Emocromatosi, gene HFE

L’emocromatosi ereditaria
Massimo Franchini 1 , Dino Veneri 2
Riassunto. L’emocromatosi ereditaria è una patologia del metabolismo del ferro caratterizzata
da un progressivo accumulo di ferro nei tessuti che, se non trattato in tempo,
provoca danni irreversibili ai vari organi. I recenti progressi della medicina molecolare
hanno mutato radicalmente le conoscenze fisiopatologiche e l’approccio diagnostico di
questa malattia. Tuttavia, la saturazione della transferrina e la ferritina sierica rimangono
i test di screening più efficaci per l’identificazione dei soggetti affetti da emocromatosi
ereditaria. Il salasso terapeutico rappresenta il cardine della terapia: se la salassoterapia
viene iniziata prima dell’insorgenza di danni d’organo irreversibili, la spettanza
di vita di questi pazienti è paragonabile a quella della popolazione sana.
Parole chiave. Emocromatosi, gene HFE, genetica, sovraccarico marziale.
Summary. Hereditary hemocromatosis.
Hereditary hemochromatosis is a disorder of iron metabolism characterized by a progressive
tissue iron overload which leads to an irreversible organ damage if it is not treated
timely. The recent developments in the field of molecular medicine have radically
changed the physiopathology and the diagnosis of this disease. However, transferrin saturation
and serum ferritin are still the most reliable tests for the detection of subjects
with hereditary hemochromatosis. Therapeutic phlebotomy is the mainstay of the treatment
of hereditary hemochromatosis. If phlebotomy is started before the onset of irreversible
organ damages, the life expectancy of these patients is similar to that of normal
population.
Introduzione
Oggi
Key words. Genetics, HFE gene, hemochromatosis, iron overload.
L’emocromatosi ereditaria (EE) è la malattia
autosomica più comune nella popolazione caucasica,
dal momento che colpisce circa 1 individuo
ogni 200 1 . In questa patologia vi è un’alterazione
del metabolismo del ferro caratterizzata
da un aumentato assorbimento intestinale e
da un progressivo accumulo nell’organismo di
ferro con conseguenti danni irreversibili ai vari
organi 2-4 . Sebbene l’emocromatosi sia nota da
oltre un secolo, tuttavia la genetica di questa
malattia è stata chiarita, anche se ancora non
completamente, solo in questi ultimi anni 5,6 . In
questa breve rassegna analizzeremo le principali
caratteristiche dell’emocromatosi ereditaria,
con particolare riferimento allo studio
genetico, alla diagnosi, alla clinica ed alla terapia.
Genetica
Vol. 95, N. 10, Ottobre 2004
Il primo caso di emocromatosi è stato riportato
nel 1865 da Trosseau, il quale descrisse una sindrome
caratterizzata da cirrosi epatica, diabete
mellito e pigmentazione bronzina della cute. Tuttavia,
il riconoscimento di una malattia a sé stante
caratterizzata da un progressivo incremento nei
tessuti del ferro risale al 1889 ad opera di von Recklinghausen
che per primo coniò il termine emocromatosi
3 . Dopo l’identificazione dell’ereditarietà
dell’emocromatosi da parte di Sheldon nel 1935, un
sostanziale progresso nella comprensione della trasmissione
genetica e della base molecolare di questa
malattia venne fatto nel 1976 da Simon e colleghi
7 , i quali descrissero l’EE come una malattia autosomica
recessiva strettamente associata con il
complesso HLA (Human Leukocyte Antigen)-A3,
situato sul braccio corto del cromosoma 6.
1 Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Azienda Ospedaliera, Verona, 2 Dipartimento di Medicina Clinica
e Sperimentale, Sezione di Ematologia, Università, Verona.
Pervenuto il 3 marzo 2004.

458 Recenti Progressi in Medicina, 95, 10, 2004
Nel 1996, Feder e colleghi 8 localizzarono in
questo cromosoma il gene responsabile della maggior
parte dei casi di emocromatosi ereditaria,
chiamato successivamente HFE. Gli stessi autori
descrissero 2 mutazioni di questo gene (la mutazione
C282Y e la mutazione H63D) che rendevano
conto dell’88 percento dei 178 casi di emocromatosi
ereditaria inclusi nel loro studio 8 . Da allora
sono state descritte altre mutazioni nell’ambito
del gene HFE, alcune più frequenti, quali la mutazione
S65C, ed altre più rare, quali le mutazioni
V53M, V59M, H63H, Q127H, Q283P, P168X,
E168Q, E168X e W169X 9 . L’analisi di tutte le mutazioni
del gene HFE (emocromatosi HFE-associata
o emocromatosi di tipo 1) conferma la diagnosi
nell’85% circa dei casi in Italia. L’emocromatosi
di tipo 2, o emocromatosi giovanile, è una
malattia autosomica recessiva di cui sono state
identificate 2 forme (2A e 2B). L’emocromatosi giovanile
2A è causata da una mutazione in un gene
non ancora identificato localizzato sul cromosoma
1q 10,11 . L’emocromatosi giovanile 2B è causata da
mutazioni (attualmente ne sono state identificate
2, la 93delG e la 166C-T) del gene HAMP codificante
per l’epcidina, un peptide chiave nella regolazione
dell’assorbimento di ferro nei mammiferi
12,13 . L’emocromatosi di tipo 3 è a trasmissione
autosomica recessiva ed è determinata da mutazioni
(sono note al momento 4 mutazioni: E60X,
M172K, Y250X, AVAQ594-597del) del gene del recettore
2 della transferrina (TFR2) 14,15 . L’emocromatosi
di tipo 4 è una forma di emocromatosi autosomica
dominante associata con mutazioni
(N144H, A77D, Y64N) nel gene della ferroportina
1 (chiamato anche IREG1, o MTP1 o SLC11A3)
che codifica una proteina implicata nel trasporto
intestinale del ferro 16 . Recentemente, è stata sco-
Tabella 1. Classificazione dell’emocromatosi ereditaria.
perta una nuova mutazione nel gene della ferroportina
(V162del) che provoca, negli individui eterozigoti,
una alterazione prevalentemente a carico
del metabolismo del ferro del sistema reticoloendoteliale
con una ridotta capacità di rilascio
del ferro da parte delle cellule fagocitiche. Pertanto,
in questa variante, il ferro si accumula
principalmente a livello delle cellule del sistema
reticoloendoteliale epatico (cellule di Kupffer), differenziandosi
così dall’emocromatosi classica dove
invece il ferro si accumula a livello delle cellule
parenchimali epatiche 12 . Esiste poi un’altra forma
di emocromatosi ereditaria presente fin dalla
nascita (emocromatosi neonatale) a trasmissione
autosomica recessiva il cui gene responsabile non
è ancora stato identificato. Infine, un cenno a parte
merita la sindrome iperferritinemia-cataratta,
caratterizzata da elevati livelli di ferritina sierica
in assenza di sovraccarico marziale. Tale patologia
a trasmissione autosomica dominante è causata
da mutazioni (puntiformi o delezioni) nell’
“iron responsive element (IRE)” del gene dell’Lferritina
17,18 . La tabella 1 mostra la classificazione
genetica dell’emocromatosi ereditaria.
Quadro clinico
L’emocromatosi ereditaria classica, o emocromatosi
di tipo 1, è caratterizzata da un lento,
progressivo accumulo di ferro nei vari organi. La
presentazione clinica di questa malattia è cambiata
radicalmente nel corso di questi ultimi anni.
Infatti, se alcuni anni fa non era raro diagnosticare
casi di emocromatosi ereditaria in fase
avanzata caratterizzati da cirrosi epatica, diabete,
ipogonadismo e pigmentazione cutanea, al
giorno d’oggi, grazie alla maggior conoscenza di
Malattia Trasmissione Gene coinvolto Locus Mutazioni
Emocromatosi ereditaria di tipo 1 Autosomica HFE 6p21 C282Y, H63D, S65C, V53M, V59M,
Emocromatosi giovanile
recessiva H63H, Q127H, Q283P, P168X,
E168Q, E168X e W169X
tipo 2A Autosomica
recessiva
non noto 1q21 non note
tipo 2B Autosomica
recessiva
HAMP 19q13 93delG, 166C-T
Emocromatosi di tipo 3 Autosomica TFR2 7q22 E60X, M172K, Y250X,
recessiva AVAQ594-597del
Emocromatosi di tipo 4 Autosomica
dominante
SLC11A3 2q32 N144H, A77D, Y64N, V162del
Emocromatosi neonatale Autosomica
recessiva
non noto non noto non noto
Sindrome iperferritinemia-cataratta Autosomica L-ferritina 19q13 C14G, C18T, T22G, G32A, G32C,
dominante G32T, C33A, C33T, C36A, C39T,
A40G, A40G-G41C, G51C, DelC10-
A38, DelU22-C27, DelA38-C39,
DelU42-G57

questa patologia ed alla maggior frequenza con
cui si eseguono esami di laboratorio di controllo,
è più frequente diagnosticarla in una fase clinica
più precoce.
I sintomi d’esordio sono spesso subdoli ed includono
stanchezza cronica, artromialgie, riduzione
della libido, letargia, o il riscontro di epatomegalia.
Tutte le complicanze cliniche, ad eccezione
dell’artropatia, sono correlate con il
grado di sovraccarico marziale.
Gli uomini sono più frequentemente colpiti rispetto
alle donne, dal momento che queste ultime
a causa dei cicli mestruali e delle gravidanza
hanno un maggior consumo di ferro nel corso della
loro vita e tendono a sviluppare i sintomi in
età più avanzata.
Il danno tessutale da sovraccarico di ferro
trova la sua espressione più importante in organi
quali il fegato, il cuore, il pancreas e la cute.
Il fegato è solitamente il primo organo colpito e
l’epatomegalia è presente in più del 95% dei pazienti
sintomatici; tuttavia, essa può essere presente
anche in assenza di sintomatologia o con
normali test di funzionalità epatica. La fibrosi
epatica legata all’accumulo di ferro evolve in cirrosi
che a sua volta rappresenta un fattore di rischio
per l’insorgenza di carcinoma epatocellulare.
La deposizione di ferro a livello miocardico
comporta una dilatazione ventricolare ed una ridotta
frazione di eiezione che si estrinsecano clinicamente
in scompenso cardiaco e turbe del ritmo.
L’accumulo di ferro a livello delle insule
pancreatiche porta al diabete insulino dipendente.
L’ipogonadismo, legato alla ridotta produzione
di gonadotropine associata a ridotta
funzione ipotalamo-ipofisaria dovuta al deposito
di ferro, è comune in entrambi i sessi e può precedere
le altre manifestazioni cliniche della malattia.
L’artropatia si sviluppa nel 25-50% dei
pazienti e non è in relazione con l’entità del sovraccarico
marziale, dal momento che può rappresentare
il sintomo di esordio e non migliora
dopo terapia ferro-depletiva. L’artropatia dell’emocromatosi
ereditaria ha le caratteristiche dell’osteoartrite
ed è caratterizzata da condrocalcinosi
(deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio)
e depositi emosiderinici sinoviali. Le prime
articolazioni colpite sono solitamente le piccole
articolazioni delle mani, soprattutto la seconda
e la terza metacarpofalangea. Una poliartrite
progressiva può colpire anche le ginocchia, i polsi
e l’anca.
Per quanto riguarda le mutazioni del gene
HFE, l’omozigosi C282Y è caratterizzata da un
marcato sovraccarico marziale e pertanto si associa
alle forme clinicamente più severe della
malattia. La doppia eterozigosi C282Y/H63D può
esprimere un fenotipo emocromatosico, di solito
moderato, mentre i soggetti con omozigosi H63D
o eterozigosi C282Y o H63D generalmente sono
normali 19 . L’entità dell’accumulo di ferro dipende,
comunque, anche da fattori acquisiti quali la
presenza concomitante di epatite cronica virale o
l’alcool.
M. Franchini, D. Veneri: L’emocromatosi ereditaria 459
Per quanto riguarda le altre mutazioni meno
frequenti del gene HFE, alcuni studiosi hanno
mostrato che la mutazione S65C è implicata in
forme lievi di emocromatosi 20 , mentre la mutazione
E168X determina un fenotipo emocromatosico
solo in presenza della mutazione C282Y
(doppia eterozigosi C282Y/E168X) 21,22 .
L’emocromatosi giovanile o emocromatosi di
tipo 2 colpisce in eguale misura maschi e femmine
ed è caratterizzata da un quadro clinico sovrapponibile
all’emocromatosi classica, con la
differenza che l’insorgenza delle complicanze
(ipogonadismo, cardiopatia) si verifica nelle prime
tre decadi di vita. Il quadro clinico e l’età di
insorgenza dei sintomi (4 a – 5 a decade di vita)
dell’emocromatosi di tipo 3 sono sovrapponibili
all’emocromatosi classica.
L’emocromatosi di tipo 4 ha un quadro clinico
caratteristico: infatti alcune forme sono caratterizzate
da un accumulo di ferro esclusivamente a
livello reticoloendoteliale e pertanto sono prive
di manifestazioni cliniche, mentre altre forme
hanno un sovraccarico marziale anche a livello
parenchimale, sovraccarico che si estrinseca in
un quadro clinico simile a quello dell’emocromatosi
classica 12,23-25 .
L’emocromatosi neonatale è una patologia
estremamente grave ed inevitabilmente fatale
caratterizzata da un marcato accumulo, nel periodo
perinatale, di ferro nell’organismo con insufficienza
epatica 2 .
Infine, la sindrome iperferritinemia-cataratta,
essendo caratterizzata da un aumento dell’L-ferritina,
non si accompagna ad un sovraccarico
marziale parenchimale. Pertanto, il quadro
clinico di questa patologia comprende unicamente
l’insorgenza precoce di cataratta bilaterale
18 .
Diagnosi
I criteri diagnostici dell’emocromatosi ereditaria
sono andati rapidamente cambiando in
questi ultimi anni 26 . Infatti, quando la diagnosi
era basata unicamente su criteri clinici, prima
della scoperta del gene HFE, venivano diagnosticati
solamente una minoranza di casi in fase
avanzata. Oggi, la disponibilità di una serie di
test biochimici e molecolari, da usare in combinazione,
rende possibile la diagnosi di questa
malattia in una fase molto precoce, ancor prima
della comparsa della sintomatologia.
Attualmente, la diagnosi di emocromatosi
ereditaria si basa sull’esecuzione di test di primo
livello (test biochimici: saturazione della transferrina
e ferritina sierica) e di secondo livello
(test genetici: analisi molecolare del gene HFE o
degli altri geni). La saturazione della transferrina
rappresenta il test di laboratorio più sensibile
(è infatti il primo parametro ad alterarsi) per
valutare l’accumulo di ferro nell’organismo: in
base ai dati disponibili in letteratura il cut-off
prescelto è 45%.

460 Recenti Progressi in Medicina, 95, 10, 2004
Il fatto che la saturazione della transferrina
sia un test di facile esecuzione, poco costoso e
sensibile, lo rende inoltre particolarmente adatto
come test di screening. La ferritina sierica misura
l’entità del sovraccarico di ferro nell’organismo:
sono considerati patologici valori > 200
µg/L nella donna e > 300 µg/L nell’uomo. Inoltre,
la ferritina sierica ha un valore predittivo sulla
possibile esistenza di un danno epatico: infatti il
valore di 1000 µg/L è considerato il cut-off per la
possibile presenza di danni d’organo 2 . Il limite
principale di questo test è la bassa specificità:
infatti, trattandosi di una proteina della fase
acuta, elevati livelli di ferritinemia si possono riscontrare
in un’ampia gamma di condizioni comprendenti
stati infiammatori acuti e cronici.
La triade caratterizzata dall’incremento del
ferro e della ferritina sierici e dall’aumento della
saturazione della transferrina si riferisce all’emocromatosi
classica; nell’emocromatosi di tipo
4, invece, l’iperferritinemia (che riflette l’aumento
dei depositi di ferro a livello del sistema
reticoloendoteliale) si accompagna ad un normale
livello di sideremia e ad una normale saturazione
della transferrina.
Similmente, la sindrome iperferritinemia-cataratta
è caratterizzata da un incremento isolato
della ferritina sierica (dovuta all’incremento
della subunità L della ferritina) con sideremia e
saturazione della transferrina normali.
Il secondo livello d’indagine diagnostica dell’e-
2. Criteri clinici diagnostici e terapeutici delle varie forme di emocromatosi ereditaria.
mocromatosi ereditaria comprende l’analisi molecolare
delle mutazioni note del gene HFE e degli
altri geni responsabili dell’EE (gene TFR2,
HAMP, FPN1): la necessità di estendere la ricerca
al maggior numero possibile di mutazioni è a
nostro avviso giustificata dal fatto che in Italia, a
differenza delle altre popolazioni nord europee,
l’omozigosi C282Y è presente solamente nel 65%
dei casi di emocromatosi ereditaria ed inoltre,
seppur raramente, vi possono essere casi di EE
dovuti a doppia eterozigosi per varie mutazioni 21 .
Nei casi in cui dalle indagini di laboratorio risultino
livelli di ferritina superiori a 1000 µg/L
(ricordiamo che questo valore rappresenta la soglia
per la possibile presenza di danno epatico)
o transaminasi alterate, sarà necessario ricorrere
alla biopsia epatica per valutare il grado di
coinvolgimento epatico (fibrosi o cirrosi). Inoltre,
nei casi non definiti dal punto di vista genetico,
la biopsia epatica è un elemento diagnostico
essenziale dal momento che permette di definire
la reale entità del sovraccarico marziale
attraverso il dosaggio della concentrazione del
ferro intraepatico (HIC, espresso in µol/g) e la
determinazione dell’indice epatico del ferro (HII
= HIC/età) che correla la concentrazione intraepatica
di ferro con l’età del paziente. Metodiche
non invasive per la determinazione dell’entità
del sovraccarico marziale includono la SQUID
(superconducting quantum interference device),
una metodica che ha le proprietà paramagneti-
Malattia Diagnosi* Clinica Terapia
Emocromatosi ereditaria Aumento ferro Esordio 4 a -5 a decade Salassi, terapia
di tipo 1 e ferritina sierici di vita ferrochelante
Aumento saturazione Progressivo accumulo
transferrina (>45%) di ferro nei vari organi
Emocromatosi giovanile Aumento ferro Esordio 2 a decade Salassi, terapia
e ferritina sierici di vita con ipogonadismo ferrochelante e
Aumento saturazione ed insufficienza cardiaca trapianto cardiaco
transferrina (>45%)
Emocromatosi di tipo 3 Aumento ferro Esordio 4 a -5 a decade Salassi, terapia
e ferritina sierici di vita ferrochelante
Aumento saturazione Progressivo accumulo
transferrina (>45%) di ferro nei vari organi
Emocromatosi di tipo 4 Aumento della ferritina La clinica dipende dalla Salassi, eritropoietina
sierica presenza o meno
Normale saturazione di sovraccarico marziale
transferrina e sideremia parenchimale
Emocromatosi neonatale Aumento di ferro Massivo accumulo Trapianto di fegato
e ferritina sierici di ferro a livello
Aumento saturazione epatico nel periodo
transferrina (>45%) perinatale
Sindrome iperferritinemia-cataratta Aumento di ferritina Insorgenza precoce Nessuna terapia
sierica (subunità L) di cataratta ferrodepletiva
Normale saturazione bilaterale. Nessun sovraccarico
transferrina e sideremia parenchimale di ferro
* La diagnosi inoltre si avvale dello studio del metabolismo del ferro nei familiari e dell’analisi genetica nelle forme in cui il gene responsabile
è stato individuato

che dell’emosiderina e della ferritina, e la risonanza
magnetica con apparecchiature di ultima
generazione.
Terapia
Il cardine della terapia dell’emocromatosi è
rappresentato dal salasso terapeutico, che consiste
inizialmente nella rimozione di 350-450 ml di
sangue (contenenti mediamente 200-250 mg di
ferro) 1-2 volte la settimana secondo la tolleranza
ematologica e soggettiva del paziente.
L’obiettivo è quello di ottenere uno stato di
ferrodeplezione, cioè raggiungere livelli di ferritina
sierica inferiori a 50 µg/L ed una saturazione
della transferrina al di sotto del 50%. Una volta
terminata la fase iniziale di attacco, il paziente
inizia una fase di mantenimento
(generalmente un salasso ogni 2-3 mesi) con l’obiettivo
di mantenere la saturazione della transferrina
e la ferritinemia al di sotto dei valori
prefissati.
È importante sottolineare che i pazienti che
iniziano la salassoterapia prima dell’instaurazione
di danni d’organo irreversibili hanno una
spettanza di vita paragonabile alla popolazione
normale.
Nei pazienti con emocromatosi di tipo 4, è necessario
proseguire con la salassoterapia per lungo
tempo prima di poter normalizzare i depositi
di ferro, a causa della difficoltà di mobilizzazione
del ferro dal sistema reticoloendoteliale 27 .
Inoltre, in tali pazienti, dal momento che vi può
essere una ridotta tolleranza ematologica alla
salassoterapia, può essere indicata una concomitante
terapia con eritropoietina con lo scopo di
stimolare l’eritropoiesi midollare. Una rapida
anemizzazione durante i salassi si riscontra pure
nei pazienti con sindrome iperferitinemia-cataratta;
comunque, in questi pazienti, essendo
aumentata la subunità L della ferritina sierica,
non vi è alcun sovraccarico parenchimale marziale
e pertanto non è indicata alcuna terapia
ferrodepletiva 17 .
Nei casi in cui non è possibile effettuare i salassi
per la concomitante presenza di anemia o di
patologie quali cardiopatia e cirrosi di grado
avanzato, può trovare indicazione l’utilizzo di
farmaci chelanti del ferro. Il farmaco per il quale
vi è la maggior esperienza clinica è la desferioxamina.
Tuttavia, questo farmaco, a causa
dello scarso assorbimento gastrointestinale e
della breve emivita, deve essere somministrato
per via sottocutanea (20-40 mg/kg/die) in infusione
continua (8-10 ore) utilizzando una pompa
infusionale 28 . Una alternativa a questa modalità
di somministrazione, è l’iniezione sottocute 2 volte
al giorno di boli di 1000 mg di desferioxamina
29 .
La tabella 2 mostra i principali criteri clinici,
diagnostici e terapeutici delle varie forme di
emocromatosi ereditaria.
M. Franchini, D. Veneri: L’emocromatosi ereditaria 461
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Massimo Franchini
Ospedale Policlinico
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Piazzale Ludovico Scuro
37134 Verona
Tel: 0039-045-8074321 FAX: 0039-045-8074626
E-mail: massimo.franchini@mail.azosp.vr.it
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