Ipoglicemia nel Diabete: Prevenzione e trattamento

Ipoglicemia nel Diabete:
Prevenzione e trattamento
Edoardo Duratorre
Diabetologia
Luino e Varese
giornate diabetologiche luinesi
Maccagno 20-21 aprile 2012

È associata agli
eventi avversi
è una barriera per
il controllo
glicemico
ottimale
IPOGLICEMIA
Spesso non
riconosciuta

Hypoglycaemic
episode
Hypoglycaemia definitions
Subject able to
treat the episode
him/herself?
No*
No plasma
glucose measure
or plasma glucose
≥3.1 mmol/L
Plasma glucose

Ipoglicemia
L’ipoglicemia è definita da valori ematici di glucosio < 70 mg/dl (3,88 mmol/l)
E’ il principale fattore limitante nella terapia del diabete di tipo 1 e 2
Sintomi di ipoglicemia:
→ da attivazione simpatica (fame, sudorazione, tremore, ansietà, pallore, palpitazioni)
→ da neuroglicopenia (alterazione dell’umore, irritabilità, vertigini, stanchezza, menomazione
del pensiero, confusione fino al coma ed alle convulsioni)
Ipoglicemie asintomatiche (paz anziani, deficit cognitivi, diabete di lunga durata, anestesia, ecc)
Vengono definiti tre gradi di ipoglicemia:
► il grado lieve, dove sono presenti solamente sintomi neurogenici (tremori, palpitazione e sudorazione) e
l’individuo e in grado di autogestire il problema;
► il grado moderato, dove a questi sintomi si aggiungono sintomi neuroglicopenici (confusione, debolezza),
ma dove l’individuo e in grado di autogestire il problema;
► il grado grave, dove l’individuo presenta uno stato di coscienza alterato e necessita dell’aiuto o della cura
di terzi per risolvere l’ipoglicemia
Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010, SID AMD

LA DEFINIZIONE DI IPOGLICEMIA SEVERA VARIA NEI
MAGGGIORI TRIAL SUL DMT
Trial Definizione di ipoglicemia severa
UKPDS Richiede l’aiuto di una persona terza
DIGAMI Nessuna definizione
VA CSDM Richiede l’aiuto di un’altra persona e/o un
accesso al PS o la conferma strumentale di bassi
livelli glicemici (non definiti)
ACCORD Richiede un intervento medico nel quale ci sia il
rinvenimento di un valore di glicemia inferiore a
50 mg/dL o che comporti l’accesso in Ospedale
nel corso del quale sia somministrato glucosio
per os, endovena oppure glucagone
ADVANCE Disfunzione transitoria del SNC con incapacità di
trattamento dei sintomi senza l’aiuto di un’altra
persona
ACCORD=Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial; The Action in Diabetes and Vascular
Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial; DCCT=Diabetes Control and
Complications Trial; DIGAMI=Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction
trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study;
VA CSDM=Veterans Affairs Cooperative Study in Type 2 Diabetes Mellitus.
1. Bonds DE et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):80i-89i; 2. Patel A et al; ADVANCE Collaborative Group
[ADVANCE]. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.

I REPORT SULL’IPOGLICEMIA SONO SPESSO
SOTTOSTIMATI NEI TRIAL CLINICI
• La definizione di Ipoglicemia varia nei diversi trial e I
criteri di inclusione portano a sottostimare il fenomeno 1
1) Studi prospettici spesso escludono pazienti ad alto
rischio 2
2) Self-reporting vs self-reporting + rilevazione
glicemia 2 (Episodi asintomatici o non riconosciuti
possono essere persi)
3) Maggiore impatto psicologico di un grave episodio
ipoglicemico 2
4) Variazioni interindividuali nella soglia di percezione
del sintomo 3
1. Bonds DE et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):80i-89i; 2. Cryer PE. Hypoglycemia in Diabetes:
Pathophysiology, Prevalence, and Prevention. Alexandria, VA: American Diabetes Association; 2009; 3.
Zammitt NN, Frier BM. Diabetes Care. 2005;28(12):2948-2961.

Sintomi dell’ipoglicemia
Adrenergici Neuroglicopenici
Sudorazioni Difficoltà a concentrarsi
Tremori Confusione
Palpitazione Sonnolenza
Nervosismo/ansia Senso di stordimento
Formicolii Stanchezza
Altri sintomi
Fame
Cefalea
Nausea
Irritabilità
Disturbi della vista

L’IPOGLICEMIA CAUSA UN NUMERO
RILEVANTE DI ACCESSI AL PS
• L’Ipoglicemia è stata registrata in circa 5 milioni
di accessi al Pronto Soccorso negli USA fra il
1993 e il 2005
– 380,000 visite/anno
– 25% sono seguite dal ricovero in Ospedale
– nel 72% di questi casi, l’ipoglicemia è
riportata come causa del ricovero
– Circa il 68.6% dei casi sono rilevati in
persone di ≥45 anni
* Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31(3):511-513. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31(3):511-
513.

Ipoglicemia e diabete
• L’ipoglicemia (glicemia < 70 mg/dl), specialmente nei
pazienti trattati con insulina, è il principale fattore
limitante nella terapia del diabete.
• 2 condizioni d’insorgenza:
– Aumento inadeguato della concentrazione di insulina
plasmatica (errore di somministrazione)
– Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione
di insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al
fabbisogno dell’organismo (es: attività fisica)

L’IPOGLICEMIA E’ UNA BARRIERA PSICOLOGICA AL
RAGGIUNGIMENTO DEI TARGET GLICEMICI
• Sia i Medici che i pazienti temono l’ipoglicemia, fatto
che si dimostra un ostacolo nella corretta gestione del
Diabete 1
• Nell’intento di evitare una crisi ipoglicemica, qualche
paziente intenzionalmente compromette lo stretto
controllo glicemico e rimane in uno stato di
iperglicemia 2
• La paura dell’ipoglicemia si estende ai familiari del
paziente Diabetico, dopo che hanno prestato soccorso
al un loro congiunto durante una crisi ipoglicemica 2
• La pregressa evidenza di sintomi dell’ipoglicemia è
direttamente associata a una minore soddisfazione
complessiva per il trattamento 3
1. Nakar S et al. J Diabetes Complications. 2007;21(4):220-226; 2. Frier BM. Diabetes Metab Res Rev.
2008;24(2):87-92; 3. Alvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):25-32.

SPESSO I PAZIENTI NON RICONOSCONO
GLI EPISODI IPOGLICEMICI
• In molti casi, gli episodi ipoglicemici sono asintomatici,
mentre per esempio un monitoraggio 24 ore della
glicemia dimostra come siano in realtà comuni nel DMT2
– Nello studio di Chico et al. il 63% dei pazienti con
DMT1 e il 47% dei pazienti con DMT2 avevano
episodi non riconosciuti di ipoglicemia ma registrati
dal monitoraggio continuo della glicemia1 il 74% delle ipoglicemie avveniva nel corso della
notte
– Nello studio di Weber et al. l’83% delle ipoglicemie
dimostrate dal monitoraggio continuo non erano
contemporaneamente rilevate dai pazienti (DMT2) 2
il 54% degli episodi erano notturni e nessuno di
questi fu rilevato dai pazienti
1. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1153-1157;
2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491-494.

glicemia (mg/ (mg/dL dL)
GLI EPISODI IPOGLICEMICI SONO COMUNI ANCHE NEI
PAZIENTI CON DMT2 ADEGUATAMENTE CONTROLLATO
250
200
150
100
50
0
–50 50
12:00 AM 4:00 AM 8:00 AM 12:00 PM 4:00 PM 8:00 PM 12:00 AM
tempo
Monitoraggio continuo per 5 giorni (curve di diverso colore): esempio di un paziente
in buon controllo metabolico (HbA1C = 6.2%) in terapia con OHA
Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491-494.
ipoglicemia borderline:
51-70 51 70 mg/dL mg/ dL
ipoglicemia:
ipoglicemia
≤50 50 mg/dL mg/ dL

glicemia
(mg/dL)
72
63
54
45
36
SINTOMI E LIVELLI DI IPOGLICEMIA
VARIANO SECONDO L’ETA’ DEI SOGGETTI*
età 23 ± 2 anni
(n=7)
consapevolezza dell’evento
ipoglicenmico
più tempo per
reagire
all’ipoglicemia
comparsa della disfunzione
cognitiva
* Studio condotto su soggetti non diabetici e senza familiarità per il diabete.
Zammitt NN, Frier BM. Diabetes Care. 2005;28(12):2948-2961.
Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135-141.
glicemia
(mg/dL)
72
63
54
45
36
età 65 ± 3 anni
(n=7)
consapevolezza dell’evento
ipoglicenmico
comparsa della disfunzione
cognitiva
meno tempo
per reagire
all’ipoglicemia
All’aumentare dell’età, il tempo fra la consapevolezza dello stato di
ipoglicemia e la comparsa della disfunzione cognitiva diminuisce, e ciò
spiega sia l’aumento delle ipoglicemie asintomatiche che la maggiore
suscettibilità alla disfunzione cognitiva negli anziani*

I trattamenti attuali presentano dei limiti se la
funzionalità renale diminuisce
Metformina
Grave rischio di
acidosi lattica
Controindicata
se SCr ≥1,4
nelle donne,
≥1,5 negli
uomini
Inibitore del
DPP-4*
Ridurre la dose
Monitoraggio
renale
Agonista del
GLP-1
SU Glinide TZD AGI Insulina
Rischio o indicazione con ridotta funzionalità renale
Potenziale per
un’alterazione
della
funzionalità
renale
Utilizzare con
cautela;
non utilizzare
l’exenatide/
la liraglutide in
caso di RI grave
o ESRD
Aumentato
rischio di
ipoglicemia
Aggiustamento
della dose
Monitoraggio
renale
Aumentato
rischio di
ipoglicemia
con la
nateglinide
Rischio di:
ritenzione
idrica,
insufficienza
cardiaca,
incremento
ponderale e
fratture ossee
Per queste restrizioni sussiste un bisogno non
soddisfatto di un nuovo trattamento
*DPP-4 attualmente commercializzati, fatta eccezione per linagliptin
Controindicati
in
caso di RI
grave;
moderata
riduzione del
livello di
glucosio ed
effetti GI
indesiderati
1. Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009;15:540–59. 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007;49(suppl
2):S1–S179. 3. Onglyza (saxagliptin) [prescribing information]. Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb 2009. 4. Victoza
(liraglutide) [prescribing information]. Princeton, NJ: Novo Nordisk; 2010. 5. Byetta (exenatide) Injection [prescribing
information]. San Diego, CA; Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2009.
Aumentato
rischio di
ipoglicemia
Alterazione
della
farmacodinamica
dell’insulina
Aggiustamento
della
dose

↑adesivit adesività
piastrinica
CONSEGUENZE CARDIOVASCOLARI DELL’IPOGLICEMIA
attivazione dei
neutrofili
↑ Fattore VII
anomalie della
coagulazione
↑ CRP
variabilità variabilit della frequenza
CRP=proteina C reattiva; IL-6=interleukina 6; VEGF=fattore di crescita endoteliale.
Desouza CV et al. Diabetes Care. 2010;33(6):1389-1394.
↑ VEGF ↑ IL-6 IL
infiammazione
IPOGLICEMIA
fisiologia cardiovascolare
disfunzione
endoteliale
anormalità anormalit del ritmo variazioni emodinamiche
↑ Adrenalina
↑ Contrattilità
Contrattilit
↑ consumo di ossigeno
↓ Vasodilatazione

ms/mm Hg
20
15
10
5
0
L’IPOGLICEMIA DIMINUISCE LA SENSIBILITA’
BARORIFLESSA E IL CONTROLLO SIMPATICO
DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE
P=.03 =.03
sensibilità sensibilit baroriflessa
Adler GK et al. Diabetes. 2009;58(2):360-366.
dopo un periodo euglicemico dopo un periodo con ipoglicemie
nmol/L
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
impulsi/min
P

ECG (mV)
3
2
1
0
L’IPOGLICEMIA CONDUCE AD ALTERAZIONI DELL’ECG
P
Q
ECG=elettrocardiogramma.
Baseline
euglicemia
ipoglicemia
R
S
onda R amplificata
intervallo QT prolungato
diminuzione del segmento ST
appiattimento
dell’onda dell onda T
–0.25 0.25 0.00 0.25 0.50 0.75
Laitinen T et al. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2008;13(2):97-105.
T
Time (s)
• In 18 controlli sani,
l’induzione di ipoglicemia
risultava in anormalità della
conduzione atrio-ventricolari
• Il rialzo dell’onda R è
associato alla risposta
controregolatoria
all’ipoglicemia della
norepinefrina, mentre
l’appiattimento dell’onda T
correla con quello
dell’epinefrina
• Nei pazienti diabetici con
ipoglicemie non riconosciute,
l’ECG mostra alterazioni
riconducibili a severe aritmie
che possono condurre a
morte improvvisa durante il
sonno

COMPLICANZE MICRO E MACROVASCOLARI E LORO
ASSOCIAZIONE CON L’IPOGLICEMIA
Tutti I
pazienti
n=400
Pazienti con
ipoglicemia*
n=136
Pazienti senza
ipoglicemia
n=264 P-Value
Pregressi eventi
macrovascolari 19.9% 25.7% 16.8% .04
Pregressi eventi
microvascolari 8.3% 13.2% 5.8% .01
Eventi Macrovascolari: angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio,
stroke, TIA, e arteriopatia.
Eventi Microvascolari: cecità, insufficienza renale, ulcere agli arti inferiori e piede diabetico, e
degenerazione maculare.
* episodi autoriferiti dal paziente su questionario.
Vexiau P et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):16-24.

INCREMENTO DEL RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI
ACUTI IN FUNZIONE DELLE IPOGLICEMIE
Ipo rilevate durante lo studio
Età Et 65+ vs 18-34 18 34
età et 55-64 55 64 vs 18-34 18 34
età et 45-54 45 54 vs 18-34 18 34
età et 35-44 35 44 vs 18-34 18 34
maschi vs femmine
vasculopatie periferiche
nefropatia cronica
neuropatia diabetica
retinopatia diabetica
precedenti eventi cardiovascolari
Johnston SS et al. Diabetes Care. 2011 March 18. [Epub ahead of print].
Odds Ratio
1 10 100
incremento del rischio

POTENZIALI CONSEGUENZE DELL’IPOGLICEMIA
E COMPLICANZE MEDICHE
• L'ipoglicemia può essere associata ad eventi vascolari come ictus,
infarto miocardico, insufficienza cardiaca acuta e aritmia
ventricolare 1,2
– Nello studio ACCORD, la maggior parte dei decessi per eventi
cardiovascolari si è verificato improvvisamente e senza segni
premonitori
• Sebbene non conclusivi, questi fatti sembrano suggerire
una correlazione fra le morti e un evento ipoglicemico non
avvertito
– Reperti di morte improvvisa sono stati riportati anche nello
studio VADT 3
• L’Ipoglicemia grave può condurre a convulsioni, coma, e morte 4
• Le crisi ipoglicemiche sono la principale causa di accesso al Pronto
Soccorso fra I pazienti con DMT2 5
1. Desouza CV, et al. Diabetes Care. 2010;33(6):1389-1394; 2. Zoungas S. N Engl J Med. 2010;363(15):1410-1418;
3. Bloomgarden ZT. Diabetes Care. 2010;33(11):e134-e139; 4. Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes
Association.
Diabetes Care. 2005;28(5):1245-1249; 5. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31(3):511-513.

Come trattare
l’ipoglicemia

Raccomandazioni per la terapia dell’ipoglicemia
Standard Italiani per la cura del diabete mellito, 2009

Raccomandazioni per la terapia dell’ipoglicemia
Standard Italiani per la cura del diabete mellito, 2009

Trattamento dell’Ipoglicemia Lieve-
Moderata
Glicemia 70-40 mg/dl (il paziente è ancora in grado di gestire il problema).
Secondo la nota 'regola del 15' l’ipoglicemia deve essere trattata con:
▪ Somministrazione di 15 g di carboidrati a rapido assorbimento per os (preferibilmente
glucosio in tavolette o saccarosio in grani o sciolto in acqua o 125 ml di una bibita
zuccherata o di un succo di frutta o un cucchiaio da tavola di miele).
Rivalutare la glicemia dopo 15 min ripetendo il trattamento fino a raggiungere una
glicemia non superiore a 100 mg/dl.
Misurare la glicemia ogni 15 min fino al riscontro di almeno 2 valori normali in assenza
di ulteriore trattamento fra le 2 misurazioni.
Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010, SID AMD

Trattamento dell’Ipoglicemia
Grave
Glicemia < 40 mg/dl (il paziente non è in grado di assumere nulla per bocca).
Quando e’ possibile un rapido accesso ev, infondere in 1-3 minuti 25-20 g di glucosio
in soluzioni ipertoniche al 20 o al 33% (es. 80 ml di glucosata al 20% o 50 ml di
glucosata al 30%); in età pediatrica è consigliata una dose di 200-500 mg/kg
Quando non sia prontamente disponibile un accesso ev, somministrare glucagone 1 mg
im o sc (siringhe preriempite) negli adulti e nei bambini di età superiore a 12 anni;
ridurre la dose a 0,5 mg per bambini di età inferiore a 12 anni.
Le strategie terapeutiche successive dovranno essere definite in base alle specifiche
cause dell’ipoglicemia.
Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010, SID AMD

Prevenire
l’ipoglicemia

Concen-
trazione
di
insulina
[µU/ml]
80
60
40
20
0
Limiti dell’insulina umana regolare:
fisiologia della secrezione insulinica
0 2 4 6 8 10
Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706.
Tempo dopo il pasto (ore)
sc. Insulina umana
sc. Analogo rapido

Concen-
trazione
di
insulina
[µU/ml]
80
60
40
20
0
Limiti dell’insulina umana regolare:
fisiologia della secrezione insulinica
0 2 4 6 8 10
Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706.
• troppo lenta Flessibilità ↓↓↓↓
• sottodosata Efficacia ↓↓↓↓
• troppo lunga Sicurezza ↓↓↓↓
Tempo dopo il pasto (ore)
sc. Insulina umana

Limiti delle insuline umane
• Insuline umane rapide
– Inizio d’azione lento (da somministrare 30-45 min prima del pasto)
– Picco d’azione tardivo, dose e sede dipendente (insufficiente copertura
del pasto)
– Durata d’azione eccessiva (rischio di ipoglicemia interprandiale)
• Insuline umane “basali”
– Assorbimento erratico (variabilità glicemica/ipoglicemia)
– Insufficiente durata d’azione (necessità di più iniezioni)
– Picco d’azione (rischio di ipoglicemia)

Vantaggi “pratici” degli analoghi rapidi
rispetto alle insuline umane
Possibilità di somministrazione subito prima o subito dopo il
pasto
Minor rischio di ipoglicemia
Maggiore rapidità ed efficienza di correzione delle
iperglicemie, anche “iatrogene”
Mancata sovrapposizione in termini di durata d’azione con
l’iniezione del pasto successivo
Assenza della necessità di spuntini tra i pasti

Insulina Analoga Rapida Riduce le Ipoglicemie
Severe
• Meta-analisi dei dati di 8 studi clinici multicentrici
• Ipoglicemia severa = coma o assunzione di glucagone o glucosio ev
Numero di ipoglicemie Severe
140
120
100
80
60
40
20
0
Regular Human
Insulin
30% reduction
*
Analogue
N=2575 T1DM
* p=0.024
Brunelle R et al. Diabetes Care 1998;21(10):1726-1731

Trattamento del Diabete di Tipo 2
Acarbosio
Riduce
l’assorbimento -
Sulfonilurea
Repaglinide
Stimolano la
secrezione di insulina
Metformina
-
Riduce l’output
epatico di glucosio +
Limitato effetto
sull’insulino resistenza
++
Carboidrati
ENZIMI DIGESTIVI
Glucosio
Glucosio (G)
Insulina
(I)
G
-
I
G
I
I
G
I
G
I
G
G
I
G
I
G
I
G
G
I
G
++
Tiazolidinedioni
-
R iduc ono l’Ins ulino R es is tenza

Definizione
di incretine
Conferma
dell’azione
insulinotropica
delle incretine
‘Asse
enteroinsulare’
1930 1960 1970 1980 1990
*Ricerca su Pubmed per‘GLP-1 o glucagon-like-peptide-1’.
“Storia” del GLP-1
Ulteriore
definizione di
incretine e asse
enteroinsulare
Scoperta del
prodotto del gene
proglucagone
Normalizzazione
di BG nel diabete
tipo 2
Clonazione
del
recettore
Pubblicazioni che citano GLP-1* Fino al 1992:
145
Analoghi longacting
(e.g., liraglutide)
2000
1993–2009:
2926
1993–2005: 1892

Incretine: GLP-1 e GIP rappresentano le
principali incretine prodotte dall’organismo
GLP-1
• Secreto dalle cellule L del tratto
intestinale distale (ileo e colon)˫
• Stimola la secrezione di insulina in
maniera glucosio-dipendente
• Sopprime la produzione epatica di
glucosio attraverso l’inibizione
glucosio-dipendente della secrezione
di glucagone
• Promuove la proliferazione e la
sopravvivenza delle cellule beta in
modelli animali ed in colture di isole
pancreatiche umane
GIP
• Secreto dalle cellule K del tratto
intestinale prossimale (duodeno)˫
• Stimola la secrezione di insulina
in maniera glucosio-dipendente
Promuove la proliferazione e la
sopravvivenza delle cellule beta in
colture di isole pancreatiche

E’ INDISPENSABILE
OTTENERE UN BUON
CONTROLLO
GLICEMICO, MA
BISOGNA EVITARE IL
RISCHIO DI
IPOGLICEMIA.
PIOGLITAZONE,
INIBITORI DPP IV,
ANALOGHI .
GLP 1,
AL PARI DELLA
METFORMINA,
HANNO
DIMOSTRATO
EFFICACIA CLINICA
E RIDUZIONE DEL
RISCHIO DI
IPOGLICEMIA
CONCLUSIONI

GLI ANALOGHI DELL’INSULINA SONO
DA PREFERIRE ALLE INSULINE UMANE
PER IL MAGGIOR EFFETTO TERAPEUTICO E
LA MINORE INCIDENZA DI IPOGLICEMIA
IL TRATTAMENTO CORRETTO ED ADEGUATO
DI SOGGETTI PIU’ GIOVANI E SOGGETTI
ANCORA PRIVI DI COMPLICANZE
GARANTISCE I RISULTATI MIGLIORI E
LA RIDUZIONE DEL RISCHIO CV GLOBALE

Edoardo Duratorre
Diabetologia
Luino e Varese
Grazie per
l’attenzione
giornate diabetologiche luinesi
Maccagno 20-21 aprile 2012