Modelli di ereditarietà mendeliana complicati - SunHope

Complicazioni rispetto ai principali 

modelli di 

ereditarietà mendeliana

Complicazioni rispetto ai principali modelli 

di ereditarietà mendeliana 

• Mutazioni de novo 

• Espressività variabile 

• Penetranza incompleta 

• Mosaicismo Germinale 

• Insorgenza Tardiva 

• Eterogeneità genetica



Una nuova mutazione autosomica dominante determina uno schema 

di eredità simile a quello di un carattere recessivo autosomico o legato 

all’X ed invece si tratta di un caso sporadico (mutazione de novo) 

specialmente frequente nelle malattie che portano a morte prima 

dell’eta’ riproduttiva (osteogenesi imperfetta 100%, acondroplasia 80%).









Espressività variabile 

Manifestazione più o meno marcata di un fenotipo 

dovuto ad un allele mutante. 

In altre parole, differenti membri di una stessa famiglia 

mostrano spettri fenotipici differenti della stessa malattia. 

L’espressività di un carattere si riferisce alla natura ed 

alla gravità del fenotipo

Sordita’ 

Sordita’+ occhi di colore diverso 

Sordita’+ occhi di colore diverso + ciuffo di 

Capelli bianchi sulla fronte 

Sordita’+ occhi di colore diverso + ciuffo di 

Capelli bianchi sulla fronte + precoce 

incanutimento 

Eredità autosomica dominante con espressività variabile: in questa 

famiglia con sindrome di Waardenburg, l’ombreggiatura del primo 

quadrante = sordità; del secondo quadrante = occhi di colore diverso; 

del terzo quadrante = ciuffo di capelli bianchi sulla fronte; del quarto 

quadrante = precoce incanutimento. 

Altri es Sindrome di Marfan, Osteogenesi imperfecta, Distrofia miotonica









Penetranza 

La penetranza è un fenomeno “tutto o nulla” che si 

riferisce all’espressione, o alla non espressione, di un 

dato gene mutante; per un carattere dominante è definita 

quantitativamente come la proporzione di portatori 

obbligati della mutazione (eterozigoti) che esprimono il 

fenotipo. Ad esempio se una malattia ha una penetranza 

del 90% significa che il portatore (carrier) dell’allele 

mutato ha il 90% di probabiltà di esprimere la malattia a 

livelli osservabili. 

La penetranza si valuta guardando se la malattia è 

presente oppure no

Penetranza incompleta 

la penetranza incompleta di un carattere si 

manifesta in una proporzione di figli affetti 

minore di quella attesa dalle proporzioni 

mendeliane (comunemente il 50% e 25% nei 

casi di caratteri autosomici rispettivamente 

dominanti e recessivi) 

molte malattie autosomiche dominanti sono a penetranza incompleta: 

vengono all’osservazione come fenotipi che saltano una 

generazione 

– si esprime come una percentuale o una frazione di uno 

Esempio: la sindrome dell’X Fragile ha una penetranza del 80% (8 

su 10 con il genotipo della malattia esprimono il fenotipo)

Il pedigree di una famiglia con eritromelalgia autosomica 

dominante che mostra un difetto di penetranza. Si osservi come 

l’individuo III-1 è clinicamente sano, ma è portatore obbligato 

dell’allele mutante. 9 dei 10 eterozigoti obbligati manifestano la 

malattia. Quindi la penetranza in questo caso e’ del 90%.

Un esempio di penetranza incompleta spiegata 

molecolarmente: il locus di retinite pigmentosa RP11 

Retinite pigmentosa: la forma piu’ frequente di retinopatia 

ereditaria (1:4000 individui); 

Clinica: esordio con cecita’ notturna e progressiva degenerazione 

della retina periferica, elettroretinogramma (ERG) ridotto o 

assente; 

Genetica molto complessa: puo’ essere causata da molti diversi 

geni (circa 50). 

La forma RP11 e’ causata da mutazioni nel gene PRPF31 (human 

homolog of yeast pre-mRNA splicing factor 31). 

Penetranza incompleta descritta per questo locus

Un esempio di penetranza incompleta spiegata 

molecolarmente: il locus di retinite pigmentosa RP11 

La penetranza incompleta e’ spiegata dal livello di espressione dell’allele 

RP11 sano: livelli piu’ elevati hanno un effetto protettivo.









Eterogeneita’ Genetica 

• Eterogeneità genetica: lo stesso fenotipo causato da 

mutazioni in geni diversi 

– mutazioni in geni che codificano per diverse unità o 

subunità di una proteina, o per proteine che interagiscono 

con altre proteine, o che agiscono a stadi diversi di un 

processo metabolico 

Esempio della Osteogenesis Imperfecta (OI), La tripla 

elica del collagene di tipo I è formata da 2 catene a1 

(codificate sul cromosoma 17) and 1 catena a2 (codificata 

sul cromosoma 7). Mutazioni nei geni che modificano la 

produzione o la struttura di queste catene danno luogo a 

diversi tipi clinici di OI.

RETINITIS PIGMENTOSA 

The most frequent form of inherited retinopathy (1 in 

4000 individuals worldwide) 

Characterized by night blindness and progressive 

degeneration of the mid-peripheral retina, bone 

spicule-like pigmentary deposits and reduced or 

absent electroretinogram (ERG).


Isolated or syndromic 

The main syndromic forms are: 

Usher syndrome: RP + deafness 

Bardet-Biedle syndrome: RP + mental retardation + 

renal anomalies + hypogonadism + polydactyly, etc.


Molecular genetics 

Over 130 loci involved in retinal diseases have been 

mapped. 

At least seventy of these loci are involved in the 

pathogenesis of RPs (both isolated and syndromic) 

Over 45 RP genes have been identified 

From RETnet, http://www.sph.uth.tmc.edu/Retnet/home.htm

Summary of genes involved in retinitis pigmentosa

MOLECULAR PATWAYS INVOLVED 

IN RP PATHOGENESIS: 

PHOTOTRANSDUCTION (1) 

PDE 

Transducin 

Rhodopsin

MOLECULAR PATWAYS INVOLVED 

IN RP PATHOGENESIS: 

PHOTOTRANSDUCTION (2)

MOLECULAR PATWAYS INVOLVED IN RP 

PATHOGENESIS: the retinoid cycle

NRL is a transcription factor regulating Rhodopsin 

expression. 

Retinal degeneration caused by splicing factors 

Mutations in PRP3, PRP31, PRPC8 cause autosomal dominant 

retinitis pigmentosa. These three proteins are pre-mRNA 

splicing factors and are ubiquitously expressed.


All types of inheritance have been described in RP 

(autosomal dominant, autosomal recessive, Xlinked 

and mitochondrial)

AUTOSOMAL DOMINANT RETINITIS 

PIGMENTOSA (AD-RP)

GENES MOST COMMONLY INVOLVED IN 

Other genes responsible for AD-RPs: 

AD-RP 

Rhodopsin (40% of AD-RP) 

Peripherin (5% of AD-RP) 

RP10 (5-10% of AD-RP) 

RP11 (21% of AD-RP) 

RP1 (5-10% of AD-RP) 

HPRP3, NRL, PRPC8, FSCN2, CRX, ROM1

AUTOSOMAL RECESSIVE RETINITIS 

PIGMENTOSA (AR-RP) 

. . 

. 

. 

. . 

. 

. 

. 

. 

.

GENES INVOLVED IN AR-RP 

MERTK 

PDE6B 

PDE6A 

CNGA1 

CNGB1 

LRAT 

ABCA4 

CRB1 

TULP1 

RGR 

PNR 

RLBP1 

SAG (arrestin) 

USH2A

X-LINKED RETINITIS 

PIGMENTOSA (XL-RP) 

. . . . 

.

GENES INVOLVED IN XL-RP 

RPGR (RP3) 

RP2

GENES INVOLVED IN USHER 

Autosomal recessive 

SYNDROME 

Usher I= USH1B (Myosin7a), USH1C (Harmonin), 

USH1F (protocadherin 15), USH1D (cadherinlike 

gene 23) 

Usher II= USH2A (Usherin) 

Usher III= clarin-1

GENES INVOLVED IN BARDET- 

BIEDLE SYNDROME 

Autosomal recessive 

BBS1 

BBS2 

BBS3 

BBS4 

BBS5 

BBS6 

BBS7 

BBS8 

BBS9 

BBS10 

BBS11 

BBS12


All types of inheritance have been described in RP 

(autosomal dominant, autosomal recessive, Xlinked 

and mitochondrial) 

BUT 

About fifty percent of RP cases are sporadic (new mutations, 

recessive inheritance, digenic inheritance)

- new mutations 

- recessive inheritance 

WHY? 

- more complex patterns of inheritance

. 

. 

. 

. 

. 

. 

.

DIGENIC INHERITANCE HAS 

BEEN OBSERVED IN BARDET- 

BIEDLE SYNDROME









Mosaicismo 

Mosaicismo: condizione in cui in un’individuo sono presenti due o 

piu’ linee cellulari geneticamente diverse derivate da un singolo 

zigote, ma diverse per una mutazione o per una non disgiunzione. 

Queste mutazioni possono avere luogo in epoca prenatale o 

postnatale.

Presentazione schematica di divisioni mitotiche della cellula. Una mutazione che 

avviene durante la proliferazione della cellula, indifferentemente nelle cellule 

somatiche o durante la gametogenesi, porta ad una porzione di cellule che portano la 

mutazione, risultando in mosaicismo somatico oppure della linea germinale.

Mosaicismo 

Mosaicismo germinale: nella linea germinale possono essere 

presenti due o piu’ linee cellulari derivate da un singolo zigote 

che differiscono per la presenza di una mutazione somatica o una 

non-disgiunzione. Chiamato anche mosaicismo gonadico 

Durante le prime fase dello sviluppo embrionale di un genitore e’ 

possibile ipotizzare che sia avvenuta una mutazione in una cellula 

o in un precursore della linea germinale che poi e’ persistito in 

tutti i discendenti del clone di quella cellula e successivamente 

hanno formato una porzione di gameti. 

30 divisioni mitotiche nelle cellule della linea germinale prima della meiosi 

nelle femmine e molte centinaia nei maschi 

Implicazioni per il counseling genetico

Esempio di mosaicismo germinale 

Famiglia con osteogenesi imperfetta (autosomica dominante). Alleli 

normali: 153 e 63 bp. Allele affetto: 72 bp. Il padre non ha la mutazione 

nelle cellule del sangue ma ha due figli affetti che hanno l’allele mutato. 

L’analisi dello sperma del padre (FSp) rivela la presenza della 

mutazione.









MALATTIE AD INSORGENZA TARDIVA 

• Un caso particolarmente importante di penetranza ridotta è rappresentato dalle 

“malattie ad insorgenza tardiva”. 

• Le malattie genetiche non necessariamente devono essere “congenite”. 

• Quelle congenite sono quelle che si presentano alla nascita. 

• In alcune malattie, sebbene l’alterazione genetica sia presente fin dalla 

nascita, il quadro clinico può manifestarsi nell’età adulta. 

• Il ritardo nell’insorgenza può essere dovuto a: 

• lento accumulo di sostanze nocive 

• morte rallentata di certi tessuti 

• incapacità di riparare certe forme di danno ambientale 

• geni oncosoppressori 

• cause sconosciute

Come apparira’ un’albero di 

malattia ad insorgenza tardiva?

Casi in cui in una malattia trasmessa con 

modalita’ dominante un affetto ha 

entrambi i genitori sani 

• Mutazione de novo 


• Mosaicismo germinale 

• Errata attribuzione di 

paternita’ (5-10%)

Alcune classi particolari di malattie 

genetiche 

• Malattie Mitocondriali 

• Imprinting (sindrome di Prader-Willi e 

sindrome di Angelman) 

• Malattie da triplette (X-fragile, SCA). 

Concetto di premutazione ed anticipazione

DNA 

codificante 

Organizzazione del Genoma Umano 

Genoma nucleare 

3.000 Mb 

65.000-80.000 geni 

Geni e sequenze 

correlati ai geni 

Sequenze uniche o 

moderatamente ripetute 

~ 10% ~ 90% 

~ 30% ~ 70% 

DNA non 

codificante 

Pseudogeni Frammenti 

genici 

DNA extragenico 

Genoma umano 

Introni, 

sequenze non 

tradotte, ecc. 

Due geni 

Per rRNA 

Genoma mitocondriale 

16,6 kb 

37 geni 

Sequenze uniche o con 

un basso numero di copie 

22 geni 

Per tRNA 

~ 80% ~ 20% 

Ripetizioni in 

tandem o ripetizioni 

raggruppate 

13 geni che 

codificano polipeptidi 

Da mediamente ad 

altamente ripetute 

Ripetizioni 

intersperse

Le proteine mitocondriali sono prodotte da 

geni mitocondriali e geni nucleari 

Le proteine mitocondriali

CARATTERISTICHE dell’ mtDNA 

• POLIPLASMIA 

• ETEROPLASMIA 

• EFFETTO SOGLIA 

• SEGREGAZIONE MITOTICA 

• EREDITÀ MATERNA

POLIPLASMIA In ogni cellula sono presenti molti mitocondri ed ogni 

mitocondrio contiene multiple copia del suo genoma (eccetto piastrine e 

ovulo non fertilizzato) → migliaia di copie mtDNA / cell. 

Durante la divisione cellulare i mitocondri vengono distribuiti casualmente 

alle cellule figlie 

ETEROPLASMIA In tessuti normali tutte le copie di mtDNA sono 

identiche. 

Nel caso di una mutazione del mtDNA questa può colpire tutte le copie → 

omoplasmia oppure essere presente solo in una percentuale di genomi → 

eteroplasmia. 

Generalmente i polimorfismi neutrali sono omoplasmici mentre la maggior 

parte delle mutazioni-malattia sono eteroplasmiche

EFFETTO SOGLIA L’espressione clinica delle mutazioni del mtDNA è 

determinata dalla relativa proporzione wild type/mutato in un determinato 

tessuto; è necessario un numero minimo di copie per danneggiare il metabolismo 

energetico di un determinato organo o tessuto (valore relativo e non assoluto) 

(SNC, cuore, muscolo, rene e ghiandole esocrine) (bilancio energetico). 

SEGREGAZIONE MITOTICA Durante la divisione cellulare la 

proporzione di genomi mutati può variare per deriva nelle cellule figlie, con 

conseguente cambiamento fenotipico. 

EREDITÀ MATERNA Virtualmente tutti i mitocondri dello zigote 

derivano dall’oocita e perciò la modalità di trasmissione delle mutazioni mt 

differisce dalla trasmissione mendeliana classica: 

madre portatrice → trasmissione a tutta la progenie, ma solo le figlie 

femmine possono trasmettere la mutazione ai loro figli (eredita’ 

matrilineare). 

Eteroplasmia + effetto dose → eccezioni fenotipiche all’eredità matrilineare.

- 16.569 bp 

GENOMA MITOCONDRIALE 

- 37 geni (13 codificano per proteine che rappresentano 

subunità di enzimi coinvolti nella catena respiratoria; 

22 per RNA transfer; 2 per RNA ribosomiale) 

- Codice genetico leggermente diverso da quello nucleare 

(AGA e AGG sono STOP) 

- Le mutazioni possono essere eteroplasmiche e omoplasmiche

- Frequenza 6-7/100.000 nati 

MALATTIE MITOCONDRIALI 

- Malattie da mutazioni di geni del genoma mitocondriale 

Mutazioni puntiformi, delezioni o duplicazioni 

- Malattie da mutazioni di geni del genoma nucleare che 

codificano per proteine che vengono trasportate nel 

mitocondrio (proteine strutturali, proteine deputate all’importazione 

o alla comunicazione tra i due genomi) 

- Poiche’ la funzione mitocondriale e’ necessaria a quasi tutte le 

cellule e poiche’ l’espressione fenotipica di una mutazione 

nell’mtDNA dipende dalla proporzione relativa di mtDNA normale e 

mutante nelle cellule che formano i tessuti, la ridotta penetranza 

l’espressivita’ variabile e la pleiotropia sono caratteristiche tipiche di 

un’albero genealogico di un disordine mitocondriale

Malattie mitocondriali 

L’eredita’ e’ matrilineare e nessun maschio affetto trasmette la malattia alla sua progenie 

mentre la femmina affetta trasmette la malattia a tutti i figli senza distinzione di sesso.

EXAMPLES OF MITOCHONDRIAL DISORDERS

Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber 

(LHON) 

Perdita acuta o subacuta della visione senza dolore, acc. 

Da scotoma centrale, per atrofia ottica nel giovane adulto 

- teleangectasia peripapillare nel p. presintomatico. 

NUCLEOTIDE GENE FREQUENZA 

11.778 ND 4 50-70% 

3.460 ND 1 15% 

14.484 ND 6 10% 

Sono geni del complesso 1 della catena respiratoria 

= NADH - coenzima Q ossido reduttasi

Alcune classi particolari di malattie 

genetiche 

• Malattie Mitocondriali 

• Imprinting (sindrome di Prader-Willi e 

sindrome di Angelman) 

• Malattie da triplette (X-fragile, SCA). 

Concetto di premutazione ed anticipazione

IMPRINTING GENOMICO: 

La battaglia dei sessi comincia nello zigote

DEFINIZIONE 

Per la maggioranza dei geni di mammifero 

l’espressione di un allele non dipende dal fatto 

che l’allele sia stato ereditato dalla madre o dal 

padre. Tuttavia alcuni geni sono particolari 

poiché l’espressione di un allele dipende dalla 

sua origine parentale: per alcuni geni viene 

espresso l’allele materno per altri quello 

paterno. A questo fenomeno si dà il nome di 

IMPRINTING GENOMICO. 

Si definisce “imprinted” la copia del gene che 

non viene espressa.

The expression of an imprinted gene 

Paternal allele 

Maternal allele 

depends on its parental origin 

GENE 1 GENE 2 GENE 3 

ON ON OFF 

non Imprinted 

Imprinted 

Paternally 

expressed 

Imprinted 

Maternally 

expressed 

GENE 1 GENE 2 GENE 3 

ON OFF ON

La scoperta dell’ Imprinting Genomico 

• Solter e Surani 

(1980):trapianti di nuclei. 

Embrioni di topo 

manipolati in modo da 

contenere due genomi 

Pronucleus 

transplantation 

materni o due genomi 

paterni non si 

sviluppavano

Altre osservazioni 

• Gravidanze umane con assetto triploide 

hanno caratteristiche diverse a seconda che il 

genoma in più sia materno o paterno. 

• Caratteri autosomici dominanti che si 

manifestano solo quando ereditati da un 

genitore. 

• La delezione di certe regioni cromosomiche 

dà un certo fenotipo a seconda che si trovi sul 

cromosoma paterno o materno.

QUANTI SONO I GENI IMPRINTED 

• Ad oggi sono stati identificati 31 geni 

imprinted nell’uomo e 45 nel topo. 

• Nell’uomo quasi tutti i cromosomi presentano 

geni imprinted. I cromosomi maggiormente 

coinvolti sono il cromosoma 2, 6, 7, 11, 14, 

15, 16, 20. 

• Sono geni coinvolti nel controllo della crescita 

fetale.

CARATTERISTICHE DEI GENI IMPRINTED 

• Tendenza a formare cluster (80%); 

• Metilazione differenziale dei due alleli; 

• Possono codificare sia per proteine 

che RNA non tradotti.

Metilazione del DNA 

Addizione covalente di gruppi metilici 

alle basi del DNA. Negli eucarioti 

consiste principalmente nella 

metilazione delle citosine ed e’ 

associata a ridotti livelli di trascrizione 

dei geni. Ad esempio nelle femmine di 

mammiferi il cromosoma X inattivo e’ 

estesamente metilato.

METILAZIONE DIFFERENZIALE 

(presenza di differentially methylated regions: MDRs) 

HA UNA RUOLO FONDAMENTALE NEL MANTENERE 

L’IMPRINTING 

• La metilazione può essere 

introdotta nella linea germinale 

e mantenuta durante lo 

sviluppo in tutte le cellule. 

• Può esserci una modificazione 

della metilazione durante lo 

sviluppo in alcuni tessuti. 

• Alcune MDRs sono metilate 

nella copia inattiva del gene 

altre in quella attiva.

Genomic Imprinting and Human Disease 

Syndromes involving imprinted 

genes 

Beckwith–Wiedemann syndrome 

Prader–Willi syndrome 

Angelman syndrome 

Silver–Russell syndrome 

Transient neonatal diabetes mellitus 

PHP1b, Albright hereditary 

osteodystrophy 

Familial nonchromaffin paraganglioma 

Maternal and paternal UPD14 syndromes 

Syndromes that probably involve 

imprinted genes 

Turner syndrome phenotypes 

Familial pre-eclampsia 

Maternal UPD2 syndrome 

Maternal UPD16 syndrome 

Complex genetic diseases with 

parent-of-origin effects 

Asthma, atopy 

Autism 

Hirschsprung disease 

Cornelia de Lange syndrome 

Psoriasis 

Handedness 

Type I diabetes 

Type II diabetes 

Alcoholism 

Alzheimer disease 

Bipolar affective disorder 

Schizophrenia

IMPRINTING E MALATTIE 

GENETICHE 

• Delezione del gene; 

• Mutazioni del centro dell’imprinting; 

• Disomia uniparentale (UDP). 

• SINDROME DI 

BECKWITH-WIEDEMANN 

• SINDROME DI SILVER RUSSEL 

• SINDROME DI PRADER-WILLI 

• SINDROME DI ANGELMAN. 

11p15.5 

15q11-13

Disomia Uniparentale presenza di due copie dello stesso 

cromosoma ereditate dallo stesso genitore, mentre nessuna copia viene 

dall’altro genitore 

Materna 

Paterna 

M 

M 

P 

P

Sindrome di Prader - Willi 

• Ipotonia, debole succhiatura 

• Testicoli ritenuti (M)/Labbra 

ipoplastiche (F) 

• Iperfagia (2 - 3 anni)⇒ OBESITA’ 

• Facies: stretto diametro bitemporale 

occhi a mandorla, strabismo 

• Bassa statura, piccole mani e piedi 

• Capelli chiari e ipopigmentazione 

• RITARDO MENTALE medio

Sindrome di Angelman 

• Inappropriati accessi di riso 

• Andatura atassica (a marionetta) 

• EPILESSIA 

• Facies: bocca larga, lingua protrusa, labbro sup. sottile, mandibola prominente 

• Ipopigmentazione 

• RITARDO MENTALE grave con assenza di parola

Prader-Willi (PWS) Angelman (AS) 

• Ipotonia, debole, succhiatura 

• Testicoli ritenuti (M)/Labbra 

ipoplastiche (F) 

• Iperfagia (2 - 3 anni)⇒ OBESITA’ 

• Facies: stretto diametro bitemporale 

occhi a mandorla, strabismo 

• Bassa statura, piccole mani e piedi 

• Capelli chiari e ipopigmentazione 

• RITARDO MENTALE medio 

• Inappropriati accessi di riso 

• Andatura atassica (a marionetta) 

• EPILESSIA 

• Facies: bocca larga, lingua protrusa 

labbro sup. sottile, mandibola 

prominente 

• ASSENZA DELLA PAROLA 

• Ipopigmentazione 

• RITARDO MENTALE grave 

LA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO SPORADICI 

In entrambe le sindromi si trovano anomalie della 

stessa regione del cromosoma 15 (delezione 15q11-q13)

L’analisi molecolare ha dimostrato che 

è deleto lo stesso intervallo 

La differenza del fenotipo è dovuta alla 

differente origine parentale della delezione 

Delezione dell’allele paterno ⇒ PWS 

Delezione dell’allele materno ⇒ AS 

Ci sono due o più geni "imprinted " in 

maniera opposta nella regione deleta

Il gene PWS è espresso 

Esclusivamente nell’omologo 

paterno 

Il gene AS è espresso 

esclusivamente nell’omologo 

materno 

La delezione dell’ 

allele espresso 

determina nullisomia 

IMPRINTING 

La copia paterna e la copia materna di un gene sono 

espressi DIFFERENTEMENTE 

Il pattern di eredità è deviato rispetto 

alle regole mendeliane

70 % 

Delezione 15 q 

85% 

visibile al cariotipo 

PWS 20 % 

UPD = uniparental 

disomy (disomia 

uniparentale) 

< 1 % AS 

restanti 

casi 

Mutazioni puntiformi 

nei geni 

restanti 

casi 

UPD = eredità di entrambi i cromosomi omologhi da un singolo 

genitore 

UPD Materna ⇒ PWS ( = delezione omologo paterno) 

UPD Paterna ⇒ AS ( = delezione omologo paterno) 

Il meccanismo alla base sarebbe una non disgiunzione nella meiosi 

materna

The PWS/AS Imprinting Cluster

Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS, 

overgrowth 

• neonatal hypoglycemia 

• visceromegaly 

• ear pits/creases 

1/13700) 

macroglossia 

abdominal wall 

defects 

• naevus flammeus 

• hemihypertrophy 

• increased susceptibility 

to childhood tumours

Silver-Russell syndrome (SRS) 

congenital 

dwarfism 

body 

asymmetry 

triangular 

face

Human 11p15.5 

CARS 

11p15.5 Imprinting Cluster 

NAP1L4 

TSSC3 

TSSC5 

CDKN1C 

KCNQ1OT1/ 

LIT1 

KCNQ1 

LTRPC5 

TSSC4 

CD81 

TSSC6 

ASCL2 

Domain 1 

Th TH 

Ins2 

INS 

Igf2 

IGF2 

H19 

H19 

RPL23 

cen tel 

Cars 

Nap1l4 

Tssc3 

Tssc5 

Cdkn1c 

IC2 

Kcnq1ot1/ 

Lit1 

Kcnq1 

Ltrpc5 

Tssc4 

Cd81 

Tssc6 

Ascl2 

IC1 

IC1 

100kb 

John et al., 

1998

Pathogenesis of BWS 

CDKN1C 

KCNQ1OT1/ 

LIT1 

cen tel 

IC2 

Domain 2 

IGF2 

Excess of paternally expressed genes 

Defect of maternally expressed genes 

H19 

IC1 

Domain 1

Pathogenesis of SRS 

CDKN1C 

KCNQ1OT1/ 

LIT1 

cen tel 

IC2 

IGF2 

Excess of maternally expressed genes 

Defect of paternally expressed genes 

H19 

IC1 

Domain 1

La genetica della sindrome BWS 

• Mutazioni loss of function del gene CDKN1C (40% 

familiari e nel 5% sporadici) 

• uniparental disomy paterna (UPD) di 11p15.5 (1%) 

• maternal translocation con punto di rottura in 

11p15.5 (molto raro) 

• Mutazioni nel centro dell’Imprinting 

• Aumento di metilazione del DNA materno (ICD1) 

• Perdita della metilazione del DNA materno ICD2

LA GUERRA TRA I SESSI 

Osservazione: i geni imprinted influenzano la crescita 

fetale (molti geni imprinted sono espressi nella 

placenta) e ciò avviene potenzialmente in modo 

antagonistico: 

• i geni espressi dal cromosoma paterno aumentano 

la crescita; 

• i geni espressi dal cromosoma materno la 

sopprimono 

TEORIA DEL CONFLITTO PARENTALE

MODELLO DEL CONFLITTO 

PARENTALE 

• I geni espressi dal cromosoma paterno sono 

selezionati in modo da estrarre maggiori risorse dalla 

madre per incrementare il benessere della propria 

prole. 

• I geni espressi dal cromosoma materno tendono a 

conservare le risorse per dividerle tra un maggior 

numero di figli (magari con un diverso padre) in modo 

da aumentare le proprie capacità riproduttive. 

SPECIAZIONE

FILOGENESI 

• L’imprinting genomico è stato trovato 

nei 

MAMMIFERI EUTERI; 

MARSUPIALI; 

PIANTE CON FIORI. 

• Non è stato trovato nei Monotremi 

(mammiferi non euteri) né in altri 

vertebrati ed invertebrati.

Modelli di ereditarietà mendeliana complicati - SunHope

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