lezione neurotrasmettitori 1.pdf - Benvenuti al Laboratorio di ...
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Lezioni su NT, recettori, sistemi <strong>di</strong><br />
modulazione del SNC<br />
Farmacologia gener<strong>al</strong>e e molecolare<br />
a cura <strong>di</strong> F. Clementi e G. Fumag<strong>al</strong>li<br />
Capitoli 4 –5 –6<br />
Capitoli 18 – 19 – 20 -21 -22 solo per il SNC<br />
CENTRALE<br />
SISTEMA NERVOSO<br />
Cervello Midollo Spin<strong>al</strong>e<br />
Enterico<br />
Somatico<br />
provoca la<br />
contrazione<br />
delle Fibre<br />
muscolari<br />
scheletriche<br />
PERIFERICO<br />
Autonomo<br />
provoca<br />
l’eccitazione o l’inibizione<br />
delle cellule muscolari<br />
car<strong>di</strong>ache e liscie e<br />
delle ghiandole<br />
Simpatico Parasimpatico<br />
1
ORMONI<br />
pepti<strong>di</strong>ci steroidei<br />
catecolaminici io<strong>di</strong>nati<br />
CITOCHINE<br />
CHEMIOCHINE<br />
Fattori <strong>di</strong> Crescita<br />
Pepti<strong>di</strong>/glicoproteine<br />
Pepti<strong>di</strong> glicoproteine<br />
Segn<strong>al</strong>i ormon<strong>al</strong>i<br />
NEUROTRASMETTITORI<br />
neuromodulatori<br />
pepti<strong>di</strong>ci<br />
Segn<strong>al</strong>i autocrini e paracrini<br />
nucleoti<strong>di</strong><br />
acetilcolina<br />
catecolaminici<br />
aminoaci<strong>di</strong><br />
PROSTANOIDI<br />
lipi<strong>di</strong><br />
2
neurotrasmettitore<br />
Sistema<br />
Nervoso<br />
<strong>neurotrasmettitori</strong><br />
neuroormoni<br />
neuroormone<br />
Asse ipot<strong>al</strong>amo-ipofisario<br />
Midollare surrene<br />
prostanoi<strong>di</strong><br />
fattori <strong>di</strong> crescita<br />
Fattori proapoptopici<br />
chemiochine<br />
citochine<br />
Sistema<br />
Endocrino<br />
ormoni<br />
3
Due mod<strong>al</strong>ità <strong>di</strong> comunicazione tra cellule<br />
ELETTRICA CHIMICA<br />
CONTENUTO DELL’INFORMAZIONE<br />
MINIMO (+ oppure -) MASSIMO utilizza molte molecole<br />
Poco versatile - necessita<br />
Di un contatto <strong>di</strong>retto<br />
DESTINAZIONE<br />
VELOCITÀ DI TRASMISSIONE<br />
SELETTIVO e senza connessioni<br />
struttur<strong>al</strong>i<br />
ALTA anche su lunghe <strong>di</strong>stanze LENTA a causa della sintesi e<br />
Della <strong>di</strong>ffusione delle molecole<br />
Il neurone<br />
Ogni neurone deve:<br />
+ ricevere informazioni (input)<br />
d<strong>al</strong>l’ambiente o da <strong>al</strong>tri<br />
neuroni<br />
+ integrare le informazioni<br />
ricevute e produrre una<br />
risposta adeguata<br />
+ condurre il segn<strong>al</strong>e <strong>al</strong><br />
termin<strong>al</strong>e <strong>di</strong> uscita<br />
+ trasmettere il segn<strong>al</strong>e ad<br />
<strong>al</strong>tre cellule nervose,<br />
ghiandole o muscoli<br />
+ coor<strong>di</strong>nare le proprie<br />
attivita’ metaboliche,<br />
mantenendo l’integrita’ della<br />
cellula<br />
Neurone = unita’ anatomica e funzion<strong>al</strong>e<br />
del sistema nervoso. Trasmette impulsi<br />
nervosi ad <strong>al</strong>tri neuroni, ghiandole,<br />
muscoli<br />
4
Il neurone<br />
Dendriti = speci<strong>al</strong>izzati nel rispondere a segn<strong>al</strong>i<br />
provenienti da <strong>al</strong>tri neuroni – nel cervello rispondono ai<br />
<strong>neurotrasmettitori</strong>chimiciliberatida<strong>al</strong>trineuroni–<br />
unita’ ricevente<br />
Soma (corpo cellulare) = i segn<strong>al</strong>i dai dendriti<br />
confluiscono lungo il corpo del neurone che li interpreta e<br />
decide se produrre un potenzi<strong>al</strong>e d’azione, segn<strong>al</strong>e<br />
elettrico <strong>di</strong> output – unita’ ricevente<br />
Assone = trasporta i segn<strong>al</strong>i elettrici generati d<strong>al</strong> corpo<br />
cellulare verso le estremita’ del neurone – unita’ <strong>di</strong><br />
trasmissione<br />
Sinapsi = piccola fessura che separa i neuroni<br />
Terminazione presinaptica = contiene <strong>neurotrasmettitori</strong><br />
liberati in risposta a potenzi<strong>al</strong>i d’azione che percorrono<br />
l’assone – unita’ <strong>di</strong> trasmissione<br />
Terminazione postsinaptica = contiene recettori per i<br />
<strong>neurotrasmettitori</strong> – unita’ <strong>di</strong> ricezione<br />
5
Cos’è un neurotrasmettitore?<br />
Per essere considerata neurotrasmettitore, una<br />
molecola deve rispettare i seguenti tre<br />
criteri:<br />
1. deve essere sintetizzata e immagazzinata nel<br />
neurone presinaptico;<br />
2. deve essere rilasciata d<strong>al</strong> termin<strong>al</strong>e assonico<br />
presinaptico dopo la stimolazione;<br />
3. deve produrre una risposta nel neurone<br />
postsinaptico che imiti la risposta prodotta d<strong>al</strong><br />
rilascio del neurotrasmettitore d<strong>al</strong> neurone<br />
presinaptico<br />
Cos’è un neurotrasmettitore?<br />
I ricercatori hanno utilizzato molte tecniche per scoprire se un<br />
neurone contiene e sintetizza dei trasmettitori.<br />
Le due tecniche princip<strong>al</strong>i usate oggi sono:<br />
• immunocitochimica<br />
• ibridazione in situ<br />
L’immunocitochimica è un metodo utilizzato per loc<strong>al</strong>izzare <strong>al</strong>cune<br />
molecole specifiche, comprese le proteine , in sezioni <strong>di</strong> tessuto<br />
nervoso. L’ibridazione in situ è invece un metodo per loc<strong>al</strong>izzare<br />
gli specifici mRNA trascritti per le proteine<br />
La Microionoforesi è un metodo che permette <strong>al</strong> ricercatore <strong>di</strong><br />
applicare <strong>al</strong>cuni farmaci o sostanze che potrebbero essere<br />
<strong>neurotrasmettitori</strong> in zone molto piccole della superficie<br />
neuron<strong>al</strong>e. Le risposte provocate d<strong>al</strong> farmaco vengono comparate<br />
con quelle derivate d<strong>al</strong>la stimolazione sinaptica<br />
6
Cos’è un neurotrasmettitore?<br />
• I princip<strong>al</strong>i <strong>neurotrasmettitori</strong> sono o aminoaci<strong>di</strong>, o amine<br />
(derivate da aminoaci<strong>di</strong>), o pepti<strong>di</strong> (costituiti da<br />
aminoaci<strong>di</strong>)<br />
• L’ACh è un’eccezione, essa, infatti, proviene d<strong>al</strong>la<br />
respirazione dei mitocondri e d<strong>al</strong>la colina, molto<br />
importante per il metabolismo dei grassi nel corpo<br />
• Gli aminoaci<strong>di</strong> e i trasmettitori aminici sono gener<strong>al</strong>mente<br />
immagazzinati e rilasciati da gruppi separati <strong>di</strong> neuroni. La<br />
convenzione stabilita classifica i neuroni in gruppi<br />
mutu<strong>al</strong>mente esclusivi in base ai <strong>neurotrasmettitori</strong>:<br />
neuroni colinergici, glutamminici, gabaergici, ecc.<br />
• L’ipotesi che il neurone possieda un’unica identità in<br />
relazione <strong>al</strong> trasmettitore viene chiamata principio <strong>di</strong> D<strong>al</strong>e<br />
Esiste un grande numero <strong>di</strong> <strong>neurotrasmettitori</strong>, raggruppabili in:<br />
Aminoaci<strong>di</strong> eccitatori - Rappresentano i più importanti<br />
<strong>neurotrasmettitori</strong> eccitatori del SNC. Il neurotrasmettitore più<br />
<strong>di</strong>ffuso è il glutammato, che agisce su <strong>di</strong>versi recettori,<br />
cat<strong>al</strong>ogati sulla base dell'agonista che li attiva. I recettori<br />
ionotropici sono gli NMDA (N-metil-D-aspartato) e i non-NMDA.<br />
I primi sono associati <strong>al</strong> C<strong>al</strong>cio e potrebbero essere responsabili<br />
del potenziamento a lungo termine, <strong>di</strong> <strong>al</strong>cune forme <strong>di</strong> morte<br />
cellulare e dell'epilessia. I recettori metabotropici sono associati<br />
ad una <strong>di</strong>versa serie <strong>di</strong> proteine G e rispondono <strong>al</strong>la loro<br />
attivazione determinando cascate <strong>di</strong> eventi chimici intracellulari<br />
che modulano la trasmissione sinaptica e la eccitabilità cellulare<br />
Aminoaci<strong>di</strong> inibitori - I più importanti <strong>neurotrasmettitori</strong><br />
inibitori del SNC sono il GABA e la glicina, presente<br />
prev<strong>al</strong>entemente nel midollo spin<strong>al</strong>e<br />
Neuropepti<strong>di</strong>. Si trovano in tutte le regioni del Sistema Nervoso<br />
e sono spesso co-rilasciati insieme ad <strong>al</strong>tri <strong>neurotrasmettitori</strong>.<br />
Possono agire anche come neuromodulatori<br />
7
Acetilcolina<br />
Amine aromatiche o Biogene<br />
Dopamina<br />
Adren<strong>al</strong>ina<br />
Noradren<strong>al</strong>ina<br />
Serotonina<br />
Aminoaci<strong>di</strong><br />
Glicina<br />
Ac. Aspartico<br />
Ac. Glutammico<br />
Ac. γ-Amminobutirrico<br />
Neurotrasmettitori<br />
ATP/UTP/ADP/UDP<br />
Adenosina<br />
PEPTIDI IPOFISARI ATTIVANTI AC<br />
Gastrina<br />
Colecistochinina-octapeptide (CCK-8)<br />
PACAP (pituitary AC-activating peptide)<br />
Vasoactive intestin<strong>al</strong> peptide (VIP)<br />
NEUROKININE<br />
Sostanza P<br />
Neurokinine A e B<br />
Neuropepti<strong>di</strong> K, γ, Y<br />
Pepti<strong>di</strong><br />
FATTORI DI RILASCIO<br />
IPOTALAMICI<br />
CRF; GnRH; TRH<br />
GRH<br />
Somatostatina<br />
PIF; MSH-IF<br />
PEPTIDI<br />
NEUROIPOFISARI<br />
Ossitocina<br />
ADH<br />
OPPIOIDI<br />
Met-Encef<strong>al</strong>ina<br />
Leu-Encef<strong>al</strong>ina<br />
Dinorfine (A e B)<br />
β-Endorfina<br />
Solo <strong>neurotrasmettitori</strong>? O neuromodulatori?<br />
• Oltre <strong>al</strong>le amine e agli aminoaci<strong>di</strong>, esistono <strong>al</strong>tre<br />
molecole <strong>di</strong> piccole <strong>di</strong>mensioni che fungono da<br />
messaggeri chimici fra i neuroni.<br />
• Ad esempio, i ricercatori hanno da poco considerato<br />
l’ATP come possibile neurotrasmettitore. L’ATP<br />
risulta concentrata nelle vescicole <strong>di</strong> molte sinapsi<br />
del SNC e del SNP e viene rilasciata nello spazio<br />
intersinaptico. Questa molecola eccita <strong>di</strong>rettamente<br />
<strong>al</strong>cuni neuroni, aprendo un can<strong>al</strong>e a cationi; in questo<br />
senso <strong>al</strong>cune delle funzioni dell’ATP assomigliano a<br />
quelle del glutammato.<br />
8
Solo <strong>neurotrasmettitori</strong>? O neuromodulatori?<br />
• Il più recente e instabile messaggero chimico che sia stato<br />
proposto per la comunicazione intercellulare è invece una<br />
molecola gassosa, il monossido <strong>di</strong> azoto (NO)<br />
• Nel SN, il NO assolve ad <strong>al</strong>cune funzioni peculiari: sembra che<br />
esso venga rilasciato dai neuroni postsinaptici e agisca sui<br />
neuroni presinaptici senza l’intervento delle vescicole<br />
sinaptiche. La comunicazione che procede in questo senso, d<strong>al</strong><br />
“post” <strong>al</strong> “pre”, viene definita comunicazione retrogada, dunque<br />
l’NO sembrerebbe un messaggero retrogrado<br />
• Poiché la molecola <strong>di</strong> NO è <strong>di</strong> piccole <strong>di</strong>mensioni e può<br />
facilmente attraversare la membrana neuron<strong>al</strong>e, è in grado <strong>di</strong><br />
<strong>di</strong>ffondersi più liberamente rispetto ad <strong>al</strong>tre molecole <strong>di</strong><br />
<strong>neurotrasmettitori</strong>; infatti, può penetrare in una cellula e<br />
influenzare anche quella accanto<br />
Neurotrasmettitore-Recettore<br />
• Definizione: per recettore si intende una<br />
molecola che lega in modo specifico, definito e<br />
con affinità precisa uno o più me<strong>di</strong>atori<br />
endogeni e che da questo legame subisce una<br />
trasformazione conformazion<strong>al</strong>e capace <strong>di</strong> far<br />
scaturire un effetto biologico (es. <strong>al</strong>bumina non è recettore)<br />
• Scoperta dei recettori: 1880 Langley, Ehrlich<br />
“Corpora non agunt nisi fixata”, ’20 D<strong>al</strong>e e Loewi,<br />
Clark, 1982 Numa<br />
• Recettori <strong>di</strong> membrana o intracellulari: <strong>di</strong>fferenza<br />
<strong>di</strong> loc<strong>al</strong>izzazione e <strong>di</strong> meccanismo <strong>di</strong> trasduzione<br />
del segn<strong>al</strong>e<br />
9
Neurotrasmettitore-Recettore<br />
• Ciascun neurotrasmettitore esercita i suoi effetti postsinaptici<br />
legandosi a recettori specifici. Come regola due <strong>neurotrasmettitori</strong> non<br />
si legano mai <strong>al</strong>lo stesso recettore, tuttavia lo stesso<br />
neurotrasmettitore può legarsi a recettori <strong>di</strong>versi.<br />
• Ciascun <strong>di</strong>fferente recettore <strong>al</strong> qu<strong>al</strong>e il neurotrasmettitore si lega<br />
viene chiamato sottotipo del recettore. Farmaci <strong>di</strong>versi vengono anche<br />
utilizzati per <strong>di</strong>stinguere i vari sottotipi del recettore per il<br />
glutammato; vi sono tre sottotipi denominati in base ai <strong>di</strong>fferenti<br />
agonisti chimici: i recettori AMPA, i recettori NMDA e i recettori<br />
kainati. Il glutammato attiva tutti e tre i sottotipi, mentre l’Ampa<br />
agisce solo sul recettore AMPA e l’Nmda solo presso il recettore<br />
NMDA.<br />
• Ogni composto chimico che si lega ad un sito specifico viene chiamato<br />
ligando per quel recettore. Il ligando per un recettore può essere sia<br />
un agonista, che un antagonista del trasmettitore, sia il<br />
neurotrasmettitore stesso.<br />
Recettore <strong>di</strong> membrana<br />
Agiscono tramite:<br />
- Recettori can<strong>al</strong>e<br />
- Recettori accoppiati <strong>al</strong>le proteine G<br />
- Recettori dotati <strong>di</strong> attività tirosinchinasica<br />
intrinseca<br />
- Recettori dotati <strong>di</strong> attività guanilatociclasica<br />
intrinseca<br />
10
Recettore can<strong>al</strong>e<br />
- Complessi macroproteici<br />
transmembrana che formano un<br />
can<strong>al</strong>e ionico che viene aperto d<strong>al</strong><br />
legame con il neurotrasmettitore o<br />
con farmaci agonisti<br />
- Produce rapi<strong>di</strong> cambiamenti delle<br />
concentrazioni ioniche<br />
intracellulari e del potenzi<strong>al</strong>e<br />
elettrico<br />
- Sono composti da 4-5 subunità che<br />
delimitano un can<strong>al</strong>e idrofilico<br />
- Contengono sito <strong>di</strong> legame, siti<br />
<strong>al</strong>losterici, sito <strong>di</strong> fosforilazione,<br />
siti <strong>di</strong> legame con proteine del<br />
citoscheletro<br />
Recettore accoppiato <strong>al</strong>le proteine G<br />
- È la famiglia più numerosa<br />
- Le proteine G sono una famiglia <strong>di</strong> proteine eterotrimeriche che hanno<br />
attività GTPasica: il legame con il GTP <strong>di</strong>ssocia le tre subunità<br />
- La subunità α modula effettori enzimatici e <strong>al</strong>cuni can<strong>al</strong>i ionici – cascata<br />
amplificatrice <strong>di</strong> eventi biochimici<br />
- Sono formati da una singola catena polipepti<strong>di</strong>ca con 7 domini<br />
trasmembrana idrofobici – tratto D5-D6 è intracelullare e riconosce le<br />
proteineG<br />
11
Recettore accoppiato <strong>al</strong>le proteine G<br />
Modulazione delle risposte recettori<strong>al</strong>i<br />
- Controllo a livello della produzione e<br />
degradazione del me<strong>di</strong>atore (sintesi e rilascio)<br />
- L’interazione me<strong>di</strong>atore-recettore è<br />
gener<strong>al</strong>mente reversibile (reversibile, irreversibile)<br />
- La capacità <strong>di</strong> trasdurre il segn<strong>al</strong>e è<br />
controllata (desensitizzazione, upregulation,<br />
downregulation)<br />
- Modulazione dello spegnimento del segn<strong>al</strong>e<br />
12
Neurotrasmettitore-Recettore<br />
• I <strong>neurotrasmettitori</strong> liberati a livello presinaptico<br />
interagiscono con specifici recettori postsinaptici<br />
• In <strong>al</strong>cune sinapsi, i <strong>neurotrasmettitori</strong> si legano<br />
anche ad autorecettori presinaptici che regolano<br />
la quantità <strong>di</strong> neurotrasmettitore che verrà<br />
ulteriormente liberato<br />
• I recettori sono gener<strong>al</strong>mente specifici per un<br />
dato neurotrasmettitore, ma per uno stesso<br />
neurotrasmettitore possono esistere più recettori<br />
• In <strong>al</strong>cuni casi, <strong>neurotrasmettitori</strong> correlati fra<br />
loro possono modulare il legame <strong>di</strong> un <strong>al</strong>tro<br />
neurotrasmettitore o agire sinergicamente su uno<br />
stesso can<strong>al</strong>e ionico (come nel caso del recettore<br />
per il GABA, le benzo<strong>di</strong>azepine ed i barbiturici)<br />
Neurotrasmettitore-Recettore<br />
• Affinità <strong>di</strong> legame: capacità <strong>di</strong> legame tra NT e recettore –<br />
è correlata <strong>al</strong>la forza <strong>di</strong> legame tra i due e rappresentata<br />
d<strong>al</strong>la costante <strong>di</strong> associazione/<strong>di</strong>ssociazione<br />
• Legame reversibile (competizione) – non competitivo<br />
• Agonista: si lega <strong>al</strong> recettore in modo da generare una risposta<br />
biologica <strong>di</strong> per sé<br />
• Agonista inverso: si lega <strong>al</strong> recettore in modo da generare una risposta<br />
biologica opposta <strong>al</strong>l’effetto aspettato<br />
• Agonista parzi<strong>al</strong>e: genera la risposta attesa, ma effetto più debole<br />
• Antagonista: legandosi <strong>al</strong> recettore, è incapace <strong>di</strong> produrre un effetto<br />
<strong>di</strong> per sé, ma inibisce l’effetto <strong>di</strong> un’agonista che agisca con lo stesso<br />
recettore<br />
• Antagonista funzion<strong>al</strong>e: agonista che produce un effetto contrario ad<br />
un farmaco pur agendo su un recettore <strong>di</strong>fferente<br />
• Modulazione <strong>al</strong>losterica<br />
13
Rilascio del neurotrasmettitore<br />
14
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