Lezione 6 - plasticita.pdf - Benvenuti al Laboratorio di Biochimica ...

Emiliano Ricciardi
emiliano.ricciardi@bioclinica.unipi.it
la plasticità cerebrale
Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica –
Facoltà di Medicina, Università di Pisa
La plasticità cerebrale
• La plasticità è una una
proprietà intrinseca del
cervello umano e rappresenta “un’invenzione
dell’evoluzione” per consentire al sistema nervoso
di superare le restrizioni imposte dal proprio
genoma e quindi di adattarsi alle pressioni
ambientali, ai cambiamenti fisiologici, e
all’esperienza
• La plasticità è il meccanismo per lo sviluppo e
l’apprendimento delle abilità cognitive, ma anche
causa di patologia
1

La plasticità cerebrale
•È È la capacità dei circuiti nervosi di poter variare
struttura e funzione in risposta agli stimoli sia
durante lo sviluppo che nel corso della vita adulta
•Durante Durante il primo periodo di sviluppo del cervello, la
plasticità è molto alta: si verifica una selezione di
alcuni circuiti neuronali con l’eliminazione di altri
•Nel Nel corso della vita adulta molti circuiti rimangono
sostanzialmente stabili, ma le popolazioni di neuroni
continuano a mantenere una loro dinamicità,
riorganizzandosi sotto l’influenza del mondo esterno
per rispondere a particolari esigenze motorie,
sensoriali, cognitive o affettive
Neuroni e sinapsi
2

Plasticità dello sviluppo
• Sviluppo del cervello embrionale
• Il SNC come “a fluid filled tube”
• proliferazione
• migrazione
• differenziazione
• mielinizzazione
• eccesso del numero di neuroni
• sviluppo della connettività
– NGF e le altre neurotrofine
• pruning
3

EFFETTI CORTICALI DELLA
DEPRIVAZIONE MONOCULARE
CORTECCIA VISIVA DI
SCIMMIA ADULTA NORMALE
CORTECCIA VISIVA DI
SCIMMIA SOGGETTA A
DEPRIVAZIONE MONOCULARE
DALLE 2 SETTIMANE AI 18 MESI
DI VITA
4

ANCHE SOLI 3- 6 GIORNI DI DEPRIVAZIONE POSSONO
CAUSARE PROFONDI MUTAMENTI
Revisione dei tempi… la plasticità è rapida!
5

Il ruolo degli ormoni…
♂ ♀
La plasticità neuronale cambia nel corso della vita, in maniera
diversa a seconda del tipo di compito e della specie
6

La plasticità neuronale cambia nel corso della vita, in maniera
diversa a seconda del tipo di compito e della specie
La plasticità cerebrale: apprendimento
•“... ...cambiamenti
cambiamenti permanenti nel comportamento
prodotti dall’esperienza”
dall’esperienza
•L’apprendimento
L’apprendimento coinvolge dei cambiamenti nel
sistema nervoso prodotti dall’esperienza
•I I cambiamenti nel sistema nervoso sono fisici
•L’apprendimento
L’apprendimento ci permette di adattarci
all’ambiente
•L’apprendimento
L’apprendimento richiede interazioni tra il sistema
sensoriale, sensoriale,
motorio e mnesico
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La plasticità cerebrale: apprendimento
• Apprendimento percettivo: per riconoscere oggetti o
situazioni
• Apprendimento stimolo- risposta: un’azione in risposta ad
un particolare stimolo (apprendimento classico o operante)
• Apprendimento motorio: nuovi circuiti nel sistema motorio
• Apprendimiento relazionale: riconosce connessioni tra gli
stimoli
Il cervello dei musicisti…
• Cambiamenti plastici legati all’apprendimento di
specifici schemi motori
Aumento delle dimensioni
della commissura anteriore
Variazione della morfologia
della corteccia motoria
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Plasticità dello sviluppo: come avviene?
• La differenziazione anatomica del cervello è
strettamente legata all’esperienza
– La natura fornisce i processi di base, mentre
l’ambiente fornisce le esperienze per
selezionare le reti di connessioni più adatte,
basandosi sull’uso e funzione
• Alcune connessioni vengono rafforzate e più
definite grazie all’uso, mentre molte altre
regrediscono o scompaiono
• La maturazione del cervello è un processo
organizzato e gerarchico
Plasticità dello sviluppo
• Effetti dell’esperienza sull’arborizzazione dendritica
– Variazione delle aree corticali
• Il cervello di ratti nella condizione arricchita
mostra:
– un aumento di attività enzimatica, in
particolare dell’AchE
– maggior peso e spessore della corteccia
cerebrale, specie occipitale, ove si rilevano
20% più spine dendritiche, ramificazioni e
contatti sinaptici
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Plasticità dello sviluppo
Ippocampo anteriore: > controlli
Ippocampo posteriore e corpo:
> tassisti professionisti
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Plasticità dello sviluppo
• Ischemia – importanza epidemiologica
• Dati USA
– Incidenza: 700000/anno
Sembra quindi che si
realizzino delle modifiche
adattative a livello della
parte posteriore
dell’ippocampo (coinvolta
nella memorizzazione
delle rappresentazioni
spaziali dell’ambiente
circostante) sulla base di
quelle che sono le
esigenze ambientali
– Prevalenza: 5 milioni
• 50% hanno emiplagia residua
• 30% ambulazione assistita
• 26% assistenza per le attività quotidiane
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Plasticità dello sviluppo
• Recupero della funzione dopo danno cerebrale
– Cause di danno cerebrale
• Emorragia (aneurisma)
• Episodi ischemici: TIA, RIND, Ictus o stroke (soprattutto negli
anziani)
– Due stadi del danno neuronale
»la penombra - una regione che circonda la zona della
lesione ischemica
» Danno più esteso a settimane/mesi di distanza
– Evoluzione ictus
» Ischemico soltanto – ostruzione di una vaso arterioso per
mezzo di un coagulo con deficienza di ossigeno e glucosio
» Emorragia – rottura di un’arteria, i neuroni hanno un
eccesso di ossigeno, calcio e elementi ematici
» Forme edematose
Plasticità dello sviluppo
• sprouting
– Gli assoni possono prendere il posto delle sinapsi vacanti
dopo la morte dei neuroni limitrofi
– Il neurone può diventare responsivo ad altri assoni se gli
assoni innervanti si inattivano o muoiono
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Plasticità dello sviluppo
• supersensitività da denervazione
– Aumentata risposta ad un neurotrasmettitore dopo la
distruzione dell’assone afferente
• supersensitività da inattività
– Aumentata risposta ad un neurotrasmettitore per
l’inattività dell’assone afferente
La plasticità plasticit cerebrale
• Mascheramento compensatorio
compensatorio (in seguito a lesione o
apprendimento, avviene un cambiamento implicito o esplicito nella nella
strategia
nell’esecuzione nell esecuzione di un compito, che consente ad un processo cognitivo
secondario, che normalmente ha un ruolo minore nell’esecuzione nell esecuzione del compito,
di assumere un ruolo primario)
• Espansione della mappa funzionale (in seguito a lesione, una
regione funzionale che si trova vicino ad un’area un area danneggiata estende la sua
sfera funzionale/neuronale nella corteccia adiacente. Anche l’apprendimento
l apprendimento
può indurre un ampliamento nell’estensione nell estensione funzionale di una regione
funzionale nelle aree corticali adiacenti)
• Adattamento delle regioni omologhe
omologhe (in seguito a lesione, regioni
funzionalmente omologhe dell’emisfero
dell emisfero controlaterale possono vicariare le
funzioni lese)
• Riorganizzazione cross- cross modale
modale (in seguito a deprivazione
sensoriale, le aree sensoriali primarie e secondarie deputate allo allo
stimolo
percettivo di tale senso vengono a riorganizzarsi per rispondere ad altre
modalità modalit sensoriali)
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Mascheramento compensatorio e
reclutamento delle regioni omologhe
La pratica fonologica in
bambini con dislessia
induce una maggiore
attivazione in regioni
critiche del linguaggio
sia dell’emisfero sinistro
che destro
Temple et al. (2003) PNAS, 100, 2860-2865
Adattamento dell’area omologa
• Le aree omologhe alle aree del linguaggio
dell’emisfero sinistro a livello dell’emisfero destro sono
in qualche modo già pronte per complementare
l’elaborazione del linguaggio: recupero da afasia
lesione Adattamento omologo
Rosen et al. (2000) Neurology, 55,1883-1894
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PET and fMRI in the Study of Functional Plasticity in the Human Brain
A 67 y/o right-handed male survived a massive stroke of the left hemisphere at age 47 yr. In the
left hemisphere, structure (a) and metabolic activity (b) were preserved in limited areas only. We
studied potential compensatory effect of the R hemisphere (brain plasticity) in carrying out
activities normally sustained by the L hemisphere.
Axial T1 MRI
a b
H 2 15 O-PET
R L L R
Normally mathematical functions
rely on parietal and frontal areas of
the left hemisphere (a).
In patient GK performance on
mathematical tasks was highly
compromised and associated with
limited activation of residual
parietal areas in the left hemisphere
(b).
After a period of training the patient
reacquired some ability to perform
simple mathematical operations.
Improved mathematical
performance was associated with
activation of homologous parietal
and frontal areas in the right
hemisphere (c).
These findings indicate a
compensatory process through
functional plasticity in the adult
brain.
R
R
a
b
c
Healthy Control Subject
Patient GK
L
L
15

Aging
Atrophy and
neuronal loss
Age
Symptoms
Young Older Alzheimer
Plasticità dell’invecchiamento
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Plasticità dell’invecchiamento
• Aree distinte del cervello possono essere
“reclutate” per compensare o vicariare alcune
abilità cognitive deficitarie
– Regioni corticali che partecipano al compito
– Le regioni corticali tendono a compensare
quando il compito diventa più difficile
Plasticità dell’invecchiamento:
working memory
Un processo che mantiene un’informazione
in maniera temporanea e attiva per una
successiva elaborazione o richiamo
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Differente reclutamento corticale durante un compito
di memoria di lavoro in soggetti giovani e anziani
GIOVANI
ANZIANI
La somministrazione di un farmaco che potenzia il
sistema colinergico (fisostigmina) interessa in
maniera specifica quelle regioni corticali reclutate
selettivamente dai due gruppi prima della
somministrazione del farmaco: compenso effettivo
GIOVANI
ANZIANI
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Espansione della mappa funzionale
• In seguito a lesione, una regione funzionale
che si trova vicino ad un’area danneggiata
estende la sua sfera funzionale/neuronale
nella corteccia adiacente
• Anche l’apprendimento può indurre un
ampliamento nell’estensione funzionale di
una regione funzionale nelle aree corticali
adiacenti
Plasticità compensatoria
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Plasticità compensatoria
Espansione della mappa
funzionale
Risposta corticale alla stimolazione uditiva con MEG
L
Tecchio et al. 2000, Human Brain Mapping
20

Riorganizzazione funzionale nella corteccia uditiva primaria
nell’adulto
Soggetti normoacusici
250 500 1000 2000
Pz con otosclerosi
x (mm)
a)
60
58
56
54
52
50
48
46
44
42
40
250
500
1000
Stimulation frequency (Hz)
2000
L
Controls
Patients PRE
Patients POST
Plasticità compensatoria
PO ST m in u s PR E to n o to p ic
e x te n s io n s (m m )
25
20
15
10
5
0
-5
0 2 4 6 8 10
Period following operation (month)
Attività neuronale anormale nella corteccia premotoria e nell’area
supplementare dell’emisfero non lesionato suggeriscono che queste queste
aree
hanno imparato a compensare la corteccia motoria danneggiata
b
21

Plasticità compensatoria
La corteccia visiva primaria viene reclutata in pazienti con pregressa pregressa
ischemia cerebrale durante un semplice compito motorio che viene
eseguito con la mano lesionata. I pazienti attivano una regione corticale
normalmente non reclutata durante quel compito suggerendo una
plasticità cross-modale
cross modale
Plasticità compensatoria
Il grado di riperfusione dopo la lesione ischemica (aree evidenziate “in
rosso” nell’immagine BOLD) influenza la possibilità di recupero nelle
settimane successive
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Plasticità compensatoria: compensatoria:
arto fantasma
• Arto fantasma
– Qualsiasi sensazione
percepita a livello dell’arto
– Una regione corticale
responsiva alla mano può
diventare responsiva alla
stimolazione del volto o
della spalla
• Dolore fantasma
– Sensazioni dolorose
riferite all’arto amputato o
al moncone
Ramachandran’s procedure
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Plasticità compensatoria: compensatoria:
solo neuroni?
Cosa accade nella
deprivazione sensoriale
visiva alla corteccia
calcarina ?
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Lettura Braille
Aree attivate dai non vedenti congeniti (sinistra) e dai vedenti (destra) durante un
compito di discriminazione tattile di stimoli Braille
• I non vedenti reclutano il lobo occipitale, compresa l’area extrastriata visiva
primaria (V1)
• Al contrario nei vedenti non ci sono attivazioni nel lobo occipitale
Lettura Braille
Statistical parametric maps of individual
analysis of neural activity in early-onset
blind, late-onset blind, and sighted subjects
during a Braille discrimination task
compared with that during the rest period
Areas more activated during
tactile discrimination in all
blind subjects compared to
sighted subjects (red) and
in sighted subjects
compared to blind subjects
(blue).
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Ruolo di V1 nell’elaborazione del linguaggio
È stata calcolata la percentuale di parole ricordate dai volontari vedenti e
non vedenti 6 mesi dopo l’acquisizione fMRI
• I non vedenti congeniti hanno prestazioni di memoria verbale superiori
ai vedenti
• I non vedenti congeniti mostrano un’ampia attivazione della corteccia
visiva primaria (V1) nell’emisfero sinistro, durante un compito di memoria
verbale (ripetizione di parole astratte), che non prevede una stimolazione
sensoriale
Ruolo di V1 nell’elaborazione del linguaggio
La correlazione fra l’attività in V1 e la
prestazione è significativa solo nei non
vedenti
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Plasticità nella connettività fra la corteccia somatosensoriale e
le aree visive in vedenti bendati e non vedenti
Attivazioni in un gruppo di vedenti soggetti a deprivazione visiva (bendati) per 5gg, nell’area del
solco calcarino, corteccia visiva primaria extrastriata (V1). Durante il periodo di deprivazione
sensoriale sono state registrate le loro attivazioni cerebrali nel contrasto riconoscimento tattile di
oggetti vs compito sensori-motorio di controllo.
•1° giorno: trascurabile attivazione in V1
• Seguenti 5gg: attivazione di V1 più consistente nel emisfero sinistro, durante il riconoscimento
tattile, ma non nel compito di controllo
•Dopo rimozione bende: attivazioni in V1 si riducono in modo consistente
Alcuni spunti di riflessioni…
• Le metodologie per l’esplorazione in vivo del cervello rendono
possibile indagare la riorganizzazione funzionale delle aree
corticali
• La deprivazione sensoriale o le lesioni cerebrali sono
accompagnate da una riorganizzazione plastica dia lcune
regioni cerebrale con la finalità di ripristinare le abilità
cognitive fisiologiche
• Lo sviluppo fisiologico, fisiologico,
l’azione ambientale e endocrina, endocrina,
o lo
stesso l’invecchiamento,
l’invecchiamento,
sono associati ad una
riorganizzazione funzionale
• I meccanismi di plasticità funzionale sono collegati a
fenomeni di riorganizzazione anatomica…
anatomica
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Neurogenesis in the adult brain
•Until very recently, a central dogma of neuroscience has been
that new neurons are not added to the adult mammalian brain
•For more than 100 years it has been assumed that neurogenesis,
or the production of new neurons, occurs only during
development and stops before puberty
•Koelliker, His, Ramón y Cajal and others had described in
detail the development of the central nervous system of humans
and other mammals
•In the first half of the twentieth century, there were occasional
reports of postnatal neurogenesis in mammals - the possibility
that the new cells arising in the subependymal layer might
migrate into the cerebrum to form mature neurons was raised
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Plasticità Neurogenesi
morphologic and
morphometric analyses of the
hippocampus in depressed
patients reveals structural
changes that go beyond
volume loss and include gray
matter alterations
All known antidepressant
treatments, from medications of
various classes to ECT and
physical activity stimulate the
proliferation of hippocampal
progenitor cells, which constitutes
the first stage of adult hippocampal
neurogenesis
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