Bollettino d'Informazione sui Farmaci n. 6/2007 - Sefap

ANNO XIV N.6 NOVEMBRE-DICEMBRE 2007 Bimestrale - Poste italiane s.p.a. Spedizione in abbonamento postale 70% - DCB Roma
bollettino
d’informazione
sui farmaci
ANNO XIV - N. 6 2007
EDITORIALE
241 Il vantaggio dei medicinali equivalenti
242 Gestire il rischio dei farmaci insieme
ad operatori e pazienti
PANORAMI E PERCORSI
243 Bando AIFA 2007 per la ricerca
indipendente: chiusa la prima fase
di valutazione
245 Gestione del rischio: un sistema europeo
248 Dalle note specialistiche
al Piano Terapeutico AIFA
AGGIORNAMENTI
255 Glitazoni: attenti a quei due
260 Errata corrige - BIF 5/2007
FARMACOVIGILANZA
261 Piroxicam: ulteriori restrizioni
e avvertenze sulla sicurezza
263 Dear Doctor Letter
• Importanti indicazioni e informazioni di
sicurezza su efedrina, eucaliptolo, essenza
di niaouli (Rinovit Paido ® ), piroxicam,
ranelato di stronzio (Protelos/Osseor ® ),
virus vivo attenuato del morbillo, della
parotite e della rosolia (MMRVaxPRO ® ),
moxifloxacina (Avalox ® /Octegra ® /Actira ® /
Proflox ® ), telbivudina (Sebivo ® )
CONTIENE L’INSERTO
DELL’INDICE GENERALE E ANALITICO
2006-2007
BIMESTRALE DELL'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DALLA LETTERATURA
265 News e farmaci, le top stories 2007
BENE, BRAVO, BIF
268 Come migliorare la qualità dei
resoconti di studi osservazionali
ROASTBIF
269 Vino e alcolici. Conoscerne i rischi
per apprezzarne i benefici
FARSI UN’IDEA
275 L’informazione nella lotta al doping
FARMACOUTILIZZAZIONE
277 L’uso dei farmaci in Italia nel periodo
gennaio-settembre 2007
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
280 Guida all’uso dei farmaci 4 a edizione
STRUMENTI DEL MESTIERE
281 L’inglese medico:
migliorare la capacità di parlare
a proposito di…
262 Atomoxetina e Registro nazionale dell’ADHD
267 Modalità conservazione Decaven ®
285 “Penne” per la somministrazione di farmaci
AGENZIA ITALIANA
DEL FARMACO

Direttore responsabile
Nello Martini
Direttore scientifico
Antonio Addis
Comitato scientifico
Francantonio Bertè
Marco Bobbio
Fausto Bodini
Franca De Lazzari
Albano Del Favero
Nicola Montanaro
Luigi Pagliaro
Paolo Preziosi
Alessandro Rosselli
Alessandro Tagliamonte
Gianni Tognoni
Francesca Tosolini
Massimo Valsecchi
Redazione
Elisabetta Neri
Linda Pierattini
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Segreteria di Redazione
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bollettino
d’informazione
sui farmaci
BIMESTRALE DELL’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
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Questo numero è stato chiuso
in febbraio 2008.
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al Bollettino
dovranno essere
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Redazione
Bollettino d’Informazione
sui Farmaci
Agenzia Italiana
del Farmaco
Via della Sierra Nevada, 60
00144 Roma
Fax 06 59784657
bif@aifa.gov.it
www.agenziafarmaco.it
A questo numero, oltre ai
componenti del comitato
scientifico e della redazione,
hanno contribuito:
M.C. Barbera, A. Caputi,
M.A. Catania, R. Cuscito,
L. De Fiore, E. Donnarumma,
E. Marotta, A.R. Marra,
L. Masiero, E. Matarangolo,
I. Pagano, A. Oteri, A. Russo,
V. Sabatini, L. Sottosanti,
G. Traversa, G. Trifirò,
F. Trotta, M. Venegoni.

EDITORIALE
Il vantaggio dei medicinali equivalenti
Dei primi venti farmaci per spesa a carico del Servizio
Sanitario Nazionale (SSN) ben 18 nell’arco di 7 anni
perderanno (o hanno già perso) la copertura brevettuale.
Si tratta di un fatto rilevante per l’economia del SSN poiché
tali medicinali hanno rappresentato, solo nel 2006,
circa il 30% dell’intera spesa farmaceutica pubblica. Il fenomeno
non riguarda solo l’Italia, anche se l’aver posticipato
più di altri la scadenza di certi brevetti farà cogliere
solo ora tale vantaggio alla nostra spesa pubblica.
Probabilmente troppo spesso si è parlato di farmaci
equivalenti partendo da questo punto: il risparmio. Ciò
ha creato molte diffidenze, anche tra gli operatori sanitari.
Dalle richieste di informazione che riceviamo,
appare evidente che il prescrittore o il farmacista è stato
portato a pensare che la scelta del SSN di contare sul
medicinale equivalente è basata soprattutto su ragioni
di “cassa”, magari trascurando l’elemento qualità.
Il Bif è tornato più volte sugli aspetti tecnici che
evidenziano l’efficacia e la sicurezza dei farmaci equivalenti
(n. 2/07, pag. 55; n. 4/07, pag. 147).
Vale la pena comunque precisare alcuni aspetti, sottolineando
soprattutto che alcune delle perplessità relative
a questi medicinali vanno lette nell’insieme delle
procedure che verificano la qualità di tutti i farmaci,
coperti da brevetto o meno.
• La purezza delle materie prime, ad esempio, e la
loro qualità sono certificate con procedure identiche
sia per i medicinali equivalenti sia per quelli
coperti da brevetto. Addirittura i fornitori spesso
sono gli stessi. Deve essere chiaro che non è su questo
che si sviluppa il risparmio di prezzo dei medicinali
non “griffati”.
• Anche i controlli nelle procedure di produzione, le
ispezioni e la verifica che ogni medicinale venga
prodotto secondo standard garantiti sono identici
per tutti i farmaci, a prescindere dalla copertura
brevettuale. È importante capire che nessun medicinale
è esattamente identico all’altro, pertanto è
necessario rifarsi a standard rigorosi che garantiscono
che l’eventuale variabilità rimanga all’interno
della differente risposta individuale al medicinale.
Questa è una problematica che chi produce
medicinali affronta indipendentemente dalla copertura
brevettuale della molecola.
Agenzia Italiana del Farmaco
241
Bif XIV N. 6 2007
• La sostituibilità di un medicinale con un altro va gestita
soprattutto da un punto di vista medico. Ossia,
fatta salva la bioequivalenza dei medicinali coperti
da brevetto con quelli che hanno perso l’esclusività,
possono sussistere delle ragioni “mediche”
per cui il prescrittore preferisce continuare la
cura con una particolare specialità: l’incapacità nel
gestire confezionamenti differenti, la risposta individuale
del paziente, ed altre considerazioni ancora,
possono valere come eccezione alla regola generale.
Ciò naturalmente può accadere sia con i farmaci
equivalenti che con gli “originator” e non può mettere
in discussione le procedure di verifica della qualità
del medicinale che sono, appunto, le stesse.
• È difficile dire quanto sul prezzo di un singolo medicinale
pesi la voce “ricerca e sviluppo” rispetto
alla produzione e alla promozione. Alcune stime
effettuate dal Centro studi dell’AIFA hanno rilevato
che le spese in attività di marketing delle
aziende produttrici di farmaci coperti da brevetto
sono mediamente doppie rispetto a quelle dedicate
alla ricerca e in alcuni casi arrivano fino al
46% dell’intero budget aziendale. È qui che va ricercato
il risparmio dato dal medicinale con brevetto
scaduto e non sulla sua qualità.
La sostituibilità di un medicinale è una decisione dell’operatore
sanitario che tiene conto delle specificità del
paziente. Nonostante ciò, le garanzie, per un medicinale
con lo stesso principio attivo, di essere utilizzabile
nell’ambito di una continuità assistenziale sono valide
nel nostro come in tutti i paesi dell’Unione Europea. Gli
organi regolatori come l’AIFA hanno in primo luogo una
missione di salute pubblica; l’azione di vigilanza sulla
qualità dei medicinali viene esercitata a prescindere dal
fatto che si tratti di medicinali equivalenti o meno.
I farmaci equivalenti liberano risorse dopo aver restituito
la giusta ricompensa a chi ha investito in ricerca.
Per quanto sia comprensibile registrare diffidenze
e scetticismi – non sempre disinteressati – tale economia
non produce solo risparmio, ma anche la possibilità
di acquistare medicinali innovativi senza rinunciare
a terapie efficaci e sicure ormai consolidate. Non
di solo risparmio si tratta dunque.

242
Bif XIV N. 6 2007
Gestire il rischio dei farmaci insieme
ad operatori e pazienti
La favola insegna che gridare troppo spesso “al lupo!”
non aiuta l’attenzione di chi deve stare in guardia.
In questo numero del Bif (vedi pag. 246) viene presentato
come le Agenzie regolatorie stanno adottando
programmi innovativi di gestione del rischio, i cosiddetti
Risk Management Plan. Di per sé si tratta di una
buona notizia in quanto il nuovo approccio prevede di
affrontare la gestione dei rischi associati all’utilizzo dei
nuovi medicinali in modo più “attivo”. È un cambiamento
che comporta però anche dei rischi, soprattutto nelle
modalità di attuazione dei Risk Management Plan, e qualora
fin da subito non si pensi di misurare quanto tutto
ciò faccia fare concretamente un passo in avanti nella
conoscenza della sicurezza sui nuovi medicinali.
Fino ad oggi i rischi associati all’uso di un nuovo medicinale
nella popolazione generale sono stati prevalentemente
valutati, in fase post-registrativa. Si è trattato quindi
di un metodo per così dire “difensivo” che ha basato il
suo cuore nell’attività di raccolta delle segnalazioni spontanee
delle reazioni avverse.
È stato un approccio che col tempo ha mostrato diverse
lacune, soprattutto nell’individuazione di rischi per
una grande popolazione esposta a farmaci, e non rari.
L’idea attuale è quella invece di avere un piano che
individui tutti i rischi possibili e preventivamente pianifichi
le strategie migliori per controllarli.
È un dato di fatto che per molti medicinali i dati di
sicurezza disponibili al momento della registrazione
sono tali da rendere necessario uno stato di allerta particolare.
Alle volte la popolazione esposta al
nuovo medicinale (donne in gravidanza,
bambini), la forma di somministrazione,
o la situazione clinica del paziente rendono
l’allarme preventivo un passaggio
necessario per fare in modo che il nuovo
trattamento non venga utilizzato senza
tener conto di rischi già potenzialmente
chiari al momento della registrazione.
Alcuni dei Risk Management Plan
prevedono addirittura la raccolta di
informazioni che aiutano a definire meglio
il rischio del medicinale. In questo
caso la collezione prospettica del dato
aiuta ulteriormente a capire chi vera-
“ Per molti
medicinali i dati
di sicurezza
disponibili al
momento della
registrazione
rendono
necessario uno
stato di allerta
particolare ”
Agenzia Italiana del Farmaco
EDITORIALE
mente riceve, fuori dalla sperimentazione, il nuovo medicinale.
Queste informazioni sono molto utili per la
gestione del rischio.
L’aspetto delicato di tale approccio consiste nel
fatto che questi piani stanno diventando sempre più
frequenti. Risk Management Plan, Education Plan
sono sempre più spesso associati alle nuove registrazioni
europee. Il pericolo quindi potrebbe essere quello
di estendere lo stato d’allerta a così tanti medicinali
da rendere questi programmi poco incisivi, credibili
e non in grado di cogliere reali segnali di rischio.
Il fenomeno è reso ancora più incerto nel vedere
che in realtà alcuni di questi programmi differiscono
di poco da attività promozionali; ossia il materiale
prodotto risulta spesso sbilanciato a favore delle
informazioni che illustrano la novità terapeutica rispetto
a quelle dedicate alla presentazione dei rischi
associati ai nuovi medicinali.
Inoltre, non bisogna dare per scontato che la semplice
definizione di tali programmi potrà garantire una
migliore gestione dei rischi a cui si espongono i pazienti
che assumono un nuovo medicinale. Anche questo approccio
dovrà, quindi, essere sottoposto a valutazione.
Ad esempio, una chiave per capire se e quanto siamo
di fronte ad un nuovo escamotage promozionale o ad
un reale impegno per gestire più correttamente l’uso di
un medicinale sarà la capacità di questi programmi di
coinvolgere realmente gli operatori sanitari – medici,
farmacisti e infermieri – e i pazienti.
Le segnalazioni da parte degli opera-
tori in questo senso diventeranno un vero
e proprio indicatore utile a capire quanto
i programmi, talvolta molto complessi,
pensati in sede europea, rispondano ad
una reale esigenza di gestire l’incertezza
terapeutica a fronte di potenziali rischi
solo teorici, inattesi, o reali e per niente
rari. Quanto verrà prodotto come nuova
conoscenza nel rischio dei medicinali diverrà
a questo punto importante.
In tutto ciò è chiaro che la capacità di
spendere in modo razionale l’attenzione
del prescrittore, del dispensatore e alle
volte addirittura del paziente non dovrà
essere dispersa.

PANORAMI E PERCORSI
Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente:
chiusa la prima fase di valutazione
Alla fine di novembre del 2007 la Commissione
Ricerca e Sviluppo (CRS) dell’AIFA ha concluso
la prima fase di selezione delle 361 lettere di
intenti (LdI) presentate per il bando AIFA 2007 per
la ricerca indipendente sui farmaci (tabella I).
Queste LdI sono pervenute da 154 istituzioni differenti
tra Ospedali, IRCCS, Università, Società
scientifiche ed Enti di ricerca. Le LdI ammesse alla
seconda fase di valutazione sono 99, pari al 27%
del totale. Sono state ammesse 41 su 122 (34%)
delle LdI pervenute nell’area tematica 1: “Farmaci
orfani per malattie rare o farmaci per sottogruppi
di pazienti non responder”; 20 su 100 (20%) delle
LdI dell’area 2: “Confronto fra farmaci e fra
strategie terapeutiche per patologie e condizioni
cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica
e per il SSN”; e, infine, 38 su 139 (27%) dell’area
3: “Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio
dei trattamenti e studi sull’impatto
di strategie di miglioramento dell’appropriatezza
delle cure”.
A livello aggregato, la proporzione di progetti
ammessi alla seconda fase nel 2007 è stata simile
a quella osservata nei due anni precedenti (tabella
II). Rispetto agli anni precedenti si riducono
le LdI giudicate non pertinenti: 25% nel 2007
contro il 32% nel 2006 e il 52% del 2005. Tale riduzione
è da attribuire in buona misura al maggior
dettaglio delle informazioni fornite ai ricercatori
fin dal bando 2006.
Tabella I – Lettere di intenti pervenute nelle tre aree.
Agenzia Italiana del Farmaco
243
Bif XIV N. 6 2007
Il giudizio della CRS sulla pertinenza delle LdI
è stato espresso all’unanimità in oltre il 99% dei
casi. Per quanto riguarda la concordanza sull’ammissione
o meno delle proposte alla seconda fase,
la CRS ha formulato un giudizio unanime nel 92%
dei casi e a maggioranza solo nell’8% delle lettere
pertinenti.
Nell’effettuare la selezione, la CRS ha condiviso
a priori criteri e modalità esplicite di valutazione
e ha adottato una linea guida per i casi di
potenziale conflitto di interesse. In particolare,
l’assegnazione del punteggio è avvenuta secondo
i seguenti criteri: qualità scientifica dello studio
(fino a 35 punti); rilevanza per il Servizio Sanitario
Nazionale (fino a 35 punti); qualificazione
scientifica ed esperienza del proponente e delle
unità partecipanti nel settore (fino a 20 punti);
congruità economica (fino a 10 punti).
L’esame delle LdI è avvenuto con un doppio
passaggio: una valutazione svolta singolarmente
dai componenti della CRS per via telematica (“da
casa”) e una discussione all’interno delle sedute
plenarie della CRS. Per ciascuna LdI la valutazione
ha riguardato in primo luogo il giudizio di pertinenza
nei confronti del tema del bando a cui ha
fatto seguito, in caso di pertinenza, il giudizio di
merito: ammesso o non ammesso alla seconda
fase di valutazione.
In tabella III viene presentato il numero delle
LdI per area geografica di provenienza, in assolu-
Area tematica LdI pervenute LdI ammesse
alla study session
N % N %
1 - Farmaci orfani per malattie rare o farmaci per sottogruppi
di pazienti non responder 122 34 41 34
2 - Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie
e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN 100 28 20 20
3 - Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio
dei trattamenti e studi sull’impatto di strategie di miglioramento
dell’appropriatezza delle cure 139 38 38 27
Totale 361 100 99 27

244
Bif XIV N. 6 2007
Tabella II – Sintesi dei risultati delle votazioni per il bando 2007 e confronto con i bandi 2005 e 2006.
2007 2006 2005
Area Ldl Ldl ammesse Ldl Ldl ammesse Ldl Ldl ammesse
pervenute alla study session pervenute alla study session pervenute alla study session
N N % N N % N N %
1 122 41 34 184 38 21 150 31 21
2 100 20 20 121 24 20 80 26 33
3 139 38 27 149 37 25 172 50 29
Totale 361 99 27 454 99 22 402 107 27
to e in rapporto al numero di ricercatori nella regione;
inoltre, viene effettuato anche un confronto
del triennio 2005-2007. Nel 2007 vi è stato
un numero leggermente inferiore di LdI presentate
rispetto agli anni precedenti. Tuttavia, è
di interesse notare che mentre si è osservato un
calo dalle regioni del centro, dalle regioni del sud
e isole vi è stato un aumento di LdI sia in assoluto
che in proporzione sul complesso.
Si ricorda che il bando prevedeva la partecipazione
come proponente a una sola LdI per ricercatore
e che non poteva essere presentata una LdI
da parte di coloro che avevano avuto un progetto
finanziato nell’ambito dei precedenti bandi
AIFA 2005 e 2006. Infine, è stato anche calcolato
il rapporto maschi/femmine nella presentazione
delle LdI che è risultato essere di 3 a 1 (tabella IV).
In particolare, la proporzione di LdI ammesse alla
seconda fase di valutazione è stata del 21% per le
ricercatrici e del 30% per i ricercatori.
Entro il 31 gennaio 2008 i ricercatori che hanno
superato la prima fase di selezione hanno dovuto
presentare un protocollo completo, redatto
in lingua inglese. I protocolli saranno quindi va-
Agenzia Italiana del Farmaco
PANORAMI E PERCORSI
Tabella III – Lettere di intenti per 1000 ricercatori: bando 2007 e confronto con i bandi 2005 e 2006.
Ldl
Bando 2007 Bando 2006 Bando 2005
Area N % N ogni 1000 N % N ogni 1000 N % N ogni 1000
geografica ricercatori ricercatori ricercatori
Nord 184 51 5,3 222 49 6,4 187 47 5,4
Centro 93 26 2,6 154 34 4,3 154 38 4,3
Sud e isole 84 23 3,2 78 17 3,0 61 15 2,3
Totale 361 100 3,7 454 100 4,7 402 100 4,2
Per tutti i bandi sono stati utilizzati gli stessi denominatori: numero ricercatori al 2004. Dati ISTAT 2004.
lutati durante la seconda fase del bando dalla
study session che è composta da circa 24 esperti
indipendenti, diversi dai membri della CRS, per
metà italiani e per metà stranieri.
Entro 3 mesi dalla pubblicazione dei risultati
della study session si prevede la stipula dei contratti
e l’avvio dei finanziamenti. In meno di un anno,
quindi, come per gli anni precedenti, si prevede di
completare l’iter valutativo e di entrare nella fase
operativa che riguarda l’inizio degli studi.
Tabella IV – Ricercatori proponenti del bando 2007:
analisi per genere.
Ricercatori proponenti N %
F 87 24
M 274 76
Totale 361 100

ollettino d’informazione sui farmaci
Gestione del rischio: un sistema europeo
Il Risk Management Plan rappresenta una nuova procedura nell’ambito della “Strategia europea di gestione del rischio”
ed è costituito da un insieme di misure di farmacovigilanza volte ad ottimizzare la gestione dei problemi di sicurezza
dei farmaci nella fase immediatamente successiva all’autorizzazione alla immissione in commercio in aggiunta ai dati
raccolti con la segnalazione spontanea per la identificazione dei segnali. Il presente articolo illustra gli scenari e le
aspettative dei nuovi approcci per la gestione dei rischi associati all’uso dei medicinali.
La gestione del rischio correlato all’uso dei
farmaci è un’attività complessa che richiede la
condivisione di informazioni, metodologie e un
approccio multidisciplinare, volti alla continua e
attenta sorveglianza dei rischi noti e potenziali
dei farmaci.
Negli ultimi anni è stata sempre di più avvertita
da parte delle agenzie regolatorie europee la
necessità di definire e adottare una strategia comune
per la gestione del rischio.
In generale, al momento del rilascio dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (AIC)
di un medicinale, le informazioni sulla sua sicurezza
sono relativamente limitate; tutto ciò è dovuto
ad una molteplicità di fattori quali il ridotto
numero di soggetti arruolati nei trial clinici necessari
per l’autorizzazione stessa, le restrizioni legate
all’età, al sesso, all’etnia, alla co-morbilità,
alle condizioni d’uso del medicinale, alla breve
durata di esposizione al farmaco.
Questo è tanto più vero nello scenario attuale
in cui lo sviluppo dei “nuovi medicinali”, quelli derivati
dalla biotecnologia e destinati a patologie importanti
o rare, porta spesso ad un’accelerazione
dei tempi di registrazione e, quindi, ad un maggiore
spostamento della valutazione approfondita
del profilo di sicurezza nella fase post-registrativa.
Il ritiro dal mercato della cerivastatina ha portato
l’Europa a rivedere tutto il sistema
di monitoraggio della sicurezza
dei farmaci e delle azioni previste
ai fini della minimizzazione del rischio.
Naturalmente per la realizzazione
di un unico sistema valido ed
efficiente in grado di analizzare e valutare
complessivamente i dati di sicurezza
dei farmaci bisogna superare
alcune barriere, come la diversa
organizzazione e distribuzione delle
risorse all’interno dei sistemi di farmacovigilanza
propri di ciascun Paese.
Inoltre, è necessario far riferimento
a degli standard comuni.
Pertanto, sono stati individuati i
“ Il ritiro dal
mercato della
cerivastatina ha
portato l’Europa
a rivedere tutto il
sistema di
monitoraggio
della sicurezza
dei farmaci ”
Agenzia Italiana del Farmaco
245
Bif XIV N. 6 2007
punti di forza e i punti di debolezza del vecchio
sistema al fine di definire una strategia europea
di gestione del rischio per tendere verso un sistema
di farmacovigilanza “paneuropeo”.
La precedente normativa europea prevedeva
norme e linee guida per la conduzione della farmacovigilanza,
ma tutte si riferivano alla fase
post-autorizzativa.
La revisione normativa del 2001, che si è conclusa
con la pubblicazione della Direttiva
2004/27 recepita a livello nazionale con il D.Lgs
219/06, introduce il concetto di sistema di gestione
del rischio (Risk Management System) cioè
la pianificazione, al momento dell’AIC, di un insieme
di attività di farmacovigilanza e di interventi,
su problemi prodotto-specifici, destinati
alla identificazione, descrizione, prevenzione e
minimizzazione dei rischi correlati a quel medicinale,
inclusa la valutazione della efficacia degli
interventi messi in atto.
Il concetto chiave è che la salute pubblica è
meglio protetta da un intervento predefinito delle
attività di farmacovigilanza attraverso accordi
formalizzati con i titolari delle AIC sulle strategie
di minimizzazione del rischio prima del rilascio
dell’autorizzazione.
Un programma di questo tipo si basa sulle conoscenze
acquisite del profilo di sicurezza del farmaco
durante la fase di sperimentazione
e porta ad una gestione del rischio
più efficace e conseguentemen-
te ad una più efficace protezione della
salute pubblica.
La nuova normativa prevede, pertanto,
che la documentazione presentata
a sostegno del rilascio di una
nuova AIC includa una proposta di
Piano di gestione del rischio del medicinale
(Product Risk Management
Plan – Product RMP) o una giustificata
motivazione qualora non sia ritenuto
necessario.
La presentazione del Piano di gestione
del rischio del medicinale è ob

246
Bif XIV N. 6 2007
bligatoria per la registrazione di:
• nuove entità chimiche e prodotti
di derivazione biotecnologica;
• farmaci orfani;
• farmaci ad uso pediatrico;
• modifiche significative in medicinali
già autorizzati (nuovi
dosaggi, nuove forme farmaceutiche/vie
di somministrazione,
nuovi processi di fabbricazione
per i prodotti di biotecnologica);
• estensione dell’uso di farmaci
già noti a nuove popolazioni,
in particolare la popolazione
pediatrica o autorizzazione di
nuove importanti indicazioni;
• ri-classificazione di medicinali noti da farmaci
con obbligo di prescrizione a senza obbligo
di prescrizione medica.
Il Piano di gestione del rischio deve essere discusso
con l’autorità regolatoria prima della presentazione
della richiesta di registrazione del medicinale
e si compone essenzialmente di tre elementi:
specifiche di sicurezza, piano di farmacovigilanza,
piano di minimizzazione del rischio.
Le specifiche di sicurezza (safety specifications)
rappresentano l’insieme dei rischi identificati o
potenziali e le informazioni importanti non disponibili
al momento del rilascio dell’AIC. Attraverso
un’attenta disamina dei dati raccolti negli
studi pre-clinici e clinici del farmaco, il titolare
dell’AIC deve individuare quali aspetti necessitano
di essere ulteriormente studiati o monitorati
per ridurre al minimo i rischi assicurando al massimo
il beneficio del trattamento.
A titolo di esempio, relativamente agli studi
pre-clinici, per un farmaco potenzialmente utilizzabile
nelle donne in età fertile potrebbero non
essere completi gli studi di tossicologia riproduttiva
negli animali. Potrebbero essere necessarie
maggiori informazioni sulle interazioni farmacologiche
o sulla possibile azione del farmaco sull’intervallo
Q-T dell’elettrocardiogramma. Per
quanto riguarda gli studi clinici, potrebbero essere
necessari ulteriori dati su popolazioni poco
studiate o escluse dagli studi sperimentali pre-registrativi,
quali la popolazione geriatrica o la popolazione
di pazienti affetti da patologie preesistenti
come cardiopatie, insufficienza renale, diabete,
depressione, insufficienza epatica.
“ Il Piano di
gestione del
rischio deve
essere discusso
con l’autorità
regolatoria
prima della
presentazione
della richiesta di
registrazione del
medicinale ”
Agenzia Italiana del Farmaco
PANORAMI E PERCORSI
Il titolare dell’AIC, tenendo conto
di questi elementi, deve predisporre
il Piano di farmacovigilanza (pharmacovigilance
plan) che consiste nella
progettazione di uno o più protocolli
di studio con l’obiettivo di raccogliere
ulteriori dati relativamente ai
punti critici individuati. A seconda
delle circostanze, gli studi possono
andare da veri e propri studi clinici a
studi epidemiologici osservazionali,
valutazione di banche dati esistenti e
quanto altro ritenuto opportuno.
Il Piano di minimizzazione del rischio
(Risk minimization plan – RmP)
deve essere proposto nei casi in cui il
titolare dell’AIC, tenendo conto delle
specifiche di farmacovigilanza, ritenga necessario
adottare ulteriori misure, oltre quelle routinarie di
farmacovigilanza, quali il riassunto delle caratteristiche
del prodotto (RCP), le note informative
importanti, i bollettini, il sito dell’Agenzia Italiana
del Farmaco (AIFA), il foglio illustrativo e un
appropriato e specifico materiale educazionale.
In questo modo la minimizzazione del rischio
è essenzialmente ottenuta attraverso l’informazione
e l’educazione di tutti coloro che ruotano
attorno al farmaco: medici, farmacisti e pazienti.
L’applicazione di un vero e proprio piano educazionale
ha come obiettivi 1 :
• aumentare la diffusione delle informazioni
sul rischio specifico correlato a quel farmaco;
• migliorare la comprensione delle misure
volte a ridurre sia la frequenza sia la gravità
delle reazioni avverse considerate;
• permettere una diagnosi precoce e, se possibile,
intraprendere il trattamento della reazione
avversa;
• informare e sensibilizzare i pazienti sulla necessità
di adottare precauzioni supplementari.
Il piano educazionale può comprendere:
• comunicazioni dirette agli operatori sanitari;
• guida per la prescrizione rivolta ai medici;
• guida alla dispensazione per i farmacisti;
• brochure ed opuscoli esplicativi per pazienti;
• programmi di formazione specifici.
Un esempio di piano educazionale è quello relativo
all’isotretinoina che, come è noto, è un farmaco
altamente teratogeno 2 . Nell’ambito dell’attività
di minimizzazione del rischio, l’AIFA nel
2005 ha approvato un programma di prevenzione

ollettino d’informazione sui farmaci
del rischio teratogeno 2 rivolto ai medici, farmacisti
e aziende produttrici in cui sono indicate le modalità
di prescrizione, dispensazione e distribuzione
dei medicinali contenenti isotretinoina ad uso
sistemico, le informazioni per le pazienti sui rischi
associati all’impiego del farmaco e sulla necessità
di misure contraccettive adeguate, il monitoraggio
e la gestione degli eventuali casi di gravidanza e/o
di sospetta esposizione embrio-fetale verificatasi.
La minimizzazione del rischio può essere raggiunta
agendo contemporaneamente su diversi
fronti: da un lato sensibilizzando maggiormente
attraverso un programma informativo tutti i soggetti
(medici, pazienti e farmacisti) coinvolti nell’uso
del farmaco e, dall’altro, ponendo una serie
di vincoli di prescrizione e dispensazione in modo
da evitare un uso non controllato del medicinale.
Tuttavia, è stato riscontrato che l’impiego di
materiale educazionale non sempre riesce a raggiungere
gli obiettivi prefissati. Proprio nel caso
dell’isotretinoina, infatti, molti medici non sono
a conoscenza del programma di prevenzione del
rischio teratogeno.
In base ai dati forniti dall’Agenzia Europea dei
Medicinali (EMEA), dal 1 settembre del 2005, su
un totale di 107 nuove autorizzazioni, sono stati
attuati 89 RMP e 13 RmP. Relativamente ai farmaci
già autorizzati i RMP sono 64 con 4 RmP.
È ancora presto per fare un’analisi delle possibili
ricadute di questa nuova procedura; la speranza
è che non venga trasformata in uno mero
strumento per accorciare i tempi di registrazione
rinviando la conduzione di studi alla fase postautorizzativa
e che possa risultare un ulteriore importante
strumento di protezione per la salute
pubblica.
Bibliografia
Agenzia Italiana del Farmaco
247
Bif XIV N. 6 2007
1. Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use
(versione aprile 2007). Volume 9, Eudralex.
2. Determinazione AIFA 28 ottobre 2005. “Modalità di prescrizione,
dispensazione e distribuzione dei medicinali contenenti
isotretinoina ad uso sistemico ed implementazione di un
programma di prevenzione del rischio teratogeno”. S.O. n.
179 alla G.U. n. 261 del 9/11/2005.
bif-iller Questione di priorità
[...] la quale (la conservazione della salute) è, senza dubbio, il primo bene e fondamento di tutti gli altri
beni in questa vita: poiché anche il nostro spirito è così legato al temperamento e alla disposizione degli
organi corporei che, s’è possibile trovare qualche mezzo per rendere comunemente gli uomini più saggi e
più abili a questo riguardo, credo che bisogna cercarlo nella Medicina.
Quella ora in uso contiene poche cose di cui l’utilità sia abbastanza notevole. Non voglio mancar di rispetto
a nessuno, ma coloro stessi che ne fanno professione dovranno convenire che tutto quel che di essa si
sa è quasi niente rispetto a ciò che rimane a sapere, e che si potrebbe esser esenti da un’infinità di malattie,
tanto del corpo quanto dello spirito, e forse anche dall’indebolimento della vecchiaia, se si avesse sufficiente
conoscenza delle loro cause e dei rimedi di cui la natura stessa ci ha provvisti.
Da: Cartesio (R. Descartes). Discorso sul metodo. Bari: Laterza, 1962.

248
Bif XIV N. 6 2007
Dalle note specialistiche
al Piano Terapeutico AIFA
Il Piano Terapeutico AIFA (PT-Template) è stato
introdotto per la prima volta con la pubblicazione
delle nuove note limitative AIFA 2007.
Adottato per la prescrizione del clopidogrel (ex
nota 9-bis), è ora stato esteso anche ai farmaci
compresi nelle note specialistiche 12, 32, 32 bis
(G.U. n. 45 del 22/02/2008).
Il PT- Template ha lo scopo di definire con precisione
le condizioni cliniche per le quali i farmaci
presenti nelle ex note di riferimento sono a
carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), differenziando
i percorsi prescrittivi della medicina
generale dalla prescrizione originata in ambito
specialistico.
L’adozione di un PT unico per le note specialistiche
si è resa necessaria per rendere coerente
ed omogenea la prescrizione di farmaci utilizzati
per patologie particolarmente critiche, che necessitano
di un continuo monitoraggio da parte
dello specialista. Dal punto di vista strettamente
regolatorio, il carattere vincolante del PT, invece,
limita la rimborsabilità di questi farmaci
alle condizioni cliniche supportate da evidenze
scientifiche.
L’adozione di un PT unico risolve le due principali
criticità emerse nel tempo con l’applicazione
delle note specialistiche:
- la differenziazione nei criteri di definizione e
di compilazione del PT in modelli regionali;
- l’equivoco normativo che sembrava aver legittimato
una prescrizione a carico del SSN
di indicazioni ancora non registrate.
Il PT si propone inoltre come strumento di comunicazione
tra specialista e medico di medicina
generale nell’ambito della continuità assistenziale
e terapeutica.
Nella definizione del PT-Template e delle condizioni
cliniche che consentono la rimborsabilità
sono state riviste le indicazioni terapeutiche secondo
uno schema più fedele a quanto riportato
Agenzia Italiana del Farmaco
PANORAMI E PERCORSI
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) e nel contempo per non privare i pazienti
di opportunità terapeutiche, con provvedimenti
specifici, sono state inserite nelle liste dei
farmaci off-label 648/96, quindi a carico del
SSN, le indicazioni dei farmaci comprese nelle
ex note di riferimento e non ancora ufficializzate,
ma supportate dalla pratica clinica, e ritenute
ormai efficaci.
In breve si riportano le principali novità introdotte
con la pubblicazione dei template AIFA, che
contestualmente al provvedimento aboliscono le
note corrispondenti.
Ex Nota 12. È stata inserita, per l’eritropoietina
alfa e beta, una nuova condizione clinica ammessa
alla rimborsabilità: trattamento per incrementare
la quantità di sangue autologo nell’ambito
di programmi di predonazione (nell’ambito
delle limitazioni riportate nell’RCP).
L’indicazione “trattamento dell’anemia nei
pazienti trapiantati di fegato e HIV” è ora rimborsabile
nell’ambito della Legge 648/96.
Ex Nota 32. Il PT-Template definisce con precisione
le condizioni cliniche e gli interferoni
rimborsabili dal SSN. È stata ampliata la rimborsabilità
dell’interferone alfa 2a peghilato per l’epatite
C, anche ai pazienti con transaminasi nella
norma.
Ex Nota 32 bis. L’impiego della lamivudina nel
post-trapianto è rimborsabile nell’ambito della
legge 648/96 e non con il PT-Template AIFA.
Le uniche note specialistiche che rimangono
in vigore sono la nota 30 e la 30 bis, il relativo
PT-Template verrà pubblicato a breve, contestualmente
all’inserimento nella legge 648/96 dei
fattori di crescita emopoietici. Si riportano di seguito
i PT-Template pubblicati.

ollettino d’informazione sui farmaci
PIANO TERAPEUTICO AIFA
PER PRESCRIZIONE SSN DI ERITROPOIETINE (ex Nota 12)
Agenzia Italiana del Farmaco
249
Bif XIV N. 6 2007
Centro prescrittore _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Medico prescrittore (nome e cognome) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Recapito telefonico _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ e-mail _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Paziente (nome e cognome) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Data di nascita _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
sesso M F Codice fiscale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Residente a _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tel. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Regione _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
AUSL di residenza _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Prov. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Medico di Medicina Generale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
LA PRESCRIZIONE DI ERITROPOIETINE È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE:
Trattamento dell’anemia ( Hb

250
Bif XIV N. 6 2007
PIANO TERAPEUTICO AIFA
PER PRESCRIZIONE SSN DI INTERFERONI (Ex Nota 32)
Centro prescrittore _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Medico prescrittore (nome e cognome) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Recapito telefonico _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ e-mail _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Paziente (nome e cognome) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Data di nascita _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
sesso M F Codice fiscale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Residente a _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tel. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Regione _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
AUSL di residenza _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Prov. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Medico di Medicina Generale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
LA PRESCRIZIONE DI INTERFERONI È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE:
EPATITE CRONICA B:
Epatite cronica B HBV-DNA-positiva, con ipertransaminemia.
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa-2a
peghilato; interferone alfa naturale leucocitario*.
Epatite cronica B-delta (monoterapia).
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale
leucocitario*.
*Interferone alfa naturale leucocitario è previsto solo in caso di intolleranza agli interferoni ricombinanti (presenza di
documentata intolleranza soggettiva o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori a
750/mmc e/o piastrine persistentemente inferiori a 50.000/mmc, che compaiano in corso di terapia con altri interferoni,
e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica)
EPATITE C:
PANORAMI E PERCORSI
In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina,
trattamento dell’epatite cronica C in pazienti adulti con ipertransaminasemia e positività per
HCV-RNA, inclusi pazienti con malattia epatica avanzata (cirrosi epatica compensata – Child A)
e/o con coinfezione da HIV, mai trattati in precedenza con interferoni o in recidiva dopo precedente
trattamento con interferoni.
Principi attivi: interferone alfa-2a peghilato; interferone alfa-2b peghilato; interferone alfa-2a ricombinante;
interferone alfa-2b ricombinante.
Nota: vi sono evidenze in letteratura di maggiore efficacia degli interferoni peghilati rispetto agli interferoni ricombinanti.
segue→
Agenzia Italiana del Farmaco

ollettino d’informazione sui farmaci
EPATITE C:
Agenzia Italiana del Farmaco
251
Bif XIV N. 6 2007
In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina,
trattamento dell’epatite cronica C, senza ipertransaminasemia, in soggetti senza scompenso epatico,
positivi per HCV-RNA sierico, mai trattati in precedenza con interferoni o in recidiva dopo
precedente trattamento con interferoni.
Principio attivo: interferone alfa-2a peghilato.
In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina, trattamento
dell’epatite cronica C in pazienti adulti con ipertransaminasemia e positività per HCV-
RNA: da riservare a pazienti con problemi di intolleranza agli interferoni (presenza di documentata
intolleranza soggettiva o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori
a 750/mmc e/o piastrine persistentemente inferiori a 50.000/mmc, che compaiano in corso di terapia
con altri interferoni, e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica). Non
utilizzare nei pazienti non responders a precedenti cicli di trattamento con interferoni.
Principi attivi: interferone alfa naturale leucocitario.
In monoterapia nel trattamento dell’epatite acuta da HCV
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante.
Leucemia a cellule capellute
ALTRE PATOLOGIE:
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale
leucocitario*.
Leucemia mieloide cronica
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale
alfa leucocitario*.
Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale
leucocitario*.
Linfoma non Hodgkin follicolare
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale
leucocitario*.
Melanoma maligno
Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale
leucocitario*.
segue→

252
Bif XIV N. 6 2007
Carcinoma renale avanzato
Principio attivo: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
Linfoma cutaneo a cellule T
Principio attivo: interferone alfa-2a ricombinante.
Mieloma multiplo
Principio attivo: interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*.
Tumore carcinoide
Principio attivo: interferone alfa-2b ricombinante.
Micosi fungoide
Principio attivo: interferone alfa naturale leucocitario.
*Nota: da impiegare in caso di intolleranza agli interferoni ricombinanti (in presenza di documentata intolleranza soggettiva
o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori a 750/mmc e/o piastrine persistentemente
inferiori a 50.000/mmc, che compaiano in corso di terapia con altri interferoni, e che ne impediscano la prosecuzione in presenza
di risposta terapeutica).
FARMACO PRESCRITTO:
Interferone alfa-2a ricombinante Interferone alfa-2b ricombinante
Interferone alfa-2a peghilato Interferone alfa-2b peghilato
Interferone alfa naturale leucocitario
Dose/die: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Durata prevista del trattamento: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Prima prescrizione Prosecuzione della cura
PANORAMI E PERCORSI
Data _____/_____/______ Timbro e firma del clinico prescrittore
Agenzia Italiana del Farmaco

ollettino d’informazione sui farmaci
PIANO TERAPEUTICO AIFA
PER PRESCRIZIONE SSN DI LAMIVUDINA (ex Nota 32 bis)
Agenzia Italiana del Farmaco
253
Bif XIV N. 6 2007
Centro prescrittore _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Medico prescrittore (nome e cognome) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Recapito telefonico _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ e-mail _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Paziente (nome e cognome) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Data di nascita _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
sesso M F Codice fiscale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Residente a _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tel. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Regione _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
AUSL di residenza _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Prov. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Medico di Medicina Generale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
LA PRESCRIZIONE DI LAMIVUDINA È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE:
Epatite cronica B HBV-DNA-positiva, con malattia avanzata
(con riscontro istologico di ponti porto-centrali e/o diagnosi clinica di cirrosi) in cui l’interferone sia controindicato,
o non tollerato o inefficace, come terapia soppressiva senza limiti temporali né di associazione.
Epatite cronica B HBV-DNA positiva senza malattia avanzata
come terapia di durata definita e senza limiti di associazione.
Portatori cronici di HBsAg
per il trattamento e per la prevenzione delle riesacerbazioni dell’epatite B conseguenti a terapie con chemioterapici
antitumorali o farmaci immunosoppressivi o a trapianto di midollo o di organo solido, senza
limiti temporali né di associazione.
Soggetti HBsAg negativi
portatori di anticorpi anti HBV per la prevenzione delle riesacerbazioni dell’epatite B conseguenti a terapie
con chemioterapici antitumorali o farmaci immunosoppressivi in grado di causare importante
immunodepressione, senza limiti temporali.
FARMACO PRESCRITTO:
lamivudina cp 100 mg lamivudina sospensione 5 mg/ml
Dose/die: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Durata prevista del trattamento: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Prima prescrizione Prosecuzione della cura
Data _____/_____/______ Timbro e firma del clinico prescrittore

254
Bif XIV N. 6 2007
Bibliografia (ex nota 12) pag. 250
1. Furuland H, Linde T, et al. A randomized
controlled trial of haemoglobin
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and dialysis patients. Nephrol
Dial Transplant 2003; 18: 353-61.
2. Vanrenterghem Y, Bárány P, Mann JF,
et al. Randomized trial of darbepoetin
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Kidney Int 2002; 62: 2167-75.
3. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al.
Recombinant human erythropoietins
and cancer patients: updated metaanalysis
of 57 studies including 9353
patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98:
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4. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al.
Erythropoietin or darbepoetin for
patients with cancer. Cochrane
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5. Gombotz H, Gries M, Sipurzynski S,
Fruhwald S, Rehak P. Preoperative
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erythropoietin or predeposit of autologous
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Bibliografia (ex nota 32) pag. 251
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Interferon therapy prolonged life
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well as virological responses by preventing
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5. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic
hepatitis B. Update of recommendations.
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6. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et
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7. Dienstag JL, McHutchison JG.
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C. Gastroenterology 2006;
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10. Shiffman ML, Di Bisceglie AM,
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Agenzia Italiana del Farmaco
PANORAMI E PERCORSI
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1. Kef EB, Dieterich DT, Han SH, Tobias
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B virus infection in the United
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2. Leung NWY, Lai CL, Chang TT, et al.
Extended lamivudine treatment in
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3. Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J,
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infection: a randomised trial. Gut
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4. Bonino F, Lau G, Marcellin P, et al. The
first detailed analysis of predictors of
response in HBeAg-negativechronic
hepatitis B: data from multicentre randomized,
partially double blind study
of peginterferon-alfa-2°(40KD)
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Hepatology 2004; 40: 4; 659A.
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Lamivudine for patients with chronic
hepatitis B and advanced liver disease.
N Engl J Med 2004; 351:1521-31.

AGGIORNAMENTI
Glitazoni: attenti a quei due
L’allarme lanciato dalla comunità scientifica sui rischi associati all’assunzione di rosiglitazone e pioglitazone ha reso necessario
richiamare l’attenzione di medici, farmacisti e pazienti sull’importanza di effettuare un’attenta valutazione del
rischio individuale dei soggetti già in trattamento e dei possibili candidati alla terapia. Scopo di questo approfondimento è
quello di definire le principali reazioni avverse legate alla terapia con glitazoni, delineando il profilo dei pazienti più a rischio.
Riassunto
I glitazoni, o tiazolidindioni (TDZ), sono una classe
di farmaci, utilizzati nel trattamento del diabete mellito
di tipo II, che agiscono aumentando la sensibilità dei
tessuti all’azione dell’insulina. Appartengono a questa
classe di farmaci il rosiglitazone e il pioglitazone.
Negli anni successivi alla loro commercializzazione,
sono state segnalate nuove reazioni avverse associate all’assunzione
di questi farmaci, quali edema maculare
con diminuzione della vista, fratture distali e infarto del
miocardio per quanto concerne il rosiglitazone, e
cancro alla vescica per il pioglitazone. Queste segnalazioni
hanno stimolato l’attenzione della comunità
scientifica e hanno portato le agenzie regolatorie a rivalutare
il rapporto rischio-beneficio di questi farmaci.
I glitazoni si sono aggiunti ad un’ampia lista di
agenti ipoglicemizzanti di uso consolidato nella terapia
del diabete, quali biguanidi, sulfoniluree, meglitinidi e
inibitori dell’alfa glicosidasi, oltre all’insulina che
rimane un’ottima alternativa al trattamento orale.
In accordo alle recenti disposizioni dell’Agenzia
Europea dei Medicinali (EMEA), la prescrizione e l’assunzione
dei glitazoni, quando ritenute necessarie,
devono seguire un’attenta valutazione del rischio individuale
di ogni paziente.
Abstract
Thiazolidinediones are a drug class that
is used in the treatment of type II diabetes
mellitus, due to their ability to increase the
tissutal insulin sensitivity. Rosiglitazone
and pioglitazone belong to this new pharmaceutical
class.
Since their marketing, several new
adverse reactions attribute to thiazolidinediones
have been reported, such as macular
edema, bone fracture and cardiovascular
events for rosiglitazone, and bladder cancer
for pioglitazone. These reports have raised
the attention of scientific community and
prompted the regulatory agencies to reassess the thiazolidinediones
benefit-risk profile.
Thiazolidinediones have been added to a list of oral hypoglycemic
drugs widely used in the treatment of diabetes
mellitus, as biguanides, sulfonylureas, alpha-glucosidase
inhibitors, in addition to insulin which is still a valid alternative
option to the oral hypoglycemic therapy.
Whenever necessary, both prescription and administration
of thiazolidinediones should follow an accurate assessment
of the individual risk of patients, according to the
recent EMEA recommendations.
Introduzione
“ Negli anni
seguenti la loro
commercializzazione,
sono
state segnalate
nuove reazioni
avverse associate
all’assunzione di
questi farmaci ”
Agenzia Italiana del Farmaco
255
Bif XIV N. 6 2007
I
glitazoni, o tiazolidindioni (TDZ) 1 , sono una
classe di farmaci ipoglicemizzanti che agisce aumentando
la sensibilità dei tessuti all’azione dell’insulina.
Appartengono a questa classe il rosiglitazone
e il pioglitazone.
I TZD si legano e attivano recettori nucleari che
regolano l’espressione di geni insulino-responsivi
importanti nel metabolismo di glicidi e lipidi, i Peroxisomes
Proliferator-Activated Receptors (PPARs).
La classe dei recettori PPARs comprende vari
sottotipi recettoriali, α, γ e δ; PPARγ è principalmente
espresso nelle cellule del tessuto adiposo
e dell’endotelio vascolare, nelle cellule
β del pancreas e nei macrofagi; PPARα
è invece presente nelle cellule
epatiche, cardiache, del muscolo scheletrico
e delle pareti vascolari.
Rosiglitazone e pioglitazone possiedono
una diversa affinità per i sottotipi
γ e α e ciò si riflette nelle differenti
caratteristiche farmacodinamiche dei
due farmaci. Il rosiglitazone è un agonista
puro del recettore PPARγ, mentre
il pioglitazone si lega ai sottotipi α e γ.
Nel tessuto muscolare i TZD migliorano
la risposta all’insulina facilitando
la captazione di glucosio e incrementando
l’attività di glicogeno-

256
Bif XIV N. 6 2007
sintesi. Inoltre, nel tessuto adiposo aumentano l’espressione
di geni coinvolti nel processo di deposito
dei lipidi. I glitazoni esercitano altresì un’azione
protettiva sulle cellule β‚ attraverso un aumento
della secrezione di insulina.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha
approvato nel 2000 la commercializzazione di rosiglitazone
2 e di pioglitazone 3 per il trattamento
dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo II, per
i quali la metformina non è indicata. I due farmaci
possono essere assunti anche in associazione a
metformina e solfanilurea e, in triplice terapia,
anche con insulina, al fine di ottenere un maggior
controllo glicemico.
Negli anni successivi alla loro commercializzazione,
sono state segnalate nuove reazioni
avverse associate all’assunzione di questi farmaci
quali edema maculare con diminuzione della
vista, fratture distali, infarto del miocardio per
quanto concerne il rosiglitazone e cancro alla
vescica per il pioglitazone 4,5 . Le segnalazioni
raccolte e l’attenzione crescente della comunità
scientifica hanno portato le agenzie regolatorie a
rivalutare il profilo di sicurezza dei glitazoni e ad
indicare avvertenze e precauzioni all’utilizzo di
tali farmaci, al fine di limitare gli eventuali danni
conseguenti a terapie inappropriate (vedi tabella).
Di seguito, verranno descritte le principali
reazioni avverse associate all’uso dei glitazoni, con
particolare attenzione ai punti più salienti della discussione
scientifica in corso.
Infarto del miocardio
Le evidenze più recenti hanno mostrato come il
rosiglitazone sia associato ad un aumentato rischio
di Infarto Miocardico Acuto (IMA); rischio non del
tutto appurato per il pioglitazone, in quanto
mancano dati sufficienti a chiarire questo aspetto.
In una recente metanalisi, Nissen e Wolski 6
hanno analizzato i risultati di 42 trial clinici randomizzati
e controllati in cui erano stati valutati
l’insorgenza di IMA e il decesso per cause cardiovascolari
in soggetti trattati con rosiglitazone o in
gruppi di controllo (metformina o sulfanilurea o
insulina o placebo o combinazione di più farmaci).
Rispetto al controllo, i pazienti trattati con rosiglitazone
mostravano un aumento significativo del
rischio di IMA (OR: 1,43; IC 95%: 1,03-1,98) ed un
aumento (non statisticamente significativo) del
rischio di decesso per cause cardiovascolari (OR:
1,64; IC 95%: 0,98- 2,74).
Agenzia Italiana del Farmaco
In un recente dibattito, Nissen ha asserito 7 che
complessivamente esisteva un incremento del
rischio cardiovascolare di 1,8 volte già nei trial registrativi
del rosiglitazone, non disegnati per valutare
adeguatamente anche gli effetti del rosiglitazone
sulle complicanze micro e macrovascolari
del diabete 8 . Il rosiglitazone non sembra essere
l’unico agente della sua classe associato a tale
rischio, in quanto dati pubblicati in passato
avevano già mostrato per un altro agonista del recettore
PPAR, il muriglitazar, una correlazione con
un’elevata incidenza di decessi, eventi avversi cardiovascolari
maggiori (infarto, stroke e TIA) e
scompenso cardiaco, portando così ad ipotizzare
un effetto di classe 6,9 .
Lo studio PROactive (Prospective Pioglitazone
Clinical Trial in Macrovascular Events) aveva valutato
l’effetto del pioglitazone sull’incidenza di
eventi cardiovascolari 10 , mostrando una potenziale
riduzione del rischio di evento cardiovascolare,
anche se non statisticamente significativo, rispetto
al placebo (rischio relativo: 0,90; p=0,095), valutato
su end-point primari (eventi ischemici coronarici e
periferici) e secondari (IMA, ictus e decesso da qualunque
causa).
Edema e scompenso cardiaco
AGGIORNAMENTI
Fin dalla loro commercializzazione, rosiglitazone
e pioglitazone sono stati controindicati nei
soggetti con scompenso cardiaco congestizio
poiché provocano ritenzione idrica. Tale effetto,
che potrebbe comportare un maggiore stress per il
cuore in soggetti in cui la funzionalità cardiaca
risulta essere già fortemente compromessa, è noto
ormai da tempo 11 , tanto da richiamare l’attenzione
sia delle agenzie regolatorie sia di alcune società
scientifiche 12 per garantire un’appropriata gestione
di questi farmaci nei pazienti a più alto rischio,
come quelli affetti da scompenso cardiaco.
In uno studio condotto su pazienti diabetici con
scompenso cardiaco 13 , il 17% di quelli trattati con glitazoni
mostrava segni e sintomi di ritenzione idrica.
Una maggiore incidenza di edema è stata osservata
in pazienti trattati sia con rosiglitazone 14
(rispetto a metformina e glibenclamide), sia con
pioglitazone 10 (rispetto al placebo).
Inzucchi et al. 15 hanno calcolato che i pazienti
diabetici con scompenso cardiaco, trattati con glitazoni
rispetto ai controlli trattati con altri ipoglicemizzanti,
incorrono in un maggiore rischio di
riammissione in ospedale per scompenso [rischio

ollettino d’informazione sui farmaci
relativo = 1,15 (IC 95%: 0,97-1,38)]. Anche altri
studi 16,17 sembrano confermare tale dato.
Una metanalisi 18 condotta per valutare il
rischio complessivo di sviluppare edema durante
una terapia con glitazoni ha evidenziato un OR di
2,26 (IC95%: 2,02-2,53); inoltre, stratificando i risultati
per le due molecole, si osserva come l’uso
di rosiglitazone sia associato ad un rischio più alto
rispetto al pioglitazone.
Rispetto agli altri ipoglicemizzanti orali, i glitazoni
aumentano il rischio di scompenso sia in
monoterapia 19 , sia in associazione. L’aumento del
rischio è stato identificato solo con il rosiglitazone,
mentre per il pioglitazone non è stato possibile
valutare tale outcome a causa del piccolo
numero di pazienti trattati. Non è stata rilevata
alcuna differenza nel rischio di scompenso per i
pazienti con meno di 5 anni di malattia diabetica
rispetto a quelli con una storia più lunga. Tutto
ciò ribadisce l’influenza del farmaco nell’insorgenza
di tale reazione avversa, nonostante la
presenza di una patologia già per sua natura
dannosa a livello cardiovascolare.
Riduzione della densità ossea
L’impiego dei glitazoni è stato associato ad un
aumento del rischio di fratture nelle donne. I segmenti
ossei maggiormente interessati sono il tratto
distale degli arti superiori (avambraccio, mano
e polso) o inferiori (piede, anca, perone e tibia).
Le fratture da glitazoni sono state evidenziate
per la prima volta nello studio ADOPT 14 nel quale
veniva segnalato un maggior numero di fratture
dell’omero e della mano nei trattati con rosiglitazone
rispetto a pazienti trattati
con metmorfina o gliburide. Anche
se il meccanismo di perdita di osso
non è del tutto chiaro, si ipotizza
che, poiché osteoblasti ed adipociti
hanno un comune progenitore mesenchimale,
i glitazoni possano favorire
l’adipogenesi a scapito della
formazione di osteoblasti 20-23 . È stato
anche ipotizzato un effetto inibitorio
da parte dei glitazoni sulla biosintesi
di estrogeni ed androgeni 24, 25 .
Secondo una recente revisione sistematica
26 , nessuno degli studi condotti
aveva considerato come outcome
l’incidenza delle fratture associate
a terapia con glitazoni, mentre erano
“ Rispetto
agli altri
ipoglicemizzanti
orali, i glitazoni
aumentano
il rischio di
scompenso sia
in monoterapia,
sia in
associazione ”
Agenzia Italiana del Farmaco
contemplati end point surrogati come densità minerale
ossea o marker di turnover osseo, per valutare
gli effetti dei glitazoni sul metabolismo osseo.
Il gruppo di Grey 27 ha condotto il primo trial
clinico randomizzato in doppio cieco su donne
non diabetiche in post-menopausa per valutare gli
effetti del rosiglitazone sui livelli dei marker di turnover
osseo e sulla densità minerale ossea. Nel
gruppo trattato con rosiglitazone si è verificata, rispetto
al placebo, una riduzione significativa dei livelli
dei marker e della densità minerale ossea a livello
dell’anca. Quindi, il rosiglitazone inibirebbe
la formazione ossea e ne aumenterebbe la perdita.
Sebbene il diabete sia un fattore di rischio indipendente
di fratture 27, 28 , appare evidente che la
terapia con glitazoni di per sé contribuirebbe alla
perdita ossea soprattutto nelle donne 27,29 ma anche
negli uomini 30 .
Aumento di peso
257
Bif XIV N. 6 2007
L’aumento della massa grassa è un comune
effetto avverso dei glitazoni, legato al loro meccanismo
d’azione 31 .
In due trial clinici che mettevano a confronto
il pioglitazone con la metformina in pazienti già
in trattamento con una sulfanilurea, i soggetti che
assumevano il glitazone mostravano un significativo
aumento ponderale a 4 e a 12 mesi dall’inizio
della terapia 32,33 .
Nello studio PROactive 10 è stato registrato un
incremento di 4 kg in 3 anni nel gruppo trattato
con pioglitazone rispetto al placebo; nello
studio ADOPT 14 l’aumento osservato è stato di
4,8 kg in 4 anni nei soggetti trattati con rosiglitazone,
7,7 kg in più di quelli trattati
con metformina, che avevano invece
perso 2,9 kg. L’incremento della
massa grassa aveva inoltre determinato
un aumento della circonfe-
renza della vita di 4 cm. L’aumento
di peso favorisce ovviamente il rischio
di complicanze correlate all’obesità.
In particolare, l’accumulo di
adipe incrementa il rischio di neoplasie
a carico di mammella, colon,
prostata, endometrio, rene e vescica,
forse mediante un meccanismo ormone-dipendente.
Inoltre, il sovrappeso
e l’obesità contribuiscono in
misura considerevole all’insorgenza
di osteoartrosi 34 .

258
Bif XIV N. 6 2007
“ La terapia con
glitazoni
contribuisce alla
perdita ossea
soprattutto nelle
donne, ma anche
negli uomini ”
Anemia
I glitazoni possono
causare una riduzione
della concentrazione
di emoglobina
31 . Nei trial clinici,
l’anemia è stata
osservata nell’8,5%
dei pazienti obesi
trattati con l’associazionerosiglitazone-
metformina 35 e, sulla base di quanto riportato nel
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto statunitense,
questa reazione interessa l’1,2% dei pazienti
trattati con pioglitazone-metformina 36 .
Cancro
Una revisione della Food and Drug Administration
(FDA), che ha preso in esame gli studi condotti
su roditori esposti per 2 anni a 11 PPAR agonisti,
ha mostrato che i tumori si sviluppano in vari tessuti,
similmente alla distribuzione dei recettori
PPAR 37 . Gli agonisti del PPAR sono cancerogeni in
diverse specie animali, in entrambi i sessi e a vari
livelli 38,39 . In particolare, cancro della vescica e leio-
Tabella – Informazioni dalle agenzie regolatorie.
miosarcoma sono stati associati a pioglitazone, lipoma
e cancro del colon al rosiglitazone. Il muraglitazar,
glitazone mai immesso in commercio, provoca
cancro alla vescica, alla colecisti e all’utero 40 .
Due trial placebo controllati, della durata di 3
anni, hanno rilevato, su 3656 pazienti trattati con
pioglitazone, 16 casi di cancro alla vescica, rispetto
a 5 casi riportati tra i 3679 controlli 41 .
Altri effetti avversi
I glitazoni sono stati associati anche a disturbi
epatici e biliari di vario tipo (non dimentichiamo
che il troglitazone è stato ritirato dal commercio proprio
per la sua epatotossicità) 42 . Da tempo sono inoltre
noti gli effetti avversi di tipo oculare, come edema
della macula e riduzione dell’acuità visiva 43,44 .
Conclusioni
AGGIORNAMENTI
I glitazoni si sono aggiunti ad un’ampia lista di
agenti ipoglicemizzanti di uso consolidato nella terapia
del diabete, quali biguanidi, sulfoniluree, meglitinidi
e inibitori dell’alfa glicosidasi, oltre all’insulina
che rimane un’ottima alternativa al tratta-
Agenzia Periodo Avvertenza
EMEA Ottobre 2007 Introduzione di una nuova avvertenza: uso del rosiglitazone nei pazienti con malattia
(Europa) cardiaca ischemica solo dopo valutazione del rischio individuale. Evitare combinazione
rosiglitazone e insulina. Nessuna avvertenza per il pioglitazone.
ARGPM Dicembre 2007 Introduzione di una nuova avvertenza: uso del rosiglitazone nei pazienti con malattia
(Australia) cardiaca ischemica solo dopo valutazione del rischio individuale.
FDA Novembre 2007 Note informative importanti:
(Stati Uniti) • in alcuni pazienti il rosiglitazone può causare ischemia del miocardio
• è sconsigliata la co-somministrazione di rosiglitazone ed insulina
• il rosiglitazone è sconsigliato nei pazienti cardiopatici in trattamento con nitrati.
PHAC Novembre 2007 Nuove importanti restrizioni all’uso di rosiglitazone:
(Canada) • il rosiglitazone non è più approvato in monoterapia per il diabete di tipo 2, eccetto
nei casi in cui l’uso della metformina è controindicato o non tollerato
• il rosiglitazone non è più approvato per uso combinato con una sulfonilurea, eccetto
nei casi in cui l’uso della metformina è controindicato o non tollerato
• il trattamento con tutti i prodotti a base di rosiglitazone è controindicata nei pazienti
a qualsiasi stadio di insufficienza cardiaca
• l’uso di rosiglitazone non è indicato con insulina.
New Zealand Medicines Novembre 2007 Nota informativa: i glitazoni possono causare ritenzione idrica, in modo dose-dipendente
and Medical Devices e più spesso quando utilizzati in associazione a insulina o sulfoniluree.
Safety Authority Di conseguenza si può verificare un peggioramento o insorgenza di insufficienza cardiaca
(Nuova Zelanda) ed edema maculare. Il pioglitazone e il rosiglitazone sono controindicati nei pazienti con
insufficienza cardiaca di classe III e IV in base alla classificazione NYHA e sono sconsigliati
nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
Agenzia Italiana del Farmaco

ollettino d’informazione sui farmaci
mento con ipoglicemizzanti orali. Infatti, da un’analisi
delle principali linee guida italiane ed internazionali
sulla prevenzione e sul trattamento del
diabete mellito di tipo II, condotta dall’Istituto Superiore
di Sanità, in collaborazione con il Centro
per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria
(CeVEAS) 45 , emerge una concordanza di
opinioni sul trattamento farmacologico, individuando
la metformina come farmaco di elezione
per i pazienti in sovrappeso ed una sulfonilurea per
i pazienti normopeso. Qualora questi approcci terapeutici
in monosomministrazione o in associazione
non garantiscano un efficace controllo glicemico
si consiglia l’assunzione di insulina.
Al momento il profilo rischio-beneficio e la valutazione
dell’efficacia e della sicurezza di questi farmaci
sono sottoposti ad un’attenta rivalutazione da
parte delle agenzie regolatorie (EMEA, FDA).
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n.5/2007, pag. 200-205. Sono state segnalate alcune imprecisioni sulle quali riteniamo opportuno fare chiarezza con
il seguente “Errata corrige”.
VERSIONE IMPRECISA
Riassunto riga 14
(…) quando nell’analisi si includono anche ragazze che
hanno già iniziato l’attività sessuale (efficacia del 18%).
Versione inglese del riassunto
This decrease is more evident if patients who have a sexual activity
are also included in the analysis (efficacy of 18%).
Scenario 1 riga 4
si stima che circa il 50% delle donne sessualmente attive
contragga un’infezione da HPV nei tre anni successivi all’inizio
dell’attività sessuale.
Scenario 2 riga 8
Distinguere le ragazze già immuni o con infezione da quelle
suscettibili per offrire la vaccinazione selettivamente solo a
queste ultime non è oggi realizzabile
Conclusioni riga 10
è necessario adeguare la formazione dei pediatri che vaccinano.
Tabella I, legenda
GW= escrescenze
Vain= neoplasia intraepiteliale genitale
Tabella II, intestazione della 4 a colonna
% (IC 95%)
Agenzia Italiana del Farmaco
VERSIONE CORRETTA
Infine, quando l’analisi viene effettuata sull’intera coorte
arruolata negli studi, che include anche le ragazze che hanno
già acquisito l’infezione, viene stimata un’efficacia del 18%.
Finally, efficacy is estimated at 18% when the analysis is carried
out in the whole cohort of patients enrolled, including women
who have already acquired HPV infection.
si stima che circa il 50% delle donne sessualmente attive
contragga un’infezione da HPV nei due anni successivi all’inizio
dell’attività sessuale.
Distinguere le ragazze già immuni da quelle suscettibili per
offrire la vaccinazione selettivamente solo a queste ultime
non è oggi realizzabile
è necessario adeguare la formazione dei pediatri e dei medici
ed operatori dei servizi vaccinali.
GW= condilomi genitali
Vain= neoplasia intraepiteliale vaginale
Efficacia del vaccino nella clearance virale % (IC 95%).

FARMACOVIGILANZA
Piroxicam: ulteriori restrizioni e avvertenze
sulla sicurezza
Il piroxicam è un farmaco anti-infiammatorio
non-steroideo (FANS) con proprietà anti-infiammatorie,
analgesiche e antipiretiche. È stato
autorizzato nell’Unione Europea sulla base di procedure
di immissione in commercio di tipo nazionali.
Nel 2005 il Comitato scientifico per i medicinali
per uso umano (CHMP – Committee for human
medicinal Products) dell’Agenzia europea dei
medicinali (EMEA) ha riesaminato la sicurezza cardiovascolare,
gastrointestinale e cutanea di tutti i
FANS non selettivi.
Da questa valutazione, che si è conclusa nell’ottobre
2005, non sono emerse particolari e nuove
problematiche di sicurezza per la classe dei
FANS non selettivi, nel suo complesso, se non per
tre molecole: ketorolac trometamina, ketoprofene
e piroxicam.
Sono state quindi adottate delle raccomandazioni
che hanno portato a modificare le informazioni
sul prodotto (i cosiddetti “elementi
chiave”) dei FANS non selettivi e si è
deciso di procedere ad una ulteriore
valutazione del rapporto beneficiorischio
specifica per le tre molecole
sopra elencate.
A giugno 2006, ovvero al termine
della revisione dei dati epidemiologici
e di segnalazione spontanea, è
emerso un aumentato rischio di reazioni
gastrointestinali e cutanee per
piroxicam rispetto agli altri FANS
non selettivi.
Dei risultati di questa valutazione
è stata informata anche la Commissione
Europea, che ha ritenuto utile
per la salute pubblica procedere a una
nuova valutazione globale del rapporto
beneficio-rischio di piroxicam.
Il 2 agosto 2006 questa decisione
è stata notificata all’EMEA e il 21 settembre
2006 è stata avviata una procedura
di referral, ai sensi dell’articolo
31 della direttiva 2001/83/CE e
successive modifiche. Sostanzial-
“ Il rapporto
beneficio-rischio
è positivo solo
per il trattamento
sintomatico di
osteoartrosi,
artrite
reumatoide
o spondilite
anchilosante
e non per il
trattamento
acuto del
dolore ”
Agenzia Italiana del Farmaco
261
Bif XIV N. 6 2007
mente, con l’avvio di questa procedura, la Commissione
europea ha chiesto al CHMP di esprimere
un parere sulla necessità o meno di mantenere,
modificare, sospendere o revocare le autorizzazioni
all’immissione in commercio di tutti i
medicinali contenenti piroxicam.
Il CHMP ha quindi riesaminato i dati presentati
dai titolari delle autorizzazioni all’immissione
in commercio, provenienti da studi clinici, studi
epidemiologici e segnalazioni spontanee di reazioni
avverse al farmaco.
Il 21 giugno 2007 il CHMP ha concluso la valutazione
ed ha ritenuto che il rapporto beneficio-rischio
è positivo solo per il trattamento sintomatico
di osteoartrosi, artrite reumatoide o
spondilite anchilosante e non per la condizione
di trattamento acuto del dolore, che è stata revocata.
Dagli studi epidemiologici è infatti emerso
che le formulazioni sistemiche di piroxicam
sono associate a un più elevato rischio di grave
tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS
e a un più elevato rischio di gravi reazioni
cutanee rispetto ai FANS non
“oxicami”.
Nel Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto e del Foglio illustrativo
di piroxicam sono state anche inserite
delle restrizioni d’uso ed avvertenze
e sono state rafforzate le controindicazioni
in relazione alla sicurezza
gastrointestinale e cutanea.
Le conclusioni del CHMP riguardano
solo le formulazioni sistemiche
di piroxicam e non quelle topiche per
le quali è stato concordato che non
sono necessarie restrizioni. L’uso dei
FANS topici è infatti accompagnato da
un’esposizione sistemica marcatamente
ridotta rispetto ai dosaggi sistemici
e, pertanto, si prevede un minor tasso
di eventi avversi sistemici in seguito
all’uso di formulazioni topiche.
Le principali raccomandazioni
adottate dal CHMP per il piroxicam
sono state le seguenti:

262
Bif XIV N. 6 2007
• Non è un FANS di prima scelta.
• I benefici sono superiori ai rischi solo nel
trattamento sintomatico di 3 condizioni patologiche:
osteoartrite, artrite reumatoide e
spondilite anchilosante.
• Non deve essere usato nel trattamento di condizioni
acute, per le quali sono disponibili altre
terapie altrettanto efficaci e più sicure.
• La prescrizione deve essere iniziata da un
medico esperto nella diagnosi e nel trattamento
di pazienti con malattie reumatiche
infiammatorie o degenerative.
• La dose massima giornaliera raccomandata
è di 20 mg.
• La prima prescrizione deve coprire solo 2 settimane
di terapia, dopo tale periodo il trattamento
deve essere riesaminato. In ogni
caso, tutti i pazienti in trattamento devono
essere frequentemente riesaminati.
• La prescrizione non deve essere effettuata in pazienti
che hanno una maggiore probabilità di
sviluppare effetti indesiderati, come quelli con
una storia di disturbi gastrointestinali associati
a sanguinamento, o quelli che hanno avuto
reazioni cutanee causate da altri medicinali.
Agenzia Italiana del Farmaco
FARMACOVIGILANZA
• Deve essere sempre tenuta in considerazione
l’opportunità di associare un agente gastroprotettore,
come misoprostolo o un inibitore
di pompa protonica.
• Non deve essere prescritto in associazione ad
altro FANS o a un anticoagulante.
In Italia, le modifiche al Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto e del Foglio illustrativo dei
medicinali contenenti piroxicam sono in corso di
implementazione e riguardano le sezioni “Indicazioni
terapeutiche”, “Posologia e modo di somministrazione”,
“Controindicazioni” e “Avvertenze
speciali e precauzioni di impiego”.
A livello europeo è stata anche predisposta una
Nota Informativa Importante (NII) al fine di comunicare
a tutti gli operatori sanitari il potenziale
rischio di complicazioni gastrointestinali e cutanee
conseguenti all’uso di piroxicam. La NII
oltre ad essere stata pubblicata sul sito internet
dell’AIFA (http://www.agenziafarmaco.it) è
stata distribuita a più di 110.000 tra medici di medicina
generale, cardiologi, geriatri, internisti, ginecologi,
otorinolaringoiatri, fisiatri, reumatologi,
ortopedici, urologi e odontoiatri.
a proposito di… Atomoxetina e Registro nazionale dell’ADHD
La prescrizione e la somministrazione in età pediatrica della specialità medicinale contenente atomoxetina (Strattera ® ),
così come per il metilfenidato (Ritalin ® ), sono sottoposte a rigide misure che fanno capo al Registro nazionale dell’ADHD.
Tale Registro, infatti, vincola la somministrazione di metilfenidato e atomoxetina ad uno specifico piano terapeutico semestrale
a cui il paziente viene sottoposto una volta iscritto e preso in carico, a garanzia di un percorso diagnostico e terapeutico
certo e responsabile quanto all’appropriatezza della cura e alla sicurezza dell’impiego dei medicinali nel trattamento
farmacologico.
Il paziente viene seguito presso Centri clinici accreditati individuati dalle singole Regioni, che interagiscono a loro volta con
i neuro-psichiatri infantili ed i pediatri di base. È presso i Centri che avviene l’elaborazione del piano terapeutico semestrale
e solo questi ultimi sono preposti all’eventuale dispensazione dei medicinali nel caso di terapia farmacologica. Gli
stessi garantiscono inoltre la verifica dell’efficacia e dell’opportunità della cura, attraverso controlli periodici a una, quattro
settimane e successivamente ogni mese fino allo scadere del semestre.
Il Registro è gestito dall’Istituto Superiore di Sanità, in collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco, ed è attivo da
circa sei mesi.
Maggiori informazioni su di esso e sul modello italiano per la cura della sindrome da ADHD sono disponibili sul sito dedicato
www.iss.it/adhd

DEAR DOCTOR LETTER
Specialità:
RINOVIT PAIDO ®
(GOCCE NASALI E POMATA)
Principio attivo:
efedrina, eucaliptolo, essenza
di Niaouli
Azienda:
Laboratorio Farmaceutico SIT
Indicazioni: Decongestionante nasale
nelle riniti (raffreddori), sinusiti,
adenoiditi, rinofaringiti.
Informazioni di sicurezza: introduzione
di una nuova controindicazione
al di sotto dei 12 anni
di età e modifica del regime di fornitura
con passaggio da farmaco
da banco a obbligo di ricetta ripetibile.
La controindicazione è stata
introdotta a seguito di una rivalutazione
del rapporto beneficio-rischio
condotta dall’AIFA e risultata
sfavorevole nei bambini al
di sotto dei 12 anni, per Rinovit
Paido ® gocce nasali e pomata così
come per tutti gli altri decongestionanti
nasali simpaticomimetici
per uso topico.
settembre 2007
Specialità:
ELENCO COMPLETO DELLE FOR-
MULAZIONI SISTEMICHE CONTE-
NENTI PIROXICAM DISPONIBILE
SUL PORTALE DELL’AIFA
Principio attivo:
piroxicam
Azienda:
Varie
Indicazioni: trattamento sintomatico
di osteoartrosi, artrite reumatoide
o spondilite anchilosante. Non
di prima scelta.
Informazioni di sicurezza: evidenze
epidemiologiche di alcuni studi
osservazionali hanno suggerito
che piroxicam può essere associato
ad un rischio elevato di grave
tossicità gastrointestinale e a
complicanze a livello cutaneo.
Sono state introdotte nuove raccomandazioni
terapeutiche, nuove
controindicazioni, avvertenze
speciali e restrizioni sull’uso di piroxicam.
novembre 2007
Agenzia Italiana del Farmaco
Specialità:
PROTELOS/OSSEOR ®
Principio attivo:
ranelato di stronzio
Azienda:
Les Laboratoires Servier
263
Bif XIV N. 6 2007
Si pubblicano di seguito, in forma sintetica, Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere
tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali.
Le DDL sono concordate con l’ AIFA che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino
d’Informazione sui Farmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Le versioni integrali
sono disponibili sul portale dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) nella sezione dedicata alla Farmacovigilanza.
Si ricorda inoltre che per ulteriori informazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza:
06/59784142 o al numero verde del Servizio d’Informazione sul Farmaco Farmaci-line: 800 571661.
Indicazioni: osteoporosi postmenopausale,
per ridurre il rischio di fratture
vertebrali e dell’anca.
Informazioni di sicurezza: in tre
anni di commercializzazione sono
stati segnalati 16 casi, inclusi due
con esito fatale, di sindrome da ipersensibilità
conosciuta come sindrome
di DRESS (Drug Rash with Eosinophilia
and Systemic Symptoms).
Questo deve essere inquadrato alla
luce di una esposizione totale di circa
570.000 pazienti/anno. Il tempo
di insorgenza è stato generalmente
di circa 3-6 settimane dall’inizio della
terapia. In caso di comparsa di
reazioni cutanee il trattamento deve
essere immediatamente interrotto.
novembre 2007

264
Bif XIV N. 6 2007
Specialità:
MMRVAXPRO ®
Principio attivo:
virus vivo attenuato del morbillo,
della parotite e della rosolia
Azienda:
Sanofi Pasteur MSD
Indicazioni: vaccinazione simultanea
contro morbillo, parotite e rosolia
in soggetti di età pari o superiore
a 12 mesi.
Informazioni di sicurezza: divieto
di utilizzo di 3 lotti (NG04170,
NG15530, NG16090) a seguito di
6 casi di sospetta anafilassi, verificatisi
in Canada, in pazienti che
avevano ricevuto un lotto diverso
(1529U) di questo vaccino, ma che
contiene alcuni componenti comuni
ai tre lotti sopracitati in commercio
in Italia. La sospensione è
da considerarsi temporanea in attesa
che vengano completate la valutazione
dei 6 casi e le analisi sul
lotto coinvolto.
dicembre 2007
Specialità:
AVALOX ® /OCTEGRA ® /
ACTIRA ® /PROFLOX ®
Principio attivo:
moxifloxacina
Azienda:
Bayer S.p.A., Innova Pharma,
Sigma-Tau, Bayer A.G.
Indicazioni: riacutizzazione di
bronchite cronica; polmonite acquisita
in comunità, con l’esclusione
delle forme gravi; sinusite
acuta batterica, qualora siano sostenute
da batteri sensibili alla
moxifloxacina.
Informazioni di sicurezza: una recente
valutazione europea delle
reazioni avverse correlate alla
moxifloxacina ha portato alle raccomandazioni
seguenti: il trattamento
con moxifloxacina è associato
al rischio di sviluppare manifestazioni
pericolose per la vita del
paziente come epatite fulminante,
che potenzialmente può portare
ad insufficienza epatica, e reazioni
cutanee bollose come la Sindrome
di Stevens-Johnson o la
necrolisi epidermica tossica. I pazienti
devono interrompere il trattamento
e contattare il medico
qualora si manifestino segni e sintomi
iniziali di queste reazioni.
febbraio 2008
Agenzia Italiana del Farmaco
DEAR DOCTOR LETTER
Specialità:
SEBIVO ®
Principio attivo:
telbivudina
Azienda:
Novartis Europharm Limited
Indicazioni: trattamento dell’epatite
cronica B in pazienti adulti con
malattia epatica compensata ed evidenza
di replicazione virale, con livelli
persistentemente elevati dell’alanina
aminotransferasi sierica ed
evidenza istologica di infiammazione
attiva e/o fibrosi.
Informazioni di sicurezza: i dati di
uno studio registrativo di fase III
hanno evidenziato un aumento del
rischio di neuropatia periferica in
pazienti con epatite cronica B trattati
con telbivudina. Un secondo
studio ha messo in evidenza che rischio
di neuropatia periferica è aumentato
quando telbivudina e interferone
alfa-2a pegilato sono
somministrati in associazione. Sulla
base della revisione di questi dati
è stato deciso di interrompere il
braccio di trattamento in associazione
mentre sta continuando il
trattamento dei pazienti nei bracci
in monoterapia.
febbraio 2008
L’AIFA coglie l’occasione per ricordare a tutti i medici l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse da
farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle loro
reali condizioni di impiego. Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al Re-
sponsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza.

DALLA LETTERATURA
News e farmaci, le top stories 2007
All’inizio di ogni anno gli editori di Journal Watch (www.jwatch.org) presentano nella loro rivista una selezione di Top
Medical Stories sugli argomenti più rilevanti apparsi in campo medico-scientifico nei dodici mesi appena trascorsi. Di
seguito riportiamo alcune delle notizie più importanti rilevate nel settore farmaceutico durante il 2007.
Un pessimo anno
per le eritropoetine
Le epoetine sono farmaci preziosi ma
devono essere usati con cautela.
Le eritropoetine, come epoetina e
darboepoetina, vengono impiegate
per il trattamento dell’anemia sintomatica
associata ad insufficienza
renale cronica (IRC) e chemioterapia
oncologica. Tuttavia, recenti
studi hanno evidenziato problemi
relativi alla sicurezza di questi farmaci,
in particolare quando vengono
usati per indurre i livelli di emoglobina
(Hb) > 12g/dL.
In uno studio internazionale, 603
pazienti IRC non dializzati con livelli
Hb di 11-12,5 g/dL sono stati
randomizzati a ricevere epoetina β
per correggere in maniera completa
l’anemia (livelli target di Hb, 13-15
g/dL) o a ricevere epoetina β quando
i livelli Hb scendevano sotto 10,5
mg/dL (livelli target di Hb, 10,5-
11,5 g/dL). L’eventualità che si verificassero
eventi cardiovascolari era
la stessa in entrambi i gruppi. È risultato
significativamente più probabile
che andassero incontro ad
emicrania e ipertensione e richiedessero
emodialisi i pazienti del
gruppo sottoposto a correzione
completa dell’anemia 1-3 .
In uno studio americano, 1432 pazienti
IRC non dializzati con livelli
di Hb < 11 g/dL sono stati randomizzati
a ricevere epoetina α per
raggiungere livelli target di Hb di
13,5 g/dL o 11,3 mg/dL. Il trial è stato
interrotto prematuramente, dal
momento che i pazienti con target
alto di Hb sono andati incontro ad
eventi estremi significativamente
maggiori (decesso, infarto del miocardio,
insufficienza cardiaca e
stroke) rispetto al gruppo con target
basso 1-3 . Una metanalisi di nove
trial randomizzati (compresi i due
sopra descritti) ha confermato esiti
inferiori nei pazienti IRC che sono
stati trattati per raggiungere target
alti di Hb, rispetto a pazienti simili
i cui target erano più bassi 4 .
Anche i risultati di studi recenti hanno
sollevato preoccupazioni circa la
sicurezza delle eritroepoetine nei pazienti
oncologici. Ad esempio, in
uno di questi trial, i pazienti con carcinoma
polmonare non a piccole
cellule avanzato e livelli di Hb 12
g/dL sono stati randomizzati a ricevere
epoetina α (livelli target di Hb,
12-14 g/dL) o placebo. Il trial è stato
interrotto prematuramente poiché
un’analisi ad interim dei dati ha
rilevato una sopravvivenza mediana
significativamente più breve nel
gruppo trattato con epoetina rispetto
al gruppo placebo 5 .
Queste scoperte hanno spinto la
Food and Drug Administration
(FDA) ad emettere, nel 2007, nuovi
comunicati sull’impiego delle eritropoetine.
La FDA avvisa che questi
farmaci possono stimolare la crescita
del tumore e abbassare le possibilità
di sopravvivenza dei pazienti
oncologici, possono anche aumentare
il rischio di decesso e di
eventi avversi cardiovascolari quando
vengono somministrati per raggiungere
livelli di Hb >12 g /dL. La
FDA raccomanda di usare la dose efficace
più bassa di eritropoetine al
Agenzia Italiana del Farmaco
fine di evitare trasfusioni di sangue;
raccomanda, inoltre, di interrompere
il trattamento con questi farmaci
in caso di livelli di Hb >12
g/dL. L’ultimo alert della FDA è disponibile
sul sito dell’agenzia 6 .
Bibliografia
265
Bif XIV N. 6 2007
1. Singh AK, et al. Correction of anemia
with epoetin alfa in chronic kidney
disease. N Engl J Med 2006;
355: 2085-98.
2. Drüeke TB, et al. Normalization of
hemoglobin level in patients with
chronic kidney disease and anemia.
N Engl J Med 2006; 355: 2071-84.
3. Remuzzi G, Ingelfinger JR. Correction
of anemia. Payoffs and problems. N
Engl J Med 2006; 355: 2144-6.
4. Phrommintikul A, et al. Mortality and
target haemoglobin concentrations
in anaemic patients with chronic kidney
disease treated with erythropoietin:
a meta-analysis. Lancet 2007;
369: 381-8.
5. Wright JR, et al. Randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of
erythropoietin in non-small-cell lung
cancer with disease-related anemia. J
Clin Oncol 2007; 25: 1027-32.
6. www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets
/HCP/RHE2007HCP.pdf (ultimo
accesso 12 febbraio 2008).
Gli integratori alimentari non
prevengono il declino cognitivo,
le patologie cardiovascolari o le
infezioni
Numerosi studi e metanalisi hanno
portato alla stessa conclusione:
nessun beneficio.
Nel 2006, solo negli USA le vendite
di integratori alimentari hanno superato
i 4,5 miliardi di dollari. Nel

266
Bif XIV N. 6 2007
2007, sono stati condotti diversi
studi per valutare se questi integratori
– in particolare le vitamine che
vengono vendute come antiossidanti
– possano recare giovamento.
I ricercatori di uno studio randomizzato
1 hanno valutato se il trattamento
a lungo termine con un integratore
di vitamina E potesse rallentare
il declino cognitivo nelle
donne anziane (età 65 anni all’ingresso
nello studio). Dopo 10
anni, la funzione cognitiva globale
non differiva nei due gruppi placebo
e vitamina E. Nelle analisi secondarie,
sono state osservate riduzioni
del declino cognitivo statisticamente
significative in diversi sottogruppi
che assumevano vitamina
E (per es. donne con basse somministrazioni
di vitamina E, donne che
facevano attività fisica meno di una
volta alla settimana, e donne senza
diabete), ma queste riduzioni erano
basse e di dubbia rilevanza clinica.
Un altro studio randomizzato 2 ha
coinvolto donne con storia di malattia
cardiovascolare o tre o più fattori
di rischio per patologia cardiovascolare
(CVD). Dopo una media di 9
anni, non è stata rilevata alcuna riduzione
nell’end point cardiovascolare
combinato con integrazioni di
vitamina C, vitamina E, o β-carotene,
assunti sia da soli sia in combinazione.
Nel sottogruppo di donne con
storia di CVD, la vitamina E è stata
associata a una riduzione marginalmente
significativa dell’end point.
In uno studio canadese 3 , i pazienti
sono stati randomizzati a ricevere
un integratore minerale e multivitaminico
o placebo. Nel corso dei 18
mesi di follow up, i due gruppi placebo
e multivitaminico hanno riportato
dati simili relativamente a
infezioni per paziente, visite al
pronto soccorso, ospedalizzazioni.
Infine, in una metanalisi 4 di 68 trial
clinici randomizzati e più di 230.000
pazienti, i ricercatori hanno valutato
l’effetto di β-carotene, vitamina A,
vitamina C, vitamina E, o integrato-
re di selenio, in combinazione o singolarmente,
rispetto a placebo. In generale,
non è stato rilevato alcun beneficio
in quanto a mortalità. Nell’esaminare
47 trial di elevata qualità
metodologica, è stato riscontrato un
aumento significativo del rischio di
mortalità con β-carotene, vitamina
A, vitamina E (rischi relativi rispettivamente
di 1,05; 1,16; 1,04).
Nel complesso, questi studi non
sono riusciti a mostrare alcuna evidenza
a sostegno di benefici associati
agli integratori vitaminici, e non si
possono escludere potenziali danni.
I pazienti dovrebbero essere avvisati
che vi sono poche evidenze a sostegno
dell’impiego degli integratori, se
non per indicazioni specifiche (per
es. l’acido folico in gravidanza).
Bibliografia
1. Kang JH, et al. A randomized trial of
vitamin E supplementation and cognitive
function in women. Arch Intern
Med 2006; 166: 2462-8.
2. Cook NR, et al. A randomized factorial
trial of vitamins C and E and beta
carotene in the secondary prevention
of cardiovascular events in women:
results from the Women’s Antioxidant
Cardiovascular Study. Arch Intern
Med 2007; 167: 1610.
3. Liu BA, et al. Effect of multivitamin and
mineral supplementation on episodes of
infection in nursing home residents: a
randomized, placebo-controlled study. J
Am Geriatr Soc 2007; 55: 35-42.
4. Bjelakovic G, et al. Mortality in randomized
trials of antioxidant supplements
for primary and secondary prevention:
systematic review and metaanalysis.
JAMA 2007; 297: 842-57.
Ricerca pediatrica: gli steroidi
non funzionano nel trattamento
della bronchiolite
Una dose di desametasone per via orale
non si è rivelata diversa dal placebo.
Negli USA la bronchiolite è una della
cause principali di ospedalizzazione
per i neonati. L’impiego di steroidi
nei bambini affetti da bronchioli-
Agenzia Italiana del Farmaco
DALLA LETTERATURA
te rimane controverso per la mancanza
di studi di alta qualità e sufficiente
potenza. In un trial clinico in
doppio cieco multicentrico, i ricercatori
hanno randomizzato 600 neonati
(con range di età 2-12 mesi), che
si erano presentati al pronto soccorso
senza storia di dispnea e un quadro
clinico di bronchiolite di grado
moderato/grave, a ricevere una singola
dose di desametasone (1mg/kg)
o placebo. L’outcome primario è stato
l’ospedalizzazione 4 ore dopo la
somministrazione del farmaco 1 .
Il numero di bambini ammessi in
ospedale è stato pressoché analogo
nel gruppo trattato con steroidi e in
quello trattato con placebo (rispettivamente
di 39,7% e 41,0%). Non è
emersa alcuna differenza dalle analisi
per sottogruppi dei bambini che
erano risultati positivi al virus sinciziale
respiratorio, di quelli più piccoli
di 6 mesi, o di quei bambini con
storia di eczema o storia familiare di
asma. Nei due gruppi sono risultati
simili sia la durata di degenza per i
bambini ospedalizzati, sia il ricovero
nei 7 giorni successivi all’intervento.
È probabile che questo trial rappresenti
lo studio definitivo sull’impiego,
in ambito ambulatoriale, degli
steroidi per il trattamento della bronchiolite
nei bambini piccoli. Gli steroidi
non apportano alcun beneficio
ai bambini piccoli che non presentano
storia di dispnea. Questi risultati
concordano con una recente linea
guida dell’American Academy of
Pediatrics, la quale indica che i corticosteroidi
non dovrebbero essere
impiegati abitualmente per il trattamento
della bronchiolite 2 .
Bibliografia
1. Corneli HM, et al. A multicenter, randomized,
controlled trial of dexamethasone
for bronchiolitis. N Engl J
Med 2007; 357: 331-9.
2. Subcommittee on Diagnosis and Management
of Bronchiolitis. Diagnosis
and Management of Bronchiolitis. Pediatrics
2006; 118: 1774-93.

ollettino d’informazione sui farmaci
Effetti della terapia inalatoria
sulla mortalità da BPCO
Le terapie attive non hanno abbassato
in maniera significativa la
mortalità a 3 anni, ma alcuni outcome
sono risultati migliori con la terapia
combinata o con la monoterapia di βagonisti
a lunga durata d’azione piuttosto
che con la monoterapia steroidea.
I corticosteroidi per via inalatoria e
i β-agonisti a lunga durata d’azione
diminuiscono la mortalità nei pazienti
con broncopneumopatia cronica
ostruttiva (BPCO)? Per rispondere
alla questione, ricercatori sponsorizzati
dall’industria hanno condotto
lo studio TORCH, che ha incluso
6000 pazienti con BPCO (FEV 1

268
Bif XIV N. 6 2007
Come migliorare la qualità dei resoconti
di studi osservazionali
Chi fa ricerca clinica deve disporre di linee guida per riferire i risultati degli studi: si tratta di indicazioni utili sia per
chi deve preparare gli articoli sia per chi deve valutarne il contenuto. Il lavoro della STROBE Initiative* si inserisce nella
cornice delineata dalle diverse équipe che negli ultimi anni hanno lavorato a documenti simili: dall'AGREE al CONSORT
al GRADE. Definire standard formali e sostanziali è una garanzia in più per la qualità della letteratura scientifica ma,
prima ancora, della ricerca.
Intervista con Erik von Elm 1 , per la
STROBE Initiative
Qual è l’obiettivo che si prefigge
il network di esperti in metodologia
clinica, di ricercatori e direttori
di riviste scientifiche che
hanno sviluppato le raccomandazioni
sintetizzate nel documento
STROBE?
L’obiettivo è semplicemente
quello di fornire una guida su come
riportare correttamente la ricerca osservazionale:
queste raccomandazioni
non sono prescrizioni su come
disegnare o condurre gli studi. Inoltre,
mentre la chiarezza nel riferire i
risultati è un prerequisito per la loro
valutazione, la checklist non è uno
strumento per valutare la qualità
della ricerca osservazionale.
Lo statement STROBE è stato sviluppato
per aiutare gli autori nella
fase in cui redigono studi osservazionali
analitici, per supportare lo
staff editoriale e i revisori mentre
considerano la pubblicabilità di
questi lavori scientifici e per dare
una mano ai lettori che vogliono
leggere con spirito critico gli articoli
pubblicati. Abbiamo sviluppato la
checklist attraverso un procedimento
aperto, facendo buon uso dell’esperienza
fatta nelle iniziative precedenti,
in particolare quella del
CONSORT.
Perché gli studi osservazionali sono
così importanti nella ricerca clinica?
Sono molte e diverse le problematiche
esaminate con studi osservazionali.
Molta della ricerca delle
cause di malattia fa affidamento sugli
studi di coorte, caso-controllo o
trasversali. Gli studi osservazionali
giocano un ruolo anche nella ricerca
su benefici e danni degli interventi
sanitari. Le sperimentazioni controllate
randomizzate non possono rispondere
a interrogativi importanti
su determinati interventi. Per esempio,
gli studi osservazionali sono più
adatti a far emergere effetti indesiderati
rari o tardivi di alcune terapie ed
è più probabile che forniscano indicazioni
sui risultati raggiunti nella
pratica clinica quotidiana.
Gli studi osservazionali sono utili a
una serie di scopi, in un continuum dalla
scoperta di nuovi dati alla conferma
o al rigetto di precedenti presunte conquiste.
Alcuni studi sono essenzialmente
esplorativi e sollevano ipotesi interessanti.
Altri perseguono ipotesi definite
con chiarezza su dati disponibili.
Nel vostro articolo sostenete che
nella ricerca osservazionale pubblicata
molte informazioni mancano o
sono poco chiare. Può farci qualche
esempio?
Un’analisi degli studi epidemiologici
pubblicata sulle riviste di medici-
Agenzia Italiana del Farmaco
bene, bravo, bif!
na generale e specialistica ha messo in
luce come il razionale che sottostava
alla scelta di variabili potenzialmente
confondenti spesso non era riportato.
Solo pochi report di studi caso-controllo
in psichiatria spiegavano i metodi
usati per identificare i casi e i controlli.
In una panoramica degli studi
longitudinali sullo stroke, 17 su 49 articoli
(il 35%) non specificavano i criteri
di eleggibilità. Altri hanno sostenuto
che senza una sufficiente chiarezza
nel riportare i risultati, i benefici
della ricerca emergono più lentamente
e per questo sono necessarie indicazioni
più precise riguardo alle modalità
per riportare alla comunità scientifica
i risultati degli studi osservazionali.
Da parte vostra, siete convinti
che lo statement STROBE non debba
essere interpretato come un tentativo
di obbligare ad un formato di
esposizione rigido chi riporta la ricerca
osservazionale…
Sì, secondo noi i testi non devono
essere “STROBEd”, nel senso che non
vogliamo imporre delle regole alla
preparazione di articoli o documenti,
che si tratti di stile o di terminologia.
Vogliamo incoraggiare gli autori a
usare elementi narrativi, compresa la
descrizione di casi esemplari, per integrare
le informazioni essenziali riguardanti
il loro studio così da rendere
l’articolo una lettura interessante.
1 Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Bern, Switzerland.
*Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Goetzsche PC, Vandenbroucke JP, for the STROBE Initiative. Strenghthening the reporting of observational
studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. PLOS Med 2007; 4: e296. 10.1371/journal.pmed.0040296

oastbif
Vino e alcolici. Conoscerne i rischi
per apprezzarne i benefici
Da qualche anno, diversi studi epidemiologici dimostrano un effetto benefico per la salute con un consumo di alcol
moderato. Tuttavia, sappiamo bene che le bevande alcoliche, pur procurando in generale una sensazione di benessere,
sono anche espressione di disgrazie e drammi accompagnati da danni fisici e problemi comportamentali responsabili
di incidenti e violenze.
La dipendenza dall’alcol rappresenta un serio
problema sociale, di stile di vita, e di coscienza,
che richiede interventi importanti.
Nella sua forma cronica, l’abitudine ad assumere
alcol in quantità eccessive può trasformarsi
in una vera e propria forma di tossicomania e può
essere causa di morte precoce. Si sviluppa progressivamente,
in un periodo di tempo più o
meno lungo, e comporta una serie di conseguenze
a livello fisico, psichico e sociale. Possiamo parlare
di danni fisici di tipo epatico, neurologico,
cardiaco o sessuale; danni psichici quali ansia, depressione,
psicosi, disturbi della personalità; danni
sociali come incidenti stradali, violenza sui minori,
infortuni sul lavoro.
Il consumo di alcol, inoltre, è notevolmente
aumentato tra le giovani generazioni. Nell’immaginario
collettivo dei giovani, l’alcol viene associato
a momenti di gioia e benessere anziché essere
percepito come un fattore di rischio.
Il fenomeno risulta sempre più sganciato dal
modello culturale mediterraneo caratterizzato
da consumi moderati e strettamente legati ai pasti,
appare piuttosto orientato verso un modello
di consumo “binge
drinking” (bere
per ubriacarsi), do-
“ Un consumo
moderato
di alcol è
associato
ad un minore
rischio
cardiovascolare,
soprattutto
coronarico ”
vuto anche alla necessità
di affrontare
difficoltà personali
(timidezza, paura,
imbarazzo). Il bere
determinato da tale
necessità rappresenta
una modalità di
utilizzo che espone
alla possibilità di
sviluppare abuso o
dipendenza. L’aumento
del numero
Agenzia Italiana del Farmaco
269
Bif XIV N. 6 2007
di coloro che ne abusano è testimoniato dall’elevata
frequenza di problemi alcol-correlati.
Secondo i dati raccolti dall’Organizzazione
Mondiale della Sanità, l’alcol è la prima causa di
morte tra i giovani europei: un decesso su quattro,
tra i ragazzi di età compresa tra i 15 e i 29 anni,
è dovuto al consumo di alcol, per un totale di 55
mila morti l’anno a causa di incidenti stradali, avvelenamento,
suicidio indotto dal bisogno di liberarsi
dall’alcolismo, omicidi legati allo stesso fenomeno
1 .
Secondo un’analisi dei dati di diversi studi
epidemiologici recentemente condotta dalla rivista
francese Prescrire 2 , un consumo moderato
di alcol, nell’ordine di un bicchiere al giorno, è
però associato ad un minore rischio cardiovascolare,
soprattutto coronarico. Non si esclude,
tuttavia, che determinati fattori che influenzano
talvolta la morbilità e il consumo di alcol
contribuiscano all’effetto osservato. Inoltre, il livello
di evidenza di questo effetto è inferiore
nelle donne rispetto agli uomini, e gli esiti riscontrati
non possono essere associati agli adulti
giovani. Infatti, nella maggior parte degli studi
a favore di un effetto protettore dell’alcol in
dosi moderate, i soggetti studiati avevano un’età
superiore ai 50 anni.
Vediamo ora nel dettaglio gli studi presi in esame
dalla rivista francese.
A piccole dosi, un rischio coronarico inferiore
In diversi paesi sono stati condotti studi prospettici
per valutare il rischio cardiovascolare associato
all’uso di alcol.
In Francia, sono state analizzate le conseguenze
del consumo di vino e birra sulla salute di
36.250 uomini tra i 40 e i 60 anni dal 1978 al
1983, con un follow up di 12-18 anni 3 .

270
Bif XIV N. 6 2007
Un consumo medio di vino, da 2 a 5 bicchieri
standard*, al giorno è stato associato ad un rischio
minore di mortalità globale (33% inferiore;
p

ollettino d’informazione sui farmaci
sembra diminuire allorché ci si allontana dall’area
del Mediterraneo. Questa osservazione potrebbe
trovare spiegazione nelle abitudini del consumo di
alcol dei diversi paesi europei: quotidiano nei paesi
mediterranei, intermittente (e soprattutto durante
il weekend) nei paesi anglosassoni.
La correlazione con le patologie
cardiovascolari
Meno mortalità post-infarto
Secondo uno studio prospettico condotto su
Box
GLI EFFETTI NEGATIVI DELL’ALCOL
Agenzia Italiana del Farmaco
271
Bif XIV N. 6 2007
1913 uomini e donne, un consumo moderato di
alcol (meno di 10 “bicchieri standard” a settimana)
durante l’anno che ha preceduto un infarto
del miocardio è stato associato ad una diminuzione
della mortalità nei 4 anni successivi all’infarto,
tenendo conto anche di altri fattori di rischio
11 . Questa associazione è stata rilevata in entrambi
i sessi e per tutti i tipi di alcol.
In 5358 uomini con storia di infarto del miocardio,
uno studio prospettico della durata di 5
anni ha messo in evidenza un tasso di mortalità inferiore
(e statisticamente significativo) tra coloro
che consumavano scarse quantità di bevande al-
Il consumo regolare e eccessivo di alcol comporta un rischio di dipendenza, che è spesso accompagnato da degrado psicosociale e
problemi comportamentali.
Certi organi vengono danneggiati in caso di un elevato consumo di alcolici. Gli organi principalmente colpiti sono il fegato, il sistema
nervoso, le vie aerodigestive superiori e il pancreas.
Fegato. L’evoluzione della tossicità dell’alcol sul fegato passa per tre stadi: steatosi, epatite alcolica, cirrosi. La cirrosi viene solitamente
diagnosticata tra i 50 e i 60 anni. La durata media di intossicazione prima della diagnosi di cirrosi è stimata tra i 20 e 25 anni. La soglia
del consumo di alcol al di là della quale il rischio di cirrosi è moltiplicato da 3 a 4 volte sembra essere di circa 30 g/die per le donne e
50 g/die per gli uomini. Il 40-80% dei pazienti colpiti da cirrosi alcolica decede in 5 anni circa.
Sistema nervoso. Il consumo di alcol comporta disturbi cognitivi: più del 50% dei consumatori dipendenti dall’alcol presenta problemi
di memoria e danni alle capacità di elaborazione. Ansia, insonnia e depressione sono anch’esse talvolta legate all’alcol. In casi
estremi, l’alcol causa encefalopatia di Wernicke, alterazioni della coscienza, segni oculari e problemi di equilibrio. Se trascurata, questa
sindrome può evolversi in una sindrome di Korsakoff. L’alcol può essere anche causa di lesioni neurologiche periferiche: in Europa
è la seconda causa di polineuropatia dopo il diabete.
Tumori aerodigestivi. L’alcol è connesso ad un aumento dei casi di tumore delle vie aerodigestive superiori (bocca, faringe, laringe,
esofago), così come di cancro al fegato. L’associazione al tabacco aumenta le possibilità di cancro delle vie aerodigestive superiori:
il rischio di tumore alla bocca e alla faringe è moltiplicato per 2 in caso di consumo cronico quotidiano superiore a 45 g di alcol; è
moltiplicato per 15 quando questo consumo è associato a più di 40 sigarette al giorno.
Ipertensione arteriosa. Oltre i due bicchieri standard al giorno, la pressione arteriosa aumenta sia nell’uomo sia nella donna. Negli
uomini, la frequenza di ipertensione arteriosa è più elevata con un consumo da 3 a 5 bicchieri standard al giorno 12,13 . Diversi studi sostengono
l’aumento del rischio di eventi vascolari cerebrali, soprattutto emorragici, con consumi di alcol elevati.
Rischio congenito. La concentrazione di alcol etilico nel liquido amniotico comporta per il feto dei valori analoghi a quelli materni. Gli
effetti teratogeni dell’alcol espongono ad una sindrome di alcolismo fetale in caso di consumo da parte della madre. L’alcol risulta aumentare
il rischio di confusione mentale o neurologica nel bambino a partire da un consumo di 2 bicchieri standard al giorno. Dati sperimentali
dimostrano che i picchi di alcolemia comportano danni maggiori rispetto alla stessa dose ingerita in giorni diversi.
Mortalità nei giovani. Uno studio prospettico svedese, condotto in 49.618 uomini di età compresa tra i 17 e i 20 anni all’entrata nello
studio e seguiti per 25 anni, ha mostrato un aumento del rischio di decesso del 14% con un consumo di alcol 15 g/die rispetto alla
totale assenza di consumo, e tenendo conto anche di altri fattori di rischio 14 .
Alcol e farmaci. L’alcol etilico è responsabile di numerose interazioni con farmaci. Può aumentare l’effetto sedativo di farmaci come
le benzodiazepine, gli antistaminici, alcuni antidepressivi triciclici, i neurolettici e certi antalgici. Il metabolismo di alcuni farmaci è accelerato
con un consumo elevato e regolare di alcol. In un forte consumatore di alcol, questo può diminuire la durata dell’effetto antalgico
del paracetamolo e aumentarne il rischio tossico. La cinetica dell’assorbimento dell’alcol è modificata con l’impiego di numerosi
farmaci.
Dipendenza dall’alcol. L’uso di alcolici espone al rischio di aumento del consumo e di dipendenza dall’alcol. Lo studio di un campione
di 32.333 adulti, rappresentativi della popolazione inglese, mostra un’associazione tra il consumo medio di alcol della popolazione
e la prevalenza di consumi dovuti a determinati problemi. Questa associazione si traduce in un aumento del rischio di dipendenza
dall’alcol in caso di incentivazione generale al consumo di alcolici 15 .

272
Bif XIV N. 6 2007
coliche (da 2 a 6 bicchieri alla settimana) rispetto
a coloro che non bevevano (se non raramente) alcolici.
La mortalità è stata del 21% nel gruppo che
non consumava (o consumava raramente) alcol.
Per un consumo da 2 a 6 bicchieri alla settimana,
il rischio di decesso per tutte le cause è stato inferiore
al 28% 16 .
Meno insufficienza cardiaca nei soggetti anziani
Uno studio prospettico ha seguito per circa 14
anni 2235 persone anziane (età media iniziale di
74 anni) indenni da insufficienza cardiaca all’ingresso
nello studio e che non bevevano più di 5
bicchieri standard al giorno 17 . I risultati di questo
studio sono stati a favore di un rischio inferiore di
insufficienza cardiaca nei pazienti con un consumo
moderato di alcol (da 1 a 1,5 bicchieri standard
di alcol), rispetto a coloro che non ne consumavano.
Una recente analisi della coorte americana
di Framingham ha rilevato risultati simili,
negli uomini seguiti per 16-23 anni 18 .
Meno eventi ischemici cerebrali e meno
morti improvvise
Diversi studi prospettici hanno analizzato il legame
tra il consumo di alcol e il rischio di evento
ischemico cerebrale 19-22 . L’insieme dei risultati è a favore
di un minore rischio di evento ischemico cerebrale
con un consumo moderato di alcol (in media
1-2 bicchieri standard al giorno), e di un rischio di
evento cerebrovascolare maggiore con dei consumi
superiori ai 5 bicchieri standard al giorno.
Uno studio prospettico condotto in Scozia ha
mostrato un rischio di mortalità per eventi cerebrovascolari
maggiore negli uomini che bevevano
almeno 5 bicchieri standard di alcol al
giorno (12 g per bicchiere) 21 .
Secondo uno studio caso-controllo australiano,
al di sopra di un consumo di 60 g di alcol al giorno
il rischio di emorragia intracerebrale aumenta 23 .
Uno studio prospettico svedese condotto in
49.618 uomini giovani (di età compresa tra i 17 e i
20 anni all’entrata nello studio) seguiti per un periodo
di 25 anni e l’analisi dei dati della coorte
americana dello studio Framingham non hanno
messo in evidenza un’associazione statisticamente
significativa tra consumo moderato di
alcol e rischio di evento vascolare cerebrale, salvo
nella fascia di età dai 60 ai 69 anni 24,25 .
In uno studio prospettico americano (21.537
medici di sesso maschile seguiti per 12 anni), il rischio
di morte improvvisa dovuto al consumo di
alcol può essere tradotto con una curva a “U”, con
un rischio minimo per un consumo da 2 a 6 bicchieri
la settimana (con valore più basso, in maniera
statisticamente significativa, del rischio di
morte improvvisa di coloro che non avevano mai
consumato, se non raramente, alcol) 26 .
Lo studio prospettico dei medici americani ha
mostrato un rischio minore di arterite degli arti inferiori
negli uomini che consumavano alcol rispetto
a coloro che non ne consumavano 27 .
Anche nei diabetici
Parecchi studi prospettici hanno rilevato gli stessi
risultati sia nei diabetici che nei non-diabetici, con
un’incidenza di coronopatia più bassa nei diabetici
che consumavano alcol in modo moderato rispetto
a coloro che non ne consumavano affatto 28-31 .
Le fonti di bias
Molti di questi studi epidemiologici sono di
buona qualità metodologica. Tuttavia, alcuni
studi incorrono nel rischio di bias: il gruppo di persone
con un consumo di alcol moderato differisce
dal gruppo che non consuma affatto alcol per numerosi
altri fattori, che possono essi stessi contribuire
a delle differenze nella mortalità e nella morbilità.
Conclusioni
Agenzia Italiana del Farmaco
roastbif
Sulla base dei numerosi studi epidemiologici
condotti, un moderato consumo di alcol, per un
periodo di circa 10-15 anni, sembra associato ad
un inferiore rischio cardiovascolare, soprattutto
coronarico. Un numero più ridotto di studi mostra
anche una correlazione favorevole sulla mortalità
totale. L’impossibilità di tener conto di tutti i fattori
che possono influenzare la correlazione tra rischio
cardiovascolare e consumo di bevande alcoliche
non consente di constatare un legame di causalità.
Le persone arruolate in questi studi sono,
data l’età, i sopravvissuti a importanti cause di
morbi-mortalità legate all’alcol. La durata del
follow-up non esclude effetti negativi a più lungo
termine.
Non sembra esservi una diretta correlazione tra
il moderato consumo di alcol e particolari effetti
dannosi in soggetti sani di età superiore a 50 anni.
Tuttavia, il rischio di sviluppare dipendenza all’alcol
non è facile da determinare.
In pratica, non è consigliabile raccomandare
un consumo moderato di alcol all’intera popo

ollettino d’informazione sui farmaci
lazione adulta, in particolare ai giovani o a persone
con storia di malattia epatica o di dipendenza
dall’alcol. Questi dati possono però aiutare
a dare consigli ad altre categorie di pazienti
32-34 . Gli adulti con più di 50 anni possono
essere rassicurati che un consumo moderato di
alcol, nell’ordine di un bicchiere standard al
giorno, sembra essere senza pericolo, forse perfino
benefico per la salute.
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274
Bif XIV N. 6 2007
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Attività esercitata:
c Medico c Farmacista ospedaliero
c Farmacista privato (titolare) c Farmacista privato (collaboratore)
Attività professionale prevalente (Medico di Medicina Generale, Pediatra di Libera Scelta, Medico Ospedaliero o altro):
c MMG c PdLS c Med. Osp. c Altro:……….....................................
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blocco dei dati trattati in violazione di legge, nonché l’aggiornamento, la rettifica o, avendo interesse, l’integrazione dei dati; opporsi, in tutto o in parte, per motivi legittimi, al trattamento; nonché
opporsi a che tali dati vengano utilizzati ai fini di informazioni commerciali, pubblicitarie o di marketing. Per esercitare i Suoi diritti o per ogni necessità, potrà contattare il Responsabile del trattamento
all’indirizzo e-mail privacy@eu.dendrite.com o scrivendo all’Ufficio Privacy presso la sede di Dendrite Italia s.r.l..
* * *
Inviando il presente modulo Lei acconsente al trattamento dei Sui dati per le finalità e con le modalità di cui all’informativa sopra riportata.
Agenzia Italiana del Farmaco

FARSI UN’IDEA
L’informazione nella lotta al doping
Il doping non è più un problema di
salute sportiva ma di salute pubblica.
Tale fenomeno infatti non è
più circoscritto agli sportivi professionisti,
ma coinvolge in misura sempre
maggiore le categorie amatoriali
e giovanili che sono le meno controllate
e quindi le più esposte ai rischi
di reazioni avverse.
Ad oggi il principale strumento
per prevenire o limitare la diffusione
del fenomeno tra coloro che non
praticano lo sport a livello professionistico
è rappresentato da campagne
di sensibilizzazione e informazione.
Volendo fornire un’idea dell’attività
di informazione e delle fonti oggi
attualmente disponibili, per quanto
riguarda l’aspetto normativo è possibile rintracciare
dati ed elementi utili alla tematica sui siti del
Ministero della Salute1 e del CONI2 .
In particolare nella sezione antidoping del sito
del Ministero è possibile reperire, oltre alla lista
aggiornata delle sostanze vietate, anche tutte le
informazioni di carattere regolatorio di interesse
per operatori sportivi e sanitari (medici, farmacisti),
aziende produttrici di medicinali e grossisti.
“ Dai pochi dati
a disposizione
emerge che la
maggior parte
delle reazioni
avverse rilevate
(135) negli ultimi
50 anni è legata
all’esposizione
a steroidi
anabolizzanti ”
Agenzia Italiana del Farmaco
275
Bif XIV N. 6 2007
In tale sezione sono pubblicate anche
notizie relative a campagne informative
e di comunicazione e ai bandi
di programmi di ricerca su tematiche
specifiche individuate come prioritarie
dalla Commissione per la Vigilanza
ed il Controllo sul Doping e per la
Tutela della Salute (CVD).
La modulistica necessaria per richiedere
l’esenzione a fini terapeutici
di farmaci vietati per doping è disponibile
nel sito del CONI. Presso il
CONI infatti è istituita una struttura
medica (CEFT) preposta all’attuazione
delle procedure inerenti la concessione
delle esenzioni terapeutiche.
Sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità,
nella sezione dell’Osservatorio
Fumo, Alcol e Droga (OssFAD) 3 , sono pubblicati
quei dati rilevati attraverso il programma di monitoraggio
Repoting System Doping Antidoping.
In particolare nel Reporting System si trovano
informazioni riguardanti: i controlli antidoping;
i laboratori antidoping riconosciuti e autorizzati
ad operare dall’Agenzia Mondiale Antidoping
(WADA) 4 e l’iter procedurale dell’unico
laboratorio italiano accreditato WADA; l’attività
di contrasto al doping; il fenomeno della “medicalizzazione”
(abuso di farmaci e prodotti salutistici
il cui uso non è vietato per doping); il
rischio di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) nel
calcio; gli eventi avversi correlati all’uso di sostanze
(o al ricorso di pratiche mediche) vietate
per doping.
Ciò che emerge dalla trattazione degli eventi
doping-correlati (compresi quelli dagli esiti fatali)
è la carenza di dati epidemiologici, che non consente
di definire le reali dimensioni del fenomeno.
Nonostante ciò, diverse analisi portano a pensare
che il fenomeno sia certamente sottostimato.
Dai pochi dati a disposizione emerge che la
maggior parte delle reazioni avverse rilevate (135)
negli ultimi 50 anni è legatae all’esposizione a steroidi
anabolizzanti (SSA) ed è soprattutto di natura
psichiatrica (depressione) e cardiovascolare
(infarto del miocardio). Gli SSA costituiscono la

276
Bif XIV N. 6 2007
classe farmacologica correlata al maggior numero
di casi di morte da agenti dopanti.
Nell’ottica di un maggior sviluppo di programmi
di monitoraggio del fenomeno del doping,
al fine di incrementare le informazioni relative
agli eventi avversi ad esso associati è stato
recentemente attivato il sito del Sistema Informativo
Eventi Doping Correlati 5 . La banca dati di
tale sistema è alimentata dai dati trasmessi da soggetti
e/o istituzioni coinvolte nella lotta al doping
(ad es. medici dello sport, la CVD stessa, procura
antidoping del Coni, procure della Repubblica
presso i tribunali, Regioni, responsabili dei laboratori
antidoping, ecc.).
In tale sito sono inoltre riportate le schede di
segnalazione e le modalità di adesione al progetto
per la rilevazione e individuazione degli eventi
avversi associati al doping.
Nell’ambito della lotta al doping, soprattutto
tra le categorie giovanili e amatoriali, è importante
il ruolo delle varie componenti della società
sportiva e del medico (nonché degli istituti scolastici),
al fine di mettere in guardia l’atleta dai rischi
associati al doping.
Questo richiede un livello di educazione e professionalità
degli operatori sportivi e sanitari sem-
pre più alto che può essere perseguito attraverso una
continua attività di informazione e formazione.
Bibliografia
Agenzia Italiana del Farmaco
1. Ministero della Salute, sezione antidoping: www.ministero
salute.it/antiDoping/antiDoping.jsp (ultimo accesso verificato
il 14/01/08).
2. Coni, sezione antidoping: www.coni.it/index.php?id=34
(ultimo accesso verificato il 14/01/08).
3. Istituto Superiore di Sanità, sezione Osservatorio fumo,
alcol e droga: www.iss.it/ofad/index.php?lang=1 (ultimo
accesso verificato il 14/01/08).
4. World Anti-doping Agency: www.wada-ama.org/en/ (ultimo
accesso verificato il 14/01/08).
5. Società Italiana di Medicina Legale e delle Assicurazioni,
sezione Reporting System Doping-Antidoping: www.sim
laweb.com/main/index.php?parent=614&node=620
(ultimo accesso verificato il 14/01/08).
Ulteriori approfondimenti
FARSI UN’IDEA
• Doping: soluzione o inganno chimico? Bollettino
d’Informazione sui farmaci 2006, 4: 154-60.
• www.olympic.org/uk/index_uk.asp (ultimo accesso verificato
il 14/01/08).
• www.coe.int/defaultIT.asp (ultimo accesso verificato il
14/01/08).
bif-iller “Tutto quello che si conosce”
[...] L’interno della casa, illuminato da due finestre aperte sul mare grande, era arredato col preziosismo
vizioso di uno scapolo incallito. Tutto lo spazio era occupato da una fragranza di balsami che induceva
a credere nell’efficacia della medicina. C’erano una scrivania in ordine e una cristalliera piena di boccette
di porcellana con etichette in latino. Relegata in un angolo c’era l’arpa medicinale coperta di una polvere
dorata. Ma si notavano soprattutto i libri, molti in latino, con coste istoriate. Ce n’erano in scaffali a
vetri e senza, o messi per terra in ordine, e il medico camminava attraverso le strettoie di carta con la facilità
di un rinoceronte fra le rose. Il marchese era esterrefatto per la loro quantità.
“Tutto quello che si conosce deve trovarsi in questa stanza” disse.
“I libri non servono a nulla” disse Abrenuncio di buonumore. “Ho trascorso la vita a curare le malattie che
causano gli altri medici con i loro farmaci”.
Da: Gabriel Garcia Marquez. Dell’amore e di altri demoni. Milano: Mondatori, 1994.

FARMACOUTILIZZAZIONE
L’uso dei farmaci in Italia nel periodo
gennaio-settembre 2007
Nel mese di dicembre 2007 è stato presentato
il Rapporto dell’Osservatorio Nazionale sull’Impiego
dei Medicinali (OsMed) relativo al consumo
dei farmaci in Italia nel periodo gennaiosettembre
2007.
La versione completa della pubblicazione è disponibile
sul sito web www.agenziafarmaco.it,
mentre di seguito viene riportata una sintesi dei
risultati più rilevanti.
Analisi della prescrizione farmaceutica
Nei primi 9 mesi del 2007 la spesa pubblica
lorda di classe A-SSN è diminuita del 7,7% rispetto
allo stesso periodo del 2006 (tabella I e figura 1),
questo in ragione dei diversi provvedimenti di
contenimento della spesa farmaceutica entro i
limiti fissati dalla legge, attuati a livello nazionale
e regionale. Le dosi prescritte sono state circa 880
ogni mille abitanti con un aumento del 2,6%.
Analizzando i fattori che influenzano l’andamento
Agenzia Italiana del Farmaco
277
Bif XIV N. 6 2007
della spesa farmaceutica pubblica si nota come, ad
eccezione delle quantità, tutti gli altri indici fanno
rilevare una diminuzione: -8,0% i prezzi, -2,6%
l’effetto mix e -10,5% il costo medio per giornata
di terapia (figura 2). Tali andamenti risentono del
massiccio ricorso da parte delle Regioni della distribuzione
diretta e di quella per conto per i
farmaci ad alto costo, della scadenza del brevetto
di alcune importanti molecole e dell’introduzione
del prezzo di riferimento per gli inibitori di pompa
in alcune realtà regionali. Nel corso dell’anno 2007
è stata data applicazione alla normativa della
Legge Finanziaria 2007, che aveva previsto la possibilità,
per le aziende farmaceutiche, di chiedere
all’AIFA, in alternativa alla riduzione di prezzo del
5% la possibilità di un versamento in contanti alle
Regioni (pay back) del relativo valore economico.
Il pay back è stato accolto da circa il 46,8% delle
aziende interessate, per un valore economico pari
a circa 251 milioni di euro. La spesa a carico dei
cittadini aumenta del 4,3% a causa di una consistente
crescita della spesa privata per farmaci di
classe A (+28% rispetto al 2006). Tutte le Regioni
hanno registrato una diminuzione della spesa
pubblica di classe A-SSN, con una variabilità che
Milioni di euro
Figura 1 – Spesa farmaceutica territoriale in Italia nel
periodo 1985-2007.
16.000
14.000
12.000
10.000
8000
6000
4000
2000
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
0
Spesa lorda pubblica Spesa privata
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007*
*Stimato sulla base dell’andamento dei primi 9 mesi.
Fonte: elaborazione OsMed su dati del Ministero dell’Economia e delle Finanze e
IMS Health.

278
Bif XIV N. 6 2007
Spesa lorda 2002 2003 2004 2005 2006 2007 ∆% ∆% ∆% ∆% ∆%
(milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) 03/02 04/03 05/04 06/05 07/06
1 Classe A-SSN* 9514 9183 10116 9932 10267 9469 -3,5 10,2 -1,8 3,3 -7,7
2 Classe A privato** 423 582 497 694 497 636 37,5 -14,5 40,5 -28,4 28,0
1+2 Totale 9937 9765 10613 10626 10759 10105 -1,7 8,7 0,1 1,3 -6,1
Quota a carico SSN (%) 96 94 95 93 95 94
FARMACOUTILIZZAZIONE
Tabella I – Spesa farmaceutica territoriale e volume di consumi: confronto fra i primi 9 mesi del periodo 2002-2007.
3 Classe C con ricetta 1983 2288 2255 2331 2273 2300 15,4 -1,5 3,4 -2,5 1,2
4 Automedicazione (SOP e OTC) 1392 1531 1536 1583 1570 1591 10,0 0,4 3,0 -0,8 1,3
2+3+4 Totale spesa privata 3797 4401 4288 4608 4341 4527 15,9 -2,6 7,6 -5,8 4,3
1+2+3+4 Totale spesa farmaceutica 13.311 13.583 14.403 14.540 14.603 13.996 2,0 6,0 1,0 0,4 -4,2
Confezioni 2002 2003 2004 2005 2006 2007 ∆% ∆% ∆% ∆% ∆%
(milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) 03/02 04/03 05/04 06/05 07/06
1 Classe A-SSN* 652 629 666 668 712 725 -3,5 6,0 0,2 6,5 1,9
2 Classe A privato** 55 68 67 99 84 98 25,5 -2,5 48,1 -14,5 15,8
1+2 Totale 706 697 733 767 796 822 -1,2 5,1 4,6 3,8 3,3
3 Classe C con ricetta 210 238 224 235 223 222 13,2 -6,0 4,9 -5,1 -0,1
4 Automedicazione (SOP e OTC) 223 234 225 228 231 233 5,1 -3,7 1,1 1,4 1,1
*Nell’anno 2002 in questa voce sono stati ricompresi i farmaci di classe A e B.
**Il dato relativo alla spesa privata di farmaci rimborsabili dal SSN è ricavato per differenza tra la spesa totale (stimata da IMS) e la spesa di classe SSN (ottenuta dai dati OsMed)
Fonte: elaborazione OsMed su dati IMS Health (per i dati di spesa privata).
Figura 2 – Andamento dei fattori che influenzano la
spesa farmaceutica pubblica.
Variazione % primi 9 mesi
2007-2006
4
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-7,7
2,6
Spesa
Dosi
-8
-2,6
Prezzi
Mix
Costo medio DDD
-10,5
Agenzia Italiana del Farmaco
va dal -2,2% del Piemonte a -15,1% del Lazio. I
livelli di esposizione tra le Regioni sono compresi
tra le 675 DDD di Bolzano e le 1048 DDD del
Lazio.
I farmaci del sistema cardiovascolare continuano
ad essere la categoria farmaceutica più
prescritta, rappresentando il 37% della spesa ed
il 49% delle dosi. Aumenti nella prescrizione si
osservano per i farmaci gastrointestinali (+4,3%)
e del sangue (+3,0%), mentre si evidenzia una
importante diminuzione per gli antineoplastici
ed immunomodulatori (-15,0%). Dal quadro
complessivo dei principi attivi più prescritti, sia
in termini di spesa sia di esposizione, si osserva
che il ramipril è la sostanza a maggior prescrizione
del 2007 (40 DDD/1000 abitanti die)
seguita dall’acido acetilsalicilico (38,1 DDD),
mentre l’atorvastatina si conferma la sostanza
con la spesa più elevata. L’uso dei farmaci equivalenti
è aumentato del 24,1% e rappresenta

ollettino d’informazione sui farmaci
circa il 30% del consumo totale in termini di
DDD (il 18,7% della spesa). La scadenza della copertura
brevettuale relativa ad importanti molecole
ha modificato in maniera significativa lo
scenario dei farmaci equivalenti, fra queste ricordiamo
la simvastatina e il doxazosin che risultano
essere tra i principi attivi a maggior
spesa. È importante sottolineare il consistente
aumento nel consumo di lansoprazolo (da 6,7
DDD nel 2006 a 16,8 DDD nel 2007), e della
metformina (+15,8% rispetto allo stesso periodo
del 2006). La quota di farmaci unbranded è
elevata sia per molecole il cui brevetto è scaduto
da più tempo (ticlopidina) sia per quelle con
scadenza più recente (lansoprazolo). I farmaci
con nota AIFA registrano una diminuzione del
12,5% della spesa e un aumento del 6,4% delle
DDD. La prescrizione relativa a questi farmaci
rappresenta circa un quinto delle dosi. Il peso
maggiore, come atteso, è quello relativo ai
farmaci per le dislipedemie (nota 13) e a quelli
per la gastroprotezione (note 01 e 48).
Agenzia Italiana del Farmaco
bif-iller Un granellino
di sabbia
279
Bif XIV N. 6 2007
[…] “Volevo solamente ricordarle che ho il
diritto di disporre della mia vita. L'uomo può
disporre della propria vita, no? Questo diritto,
Lei me lo riconosce?” La (dott.ssa) Doncova
guardava la cicatrice sinuosa e scolorita sul
viso di Kostoglotov e taceva. Egli proseguì:
“Lei parte subito da una premessa sbagliata:
una volta che il paziente è entrato qui dentro,
siete voi che pensate per lui. Pensano per lui
le vostre istruzioni, i vostri conciliaboli, il programma,
il piano e l'onore del vostro istituto
ospedaliero. E anche qui, come al campo, io
sono un granellino di sabbia, anche qui non
c'è nulla che dipenda da me”.
“Prima dell'operazione la clinica richiede il
consenso scritto dei pazienti”, gli ricordò la
Doncova.
Da: A. Solzenicyn. Reparto C. Torino: Einaudi,
1969.
bif-iller Una dotta dissertazione
Il dottore gli tastò il polso; quindi, […] propinò una lunga, dotta dissertazione in cui si parlava di ingorgo d’umori
vischiosi, di oppilazione e di anemia cerebrale in seguito a trauma psichico, con conseguente obnubilamento
dei sensi.
“Smettetela con questi termini dotti! – l’interruppe l’ava, impaziente. – Noialtri siamo profani e non possiamo
seguire le vostre teorie. Anzitutto vogliamo sapere: il suo stato è preoccupante?
[…] Più volte durante la notte l’ava si fece portar notizie dell’infermo; e quando seppe dei suoi vaneggiamenti,
ordinò di somministrargli quanto di meglio poteva offrire la farmacia del palazzo in fatto di
pillole di cinabro e polveri magiche, energici rimedi per scacciare i demoni malvagi e per ripulire gli orifizi
ostruiti del corpo, sgombrando la via agli spiriti buoni.
Da: Ts’ao Hsüeh-Ch’in. Il sogno della camera rossa. Torino: Einaudi, 2006.

280
Bif XIV N. 6 2007
La Guida all’uso dei farmaci 4 a edizione
Agenzia Italiana del Farmaco ha recente-
L’ mente aggiornato il volume Guida all’Uso dei
Farmaci (GUF), per offrire a medici e farmacisti italiani
la quarta edizione aggiornata della Guida. È,
infatti, solo attraverso l’aggiornamento continuo e
il confronto delle esperienze che è possibile offrire
ai pazienti la certezza di ricevere cure appropriate,
efficaci e sicure, basate sulle evidenze cliniche più
accreditate. Un impegno di particolare rilievo al
quale non si può rinunciare se si vogliono ottenere
positive ricadute sul miglioramento della salute
dei malati e sulla loro qualità di vita.
Come le precedenti edizioni, la Guida nasce
dalla traduzione e dall’adattamento alla realtà
italiana del British National Formulary (BNF), prestigiosa
pubblicazione realizzata in Gran Bretagna
dalla collaborazione tra la British Medical Association
e la Royal Pharmaceutical Society of Great
Britain. La GUF n. 4 è tratta dal BNF n. 53.
La Guida italiana si distingue anche questa
volta per un’impostazione originale rispetto ai
Agenzia Italiana del Farmaco
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
formulari spesso presenti sulle scrivanie del
medico e del farmacista, viene infatti ribaltato
l’ordine classico con il nome commerciale del
farmaco e il marchio dell’azienda produttrice in
primo piano. La GUF parte dalle categorie terapeutiche
e dai principi attivi fino ad arrivare ai
prodotti e alle confezioni disponibili sul
mercato.
La Guida è organizzata in 15 capitoli, suddivisi
in base al distretto anatomico o alla condizione
clinica e fornisce le informazioni essenziali per
una corretta prescrizione e una corretta dispensazione
del farmaco (tipo di ricetta, nota CUF, indicazione
di farmaco generico, interazioni tra
farmaci, avvertenze in caso di insufficienza
epatica o renale, allattamento, gravidanza).
Un manuale, quindi, di facile consultazione,
che, oltre a raccogliere le informazioni più rilevanti
sui principi attivi presenti nei medicinali
in commercio nel nostro Paese, fornisce anche un
sintetico inquadramento delle malattie per cui
sono indicati e preziose avvertenze per la prescrizione
in categorie di pazienti a rischio di
reazioni indesiderate come anziani, bambini, e
malati affetti da patologie croniche che richiedono
la somministrazione contemporanea di
più farmaci.
È importante sottolineare che il testo tradotto
non impegna alcun aspetto regolatorio o normativo
delle diverse specialità, ma tratta ogni argomento
con completezza scientifica, proponendosi
come strumento di rapida consultazione
per il personale sanitario.
Per questo motivo riteniamo che la Guida rappresenti
un contributo utile per gli operatori del
settore ai fini di un corretto uso dei medicinali.
Oltre alla versione cartacea della GUF, è
presente anche una versione elettronica sul sito
www.guidausofarmaci.it

STRUMENTI DEL MESTIERE
L’inglese medico:
migliorare la capacità di parlare
Con la puntata su come migliorare la capacità di parlare, si chiude la serie di strumenti del mestiere dedicata all’inglese
medico. A presto con nuovi pratici consigli!
Introduzione
Come la scrittura, il parlare è un processo «produttivo».
Implica la comunicazione di un
messaggio orale ad uno o più interlocutori:
PARLANTE (ASCOLTATORE)
Messaggio
ASCOLTATORE
(PARLANTE)
Nella comunicazione del messaggio orale, la
lingua parlata svolge due funzioni principali. La
prima funzione (chiamata «transazionale») è lo
scambio di informazioni. Uno scambio transazionale
tipico potrebbe essere il seguente:
JOE « What time is it?»
FRED « About 5 o’clock»
In questo caso il parlante vuole avere un’informazione
e il suo interlocutore gliela fornisce.
La seconda funzione (chiamata «interazionale»)
riguarda il mantenimento dei rapporti
sociali. Un esempio di scambio interazionale potrebbe
essere:
Agenzia Italiana del Farmaco
JOE « Morning, Fred. How are you today?»
FRED «Joe, what are you doing here?»
In questo caso il parlante non sta effettivamente
chiedendo notizie sulla salute del suo
amico ma sta semplicemente porgendo un saluto,
come per dire «eccoci qua di nuovo». Questo è dimostrato
dal fatto che il suo interlocutore ignora
la domanda: «How are you today?» e risponde con
un’altra domanda: «What are you doing here?».
Non è però sufficiente per il medico essere consapevole
di queste due funzioni. Si ha bisogno innanzitutto
di impadronirsi dei tratti caratteristici
e delle tecniche essenziali del parlare.
Problemi e soluzioni nel parlare
281
Bif XIV N. 6 2007
Fondamentale per la capacità di parlare è la conoscenza
dei significati delle parole e della grammatica
della lingua parlata. Altrettanto importanti
sono i tratti fonologici (pronuncia, accento, intonazione,
pausa, tono) e paralinguistici (l’espressione
del viso, il movimento delle labbra, la posizione del
corpo, l’utilizzo della gestualità che accompagna le
parole), nonché gli aspetti contestuali del discorso
(il ruolo del parlante e dell’interlocutore ed il
contesto fisico in cui si trovano). Il medico deve
essere consapevole del tipo di discorso appropriato
ad un particolare contesto (ad esempio se deve utilizzare
un linguaggio formale o informale). Tale
consapevolezza implica soprattutto una conoscenza
della differenza tra il linguaggio parlato e il linguaggio
scritto. L’inglese orale è caratterizzato da
una notevole «sconnessione». Le trascrizioni della
lingua parlata rivelano soprattutto una serie di false
partenze, esitazioni, ripetizioni e ridondanze che
non appaiono nella lingua scritta.
Per dare un’idea della complessità della capacità
di parlare, esaminiamo da vicino un
contesto in cui essa si deve esercitare. Un caso particolarmente
sentito nell’ambito medico è la pre-

282
Bif XIV N. 6 2007
sentazione orale di una relazione ad un congresso
o ad un seminario. La presentazione orale è una
capacità comunicativa di notevole complessità
che merita un’attenzione particolare.
La presentazione orale
La presentazione orale ha molteplici funzioni comunicative.
Può essere utilizzata per presentare una
tesi («Oggi vorrei sostenere che la fusione fredda è
impossibile») o per descrivere un fenomeno particolarmente
interessante («Oggi vorrei parlare della
fusione fredda»). Anche se entrambi i tipi di presentazione
avranno degli aspetti in comune, la
prima, trattandosi di una tesi, è sostenuta da un filo
logico mentre la seconda, trattandosi di una descrizione,
da un argomento o una materia.
Presentare una tesi o una lezione
Nella presentazione di una tesi o di una lezione
ci sono quattro stadi principali da seguire attentamente:
• Introduzione
È essenziale all’inizio della presentazione affermare
quale sarà la vostra tesi/argomento e descrivere
come si intende svilupparla durante la
presentazione:
TESI
Si introduce subito la tesi
• In this presentation/This morning, I will be
arguing that the use of marijuana should be legalised
• My argument today is that the use of marijuna
should be legalised
oppure si introduce prima l’argomento e successivamente
la tesi
• In this presentation/This morning, I will be discussing
the drug market and arguing that the
use of marijuana should be legalised
• The subject of this talk is... and I will be arguing
that...
• My topic today is... and I will be arguing that...
STRUMENTI DEL MESTIERE
Nell’apprendimento della capacità di parlare esistono dei forti contrasti tra lo studente che preferisce parlare speditamente
(fluency), facendo però degli errori lessicali e grammaticali, e chi sacrifica la fluency per una maggiore
correttezza lessico-grammaticale (accuracy). Tra questi due diversi atteggiamenti l’uno non è più efficace dell’altro.
Il medico deve tener presente che sia la fluency che l’accuracy sono cruciali per il miglioramento della capacità di
parlare ed è quindi importante non trascurare l’una a discapito dell’altra.
Agenzia Italiana del Farmaco
• Today I’m going to talk about... and I will be
arguing that...
La tesi (e non l’argomento) deve essere messa
particolarmente in risalto.
LEZIONE
Si introduce subito l’argomento
• The subject of this talk/presentation is...
• My topic today is...
• Today I’m going to talk about…
• What I’d like to do this morning is describe/discuss...
• What I’m going to explain today is...
L’argomento deve essere messo particolarmente
in risalto.
• Indicare il percorso
Dopo aver presentato la tesi/argomento si dovrebbe
indicare al pubblico I’ordine secondo il
quale verrà sviluppata/o. Ciò attirerà l’attenzione
del pubblico verso i punti che si vogliono mettere
in risalto e si impedirà una eventuale deviazione
dal percorso prestabilito. Alcune frasi utili:
• I’ll be developing three main points. First(ly)...,
Second(ly)..., Third(ly)..., (Lastly)...
• My presentation will be in two parts. In the first
part, I’ll discuss/deal with... In the second,...
• I’m going to deal with three aspects of this
subject...
• First I shall deal with..., I shall then go on to
say... Finally I shall look at...
• Sviluppare la tesi
Nel corso dello sviluppo della vostra tesi/lezione
è estremamente importante segnalare al pubblico
se e quando vi state spostando da una sezione
del discorso ad un’altra e ricordare ciò che
è stato già detto. Alcune utili frasi «marcatrici»:
PER INDICARE LA FINE DI UNA SEZIONE
• That’s all I have to say about...
• That concludes my... examination/comparison/account/summary
of...
... report/commentary on...

ollettino d’informazione sui farmaci
PER INDICARE L’INIZIO DI UNA SEZIONE
NUOVA
• The next aspect I’d like to consider is…
• Moving on now to (my second point)…
• Turning next to (my second point)…
• I’d now like to turn to (my second point)…
• That brings me to my next point…
• The second question I’d like to discuss is…
• Concludere la tesi/lezione
La vostra conclusione dovrebbe contenere una
sintesi breve per ricordare la vostra tesi/lezione al
pubblico e un’affermazione conclusiva. Alcune
frasi utili a questo scopo.
FRASI DI RICAPITOLAZIONE
• So, to remind you of/sum up what / have covered
so far,...
• To recapitulate, we have looked at...
we have seen that...
• At this stage I’d like to go over/run through...
• So, as we’ve seen,...
• As I have explained...
FRASI DI CHIUSURA
• So, to conclude, I would argue that...
• Thank you for your attention. I would now
welcome your comments.
L’utilizzo di lucidi/diapositive
• Preparare il pubblico
I lucidi o le diapositive che accompagnano una
presentazione devono essere integrati/e con alcune
parole introduttive per preparare il pubblico su
quello che sta per vedere. I due vantaggi che si
traggono da questa preparazione è che il pubblico
è pronto e si ha tempo per posizionare i lucidi correttamente.
Alcune frasi utili:
• For..., the situation is very different
• Let’s move on now and look at the figures for...
• Now I’ll show you the...
• The next slide/transparency shows...
• I will now turn to the...
• Spiegare che cosa indicano i lucidi/le diapositive
Una spiegazione del lucido aiuta a focalizzare
l’attenzione del pubblico e ad evitare incomprensioni.
Alcune frasi utili:
• This chart compares...
• The upper part of the transparency gives information
about...
• You can see here the development over the past year
Agenzia Italiana del Farmaco
283
Bif XIV N. 6 2007
• As you can see in this chart,... / This diagram
shows that...
• If you look at this map, you’ll see that... / In this
diagram, X represents...
• You can see from this chart that... / It is clear from
this graph that...
• Commentare il lucido/la diapositiva
Alcune frasi utili:
• You can see the…
• What is interesting here is…
• I’d like to draw your attention to…
• Notice the…
• Observe the…
• It is important/interesting to notice that…
• Commentare il lucido/la diapositiva
Nei commenti che accompagnano i lucidi:
• indicate solo le informazioni-chiave sulle
quali si vuole focalizzare l’attenzione del
pubblico;
• riformulate i fatti-chiave che il lucido
indica invece di leggere le informazioni
parola per parola: questo aiuta a rinforzare
il messaggio;
• aggiungete altre informazioni non presenti
sul lucido; date un’interpretazione.
È molto importante che il lucido abbia un solo
titolo (grande) e non contenga troppe informazioni
scritte (non si ha tempo per leggere tutto).
La scrittura/il grafico deve essere molto chiara/o.
Discussione di una tesi/lezione
La discussione di una lezione di solito avviene
sotto forma di domanda e risposta.
• Fare domande
Si possono utilizzare numerose strategie nel
fare domande dopo una presentazione:
INDICARE IL TEMA
• I would like to ask something about X...
• You mentioned X,... ?
• You referred to X,... ?
• I would like to question your last point about...
CHIEDERE CHIARIFICAZIONI
• Could I ask what you meant by... ?
• I didn’t understand your last sentence... - is that
what you mean?
• Did you say that…?
• You said…, didn’t you?

284
Bif XIV N. 6 2007
• Could you speak up?
• Could you say that again?
• Could you slow down a bit?
• Could you repeat the bit about…?
CHIEDERE ULTERIORI CHIARIFICAZIONI
• I’m sorry, I’m still not quite clear about...
• I’m sorry, I still don’t understand what you mean by...
• l’m sorry I still don’t understand what you meant
when you said...
SOLLECITARE OPINIONI
• Do you think that... ?
• What do you think about... (noun phrase)...
CAMBIARE DISCORSO
• What about... ?
• How about... ?
• We haven’t talked about...
• Dare risposte
Prima di rispondere a una domanda, assicuratevi
di averla capita. Alcune strategie utili:
CHIEDERE UNA RIPETIZIONE
• l’m sorry, I didn’t hear, could you repeat your question?
• Sorry, could you repeat that?
RIFORMULARE LA DOMANDA ORIGINALE
• So, what you’re asking is...
• If I understand the question correctly, you would
like to know...
CHIEDERE UN CHIARIMENTO ULTERIORE
• When you say...., do you mean... ?
• Evitare domande
Ci sono varie strategie che si possono utilizzare
per evitare domande difficili od ostili:
MOSTRARE COMPRENSIONE
• Yes, I quite see your point
• That’s an accurate observation
INTRODURRE UN PUNTO DI VISTA ALTER-
NATIVO
• However, I know you’ll appreciate...
• On the other hand, if we consider...
NON ACCETTARE LA RESPONSABILITÀ DI
RISPONDERE
• I’m afraid I’m not the right person to answer that
• X is a much better person than I am to answer that
Agenzia Italiana del Farmaco
RITARDARE LA RISPOSTA
• Could we leave that till later?
• I’m not sure this is the right place/time to discuss
that particular question
II dibattito (seminario/tavola rotonda)
• Prendere posizione
Quando si deve discutere una tesi insieme ad altri
oppure offrire un contributo ad un seminario/una
tavola rotonda, si propone la propria opinione
sempre in relazione all’opinione di un altro. Si è
quindi obbligati ad esprimere la propria posizione relativamente
ad un’altra (essere d’accordo o in disaccordo)
prima di esprimere l’opinione in sé.
Per queste prese di posizione ci sono delle
forme convenzionali:
MOSTRARE ACCORDO
• Yes, that’s right
• That’s a good point
• I think so, too
• Exactly
• I agree with you
• I feel that X is right
MOSTRARE DISACCORDO
• I don’t agree
• I don’t think so
• That’s no proof
• That’s not the point
• But surely...
• I’m afraid I disagree
ESPRIMERE DUBBIO
• (Well,) I have my doubts (about that)
• (Well,) I’m not convinced (about that)
• It’s very doubtful whether...
APPREZZARE LA POSIZIONE PRECEDENTE
PRIMA DI DISSENTIRE
• Yes, but...
• I see what you mean but don’t you think that... ?
• I see your point but...
• I see what you’re getting at but...
• Esprimere opinioni
Per esprimere la propria opinione esistono numerose
convenzioni linguistiche:
INTRODURRE OPINIONI
• I (don’t) think...
• I feel...
• It seems to me that...
• In my opinion...
STRUMENTI DEL MESTIERE

ollettino d’informazione sui farmaci
ESPRIMERE UN’OPINIONE CERTA
• I’m (absolutely) certain/sure that...
• He/she/it is/was definitely...
• He/she/it must have...
ESPRIMERE DUBBIO
• Perhaps... It looks as though... might...
• He/she/it may/might/could have...
• There may be...
Si vede chiaramente da questa dettagliata descrizione
che la maggiore o minore capacità di
parlare non è solo una questione di non «conoscere
abbastanza la grammatica» o di «non conoscere
parole a sufficienza». Si tratta piuttosto di
una capacità molto complessa che richiede certamente
conoscenze lessicali/grammaticali ma soprattutto
una preparazione pragmatica/funzionale:
sapere come orientare un discorso ed
esercitarsi in questo senso.
La capacità di parlare bene implica quindi
avere dimestichezza con tutti questi aspetti del
messaggio parlato allo stesso tempo. Arrivare
ad ottenere una tale padronanza richiede
molto esercizio. Non è sufficiente sapere che le
conoscenze sono molteplici e complicate.
Bisogna attivare i meccanismi che le portano
alla luce.
In sintesi
Agenzia Italiana del Farmaco
285
Bif XIV N. 6 2007
Il medico che vuole migliorare la propria capacità
di esprimersi in inglese dovrebbe:
• Conoscere le funzioni del parlare e gli
elementi essenziali (lessicali, grammaticali,
fonologici, pragmatici) che caratterizzano il
messaggio parlato.
• Prestare particolare attenzione alla presentazione
orale e all’intervento in pubblico.
• Avere accesso al materiale didattico e autentico
consigliato per il miglioramento della
capacità di parlare.
• Avere un sistema di esercitazione per il parlare.
• Avere un sistema di registrazione di quanto
è stato appreso.
• Avere un sistema di verifica di quanto è stato
appreso.
a proposito di… “Penne” per la somministrazione di farmaci
In seguito a numerose segnalazioni pervenute all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), relative al malfunzionamento del dispositivo
per la somministrazione di farmaci a base di insuline, interferone, darbepoetina, ormone della crescita, l’AIFA vuole richiamare
l’attenzione di tutti gli operatori sanitari e dei grossisti circa il rispetto delle corrette condizioni di trasporto nonché di stoccaggio
dei farmaci in questione; l’AIFA ritiene inoltre di dover sottolineare l’importanza del rispetto delle istruzioni presenti nei fogli illustrativi
e, per quanto riguarda il caso specifico, delle corrette modalità di utilizzo e di conservazione anche da parte degli utilizzatori
finali del farmaco, chiedendo che gli operatori sanitari, direttamente a contatto con i pazienti, richiamino gli stessi ad una
maggiore attenzione.

286
Bif XIV N. 6 2007
Scheda unica di segnalazione
di sospetta reazione avversa
(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)
Agenzia Italiana del Farmaco
SCHEDA
La guida alla compilazione è consultabile on line all’indirizzo www.agenziafarmaco.it

GUIDA
Guida alla compilazione
della scheda di segnalazione
Premessa
La segnalazione spontanea è una comunicazione
relativa all’insorgenza di una reazione avversa
che si sospetta si sia verificata dopo l’assunzione di
un farmaco. È uno strumento semplice, pratico ed
economico applicabile a tutte le tipologie di pazienti
e a tutti i farmaci, che consente di rilevare
potenziali segnali di allarme. A tal fine la qualità e
la completezza delle informazioni riportate sono
fondamentali. La qualità dell’informazione è determinata
dalla congruità dei dati, dalla loro completezza
e dalla precisione con cui sono riportati.
Ogni sezione della scheda ha una ragione di esistere
e dovrebbe essere adeguatamente compilata.
Una scheda incompleta non consente di valutare
il nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Indipendentemente dall’algoritmo che verrà usato
non si può fare a meno di conoscere la relazione
temporale, se esistono o meno spiegazioni
alternative sia per quanto riguarda le condizioni
cliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altri
prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del
farmaco ritenuto sospetto. È stata quindi eliminata
la differenziazione in campi obbligatori e facoltativi,
prevista nel precedente modello, in
quanto essa poteva portare ad una compilazione
parziale che non consentiva di fatto la valutazione
del nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Infine è predisposto un unico modello di scheda
per segnalare le sospette reazioni avverse a tutti
i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sono infatti
soggetti al doppio monitoraggio della farmacovigilanza
(come per tutti i farmaci) e della prevenzione,
con il principale obiettivo di identificare
e correggere rapidamente eventuali errori nel
programma di immunizzazione al fine di garantire,
in modo più efficiente e più sicuro, quel diritto
alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.
L’adozione di un modello unico di scheda, che tiene
conto degli standard internazionali, semplifica la segnalazione
di reazione avversa a vaccino, limita i possibili
duplicati e velocizza le operazioni di inserimento
in banca dati essendo previsto il suo invio al responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria.
Compilazione
Agenzia Italiana del Farmaco
287
Bif XIV N. 6 2007
Vengono di seguito riportate alcune motivazioni
relative all’esistenza dei diversi campi che
dovrebbero essere tenute in considerazione durante
la compilazione.
Paziente e data di insorgenza: i dati di questa
sezione sono importanti per l’identificazione del
caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle
informazioni su farmaco e reazione).
Per motivi di privacy non è possibile scrivere per
esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque
sufficiente riportare prima la lettera iniziale del
nome seguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indicazione
della data di nascita, invece che dell’età, risulta
essere particolarmente importante in caso di segnalazioni
di reazioni avverse a vaccino: infatti, le
vaccinazioni dell’età evolutiva vengono somministrate,
di norma, ad età prestabilite. Le iniziali, insieme
alla data di nascita, consentono di distinguere i casi,
operazione necessaria soprattutto in occasione di segnalazioni
di cluster di reazioni avverse da vaccini derivanti
da una stessa struttura.
Inoltre la data di insorgenza della reazione insieme
alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili
perché consentono di stabilire la correlazione temporale
tra assunzione del farmaco e reazione avversa.
Il campo codice della reazione va compilato dal responsabile
di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inserimento
della scheda in banca dati.
Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente
fondamentale, oltre alla descrizione della
reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati
di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno
che tale descrizione avvenga nel modo più chiaro e
meno fantasioso possibile considerato che la descrizione
dovrà poi essere interpretata e codificata da un
altro operatore all’atto dell’inserimento della scheda
in banca dati. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse
a vaccini è necessario riportare anche l’orario
di insorgenza della reazione. Di seguito sono riportati
alcuni suggerimenti relativi alla descrizione delle
reazioni da vaccino e alla definizione di caso.
Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”
vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della reazione

288
Bif XIV N. 6 2007
avversa, degli esami effettuati e possibilmente le date
a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame senza
conoscere il risultato non è dirimente.
È importante anche precisare se la reazione è stata
trattata e come. Il segnalatore può allegare alla
scheda eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera,
relazioni cliniche rispettando comunque la tutela
della privacy del paziente.
Gravità: l’importanza di una reazione avversa
varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato
che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva
per cui non hanno senso le affermazioni: media
gravità o gravità moderata, ecc.
Una reazione è grave solo se:
• è fatale
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione
• ha provocato invalidità grave o permanente
• ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite
e i difetti alla nascita in neonati le cui madri
avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
In questo ultimo caso la scheda sarà compilata con
i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere
allegata un’accurata relazione clinica che oltre ai
dati anamnestici dettagli la reazione a carico del feto
o del neonato e l’esito della stessa.
Esito: analogamente alla gravità è importante riportare
l’esito della reazione facendo attenzione alle
voci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti ad
esempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” oppure
“ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fatali.
Nel campo “esito” andranno riportate anche le
date di guarigione o di decesso.
Farmaco sospetto: è importante riportare il
nome commerciale del farmaco e non solo il principio
attivo, sia per consentire eventuali accertamenti legati
alla produzione dello stesso sia per consentire alle
aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di
assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza
nazionale ed internazionale previsti dalla legge. Inoltre
nel caso dei farmaci generici, al nome del principio
attivo deve essere aggiunto il nome dell’azienda.
Senza questa informazione non sarà possibile procedere
all’identificazione del medicinale coinvolto.
Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unità
posologica (infatti per un dato farmaco potrebbero ad
esempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).
In questa sezione è importante fornire anche le
informazioni relative all’eventuale miglioramento della
reazione avversa dopo la sospensione del farmaco
e quando disponibile anche il dato sulla risomministrazione
del farmaco (rechallenge).
Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vac-
Agenzia Italiana del Farmaco
GUIDA
cini è necessario riportare anche l’ora della somministrazione
ed il numero di dose (I, II III o di richiamo).
Inoltre vanno specificati il lotto e la data di scadenza.
Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la
quale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione potrebbero
emergere spiegazioni alternative all’insorgenza
della reazione osservata che potrebbe essere in realtà un
aspetto della patologia trattata. Anche le indicazioni
vanno riportate nel modo più preciso possibile tenendo
presente la classificazione internazionale delle malattie
(ICD IX: international classification disease).
Condizioni predisponenti: la disponibilità di
queste informazioni consente di accertare la presenza o
meno di cause alternative al farmaco nel determinare la
reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione
di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare i
dati anamnestici, la storia clinica e farmacologica rilevante.
È opportuno anche specificare la sede dove è avvenuta
la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola, altro
(specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.
Farmaci concomitanti: l’informazione di
eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto
in relazione alle possibili interazioni. Nell’apposita
sezione andrebbero riportate anche le altre possibili
interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici,
ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse
a vaccini è necessario riportare anche i vaccini
somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione.
Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere
chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutelati,
in primo luogo perché spesso c’è la necessità di
contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed
inoltre perché non sono accettabili schede anonime. Qualora
la fonte venga riportata come “Altro” deve essere
specificata chiaramente la tipologia di segnalatore.
Per le reazioni gravi, tanto più se non previste
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto al momento
della segnalazione stessa, è opportuno far
seguire la segnalazione iniziale da un aggiornamento
sul caso. La scheda compilata va inviata al
responsabile di farmacovigilanza della struttura
sanitaria di appartenenza per i successivi adempimenti
ai sensi del D.lgs. 95/2003.
Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza si
rimanda alla lettura del volume IX di EudraLex disponibile
all’indirizzo:
http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/in
dex.htm
I suggerimenti relativi alla descrizione di sospetta reazione avversa
a vaccino sono disponibili sul sito www.agenziafarmaco.it

farmaciline@aifa.gov.it
Il Servizio "Farmaci-line" risponde a quesiti inerenti il farmaco.
Svolge attività di consulenza relativamente a:
» Efficacia clinica;
» Quesiti clinico-farmacologici;
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» Farmaci inseriti nel Prontuario Farmaceutico Nazionale.
Prescrizioni per indicazioni
non autorizzate
19/06/2007 - È stata introdotta una
nuova sezione nell’elenco della Legge
648/96
Il Servizio Farmaci-line non risponde a quesiti riguardanti:
» Reclami;
» Integratori dietetici e fitoterapici;
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» Esenzioni;
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» Tracciabilità del farmaco.

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casi clinici ispirati a Clinical
Evidence, per i medici
INFAD
la casistica clinica ad hoc per
l'infermiere
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per medici e farmacisti