Farmacologia e meccanismo d'azione degli SSRI

“Inibitori Selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI):
indicazioni d’uso, efficacia terapeutica e comportamenti
suicidari in età evolutiva”
Farmacologia e meccanismo d’azione d azione
degli SSRI
Prof. Nicoletta Brunello
Dipartimento di Scienze Biomediche
Università Universit degli Studi di Modena e Reggio Emilia

1950
Fenelzina
Isocarbossazide
Tranilcipromina
Evoluzione dei farmaci antidepressivi
1960 1970
1980
1990
2000
20..?
Imipramina
Clomipramina
Nortriptilina
Amitriptilina
Desipramina
Maprotilina
Amoxapina
Mianserina
Trazodone
Fluoxetina
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
Tianeptina
Citalopram
Nefazodone
Mirtazapina
Venlafaxina
Reboxetina
Bupropione
Milnacipran
Moclobemide
Escitalopram
Agomelatina
Duloxetina
Mifepristone

Effetto acuto degli antidepressivi
TCA, SSRIs,
SNRIs, NRIs
Reuptake
Recettore
G proteina
Effettore
MAOI, RIMA
Catabolismo NT
Recettori
presinaptici
α2 antagonisti
Aumento della
concentrazione sinaptica
dei neurotrasmettitori

Ipotesi aminergica della depressione
• La depressione sarebbe causata da una carenza di
neurotrasmettitori monoaminergici
– serotonina
– noradrenalina
– dopamina
• Una deplezione di neurotrasmettitori può indurre
uno stato depressivo.
depressivo
• L’inibizione inibizione del metabolismo o il blocco della
ricaptazione di 5HT e/o NE e il conseguente
aumento della loro concentrazione sinaptica
migliorano i sintomi della depressione.
depressione

Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici
Noradrenalina
Attenzione
Ansia
Irritabilità Irritabilit
Impulsività
Impulsivit
Ideazione suicidaria
Umore, Umore,
Emotività Emotivit
Funzioni
Cognitive Sonno, Sonno,
Appetito
Motivazione
Funzioni sessuali
Energia
Aggressività
Aggressivit
Attività Attivit psicomotoria
Euforia
Dopamina
Serotonina

Aumento
ponderale
Sonnolenza
Vertigini
Antidepressivi triciclici
Vertigine
Ipotensione
ortostatica
H1
EFFETTO
ANTIDEPRESSIVO
NRI
α-1
TCA
SRI
Secchezza delle fauci, fauci,
stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata, offuscata,
tachicardia,
tachicardia
disturbi cognitivi
M1
Stabilizzazione della
membrana
Disturbi del ritmo
cardiaco
Effetti complessi: complessi
tremore, tremore,
riduzione soglia
convulsiva, convulsiva,
(mioclono ( mioclono, , epilessia) epilessia)
viraggio maniacale

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina
(SSRI)
SSRI
SRI
• Ampio spettro di attività attivit terapeutica
(disturbi d’ansia, disturbi di
personalità, disturbi psicotici, disturbi
dell’alimentazione).
• Efficacia paragonabile ai TCA nel trattamento della
depressione maggiore e nella prevenzione della
ricorrenza della depressione.
• Sicurezza. Minore rischio di tossicità in overdose.
• Tollerabilità. Tollerabilit Minore incidenza di abbandono a causa
degli effetti collaterali.

Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI
CYP2D6 CYP2D6
NRI
CYP2D6 CYP2D6
NRI
fluoxetina
5HT2 5HT
paroxetina
CYP3A4 CYP3A4
SRI
M-ACh ACh
NOS
SRI
H-1
citalopram SRI
escitalopram SRI
sigma sigma
CYP1A2 CYP1A2
sigma
DRI
sertralina SRI
fluvoxamina
SRI
sigmaCYP3A4 CYP3A4

Effetto del citalopram sul trasportatore
della serotonina
Escitalopram
((S)-citalopram)
S
S
Senza inibitori
Terminazione presinaptica
Trasportatore
della serotonina
Sito allosterico Sito primario
Serotonina
Spazio sinaptico
Citalopram
((S)-citalopram + (R)-citalopram)
R
(-)
S

5HT1A
5HT1A
Trasmissione serotoninergica
Autorecettori
Neurone 5HT
Reuptake
5HT1A
5HT1D
5HT1D/1A
TCA
SSRI
5HT
Sinapsi
Recettori
postsinaptici
5-HT HT1A 1A
5-HT HT1B 1B
(solo nei roditori)
5-HT HT1D 1D
5-HT HT2A 2A
5-HT HT2C 2C
5-HT HT3 5-HT HT4 5-HT
HT6 6

Possibili effetti clinici dell’interazione
dell interazione con i
recettori serotoninergici
Recettore
5HT 1A
5HT 2A
5HT 2C
5HT 3
5HT 3 e 5HT 4
Effetto clinico e regione interessata
Depressione (corteccia prefrontale)
Disturbo da attacchi di panico (corteccia limbica)
Disturbo ossessivo-compulsivo
ossessivo compulsivo (gangli della base)
Bulimia (ipotalamo)
Agitazione, irritabilità, irritabilit , ansia (corteccia limbica)
Acatisia, tremore (gangli della base)
Insonnia (centri del sonno nel tronco dell’encefalo)
dell encefalo)
Disturbi della sfera sessuale (midollo spinale)
Diminuzione dell’appetito dell appetito ed ansietà ansiet
Nausea, vomito (ipotalamo, tronco encefalico)
Crampi addominali, diarrea (tratto gastrointestinale)

Sottotipi recettoriali della 5HT,
aree di azione ed effetti collaterali
nausea
ipotalamo
4
tratto
gastrointestinale
aumento della
motilità
motilit
3
5HT 2A
5HT
2C
acatisia, acatisia,
lievi EPS
gangli della base
dal rafe al limbico
ansia, agitazione, attacchi
di panico

Effetti collaterali degli SSRI
Sedazione
Attivazione
Aumento peso Perdita peso
Ipomotilità GE Ipermotilità GE
Vasocostrizione
Vasodilatazione

SSRI: Effetti gastrointestinali
nausea
vomito
iporessia
10-20 % dei casi
transitori
farmaco e classe correlati
gestione :
Eventuale e temporanea associazione con
benzamidi sostituite
sertralina
sertralina
paroxetina
paroxetina
fluoxetina
fluoxetina
costipazione diarrea
sertralina
paroxetina
fluoxetina
sertralina
paroxetina
fluoxetina
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7

Fattori che influenzano la risposta
individuale al trattamento
Comorbilità
psichiatrica
Comorbilità
medica
Caratteristiche
genetiche
Risposta al
trattamento
Gravità della
malattia
Interazioni con
altri farmaci
Compliance

Fattori che influenzano la risposta
individuale al trattamento
Comorbilità
psichiatrica
Comorbilità
medica
Caratteristiche
genetiche
Risposta al
trattamento
Gravità della
malattia
Interazioni con
altri farmaci
Compliance

Interazioni farmacologiche
• Farmacodinamiche:
Aumento o riduzione degli effetti farmacologici
per meccanismi di sinergismo o antagonismo a
livello recettoriale.
• Farmacocinetiche:
Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per
alterazioni dei processi cinetici:
> assorbimento, legame proteico, inibizione
o induzione metabolica (P-450). (P 450).

Interazioni farmacodinamiche e
farmacocinetiche degli SSRI
• Gli SSRI rappresentano una “classe“ eterogenea di antidepressivi
con profonde differenze nel profilo farmacodinamico e
farmacocinetico tra i singoli farmaci.
• Presentano un minor potenziale di interazioni farmacodinamiche
rispetto ai triciclici ed un minor rischio di effetti additivi con
alcool, sedativi o farmaci antiistaminici ed anticolinergici.
• Sono metabolizzati da CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 e CYP2C19.
• Inibitori o induttori di tale enzimi Interazioni non clinicamente
significative per l’ampio indice
terapeutico degli SSRI
• Gli SSRI possono invece modificare le concentrazioni plasmatiche
di altri farmaci attraverso l’inibizione degli isoenzimi del CYP450
Interazioni clinicamente significative

Interazioni farmacodinamiche degli SSRI
SSRI
+
Sindrome
serotoninergica
IMAO
Triciclici>5HT
Litio
Carbamazepina
Meperidina
Triptofano
Trazodone
Vomito, diarrea, mioclonie ,ipereflessia, tremore,
ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

Interazioni farmacodinamiche degli SSRI
SSRI FANS Antiaggreganti
Riduzione 5HT a
livello piastrinico
Possibilit
Alterazioni à di maggior
dell’aggregazione incidenza di sanguinamenti
piastrinica
Inibizione
ciclossigenasi

Fattori che influenzano le interazioni
a livello del CYP 450
Indice terapeutico
substrato
Polimorfismo
genetico
Dose
farmaco
Interazioni
CYP 450
Tipo di enzima
Concentrazione
plasmatica
farmaco
Costante Costante di
di
inibizione/
inibizione/
induzione
induzione

SSRI: Profilo farmacodinamico ed interazione con il CYP450
citalopram
H 1
CYP2D6
+ + +
NRI
+ +
CYP2C9
CYP2D6
+
fluoxetine
5HT2
SRI
CYP3A4
SRI
+ +
CYP2C19
+ +
NRI
paroxetine
CYP1A2
+ + +
mACh
CYP2C19
SRI
CYP2D6
CYP3A4
fluvoxamine SRI
+ + +
+ + +
CYP2C9
+ +
DARI
+ +
CYP2D6
Sertraline SRI
+
NRI
escitalopram SRI
CYP2D6
0/+

Escitalopram
Citalopram
Grado di inibizione degli SSRI
sulle isoforme del CYP-450 CYP 450
SSRI 1A/2 2C9/10 2C19 2D6 3A4
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
- - - -/+ /+ -
-
-
+++
-
-
-
-
-
+
++
+++
-
- +
- +
+++
+
+++
-
++
++
-
+ -
Von Moltke et al., 2001; Brunello, 2003

Interazioni farmacocinetiche rilevanti
degli SSRI con farmaci internistici
Farmaco Substrato ↑ Conc. Conc.
plasmatiche
Fluvoxamina
Fluoxetina
Paroxetina
Citalopram
Sertralina
Fluvoxamina
Fluoxetina
Paroxetina
Fluoxetina
Paroxetina
Warfarina
Propranololo
Metoprololo/Propranololo
Metoprololo Propranololo
Metoprololo
notevole
notevole
moderato
lieve
lieve
notevole
notevole*
notevole
Antiaritmici Ic notevole**
* case report ** dati in vitro Shad & Preskorn, Preskorn,
2000; Spina, 2003

Interazioni farmacocinetiche rilevanti
degli SSRI con farmaci internistici
Farmaco
Fluvoxamina
Fluvoxamina
Fluoxetina
Substrato ↑ Conc. Conc.
plasmatiche
Fluoxetina Calcio-antagonisti
Calcio antagonisti notevole*
* case report
Teofillina notevole
Terfenadina
Astemizolo
Cisapride
notevole
notevole
notevole
Spina, 2003

Fattori che influenzano le interazioni
a livello del CYP 450
Indice terapeutico
substrato
Polimorfismo
Polimorfismo
genetico
genetico
Dose
farmaco
Interazioni
CYP 450
Tipo di enzima
Concentrazione
plasmatica
farmaco
Costante di
inibizione/
induzione

Potenziali conseguenze di polimorfismi
negli enzimi del metabolismo
• Effetto farmacologico aumentato/diminuito
(metabolizzatore
metabolizzatore lento/veloce)
• Reazioni avverse
• Tossicità Tossicit
• Incremento della dose effettiva
• Metabolismo attraverso vie alternative
• Interazioni con altri farmaci

2D6
2C19
Polimorfismo genetico
Poor
metabolizers
Extensive
metabolizers
Poor
metabolizers
Extensive
metabolizers
3-5% 5% razza caucasica
0-2% 2% razza nera e asiatica
3-5% 5% razza caucasica e nera
18-23% 18 23% razza asiatica

Concentrazioni medie plasmatiche di nortriptilina dopo
somministrazione di una dose orale in pazienti con 0, 1,
2, 3, o 13 copie funzionali del gene CYP2D6

CYP2D6-mediated CYP2D6 mediated quantitative influences on
pharmacokinetics of antidepressant drugs
J Kirchheiner et al, Molecular Psychiatry (2004), 1–32 1 32

Geni candidati per i disturbi dell’umore
dell umore
• Triptofano idrossilasi
• Tirosina idrossilasi
• Catecol oo - metiltransferasi
• Monoamino ossidasi
• Trasportatore della Noradrenalina
• Trasportatore della Serotonina
• Recettori Serotoninergici
• Recettori e Trasportatore della Dopamina

Polimorfismo genetico del trasportatore
della serotonina (5-HTT): (5 HTT): VNTR* e LPR*
Gene SLC6A4
localizzato sul
cromosoma 17q11.1- 17q11.1
17q12, costituito da 14
esoni della lunghezza di
circa 35 kb 5-HTT HTT
* Variable number tandem repeat: repeat
associato ad ipotetiche alterazioni nella
trascrizione del gene
* 5HTTransporter-linked
5HTTransporter linked polimorphic region: region
ll allele associato ad una aumentata
trascrizione genica e ad una più pi elevata
attività attivit del trasportatore

Cambiamenti sintomatologici
durante trattamento con fluvoxamina
Punteggio medio HDRS
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1 2 3 4 5 6 7
Settimane di trattamento
S S
Da Lerer B., Pharmacogenetic of Psychotropic drugs, drugs,
Cambridge University Press
L S
L L

Major depression episodes (%)
35
30
25
20
15
10
5
0
“s” genotype
(n = 581)
….. ..“Individuals Individuals with one or two copies of the short allele of the 5-HTT 5 HTT promoter
polymorphism exhibited more depressive symptoms, diagnosable depression, and suicidality
in relation to stressful life events than individuals homozygous for the long allele.”……
allele ”……
35
30
25
20
15
10
0
0 1 2 3 4+ 0 1 2 3 4+
n = (184) (138) (104) (64) (91) n = (79) (73) (57) (26) (29)
5
“l” genotype
(n = 264)
Groups of individuals having different numbers of life events
INTERAZIONE SIGNIFICATIVA FRA NUMERO DI EVENTI
STRESSANTI E GENOTIPO SS/SL (P = 0,05)

Alterazioni
cellulari
Comorbilità
Comorbilit
somatica
Stress
Depressione
Genetica

Siti di azione degli antidepressivi
SSRI SSRI
SNRI SNRI
TCA TCA
AC
ATP ATP
Triptofano
IMAO MAO
RIMA RIMA MAO MAO
5-HT HT
5-HT HT
5-HT HT4 Gs
PKA PKA
5-HT HT
PKC PKC
5-HT HT
cAMP cAMP
DAG DAG
+ + Ca
CREB
CREB
P
P
5-HT HT2 G PLC PLC
IP3 IP3
Ca 2+
2+
IMAO IMAO
IP2 IP2
IP IP
NASSA
PIP2 PIP2
I
SNRI SNRI
TCA TCA
NRI
AC
ATP ATP
NA
NA
Tirosina
IMAO MAO MAO MAO
Gs
ß
PKA PKA
NA
NA
cAMP cAMP
DAG DAG
+ + Ca
PKC PKC
BDNF P
CREB
CREB
P
α2
NA
α1
Ca 2+
2+
IMAO IMAO
G PLC PLC
IP3 IP3
IP2 IP2
NASSA
IP IP
TCA TCA
PIP2 PIP2
I
BDNF

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia e
farmacoterapia dei disturbi dell’umore
dell umore
Ipotesi monoaminergica:
monoaminergica
La depressione è causata da una carenza
di neurotrasmettitori monoaminergici
Ipotesi dei recettori monoaminergici:
monoaminergici
Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la
sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici
Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali
post recettoriali:
Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo
modificazioni adattative nelle cascate di trasduzione
dei segnali segnal post-recettoriali
post recettoriali e nell’espressione
nell espressione genica
Ipotesi di neuroplasticità:
neuroplasticit
Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la
neuroplasticità neuroplasticit probabilmente probabilmente
alterata da una situazione di
stress cronico e da una vulnerabilità vulnerabilit genetica