età gestazionale (settimane)
ti anemici sono le già descritte
modificazioni emodinamiche dovute
all’anemia e all’ipossia. Velocità
di flusso aumentate sono
state riportate nella vena ombelicale,
nel dotto venoso, nell’aorta
toracica, nell’arteria splenica e
nell’arteria cerebrale media 6 (tabelle
3-4, figure 2-3).
Quest’ultimo distretto è stato il
più studiato ed è attualmente il
più utilizzato. Una revisione sistematica
degli studi pubblicati 7, che
considera l’accuratezza diagnostica
delle diverse variabili ecografiche
e Doppler-velocimetriche,
evidenzia come soltanto la misura
di velocità di flusso nell’arteria
cerebrale media abbia caratteristiche
che si avvicinano a quelle
richieste per definire affidabile un
test diagnostico secondo i criteri
comunemente adottati. La maggiore
accuratezza della velocimetria
Doppler della cerebrale media
può essere dovuta in parte a
motivi tecnici 8 - più facile insonazione
del vaso ad angoli bassi rispetto
all’aorta discendente e rispetto
alla vena ombelicale - e in
parte a motivi fisiopatologici: la
velocità di flusso è aumentata non
70
60
50
40
30
20
10
0
solo, come negli altri distretti, a
causa della circolazione iperdinamica
(dovuta alla ridotta viscosità
ematica), ma anche per la vasodilatazione
che si verifica nel circolo
cerebrale in risposta all’ipossia
fetale.
A partire dal 2000 sono stati pubblicati
numerosi studi che riportano
l’accuratezza diagnostica della
velocimetria Doppler della cerebrale
media nel riconoscere
l’anemia fetale in casi di alloimmunizzazione.
Poiché la maggior parte dei feti
presenta l’asse lungo del polo cefalico
in un piano trasversale, il
vaso può essere campionato con
un angolo vicino allo zero e quindi
la velocità di picco sistolico può
essere misurata con una buona
accuratezza. Inoltre, dopo un training
appropriato è stata dimostrata
una bassa variabilità nella
misurazione sia interoperatore
che intraoperatore. La tecnica
prevede:
• la valutazione del feto in un periodo
di quiete della durata di
almeno 2 minuti;
• l’identificazione del poligono di
Willis con color-Doppler;
ACM-PSV
18 23 28 33 38
Età gestazionale (settimane)
Mari G et al, NEJM 2000
• l’identificazione dell’arteria cerebrale
media e l’ingrandimento
dell’immagine, tale da occupare
più del 50% dello
schermo;
• il campionamento del vaso (volume
campione 1 mm) vicino
all’origine dell’arteria cerebrale
media dalla carotide comune
con un angolo vicino allo zero;
• la ripetizione della misura della
velocità di picco sistolico per almeno
3 volte; il valore da tenere
in considerazione è il maggiore.
I risultati sono quindi valutati in
funzione dell’età gestazionale e il
riscontro di valori sopra 1,50 MoM
costituisce un’indicazione al prelievo
di sangue fetale.
Trattamento in utero
Il momento per iniziare la prima
trasfusione fetale viene identificato
quando al monitoraggio
Dopplerflussimetrico dell’ACM-
PSV si riscontrano e vengono confermati
valori superiori a 1,50
MoM oppure quando il feto si
presenta al primo controllo già

Tabella 5 Coefficienti di trasfusione per il calcolo del volume
di sangue da trasfondere
Aumento ematocrito del… Coefficiente di trasfusione
10% 0,02
15% 0,03
20% 0,04
25% 0,05
30% 0,06
Giannina G et al, Fetal Diagn Ther 1998
con segni ecografici tipici di anemia
grave, quali ascite/idrope 9.
La trasfusione intrauterina (IUT)
nel trattamento delle forme più
gravi di malattia emolitica, descritta
da Liley nel 1963, consiste nell’infusione
di un concentrato di
globuli rossi Rh-negativi nel sistema
circolatorio fetale mediante
funicolocentesi. Trattandosi di elementi
che non possono essere di-
Solo agli inizi
degli anni Ottanta furono
fatti i primi tentativi
di trasfusione fetale.
strutti dall’azione di anticorpi di
origine materna, si ottiene un miglioramento
dello stato di anemia
fetale e delle sue conseguenze.
La prima tecnica trasfusionale endouterina
per il trattamento della
malattia fetale fu la procedura
endoperitoneale descritta e attuata
da Liley nel corso dei primi anni
Sessanta. I primi tentativi di trasfusione
fetale endovascolare risalgono,
invece, all’inizio degli anni
Ottanta. Il fluido da infondere
è una sospensione di eritrociti lavati
e filtrati di gruppo 0 Rh-ne-
gativo, concentrata a un valore di
ematocrito di 75-85%, irradiata
con 2.500 Gy (per eliminare i globuli
bianchi residui), con prove di
compatibilità negative col siero
materno e testata per HbsAg,
HCV, HIV, sifilide e CMV 10.
Per determinare il volume di ogni
singola trasfusione sono disponibili
diverse formule empiriche e
una molto semplice è quella basata
sul cosiddetto coefficiente
di trasfusione (tabella
5): per ottenere il
volume di sangue in mil-
lilitri con ematocrito 75%
che è necessario trasfondere
al feto per aumentare
il valore di ematocrito
di un certo numero di
punti percentuali è sufficiente
moltiplicare il coefficiente
di trasfusione per il peso
fetale in grammi stimato ecograficamente.
Il coefficiente di trasfusione
cambia in base all’incremento
di ematocrito che si vuole
ottenere (tabella 5).
Di solito si cerca di trasfondere
un volume di sospensione eritrocitaria
tale da portare l’ematocrito
fetale al 45-50%. Peraltro, più
che al valore di ematocrito teoricamente
desiderabile, nel corso
della trasfusione bisogna badare
alla tolleranza del feto. Infatti,
non sempre quest’ultimo è
IMMUNOEMATOLOGIA
in grado di ricevere tutto il volume
di trasfusione previsto; in tal
caso, la trasfusione verrà ripetuta
a un intervallo più breve. In base
a questa considerazione, molti
si limitano a valutare il valore
di ematocrito raggiunto nel corso
della trasfusione, senza ricorrere
preventivamente a formule
empiriche per calcolare il volume
da trasfondere, e sospendono la
trasfusione quando l’ematocrito
fetale desiderato viene raggiunto
o quando il feto mostra segni
di intolleranza. Le possibili complicanze
relative alla procedura
sono la morte fetale (1-3%), i
traumi, l’ematoma intrafunicolare
da compressione sui vasi ombelicali,
la bradicardia fetale protratta,
l’emorragia fetale irrefrenabile
da lacerazione del vaso incannulato,
le emorragie fetali tardive,
il distacco intempestivo di
placenta, la rottura prematura
delle membrane (0,1% per procedura),
la corionamniotite (0,3%
per procedura), le emorragie materne
parietali e viscerali.
Timing del parto
Rimane qualche incertezza circa
l’età gestazionale oltre la quale,
in caso di sospetta anemia, sia opportuno
procedere direttamente
all’espletamento del parto: attualmente
questo limite è in genere
posto a 35 settimane, ma è ragionevole
anticiparlo anche fino alle
32 settimane in base a una valutazione
individualizzata che consideri
da un lato i rischi della trasfusione
in utero (2-3% di perdite
fetali e possibile aumento di
concentrazione degli anticorpi materni),
dall’altro i rischi di un parto
molto pretermine, soprattutto
in un neonato che necessiterà di
N OG
17

N
OG
IMMUNOEMATOLOGIA
Figura 4 Algoritmo decisionale in casi di alloimmunizzazione exanguinotrasfusione. Nella figura
4 è riportata la modalità di sorveglianza
delle gravidanze com-
Ecografia e/o velocimetria ACM
plicate da alloimmunizzazione.
18
Ripetere dopo 7-14 giorni
Bibliografia
Normale* Anormale**

POLIMAG
integratore alimentare di magnesio e melissa
Azione distensiva e rilassante
per essere donna
serenamente

N OG
20
CASE-REPORT
Gravidanza gemellare esitata
in un feto vivo e una mola
vescicolare completa
La coesistenza di un feto normale
con una mola idatiforme
completa è un evento estremamente
raro la cui frequenza, in
letteratura, è stimata pari a
1:100.000 gravidanze 1. Questa
particolare condizione si distingue
da una gravidanza molare parziale
perché comporta la presenza di
due diversi concepiti: una placenta
normale, attaccata al feto e una
gravidanza molare. Nel presente
articolo viene riportato un caso
clinico diagnosticato e seguito circa
10 anni fa presso la UOC di
Ostetricia e Ginecologia dell’Ospedale
“Mazzoni” di Ascoli Piceno.
Case-history
La paziente, di 32 anni e alla terza
gravidanza, con anamnesi familiare
negativa.
• Ecografia alla 6ª settimana: camera
gestazionale intrauterina
singola di diametro corri-
Una condizione rara che documenta come, nonostante l’elevata frequenza
di gravi complicanze e il rischio di malattia trofoblastica persistente,
sia possibile consentire non solo l’evoluzione di queste gravidanze,
ma anche un normale sviluppo psicofisico del concepito.
di Roberto Rossi 1, Michela Rossi 2, Daniela Stacchiotti 3, Giovanna Calvieri 3, Maria Grazia Bernardini 3
1 Direttore U.O.C. Ostetricia e Ginecologia Ospedale “Mazzoni” - Ascoli Piceno ZT 13
2 Psichiatra in formazione Università Politecnica delle Marche - Ancona
3 Dirigente medico U.O.C. Ostetricia e Ginecologia Ospedale “Mazzoni” - Ascoli Piceno ZT 13
spondente all’epoca di amenorrea,
con presenza di echi
embrionali.
• Ecografia alla 16ª settimana:
neoformazione ovalare del diametro
di circa 4 cm lateralmente
alla placenta, distinta da es-
Figura 1 Ecografia alla 16ª settimana
Neoformazione
ovalare di 4 cm
circa di diametro
massimo: sono
evidenti le
vescicole di
dimensioni
variabili.
Il quadro
ecografico è
riferibile a mola
vescicolare.
sa e apparentemente non infiltrante
la parete uterina, con tipica
ecostruttura a “tempesta
di neve” (figura 1).
Clinicamente, il volume uterino
corrisponde a una gravidanza
alla 20ª settimana. Gli ova-

ii, di volume aumentato (cm 7
e 10 di diametro massimo rispettivamente)
presentano multiple
zone disomogeneamente
ecogene come per la presenza
di cisti teca-luteiniche.
• Dosaggio settimanale delle ß-
HCG: netto aumento delle concentrazioni
ematiche dell’ormone
(figura 2).
• Controllo clinico alla 21ª settimana:
cervice uterina con funneling
dovuto alla presenza di
attività contrattile comparsa fin
dalla 16ª settimana e per la quale
la paziente aveva anche rifiutato
di sottoporsi ad amniocentesi
per la determinazione del
cariotipo fetale.
La comparsa di anemia grave e
gestosi ha imposto l’ospedalizzazione.
I valori delle ß-HCG, sem-
Figura 3 Ecografia alla 28ª settimana
La mola
vescicolare
ha raggiunto
un diametro
di circa 13 cm:
non sono presenti
atteggiamenti
di infiltrazione
della parete
uterina (a dx
nella figura).
Figura 2 Dosaggio settimanale dei livelli di ß-HCG
mUI/ml
4.500.000
4.000.000
3.500.000
3.000.000
2.500.000
2.000.000
1.500.000
1.000.000
500.000
pre controllati settimanalmente,
sono progressivamente aumentati
sino a raggiungere le 3.985.000
mUI/ml alla 25ª settimana. Dopo
tale data si è verificata un’inversione
di tendenza della curva. Al
momento del parto il valore delle
ß-HCG è pari a 443.400 mUI/ml
(figura 2).
• Follow-up ecografico settimanale:
feto di sesso maschile con
normali parametri di accrescimento,
in assenza di anomalie
morfologiche. Al termine della
0
0 4 5 6 7 8 23 24 25 25,5 26 27 28
Settimane di gravidanza
CASE-REPORT
gravidanza, la mola vescicolare
raggiunge un diametro di circa
13 cm conservando le sue caratteristiche
ecostrutturali iniziali,
senza mostrare atteggiamenti
di infiltrazione nei confronti
della parete uterina (figura 3).
Durante il ricovero sono state eseguite
due radiografie del torace
con adeguata schermatura e ripetuti
esami ecografici addominali
al fine di evidenziare la eventuale
comparsa di metastasi; controlli
clinici seriati hanno consentito
di di escluderne la presenza a
livello vaginale. Non sono mai
comparsi segni clinici né neurologici
che potessero far pensare alla
presenza di lesioni ripetitive a
livello cerebrale.
A partire dalla 24ª settimana è stata
iniziata una terapia cortisonica
per favorire la maturazione polmonare
fetale secondo i protocolli
correnti.
Il parto…
All’inizio della 29ª settimana è insorto
spontaneamente il travaglio
di parto accompagnato da una
metrorragia di discreta entità che
ha imposto il ricorso al taglio cesareo
in urgenza. Estratto un fe-
N OG
21

CASE-REPORT
N OG to di sesso maschile, del peso di
1.160 gr, si è proceduto al secondamento
della placenta morfologicamente
normale.
Il neonato, prontamente intubato
e opportunamente ventilato,
è stato trasferito in rianimazione
neonatale. Una volta favorita
l’espulsione della mola vescicolare
con massaggio del fondo ute-
22
Il controllo degli organi
addominali non ha
evidenziato metastasi.
rino, è stata effettuata revisione
completa della cavità uterina: l’intervento
è proceduto nella maniera
usuale con la ricostruzione
della breccia uterina; un attento
controllo degli organi addominali
non ha evidenziato la presenza
di metastasi; entrambi gli ovarii,
sede di cisti teca-luteiniche, avevano
un diametro di circa 10 cm;
non erano presenti segni di torsione.
L’esame macroscopico ha evidenziato
la presenza contemporanea
di una placenta normoconformata
di 350 gr a inserzione eccentrica
del funicolo che misurava 20
cm e di una neoformazione di
400 gr rappresentata da una mola
vescicolare completa con villi
che raggiungevano i 3 cm di diametro
massimo.
Istologicamente, si osservavano
una placenta con villi normoconformati
riferibili al 3° trimestre di
gravidanza con funicolo e membrane
normali e una mola vescicolare
completa con focolai di
iperplasia trofoblastica.
… il post-partum…
Il decorso postoperatorio è stato
del tutto regolare. Non sono state
necessarie emotrasfusioni e tutti
i parametri ematochimici erano
normali al momento della dimissione
avvenuta in quinta giornata.
Il valore delle ß-HCG era di
35.700 mUI/ml. La paziente ha rifiutato
la chemioterapia con metotrexate.
A distanza di
venti giorni dall’intervento
le ß-HCG risultavano ulte-
riormente diminuite ed è
comparsa una violenta metrorragia
trattata con tamponamentoutero-vaginale
stipato e terapia medica.
La persistenza della metrorragia
associata a importante
anemizzazione, nonché
l’aumento dei livelli
delle ß-HCG in soli
due giorni dall’ultima
determinazione ha por-
tato a consigliare nuovamente
alla paziente
il trattamento chemioterapico,
al fine di evitare
un intervento demolitore.
La paziente ha optato
per l’intervento di laparoisterectomia
totale e ha manifestato il
desiderio che contemporaneamente
venissero asportati entrambi
gli annessi, dal momento che
la presenza di voluminose cisti teca-luteiniche
a carico di entrambi
gli ovarii avrebbe potuto dar
luogo a torsione nel postoperatorio.
All’esame macroscopico
l’utero presentava, in corrispondenza
dell’angolo tubarico destro
e della parete posteriore, una zona
di invasione trofoblastica di
circa mezzo centimetro nello
spessore della parete uterina. Dieci
giorni dopo l’intervento il valore
delle ß-HCG è risultato pari
a 134 mUI/ml e la paziente è stata
dimessa in controllo ambulatoriale.
L’esame istologico eseguito sull’utero
presentava un sito di placentazione
con equivalenti di subinvoluzione
delle arterie uteroplacentari.
… e il follow-up
La paziente ha eseguito dosaggi
settimanali delle ß-HCG e controlli
clinico-strumentali al fine di
evidenziare segni iniziali locali e
generali di malattia trofoblastica
persistente. A distanza di due mesi,
i valori delle ß-HCG risultavano
azzerati e si sono mantenuti
tali per tutto il periodo di osservazione
della durata di un anno.
Per quanto riguarda il neonato,
Tra chemioterapia
e intervento demolitivo,
la paziente ha optato
per quest’ultimo.
risultato di cariotipo normale maschile
(46 XY), il suo sviluppo psicomotorio
è stato seguito dal momento
della nascita sino agli 11
anni di vita allo scopo di valutare
l’influenza della patologia materna
durante la gravidanza e le
eventuali sequele dovute al parto
prematuro e al basso peso alla
nascita.
Nonostante varie problematiche,
esso è risultato regolare poiché il
bambino ha incominciato a camminare
a 1 anno, ha pronunciato
la prima parola (parola - frase)
a 13 mesi, ha iniziato la fase delocutoria
a 16 mesi e ha raggiunto
il controllo sfinterico in epoca.

L’inserimento al nido e alla scuola
materna è avvenuto senza particolari
problemi. Il sonno è risultato
generalmente regolare, a eccezione
di rari episodi di parasonnia
diagnosticabili come episodi
sonnambulici. L’alimentazione è
Lo sviluppo psicomotorio
del bambino
è risultato regolare.
stata sempre regolare. La percezione
sensoriale visiva e acustica
e l’acquisizione delle competenze
motorie hanno avuto un’evoluzione
normale: il bambino ha
dimostrato la capacità di produrre
movimenti intenzionali coordinati
e compiuti con destrezza. Il
test della Torre di Londra 2 ha evidenziato
buone capacità di pianificare
e monitorare le azioni.
Attualmente, il bambino è autonomo
nella pratica dell’igiene personale
ed è in grado di svolgere
le comuni mansioni della vita quotidiana.
È molto attivo: pratica alcuni
sport ed è iscritto a un corso
di teatro.
In risposta alla compilazione di alcuni
questionari specifici, le insegnanti
riferiscono che l’apprendimento
scolastico è sempre sufficiente;
addirittura ottimo in alcune
discipline. Il linguaggio è
ben strutturato, il vocabolario è
ricco, sintatticamente ben organizzato;
buona anche la comprensione
verbale.
Il profilo psico-diagnostico, in particolare
la Scala Wisc R III 3 ha evidenziato
un QI contenuto nei limiti
di norma, con distribuzione
armonica dei punteggi sia ai test
di performance che verbali. È stato
eseguito anche il test ASCT 4
che prevede il completamento di
5 storie, dando voce ai personaggi
e narrando quello che sarebbe
successo.
Il bambino possiede una
buona autostima: al
TMA 5 (Test multidimen-
sionale dell’autostima)
ha ottenuto un punteggio
di 115, con risultati
alti in tutte le sei aree in
cui l’autostima generale
viene tipicamente suddivisa:
interpersonale, scolastica,
emozionale, familiare,
della padronanza sull’ambiente
e corporea. Le capacità relazionali
e di comunicazione
sociale sono buone
e il soggetto risulta
pertanto ben integrato
nel gruppo dei coetanei.
Egli ha inoltre riportato
punteggi elevati
nelle quattro scale che
valutano il funzionamento
adattivo: abilità
quotidiane, socializzazione,
comunicazione e abilità
motorie (Vabs-s) (Vineland adaptive
behavior scales - forma breve)
6. Al test delle favole della
Duss 7-8 ha dimostrato di aver raggiunto
un adeguato sviluppo psicoaffettivo
in rapporto all’età.
Discussione
Il maggior numero di casi di mola
vescicolare con feto coesistente
è stato pubblicato da Vejerslev 9
nel 1991. Si tratta di 113 gravidanze
per 87 delle quali non è stata
decisa l’interruzione; in 52 casi
la gravidanza è proseguita oltre
la 28ª settimana (59,8%) con una
sopravvivenza dei feti pari al
CASE-REPORT
69,2%; nel 19,2% delle gravidanze
interrotte al momento della diagnosi
e nel 9,1% di quelle proseguite
è stato documentato lo sviluppo
di una malattia trofoblastica
persistente.
A quest’ultimo proposito, va ricordato
che una corretta diagnosi differenziale
tra mola completa e mola
parziale è di importanza fondamentale,
dal momento che il rischio
di sviluppare una malattia
trofoblastica maligna è molto diverso
nelle due entità, attestandosi
su valori pari a circa il 14% dopo
una mola parziale e sul 55%
dopo una mola completa con feto
coesistente 1-10. In un case-report
di Vandeginste et al 11 viene
riferito che fino al 1999 sono sta-
Una corretta DD
tra mola vescicolare
parziale e completa
è fondamentale.
ti descritti 13 casi con neonati vivi,
il più prematuro nato alla 26ª
settimana di gravidanza e gli altri
ad epoche successive fino al termine.
Secondo Bristow et al 12, la percentuale
di malattia trofoblastica persistente
è del 29% nei casi con feti
vitali e del 68% in quelli con feti
nati in epoca previtale, dati che
sembrerebbero concordare con
quelli delle 13 madri che hanno
partorito figli vivi; infatti, questa
patologia è stata rilevata solo in 5
di esse (38,5%). Più recentemente,
anche Piura et al 13 hanno riportato
una percentuale di malattia
trofoblastica persistente pari al
33% nei casi con feti vitali.
N OG
23

N OG
24
CASE-REPORT
Aspetti diagnostici
Elementi fondamentali per la diagnosi
di mola vescicolare con feto
coesistente sono:
• la presenza di valori delle ß-
HCG superiori a quelli corrispondenti
all’epoca gestazionale;
• uno sviluppo uterino aumentato
per l’epoca gestazionale;
• l’evoluzione del quadro ecografico.
Nel nostro caso i livelli delle ß-
HCG risultavano molto elevati e
tendevano, in una prima fase, a
crescere fino a raggiungere un
plateau dopo il quale la loro concentrazione
è diminuita notevolmente,
quasi a significare una riduzione
di aggressività del trofo-
È importante identificare
ecograficamente la
comparsa della seconda
camera gestazionale.
blasto in coincidenza con il raggiungimento
di un certo volume
di massa tumorale, verosimilmente
per la comparsa di aree necrotiche.
Il volume uterino è sempre stato
notevolmente superiore rispetto
a quello atteso in base all’epoca
di amenorrea e la parete uterina
mostrava una consistenza tesoelastica,
anche dovuta a un aumento
dell’attività contrattile che
ha complicato l’intera gravidanza.
Il quadro ecografico che caratterizza
la mola vescicolare è
noto a tutti coloro che si occupano
di ecografia ostetrica ma, nel
caso di una gravidanza molare
con feto coesistente è importan-
te, ai fini di una diagnosi precoce,
individuare il momento della
comparsa della seconda camera
gestazionale e l’evoluzione dei rilievi
che portano alla diagnosi definitiva
di mola vescicolare completa.
Concordiamo con Winter 14
sulla necessità di uno stretto monitoraggio
ecografico, sia per
quanto concerne lo studio morfologico,
sia per la valutazione dei
parametri di accrescimento del
feto e di invasività del tumore.
Complicanze
Le complicanze comunemente osservate
durante la gravidanza nei
casi di mola vescicolare completa
con feto coesistente sono rappresentate
prevalentemente da:
• minaccia d’aborto e di
parto prematuro;
• presenza di metrorragie
di entità variabile con
conseguente anemia sideropenica
più o meno
grave;
• precoce comparsa di
gestosi.
Nonostante gli elevati livelli
di ß-HCG, nel nostro
caso non si è sviluppato ipertiroidismo,
descritto, peraltro, da
più autori 15,16.
La grave metrorragia puerperale
insorta a 20 giorni di distanza dall’evacuazione
della mola vescicolare
e verificatasi verosimilmente
per la mancata chemioterapia, ha
richiesto un’isterectomia totale.
L’episodio emorragico era dovuto
sia alla presenza di tessuto molare
neoformato, sia alla sub-involuzione
del letto placentare,
con beanza delle arterie spirali
della parete uterina che precedentemente
costituivano le arterie
utero-placentari. Ciò in accordo
con quanto affermato da Yee
Khong et al 17 e da Ober et al 18.
I livelli di ß-HCG sono rientrati
nella norma subito dopo l’intervento
e sono stati controllati per
un periodo di un anno.
Conclusioni
La maggior parte delle pazienti
con diagnosi di mola vescicolare
completa e feto vivo coesistente
finiscono per decidere l’interruzione
terapeutica della gravidanza
in un’epoca di gestazione in
cui non si è ancora raggiunta la
vitalità fetale.
Questo tipo di approccio è stato
proposto da alcuni autori al fine
di ridurre il rischio di sviluppare
un tumore trofoblastico persistente
19-22.
Altri autori propongono, invece,
la prosecuzione della gravidanza
almeno fino all’epoca di vitalità
fetale 23,24. Secondo Dolapcioglu
et al 25, le pazienti che portano
avanti queste gravidanze fino al
raggiungimento di una vitalità fetale
non hanno, in effetti, un rischio
più elevato di sviluppare una
malattia trofoblastica persistente;
quest’ultimo, infatti, è stato
stimato pari al 30-35%, ossia una
percentuale uguale a quella osservabile
nelle gravidanze molari
singole. In attesa di un maggior
numero di casi pubblicati che possa
chiarire definitivamente quale
dei due atteggiamenti sia più cor-

etto dal punto di vista clinico, riteniamo
che, nonostante tutte le
problematiche connesse a questa
rara patologia, una precisa e
completa informazione della paziente
e del partner possa con-
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queste gravidanze di proseguire
fino all’epoca di vitalità fetale o,
comunque, fino alla comparsa di
una grave patologia materna che
renda indispensabile l’interruzio-
CASE-REPORT
ne terapeutica. Una corretta gestione
della gravidanza unitamente
a un’assistenza neonatale adeguata
consentono inoltre anche
un normale sviluppo psicofisico
del concepito.
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N OG
25

GESTODIOL20/30
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE.
GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite
GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA.
Principi attivi: GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite:
ogni compressa contiene 20 microgrammi di Etinilestradiolo e 75 microgrammi di
Gestodene. GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite:
ogni compressa contiene 30 microgrammi di Etinilestradiolo e 75 microgrammi di
Gestodene. Eccipienti: GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse
rivestite contiene 38 mg di lattosio monoidrato e 20 mg di saccarosio. GESTODIOL
30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite contiene 38 mg di lattosio
monoidrato e 20 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere
paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA. Compressa rivestita: compresse rivestite di zucchero,
di colore bianco, arrotondate, biconvesse senza impressioni su entrambi i lati.
4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1. Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale.
4.2. Posologia e modo di somministrazione. Come assumere GESTODIOL.
Le compresse devono essere assunte nell’ordine indicato sulla confezione ogni giorno
approssimativamente alla stessa ora. Una compressa al giorno per 21 giorni.
Ogni confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo di 7 giorni in cui
non verrà assunta alcuna compressa: durante questo lasso di tempo si verificherà
un’emorragia da sospensione. Quest’emorragia inizia solitamente il secondo o terzo
giorno dopo aver assunto l’ultima compressa e potrebbe continuare anche dopo
l’inizio della confezione successiva. Come cominciare ad assumere GESTO-
DIOL. Nel caso in cui non ci sia stato alcun trattamento contraccettivo ormonale
nel mese precedente. È necessario assumere la prima compressa il primo
giorno del ciclo naturale della donna (vale a dire il primo giorno del suo ciclo mestruale).
È possibile cominciare ad assumere le pillole dal secondo al quinto giorno
ma in questi casi si raccomanda di usare anche un metodo contraccettivo di barriera
per i primi sette giorni d’assunzione delle compresse durante il primo ciclo. In
caso di passaggio da un’altra pillola contraccettiva orale di tipo combinato.
La donna deve cominciare ad assumere GESTODIOL il giorno dopo l’ultima compressa
attiva del suo precedente contraccettivo - ma non più tardi del giorno successivo
al completamento dell’usuale periodo in cui non assume alcuna pillola oppure
assume placebo come previsto dal farmaco contraccettivo precedente. Quando
si passa da un contraccettivo solo progestinico (pillola solo al progesterone
(mini-pillola, iniezione, impianto) oppure da un sistema intrauterino a
rilascio di ormone progestinico (IUS). La donna può effettuare il passaggio dalla
pillola solo al progesterone (POP) in qualsiasi momento del ciclo. La prima compressa
deve essere assunta il giorno dopo aver assunto una qualsiasi delle compresse
nella confezione di POP. Nel caso di un impianto o di una IUS l’assunzione
di GESTODIOL deve cominciare lo stesso giorno nel quale l’impianto viene rimosso.
Nel caso di un iniettabile, GESTODIOL deve essere iniziato nel giorno in cui dovrebbe
essere praticata la successiva iniezione. In tutti questi casi si raccomanda
alla donna di usare anche un metodo contraccettivo di barriera per i primi sette giorni
di assunzione delle pillole. Dopo un aborto al primo trimestre. La donna può
iniziare immediatamente a prendere le pillole. Se si attiene a queste istruzioni non
sono necessarie ulteriori misure contraccettive. Dopo un parto o un aborto al secondo
trimestre. Per l’uso in donne che allattano si veda il paragrafo 4.6. Si raccomanda
alla donna di iniziare a prendere le compresse al 21°-28° giorno dopo il
parto, se non allatta al seno, o dopo un aborto al secondo trimestre. Se inizia più
tardi, la donna deve essere avvertita di usare anche un metodo contraccettivo di
barriera per i primi sette giorni di assunzione delle pillole. Se nel frattempo si fossero
avuti rapporti sessuali, prima di iniziare effettivamente l’assunzione delle pillole
si deve escludere una gravidanza oppure la donna deve attendere la comparsa
della sua prima mestruazione. Mancata assunzione di compresse. La mancata
assunzione di una compressa entro 12 ore dall’ora consueta non pregiudica
la protezione contraccettiva. La donna deve prendere la compressa appena se ne
ricorda e continuare ad assumere il resto delle compresse come al solito. La man-
cata assunzione di una compressa per più di 12 ore dall’ora consueta può diminuire
la protezione contraccettiva. Le due regole seguenti possono essere utili nella
gestione della mancata assunzione di compresse. 1. L’assunzione delle compresse
non deve mai essere sospesa per periodi superiori ai 7 giorni. 2. Servono 7 giorni
di ingestione ininterrotta di compresse per ottenere una sufficiente soppressione
dell’asse ipotalamo-pituitario-gonadale. Pertanto il consiglio che segue può essere
dato nella pratica giornaliera: Settimana 1. La donna deve prendere l’ultima
compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se questo significa che
deve assumere 2 compresse contemporaneamente. Dopodiché deve continuare ad
assumere le compresse alla solita ora. Contemporaneamente deve usare un metodo
di barriera, ad es. un preservativo, per i successivi 7 giorni. Se nei 7 giorni precedenti
si sono avuti rapporti sessuali la donna deve tenere in considerazione la
possibilità di poter essere incinta. Tante più compresse sono state dimenticate e
tanto più ciò è avvenuto in prossimità del periodo del mese in cui le compresse non
vengono assunte, tanto maggiore è il rischio che si instauri una gravidanza. Settimana
2. La donna deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se
ne ricorda, anche se questo significa che deve assumere 2 compresse contemporaneamente.
Dopodiché deve continuare ad assumere le compresse alla solita ora.
Se le compresse sono state assunte correttamente per 7 giorni prima della dimenticanza
non è necessario prendere ulteriori precauzioni contraccettive. In caso contrario
o se sono state dimenticate più compresse la donna deve comunque usare
un metodo di barriera, ad es. un preservativo, per i successivi 7 giorni. Settimana
3. Dato l’avvicinarsi del periodo di sospensione il rischio di una ridotta protezione
anticoncezionale è maggiore. È comunque possibile prevenire la riduzione della protezione
anticoncezionale regolando l’assunzione delle compresse. Attenendosi a
una qualunque delle due opzioni seguenti non è pertanto necessario prendere alcuna
precauzione contraccettiva supplementare, fatto salvo che le compresse siano
state assunte correttamente per 7 giorni prima della dimenticanza. In caso contrario
è opportuno consigliare alla donna di seguire la prima delle due opzioni e di
usare allo stesso tempo un metodo di barriera, ad es. un preservativo, per i 7 giorni
successivi. 1. La donna deve prendere l’ultima compressa dimenticata al più presto,
anche se questo significa che deve assumere 2 compresse contemporaneamente.
Dopodiché deve continuare ad assumere le compresse alla solita ora. Incomincerà
la nuova confezione immediatamente dopo aver assunto l’ultima compressa
della confezione in uso; in questo caso non vi sarà il periodo di sospensione tra
le confezioni. È improbabile che si verifichino le mestruazioni fino al termine della
seconda confezione di compresse, tuttavia si potrebbe notare emorragia intermestruale
o metrorragia durante l’assunzione delle compresse. 2. È possibile che alla
donna venga suggerito di sospendere l’assunzione delle compresse dalla confezione
in uso. In qual caso si avrà un periodo di sospensione della durata massima
di 7 giorni, inclusi i giorni in cui la compressa è stata dimenticata, dopodiché la donna
inizierà una nuova confezione. Se, dopo che la donna ha dimenticato di assumere
delle compresse, non si presentano le mestruazioni nel primo usuale intervallo
libero da pillola, si deve considerare la possibilità che la donna sia incinta. Cosa
fare in caso di vomito/diarrea. Se si manifesta vomito entro 3-4 ore dall’assunzione
di una compressa, quest’ultima potrebbe non venire completamente assorbita.
In questo caso ci si attenga alle istruzioni sopra indicate inerenti le compresse
dimenticate. A meno che la diarrea non sia estremamente grave, essa non
influisce sull’assorbimento dei contraccettivi orali combinati, per cui non è necessario
ricorrere a metodi contraccettivi supplementari. Se la diarrea grave perdura
per 2 o più giorni ci si attenga alle procedure previste per le pillole dimenticate. Se
la donna non desidera variare la consueta assunzione di compresse, deve prendere
una compressa (o compresse) extra da un’altra confezione. Come spostare o
ritardare il mestruo. Per ritardare il mestruo, la donna dovrà continuare l’assunzione
di GESTODIOL passando da una confezione blister ad un’altra, senza periodo
di sospensione. Il mestruo può essere ritardato per quanto si desidera ma non
oltre la fine della seconda confezione. Quando si ritarda il mestruo è possibile che
si verifichino episodi di sanguinamento da sospensione o emorragia intermestruale.
L’assunzione di GESTODIOL dovrà essere ripresa regolarmente al termine del
consueto intervallo in cui non viene assunta alcuna compressa. Per spostare il mestruo
ad un giorno nella settimana diverso rispetto a quello previsto con le attuali
compresse, si può consigliare alla donna di abbreviare il successivo intervallo libero
da pillola di quanti giorni lei desidera. Più breve è questo intervallo e maggiore
sarà il rischio di non avere sanguinamento mestruale ma metrorragia e emorragia
intermestruale durante l’assunzione delle compresse della confezione successiva
(questo si verifica anche quando si ritarda il mestruo). 4.3. Controindicazioni. I
contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati se una delle condizioni
sotto indicate è presente. Se una tale condizione si dovesse manifestare per la
prima volta durante l’impiego dei COC il loro uso deve essere immediatamente sospeso.
• Patologia tromboembolica venosa in fase attiva o in anamnesi (trombosi
venosa profonda, embolia polmonare). • Tromboembolia arteriosa in fase attiva o

in anamnesi (infarto del miocardio, patologie cerebrovascolari) oppure sintomi prodromici
(angina pectoris e attacco ischemico transitorio) (vedi paragrafo 4.4). • Predisposizione
ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa come carenza
di antitrombina, carenza di proteina C, carenza di proteina S, resistenza alla proteina
C attivata (APC), anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante),
iperomocisteinemia. • Fattori di rischio multipli o considerevoli per la trombosi
arteriosa (vedi paragrafo 4.4). • Grave ipertensione. • Diabete complicato da
micro- o macroangiopatia. • Grave dislipoproteinemia. • Noti o sospetti tumori maligni
ormono-dipendenti (ad es. a carico degli organi genitali o della mammella). •
Grave patologia epatica concomitante o in anamnesi fintanto che i valori di funzionalità
epatica non sono rientrati nella normalità. • Tumori epatici benigni o maligni
concomitanti o in anamnesi. • Sanguinamento vaginale di natura non accertata. •
Emicrania con sintomatologia neurologica focale. • Ipersensibilità ai principi attivi
o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
Valutazione ed esame prima di iniziare l’assunzione dei contraccettivi orali
combinati. Prima dell’inizio o della ripresa del trattamento con contraccettivi orali
combinati è necessario che il medico analizzi l’anamnesi personale e familiare della
paziente e che venga esclusa una gravidanza. Sulla base delle controindicazioni
(vedi paragrafo 4.3) e delle avvertenze (vedi “Avvertenze” in questa sezione) è necessario
misurare la pressione sanguigna e sottoporre la paziente ad un esame fisico,
se clinicamente indicato. Alla donna viene richiesto di leggere attentamente il
foglio illustrativo e di attenersi alle istruzioni fornite. La frequenza e la natura di ulteriori
controlli periodici devono basarsi su linee guida di pratica stabilita ed essere
adattate alla singola donna. Avvertenze. In generale. Informare le donne che i
contraccettivi ormonali non proteggono dall’HIV (AIDS) o da altre infezioni sessualmente
trasmissibili. Se uno qualunque dei fattori di rischio sotto menzionati è presente,
valutare caso per caso i benefici connessi all’uso del COC con i possibili rischi
per ogni singola donna e discuterne con la donna prima di cominciare l’assunzione
del contraccettivo orale combinato. In caso di aggravamento, esacerbazione
o insorgenza di una qualsiasi di queste condizioni o fattori di rischio è opportuno
che la donna prenda contatto con il suo medico. Il medico deciderà se interrompere
l’assunzione del COC. 1. Disturbi della circolazione. L’uso di qualsiasi COC aumenta
il rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. L’eccesso di rischio
di TEV è massimo durante il primo anno in cui una donna fa uso di un COC
per la prima volta. L’aumento di rischio è inferiore rispetto al rischio di TEV associato
alla gravidanza, che è stimato in 60 casi ogni 100.000 gravidanze. La TEV risulta
fatale nell’1-2% dei casi. In diversi studi epidemiologici è stato riscontrato che
nelle donne che usano contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo, per
lo più alla dose di 30 µg, e un progestinico come gestodene il rischio di TEV è aumentato
rispetto alle donne che usano contraccettivi orali combinati contenenti meno
di 50 µg di etinilestradiolo ed il progestinico levonorgestrel. Relativamente ai contraccettivi
orali combinati contenenti 30 µg di etinilestradiolo in combinazione con
desogestrel o gestodene in confronto a quelli contenenti meno di 50 µg di etinilestradiolo
e levonorgestrel, è stato stimato che il rischio relativo complessivo di TEV
è compreso tra 1,5 e 2,0. Nel caso di contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel
con meno di 50 µg di etinilestradiolo l’incidenza di TEV è di circa 20
casi su ogni 100.000 anni-donna di utilizzo. Per quanto riguarda GESTODIOL l’incidenza
varia da 30 a 40 casi per 100.000 anni-donna di utilizzo, vale a dire 10-
20 casi aggiuntivi ogni 100.000 anni-donna di utilizzo. L’impatto del rischio relativo
sul numero di casi addizionali sarebbe massimo in donne durante il primo anno
di utilizzo del contraccettivo orale combinato quando il rischio di TEV con tutti i contraccettivi
orali combinati è massimo. Molto raramente è stata segnalata trombosi
in altri vasi sanguigni, vale a dire di tipo epatico, mesenterico, renale oppure a carico
delle vene e delle arterie della retina in utilizzatrici di contraccettivi orali. Non vi
è consenso circa la possibilità che l’insorgenza di questi casi sia correlata all’uso
di COC. Il rischio che si sviluppi tromboembolia venosa aumenta: • con l’avanzamento
dell’età; • in caso di anamnesi familiare positiva (ad es. tromboembolia venosa
che ha riguardato un parente o un consanguineo più soggetti di età relativamente
giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere
indirizzata da uno specialista prima che le sia prescritto un contraccettivo orale;
• in caso di obesità (indice di massa corporea superiore a 30 Kg/m 2 ); • immobilizzazione
prolungata, chirurgia maggiore, intervento chirurgico alle gambe o trauma
maggiore. In questi casi è raccomandata la sospensione del trattamento con i
contraccettivi orali (nel caso di un’operazione chirurgica programmata almeno 4
settimane prima) e non deve essere assunto fino a 2 settimane dopo la completa
deambulazione; • non vi è consenso sul possibile ruolo di vene varicose e tromboflebiti
superficiali nella tromboembolia venosa. In generale l’uso di COC è stato associato
ad un aumento del rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) o di ictus, rischio
questo fortemente influenzato dalla presenza di altri fattori di rischio (ad es.
fumo, pressione sanguigna alta ed età) (vedi anche sotto). Questi eventi si verificano
raramente. Il rischio di eventi tromboembolici aumenta con: • l’avanzamento
dell’età; • fumo (con forti fumatrici e con l’avanzare dell’età il rischio aumenta ulteriormente,
soprattutto se si tratta di donne con più di 35 anni di età); • dislipoproteinemia;
• obesità (indice di massa corporea superiore a 30 Kg/m 2 ); • ipertensione;
• valvulopatia cardiaca; • fibrillazione atriale; • anamnesi familiare positiva
(ad es. trombosi arteriosa che ha riguardato un parente o un consanguineo di età
relativamente giovane). Se si sospetta una predisposizione ereditaria la donna deve
essere indirizzata da uno specialista prima che le sia prescritto un contraccettivo
orale. Sintomi di trombosi venosa ed arteriosa possono includere: • dolore e/o
gonfiore unilaterale ad una gamba; • improvviso grave dolore toracico, che può o
meno estendersi al braccio sinistro; • fiato corto improvviso; • tosse improvvisa; •
cefalea insolita, grave, prolungata; • improvvisa perdita parziale o completa della
vista; • diplopia; • difficoltà nel parlare o afasia; • vertigini; • collasso accompagnato
o meno da crisi epilettiche focali; • debolezza o improvviso intorpidimento
molto marcato di un lato o una parte del corpo; • disturbi motori; • addome “acuto”.
Si deve tenere in considerazione l’aumento del rischio di tromboembolia venosa
durante il puerperio. Altre condizioni mediche correlate ai disturbi vascolari sono:
diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia
infiammatoria cronica intestinale (morbo di Crohn oppure colite ulcerosa) e
anemia a cellule falciformi. Un aumento della frequenza e della gravità dell’emicrania
(che può essere prodromica in caso di malattia cerebrovascolare) durante l’impiego
di contraccettivi orali deve far prendere in considerazione l’immediata sospensione
dei contraccettivi orali. Fra i parametri biochimici indicativi della predisposizione
ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa vi sono: resistenza
alla proteina C attivata (APC), mutazione del fattore V di Leiden, iperomocisteinemia,
carenza di antitrombina-III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, anticorpi
antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante). Mentre valuta
il rapporto rischio/beneficio il medico deve tenere presente che il trattamento
adeguato di una condizione può ridurre il rischio associato di trombosi e che il rischio
associato alla gravidanza è maggiore rispetto a quello connesso all’uso di
COC. 2. Tumori: Cancro della cervice. In alcuni studi epidemiologici si è riferito
un rischio maggiore di cancro cervicale nelle utilizzatrici a lungo termine dei COC
ma non è ancora chiaro fino a che punto questo rilievo possa essere influenzato
dagli effetti aggravanti del comportamento sessuale e di altri fattori quali il papilloma
virus umano (HPV). Carcinoma della mammella. Una meta-analisi di 54 studi
epidemiologici ha riferito un rischio relativo leggermente superiore (RR=1,24) di
diagnosi di cancro della mammella fra le donne che attualmente usano COC. L’eccedenza
di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni seguenti all’interruzione
dell’uso dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne di
meno di 40 anni, il numero superiore di diagnosi di tumore alla mammella fra le
utilizzatrici attuali e recenti di COC è limitato in rapporto al rischio globale di cancro
della mammella. Questi studi non forniscono evidenza di causalità. L’andamento
superiore del rischio osservato potrebbe essere dovuto ad una diagnosi precoce del
cancro della mammella nelle utilizzatrici di COC, agli effetti biologici dei COC o a
una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro alla mammella diagnosticato nelle
donne che hanno usato COC tende ad essere meno avanzato dal punto di vista
clinico rispetto alle forme tumorali riscontrate fra le donne che non hanno mai assunto
COC. Tumori epatici. Tra le utilizzatrici di COC si sono riferiti tumori epatici
benigni e maligni. In casi isolati questi tumori hanno portato ad emorragie intra-addominali
ad esito potenzialmente fatale. Pertanto, considerare la possibilità di tumore
epatico nella diagnosi differenziale, quando un’utilizzatrice di COC presenti
severo dolore all’addome superiore, ingrossamento del fegato (epatomegalia) oppure
segni di emorragia intra-addominale. 3. Altre condizioni. Le donne affette da
ipertrigliceridemia, o anamnesi familiare della stessa, possono essere a rischio maggiore
di pancreatite mentre usano COC. In caso di disturbi acuti o cronici della funzionalità
epatica potrà essere necessaria l’interruzione di GESTODIOL, fino al ripristino
ai valori normali dei marker della funzionalità epatica. Gli ormoni steroidei potrebbero
essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa.
Malgrado si siano riferiti piccoli innalzamenti della pressione arteriosa in
molte donne che assumono contraccettivi orali combinati, gli innalzamenti clinicamente
significativi sono rari. Se, durante l’assunzione di un contraccettivo ormonale
combinato si sviluppa un’ipertensione clinica persistente bisogna sospendere
l’assunzione del contraccettivo ormonale combinato e trattare l’ipertensione. L’assunzione
del contraccettivo orale combinato potrà riprendere se risulta possibile ottenere
valori normotensivi mediante la terapia. Se il medico lo ritiene opportuno,
l’uso della pillola può essere ripreso quando i valori della pressione rientreranno
nella norma in seguito a terapia antiipertensiva. Sia con la gravidanza che con l’uso
di COC possono comparire o peggiorare delle condizioni qui di seguito riportate.
Tuttavia, le prove di un’associazione con l’uso dei COC non sono decisive: ittero e/o
prurito associato a colestasi; sviluppo di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico;
sindrome emoliticouremica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita
di udito dovuta a otosclerosi. I contraccettivi orali combinati possono avere un

effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio. È pertanto
necessario che le pazienti diabetiche vengano attentamente monitorate durante
l’impiego dei COC. GESTODIOL contiene lattosio e saccarosio. Le pazienti con rari
problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento
di glucosio-galattosio oppure con rari problemi di intolleranza al fruttosio non
devono assumere questo medicinale. Durante l’uso dei COC si è riferito l’aggravamento
della depressione endogena, dell’epilessia (vedi paragrafo 4.5 Interazioni),
del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. È possibile che si manifesti cloasma,
specialmente nelle utilizzatrici con anamnesi di cloasma gravidarum. Le donne con
tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alla radiazione ultravioletta
mentre assumono i COC. Le preparazioni erboristiche contenenti Iperico o erba
di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere assunte contemporaneamente
a GESTODIOL a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni
plasmatiche e degli effetti clinici di GESTODIOL (vedi paragrafo 4.5). Efficacia ridotta.
L’efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta nel caso in cui ci si dimentichi
di assumere delle compresse, in presenza di diarrea grave o vomito (vedi
paragrafo 4.2) oppure in caso di uso concomitante di altri medicinali (vedi paragrafo
4.5). Ciclo irregolare. Come con tutti i contraccettivi ormonali combinati, potrà
verificarsi la perdita irregolare di sangue (emorragia intermestruale o metrorragia),
particolarmente nei primi mesi di assunzione. Per questo motivo, un’opinione medica
circa la perdita irregolare di sangue avrà utilità solo dopo un periodo di adattamento
di tre cicli circa. Se la metrorragia persiste sarà necessario considerare la
possibilità di usare COC con un contenuto ormonale più alto. Se la metrorragia si
verifica dopo precedenti cicli regolari occorre considerare cause non di natura ormonale
e prendere adeguate misure diagnostiche per escludere la presenza di una
patologia maligna o di una gravidanza. Occasionalmente potrebbe non esservi alcuna
emorragia da sospensione nell’intervallo in cui non vengono assunte le compresse.
Se le compresse sono state assunte secondo le istruzioni di cui al paragrafo
4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se le compresse non sono
state assunte in base a dette istruzioni precedentemente alla prima emorragia da
sospensione saltata, oppure se la donna salta consecutivamente due emorragie da
sospensione, è necessario escludere la gravidanza prima di proseguire l’assunzione
del COC. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Le interazioni con medicinali in grado di portare ad una elevata clearance degli ormoni
sessuali possono comportare metrorragia ed insuccesso della contraccezione
orale. Questo effetto è stato stabilito nel caso di idantoine, barbiturici, primidone,
carbamazepina e rifampicina, ed è risultato sospetto nel caso di oxcarbazepina,
topiramato, griseofulvina, felbamato e ritonavir. Il meccanismo di queste interazioni
sembra essere basato sulle proprietà di induzione degli enzimi epatici di questi
medicinali. In generale la massima induzione enzimatica non si ha nelle prime
2-3 settimane dopo l’inizio del trattamento, ma l’effetto può essere sostenuto per
almeno 4 settimane dopo l’interruzione della terapia. Si sono riferiti anche casi di
insuccesso della contraccezione con antibiotici quali ampicillina e tetracicline. Il
meccanismo di questo effetto non è stato chiarito. Le donne in trattamento a bre-
ve termine con uno qualsiasi dei gruppi di farmaci sopra citati o con singoli medicinali,
devono usare temporaneamente un metodo di barriera oltre alla pillola anticoncezionale,
ciò deve avvenire per tutto il tempo in cui questo medicinale viene
assunto contemporaneamente alla pillola come pure nei sette giorni successivi alla
sua sospensione. Le donne in trattamento con rifampicina devono usare un metodo
di barriera contemporaneamente al contraccettivo orale durante tutto il periodo
in cui assumono la rifampicina come pure nei 28 giorni successivi alla sua sospensione.
Se la somministrazione concomitante del medicinale continua oltre il
numero di compresse anticoncezionali nella confezione, la donna deve iniziare la
confezione successiva, senza osservare il consueto intervallo di sospensione. Per
le donne in terapia a lungo termine con induttori degli enzimi epatici, è necessario
considerare un altro metodo contraccettivo. Le pazienti che assumono GESTODIOL
non devono usare contemporaneamente preparazioni/prodotti medicinali alternativi
contenenti Hypericum perforatum (Iperico o erba di San Giovanni) poiché essi potrebbero
causare una perdita dell’effetto contraccettivo. Si sono riferite metrorragia
e gravidanze indesiderate. L’Hypericum perforatum (Iperico o erba di San Giovanni)
aumenta, mediante induzione enzimatica, la quantità di enzimi che metabolizzano
i prodotti medicinali. L’effetto di induzione enzimatica potrebbe persistere per
almeno 1-2 settimane dalla cessazione del trattamento con Hypericum. Effetti dei
contraccettivi orali combinati su altri farmaci: i contraccettivi orali possono interferire
con il metabolismo di altri farmaci. Ne può conseguire un aumento (ad es. ciclosporina)
o una diminuzione (lamotrigina) delle concentrazioni plasmatiche e tissutali.
Test di laboratorio. L’impiego di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati
di alcuni esami di laboratorio tra cui i parametri biochimici della funzionalità
epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (di trasporto),
per esempio della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche,
i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione
e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nei limiti dei valori normali
di laboratorio. 4.6. Gravidanza ed allattamento. GESTODIOL è controindicato
durante la gravidanza. In caso di gravidanza durante l’assunzione di GESTODIOL
sospendere immediatamente il trattamento. Estesi studi epidemiologici non hanno
evidenziato né un aumento del rischio di difetti congeniti in bambini nati da donne
che hanno assunto contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti
teratogeni a seguito di involontaria assunzione di contraccettivi orali combinati durante
la gravidanza. L’allattamento può essere influenzato dagli steroidi contraccettivi
in quanto essi possono ridurre il volume ed alterare la composizione del latte
materno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o di loro metaboliti possono
essere escreti nel latte materno. Pertanto, l’uso di steroidi contraccettivi non è in
genere raccomandato in madri che allattano fino al termine del completo svezzamento.
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
GESTODIOL non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare
macchinari. 4.8. Effetti indesiderati. Gli eventi avversi riferiti con maggior frequenza
(>1/10) sono sanguinamento irregolare, nausea, aumento ponderale, tensione
mammaria e cefalea. Essi si manifestano solitamente all’inizio della tera-
Classificazione Comune (da=1/100 Non comune (da=1/1000 Raro (da=1/10000 Molto raro
sistemica organica a

pia e sono transitori. I seguenti gravi effetti indesiderati sono stati riportati in
donne che assumono COC, vedi paragrafi 4.3 e 4.4. • Tromboembolia venosa,
vale a dire trombosi venosa profonda in una gamba o alle pelvi ed embolia polmonare.
• Eventi tromboembolici arteriosi. • Tumori epatici. • Patologia della
cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma. La frequenza di diagnosi di cancro
della mammella fra le donne che assumono COC è leggermente maggiore. Poiché
il cancro della mammella è raro nelle donne con meno di 40 anni, il numero
superiore è limitato in rapporto al rischio globale di cancro alla mammella.
Non è noto il rapporto di causalità con i COC. Per ulteriori informazioni vedere i
paragrafi 4.3 e 4.4. 4.9. Sovradosaggio. Non sono stati riferiti effetti indesiderati
seri in seguito a sovradosaggio. I sintomi che possono manifestarsi in seguito
ad un sovradosaggio sono: nausea, vomito e sanguinamento vaginale. Non
c’è antidoto, e il trattamento deve essere sintomatico.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1. Pr oprietà farmacodinamiche. Categoria
farmacoterapeutica: Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Codice
ATC: G03AA10. L’effetto contraccettivo delle pillole anticoncezionali si basa sull’interazione
di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione
e le modifiche dell’endometrio. Oltre a prevenire il concepimento i COC
possiedono diverse caratteristiche positive che, accanto alle proprietà negative
(illustrate al paragrafo 4.8 Avvertenze, Effetti indesiderati), possono aiutare nella
scelta del metodo da adottare per il controllo delle nascite. Il ciclo mestruale
è più regolare e le mestruazioni stesse sono spesso meno dolorose ed il sanguinamento
più leggero. Quest’ultimo aspetto può determinare una diminuzione
dei casi di carenza di ferro. 5.2. Proprietà farmacocinetiche. Gestodene.
Assorbimento. Dopo somministrazione orale il gestodene viene rapidamente
e completamente assorbito. Dopo somministrazione di una dose singola la massima
concentrazione sierica di 4 ng/ml viene raggiunta dopo circa un’ora. La
biodisponibilità è intorno al 99%. Distribuzione. Gestodene è legato all’albumina
sierica ed alle globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG). Solo l’1-2%
del gestodene totale in siero viene ritrovato come steroide libero, mentre il 50-
70% è specificamente legato alle SHBG. L’aumento delle SHBG indotto dall’etinilestradiolo
influenza la distribuzione delle proteine sieriche con conseguente
aumento della frazione legata alle SHBG e diminuzione della frazione legata all’albumina.
Il volume di distribuzione apparente del gestodene è di 0,7 l/kg. Metabolismo.
Il gestodene viene completamente metabolizzato tramite i noti canali
del metabolismo degli steroidi. L’entità della clearance metabolica dal siero
è pari a 0,8 ml/min/kg. Non si manifestano interazioni quando il gestodene
viene assunto insieme all’etinilestradiolo. Eliminazione. I livelli sierici del gestodene
diminuiscono in modo bifasico. La fase di eliminazione terminale è caratterizzata
da un’emivita di 12-15 ore. Il gestodene non viene escreto immodificato.
I suoi metaboliti vengono escreti nelle urine e nella bile in un rapporto
di 6:4. L’emivita di escrezione dei metaboliti è pari a circa 1 giorno. Steadystate.
La farmacocinetica del gestodene è influenzata dai livelli sierici di SHBG
che aumentano di tre volte con l’etinilestradiolo. In seguito all’assunzione giornaliera
i livelli sierici di gestodene aumentano di circa quattro volte il valore della
dose singola e raggiungono lo steady-state entro la seconda metà del ciclo
di trattamento. Etinilestradiolo. Assorbimento. Dopo somministrazione orale
l’etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. Il picco dei livelli
plasmatici, pari a circa 80 pg/ml, viene raggiunto in 1-2 ore. La biodisponibilità
assoluta, dopo coniugazione presistemica e metabolismo di primo passaggio,
è all’incirca del 60%. Distribuzione. Durante l’allattamento lo 0,02%
della dose giornaliera della madre passa nel latte. L’etinilestradiolo è largamen-
te, ma non specificamente, legato all’albumina (approssimativamente per il
98,5%) e induce un aumento nelle concentrazioni sieriche dell’SHBG. È stato
determinato un volume di distribuzione apparente di circa 5 l/kg. Metabolismo.
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica a livello sia della mucosa
dell’intestino tenue sia del fegato. La principale via metabolica dell’etinilestradiolo
è l’idrossilazione aromatica ma si forma anche una ampia varietà di
metaboliti idrossilati e metilati, presenti come metaboliti liberi e coniugati con
glucuronidi e solfati. L’entità della clearance metabolica è pari a circa 5 ml/min/kg.
Eliminazione. I livelli sierici dell’etinilestradiolo diminuiscono in modo bifasico,
con una fase di eliminazione terminale con un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo
immodificato non viene escreto, ma i suoi metaboliti sono escreti in
un rapporto urina:bile pari a 4:6. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di circa
1 giorno. Steady-state. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte
dopo 3-4 giorni ed i livelli sierici dell’etinilestradiolo sono più elevati del
30-40% rispetto alla singola assunzione. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. Etinilestradiolo
e gestodene non sono genotossici. Gli studi di carcinogenicità con
etinilestradiolo da solo o in associazione con vari progestinici non mostrano alcun
pericolo carcinogenico in donne che usano il farmaco come contraccettivo
come indicato. È tuttavia necessario tenere presente che gli ormoni sessuali
possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Studi di tossicità riproduttiva su fertilità, sviluppo fetale o performance riproduttiva
condotti con etinilestradiolo da solo o in associazione con progestinici non
hanno fornito indicazioni di un rischio di effetti avversi nell’uomo conseguenti
all’impiego del preparato secondo quanto raccomandato.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1. Elenco degli eccipienti. Nucleo
della compressa: Magnesio stearato, Povidone K-25, Amido di mais, Lattosio
monoidrato. Rivestimento della compressa: Povidone K-90, Macrogol 6000, Talco,
Calcio carbonato, Saccarosio, Cera di lignite. 6.2. Incompatibilità. Non pertinente.
6.3. Periodo di validità. Tre anni. 6.4. Speciali precauzioni per la
conservazione. Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. 6.5. Natura
e contenuto del contenitore. Blister: PVC/Alluminio. Confezioni: 1 X 21
compresse; 3 X 21 compresse; 6 X 21 compresse. È possibile che non tutte le
confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE PER L’IMMISSIONE IN COMMERCIO.
EG SpA via D. Scarlatti, 31 - 20124 Milano.
8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.
GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,
1X21 cpr A.I.C. n. 037684014/M
GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,
3X21 cpr A.I.C. n. 037684026/M
GESTODIOL 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,
6X21 cpr A.I.C. n. 037684038/M
GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,
1X21 cpr A.I.C. n. 037684040/M
GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,
3X21 cpr A.I.C. n. 037684053/M
GESTODIOL 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite,
6X21 cpr A.I.C. n. 037684065/M
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.
2 ottobre 2007
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Settembre 2007

N OG
30
DIAGNOSTICA
Ormone antimülleriano (AMH),
nuovo marker
di riserva ovarica
invecchiamento ovarico è un
L’ processo lento, complesso e irreversibile
caratterizzato dalla riduzione
qualitativa e quantitativa dei
follicoli ovarici. Tra i 30 e i 40 anni
le donne esauriscono i 3/4 della riserva
ovarica e il procrastinare nel
tempo la ricerca di gravidanza, tipico
di tutte le civiltà più evolute,
si accompagna inevitabilmente a
un declino della capacità riproduttiva
legata alla riduzione numerica
e al peggioramento della qualità
del patrimonio ovocitario. Con il
passare degli anni, il numero degli
ovociti diminuisce progressivamente
per un processo di atresia; la
quantità massima di ovociti (6-7
milioni) si osserva nel corso della
vita fetale, intorno alla ventesima
settimana di gestazione, ma già alla
nascita il loro numero è nettamente
ridotto (1-2 milioni), per arrivare
a 300/500 mila alla pubertà,
25 mila a 37 anni e solo a 1.000 a
51 anni (età media d’esordio della
menopausa) (figura 1).
I dati pubblicati in letteratura e l’esperienza clinica documentano che il
valore dell’AMH, misurato in qualsiasi giorno del ciclo, correla fortemente
con il numero di ovociti prelevati dopo stimolazione ovarica, ma occorrono
ulteriori sforzi per raggiungere un consenso unanime sui valori cut-off.
di Sergio Schettini, Donata Petruzzi, Maria Pompea Soranno, Angela Ferri, Paola Colucci, Angela Martoccia
Dipartimento della donna e del Bambino, U.O. Ostetricia e Ginecologia,
Azienda Ospedaliera “San Carlo”- Potenza
Figura 1 Progressiva riduzione della riserva follicolare ovarica.
Numero di follicoli
10 6
10 5
10 4
10 3
10 2
0 10 20 30 40 50
Età (anni)
Alla nascita A 25 anni A 50 anni

Come noto, durante ogni singolo
ciclo mestruale inizia la maturazione
di diversi follicoli di cui
uno solo diventa dominante, quindi
un gran numero di follicoli e di
ovociti non giungerà mai a maturazione
e andrà in atresia. Inoltre,
con il trascorrere degli anni, intorno
al follicolo dominante compare
un’alterazione della microvascolarizzazione
accompagnata
dalla riduzione dei livelli di ossigeno
nel fluido follicolare 1,2, con
conseguente peggioramento della
qualità dell’ovocita, bloccato allo
stato di diplotene della I divisione
meiotica; quest’anomalia
aumenta il numero delle non disgiunzioni
meiotiche e quindi delle
aneuploidie 3,4.
Marker di riserva
ovarica
Se la qualità ovocitaria è soprattutto
età-dipendente, la quantità
ovocitaria o riserva ovarica è influenzata
anche da altri fattori,
come interventi chirurgici, endometriosi,
chemioterapia e radioterapia.
Negli ultimi dieci anni sono
stati proposti diversi marker
per valutarla: quelli più validi e
meglio correlati alla risposta ovarica
nelle Tecniche di Riproduzione
Assistita (ART) sembrano essere
i livelli di FSH nella terza giornata
del ciclo, i livelli di inibina B,
la Conta dei Follicoli Antrali (AFC)
effettuata all’ecografia e il dosag-
gio sierico dell’Ormone
Antimülleriano (AMH)
che pare un indice molto
sensibile (tabella 1).
L’AMH è una glicoproteina
ormonale che fa
parte della superfamiglia
dei Transforming Growth
Factor (TGF-beta). Il gene
codificante per questo
ormone è localizzato
sul braccio corto del
cromosoma 19, banda 19p 13.3 5.
Nel maschio l’AMH è espresso nelle
cellule del Sertoli a partire dal
momento della differenziazione
testicolare sino alla pubertà, mentre
nelle femmine è espresso dalle
cellule della granulosa in un periodo
che va dalla nascita sino alla
menopausa, ma in quantità
molto minori se paragonate a
quelle rilevabili nel sesso maschile;
sembra inoltre che esso agisca
solo sugli organi riproduttivi 6:
• nella vita fetale induce la regressione
dei dotti Mülleriani; in entrambi
i sessi, in assenza dell’AMH,
i dotti di Müller danno
origine all’utero, alle tube di Falloppio
e alla porzione più alta
della vagina 7; quindi, l’ormone
Figura 2 Livelli di AMH correlatI all’età
Età (anni)
50
40
30
20
⬇ Graduale della lunghezza
del ciclo mestruale
DIAGNOSTICA
Tabella 1 Indici di invecchiameto ovarico
⬆ FSH
⬇ Inibina B
⬇ Ormone antimülleriano (AMH)
⬇ Conta dei follicoli antrali (ACF)
⬇ Volume ovario
è espresso solo a livello dei testicoli
nel feto di sesso maschile 7;
• dopo la nascita, nella donna
l’AMH è indosabile e aumenta
nei primi 2-4 anni per poi decrescere
nel tempo; i suoi valori
ematici mostrano una costante
riduzione nel corso della vita
riproduttiva 8 (figura 2);
• in post-menopausa, l’AMH risulta
indosabile nel siero (La
Marca A et al, 2005) così come
dopo ovariectomia in donne in
età pre-menopausale dimostrando
che questo ormone è
prodotto solo a livello ovarico 9.
L’AMH viene sintetizzato dalle cellule
della granulosa dei follicoli
pre-antrali e dei piccoli follicoli antrali
con il compito di modulare la
R=-0,30
P

N OG
32
DIAGNOSTICA
Figura 3 Possibile azione dell’AMH a livello ovarico
✔ Inibizione dell’attivazione e della crescita follicolari
✔ Inibizione della crescita stimolata dall’FSH
✔ Inibizione dell’aromatasi
✔ Inibizione della crescita delle cellule della granulosa
FSH=ormone follicolo-stimolante
AMH=ormone antimülleriano
GC=cellule della granulosa
Follicolo
primordiale
Follicolo
primario
crescita follicolare 10 e di inibire il
reclutamento dei follicoli non dominanti
11,12; l’ormone continua a
essere secreto dai follicoli sino a
quando questi non raggiungono
le dimensioni e lo stadio di differenziazione
utile per essere reclutati
come follicoli dominanti dall’azione
dell’FSH ipofisario. Nel topo
tutto ciò accade nello stadio
antrale precoce 13, mentre nell’uomo
si verifica nei follicoli antrali di
4-6 mm 14 (figura 3).
Nelle donne con amenorrea ipogonadotropa,
i livelli sierici di AMH
risultano normali indicando che
nell’ipogonadismo ipogonadotropo
il reclutamento dei follicoli non
è abolito 15; la stessa situazione è
stata dimostrata nell’amenorrea
da anorressia nervosa 16; al contrario,
nell’amenorrea ipergonadotropa
o fallimento ovarico pre-
AMH
Follicolo
pre-antrale
FSH
Follicolo
antrale
Nelle donne, l’espressione dell’AMH si osserva, innanzitutto, nei follicoli primari e risulta
più accentuata nei follicoli pre-antrali e nei piccoli follicoli antrali. L’AMH può svolgere
un ruolo inibitorio nel reclutamento iniziale e nella selezione del follicolo dominante.
Altri possibili effetti autocrini e paracrini sono stati descritti e recensiti in altri contesti
(Visser, 2005; Themmen, 2005).
La Marca A, Broekmans FJ et al, Hum Reprod 2009
AMH (ng/ml)
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
maturo (POF), i livelli sierici di AMH
sono bassi o indosabili. In questo
contesto la misurazione dell’AMH
svolge un ruolo importante, in
quanto in grado di identificare il
POF in giovani donne eumenorroiche
con moderato ipergonadotropismo
anche 3-10 anni prima
della comparsa di irregolarità mestruali
e della menopausa 17. Per
contro, molti studi documentano
la presenza di livelli di AMH aumentati
nelle pazienti con sindrome
dell’ovaio policistico rispetto
ai controlli 18 (figura 4).
A differenza di altri test di riserva
ovarica, come la valutazione dell’FSH
e dell’estradiolo che devono
essere dosati nei primissimi
giorni del ciclo, l’AMH rimane costante
durante tutte le fasi del ciclo
mestruale e in gravidanza, potendo
pertanto essere misurato in
qualunque momento 18. L’assenza
di variazioni è probabilmente
dovuta alla crescita continua dei
Figura 4 Livelli circolanti di AMH in pazienti con policistosi
ovarica o amenorrea ipotalamica o fallimento ovarico
prematuro (POF) e nei controlli
*
Controllo PCOS FHA POF
Rispetto agli altri gruppi, i livelli medi di AMH risultano significativamente più elevati
nella policistosi ovarica e più bassi nel fallimento ovarico prematuro. Le donne affette
da amenorrea ipotalmica mostrano livelli di AMH simili a quelli dei controlli sani (p

Figura 5 Correlazione tra conta follicoli antrali ( CF) e livelli
di ormone antimülleriano (AMH)
AMH (pg/ml)
80
60
40
20
0
0
Tabella 2 Caratteristiche salienti dell’AMH
• È correlato al pool follicolare
• Diminuisce con l’età
• I suoi livelli sono indipendenti
dal ciclo
• È diminuito nel fallimento
ovarico precoce
• È normale nell’ipogonadismo
ipogonadotropo
• È aumentato nella policistosi
ovarica
piccoli follicoli durante il ciclo, con
un progressivo calo correlato all’avanzare
dell’età della paziente
e in linea con la diminuzione del
numero dei follicoli antrali misurati
ecograficamente (figura 5, tabella
2).
AMH e stimolazione
ovarica controllata
Il dosaggio dell’AMH può essere
utilizzato come indice predittivo
di risposta ovarica nelle donne sot-
20 40
ACF
60
80
Talia E et al, Hum Reprod 2005
toposte a Fertilizzazione In Vitro
con Embryo Tansfer (FIVET) con
una capacità predittiva dell’outcome
di un ciclo FIV superiore a
Tabella 3 AMH e stimolazione ovarica
DIAGNOSTICA
quella dell’età, dell’FSH, dell’inibina
B e dell’estradiolo 19.
Anche se non esiste ancora un
consenso unanime sui cut-off da
utilizzare, numerosi studi concordano
nel dimostrare che il valore
dell’AMH, misurato in qualsiasi
giorno del ciclo, correla fortemente
con il numero di ovociti prelevati
dopo stimolazione ovarica:
per valori superiori a 1,26 si può
predire una risposta normale dopo
stimolazione ovarica controllata
(>4 ovociti), per valori inferiori
a 1,26 una scarsa risposta alla
stimolazione (≤4 ovociti) e per
valori inferiori a 0,5 mg/ml una risposta
molto scarsa (≤2 ovociti) 20
(tabella 3).
Conclusioni
La determinazione della riserva
ovarica è importante nelle pazienti
infertili e il livello di AMH, dosato
in qualunque giorno del ciclo,
è tra gli indici più sensibili di
attività dell’ovaio, riflettendo in
modo diretto il pool follicolare; la
sua riproducibilità inter-ciclo è superiore
a quella del dosaggio dell’FSH
nella terza giornata del ciclo
e della conta dei follicoli antrali
(ACF) eseguita in fase follicolare
precoce 21.
Conoscere il valore dell’AMH è
utile nel counselling prima della
FIV e aiuta a ottimizzare il proto-
• AMH >1,26 risposta normale alla stimolazione
• AMH

N OG
34
DIAGNOSTICA
collo di stimolazione:
• bassi livelli inducono a considerare
percorsi alternativi, come
l’ovodonazione o l’adozione,
nonché a ottimizzare il protocollo
di stimolazione riducendo il rischio
di cancellazione del ciclo;
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13. Durlinger AL, Visser JA, Themmen AP. Regulation of ovarian fun-
• alti livelli espongono la paziente
a un maggior rischio di iperstimolazione.
Se è vero che il valore dell’AMH
è fortemente correlato al numero
di ovociti prelevati, è altrettanto
vero che esso non risulta cor-
relato in modo statisticamente significativo
alla probabilità di gravidanza.
Infatti, nelle giovani donne
con bassa riserva ovarica è la
qualità e non la quantità degli
ovociti a predire la possibilità di
gravidanza 22.
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