Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

NEL PROSSIMO NUMERO 

CELLULE STAMINALI 

Biologia e medicina rigenerativa • 

Plasticità delle staminali neurali • 

Staminali e rigenerazione cardiaca • 

Staminali e malattie autoimmuni • 

Terapie cellulari nei tumori solidi • 

EDIZIONI INTERNAZIONALI srl 

Edizioni Medico Scientifiche - Pavia 

ISSN 2038-2839 

Editor in chief 

Giorgio Lambertenghi Deliliers 

Anno 8 

Numero 1 

2011 Seminari 

di Ematologia 

Oncologica 

Linfomi 

aggressivi

Linfomi 

aggressivi 

Meccanismi patogenetici 5 

MARCO FANGAZIO, SILVIA RASI, 

ALESSIO BRUSCAGGIN, DAVIDE ROSSI, 

GIANLUCA GAIDANO 

Linfomi non Hodgkin 

a grandi cellule 17 

ANNALISA CHIAPPELLA, DAVIDE ROSSI, 

UMBERTO VITOLO 

Linfoma mantellare 29 

MARCO LADETTO, SIMONE FERRERO, 

SARA BARBIERO 

Linfoma linfoblastico dell’adulto 47 

STEFANO LUMINARI, ALESSANDRA DONDI, 

GINO SANTINI 

Linfomi non Hodgkin T/NK 61 

ANNALISA PELI, GIUSEPPE ROSSI 

Vol. 8 - n. 1 - 2011 

Editor in Chief 

Giorgio Lambertenghi Deliliers 

Fondazione IRCCS Ca’ Granda 

Ospedale Maggiore Policlinico di Milano 

Editorial Board 

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Università Vita e Salute, Istituto San Raffaele, Milano 

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Università degli Studi, Pisa 

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Direttore Responsabile 

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Registrazione Trib. di Milano n. 532 

del 6 settembre 2007 

Edizioni Internazionali srl 

Divisione EDIMES 

Edizioni Medico-Scientifiche - Pavia 

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2 

Periodicità 

Quadrimestrale 

Scopi 

Seminari di Ematologia Oncologica è un periodico di aggiornamento 

che nasce come servizio per i medici con l’intenzione di 

rendere più facilmente e rapidamente disponibili in formazioni su 

argomenti pertinenti l’ematologia oncologica. 

Lo scopo della rivista è quello di as sistere il lettore fornendogli 

in maniera esaustiva: 

a) opinioni di esperti qualificati sui più recenti progressi in forma 

chiara, aggiornata e concisa; 

b) revisioni critiche di argomenti di grande rilevanza pertinenti gli 

interessi culturali degli specialisti interessati; 

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1) Il testo dell’articolo deve essere editato utilizzando il programma 

Microsoft Word per Windows o Macintosh. 

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gg. dal ricevimento) delle sole prime bozze del lavoro. 

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qualora riproduca nel testo tabelle, figure, microfotografie od 

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Titolo 

Conciso, ma informativo ed esauriente. 

Nome, Cognome degli AA., Istituzione di appartenenza senza 

abbreviazioni. 

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1° Autore cui andrà indirizzata la corrispondenza. 

Introduzione 

Concisa ed essenziale, comunque tale da rendere in maniera chiara 

ed esaustiva lo scopo dell’articolo. 

Parole chiave 

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Il contenuto non deve essere inferiore alle 30 cartelle dattiloscritte 

(2.000 battute cad.) compresa la bibliografia e dovrà rendere lo stato 

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alta risoluzione (salvati in formato .tif, .eps, .jpg). 

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aggiornate (non con i nomi degli AA. ma con la numerazione corrispondente 

alle voci della bibliografia), dovranno essere numerate 

con il numero arabo (1) secondo l’ordine di comparsa nel testo 

e comunque in numero non superiore a 100÷120. 

Seminari 

di Ematologia 

Oncologica 

Periodico di aggiornamento 

sulla clinica e terapia 

delle emopatie neoplastiche 

Bibliografia 

Per lo stile nella stesura seguire le seguenti indicazioni o consultare 

il sito “International Committee of Medical Journal Editors Uniform 

Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: 

Sample References”. 

Es. 1 - Articolo standard 

1. Bianchi AG, Rossi EV. Immunologic effect of donor lymphocytes 

in bone marrow transplantation. N Engl J Med. 2004; 232: 

284-7. 

Es. 2 - Articolo con più di 6 autori (dopo il 6° autore et al.) 

1. Bianchi AG, Rossi EV, Rose ME, Huerbin MB, Melick J, Marion 

DW, et al. Immunologic effect of donor lymphocytes in bone marrow 

transplantation. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7. 

Es. 3 - Letter 

1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes 

[Letter]. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7. 

Es. 4 - Capitoli di libri 

1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes. 

In: Caplan RS, Vigna AB, editors. Immunology. Milano: 

MacGraw-Hill; 2002; p. 93-113. 

Es. 5 - Abstract congressi (non più di 6 autori) 

1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes 

in bone marrow transplantation [Abstract]. Haematologica. 

2002; 19: (Suppl. 1): S178. 

Ringraziamenti 

Riguarda persone e/o gruppi che, pur non avendo dignità di AA., 

meritano comunque di essere citati per il loro apporto alla realizzazione 

dell’articolo. 

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Editoriale 

GIORGIO LAMBERTENGHI DELILIERS 

Fondazione IRCCS Ca’ Granda, 

Ospedale Maggiore Policlinico di Milano 

Le neoplasie del tessuto linfatico comprendono 

un largo spettro di forme che, anche se simili sul 

piano morfologico, presentano aspetti clinici differenti. 

Pertanto, sul piano pratico, è utile distinguere 

linfomi maligni indolenti e aggressivi sulla 

base della sintomatologia alla diagnosi e dell’aspettativa 

di vita, se il paziente non viene trattato. 

Seminari di Ematologia Oncologica dedica 

questo primo numero del 2011 ai linfomi aggressivi 

la cui classificazione si basa attualmente su 

criteri multidisciplinari, integrati dalla identificazione 

di specifiche lesioni molecolari che hanno 

consentito di chiarire il processo di linfomagenesi. 

Quest’ultimo è riconducibile ad un processo 

multifasico che nasce da lesioni ai proto-oncogeni 

ed ai geni onco-soppressori, e viene, poi, 

ulteriormente sostenuto dalla formazione di proteine 

di fusione. Un ruolo fondamentale sembra 

avere anche il microambiente che, attraverso 

meccanismi ancora in gran parte sconosciuti, 

favorisce lo sviluppo del processo neoplastico. 

Queste ricerche stanno avendo un significativo 

impatto clinico per la valutazione della malattia 

minima residua e la formulazione di nuovi modelli 

prognostici, rivolti alla ottimizzazione delle strategie 

terapeutiche. 

Un esempio significativo di integrazione tra biologia 

e clinica sono i linfomi a grandi cellule dove 

gli studi di espressione genica hanno permesso 

di riconoscere due sottogruppi di pazienti a 

prognosi differente. Grazie a questa ricerca traslazionale 

sono stati chiariti anche alcuni aspetti 

della patogenesi del linfoma mantellare, dove 

è stata identificata una signature propria, indipendentemente 

dalla iperespressione di ciclina 

D1. Viceversa nei linfomi T sistemici e nel linfoma 

linfoblastico, sia per la loro eterogeneità biologica, 

sia per la relativa rarità delle casistiche, 

gli studi sono attualmente in corso e i risultati 

preliminari. 

3

Meccanismi patogenetici 

MARCO FANGAZIO, SILVIA RASI, ALESSIO BRUSCAGGIN, DAVIDE ROSSI, 

GIANLUCA GAIDANO 

Divisione di Ematologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, 

Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro” 

e Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità, Novara 

n INTRODUZIONE 

La classificazione dei linfomi aggressivi si è evoluta 

nel corso degli anni e da un approccio esclusivamente 

morfologico si è passati alla odierna 

classificazione WHO (World Health Organization), 

che identifica entità cliniche definite in base a criteri 

multidisciplinari, in grado di combinare dati clinici, 

morfologici, istologici, immunofenotipici e 

genetici. Tuttavia, anche nell’ambito delle categorie 

nosologiche dei linfomi non-Hodgkin aggressivi 

identificate dalla classificazione WHO, vi è la 

presenza di un’estrema eterogeneità sia per quanto 

riguarda la risposta al trattamento somministrato 

sia per quanto riguarda la sopravvivenza dei 

pazienti. Deriva quindi la necessità di perseguire 

la ricerca di nuovi marcatori molecolari che consentano 

l’identificazione di sottogruppi di pazienti 

che possano beneficiare di approcci terapeutici 

differenziati. Ad oggi sono state identificate 

numerose alterazioni genetiche, che hanno permesso 

di chiarire la patogenesi della malattia. 

Parole chiave: linfomi aggressivi, patogenesi molecolare, 

marcatori biologici. 

Indirizzo per la corrispondenza 

Prof. Gianluca Gaidano 

Divisione di Ematologia 

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale 

Università degli Studi del Piemonte Orientale 

“Amedeo Avogadro” 

Via Solaroli, 17 - 28100 Novara 

E-mail: gaidano@med.unipmn.it 

Gianluca Gaidano 

Classicamente, la patogenesi dei linfomi non- 

Hodgkin aggressivi è riconducibile ad un processo 

multifasico in cui l’insorgenza in una cellula di 

una particolare alterazione genetica predispone 

la cellula stessa all’insorgenza di altre alterazioni 

genetiche. Queste alterazioni sono per lo più rappresentate 

da lesioni molecolari che apportano 

danni a proto-oncogeni e geni onco-soppressori. 

Nell’ambito delle lesioni molecolari dei protooncogeni, 

il principale meccanismo di deregolazione 

è rappresentato dalla traslocazione cromosomica. 

Mediante questo meccanismo, il protooncogene 

può essere allontanato dalle proprie 

strutture regolatorie ed essere posto sotto nuovi 

elementi di controllo, che ne determinano la deregolazione 

della espressione. Alternativamente, la 

traslocazione cromosomica può determinare la 

formazione di un trascritto di fusione, derivante 

dalla fusione dei due geni coinvolti nella rottura 

cromosomica. I proto-oncogeni attivati dalla formazione 

di proteine di fusione generano proteine 

chimeriche che mostrano nuove proprietà biologiche 

in grado di sostenere il processo di linfomagenesi. 

Solitamente, l’inattivazione bi-allelica di geni 

onco-soppressori avviene per mutazione inattivante 

di un allele e delezione dell’altro allele, secondo 

un processo multifasico. In una minoranza di 

casi, invece, l’inattivazione bi-allelica è causata da 

una doppia mutazione su entrambi gli alleli o è 

sostenuta da una delezione in omozigosi del gene. 

Un meccanismo di acquisizione di mutazioni tipico 

dei linfomi è caratterizzato dalla ipermutazione 

somatica, che fisiologicamente riguarda i geni 

5

6 Seminari di Ematologia Oncologica 

delle immunoglobuline, ma può estendersi in 

maniera aberrante (ipermutazione somatica aberrante) 

anche ad altri geni. Inoltre, l’inattivazione 

dei geni onco-soppressori può avvenire anche 

mediante il meccanismo di metilazione delle regioni 

regolatorie del gene, che ne determinano una 

ridotta espressione. 

In questa rassegna, saranno considerati dal punto 

di vista patogenetico i seguenti linfomi aggressivi: 

1. linfoma diffuso a grandi cellule B (Diffuse Large 

B Cell Lymphoma, DLBCL); 

2. linfoma mantellare (Mantle Cell Lymphoma, 

MCL); 

3. linfoma a cellule T periferiche (Peripheral T-cell 

Lymphoma, PTCL); 

4. linfomi aggressivi dell’ospite immunodeficiente. 

Ampio spazio nella trattazione sarà dedicato al 

DLBCL, data la rilevanza epidemiologica di questo 

tipo di linfoma. 

n PATOGENESI MOLECOLARE 

DEL LINFOMA DIFFUSO 

A GRANDI CELLULE B 

A livello mondiale, i linfomi rappresentano la quinta 

neoplasia più diffusa: in particolare, il DLBCL 

è la variante più frequente e rappresenta il più 

comune linfoma aggressivo (1). I dati del Registro 

della Fondazione Italiana Linfomi (FIL) dimostrano 

che il DLBCL rappresenta in Italia circa il 40% 

delle nuove diagnosi di linfoma. 

La prevalenza del DLBCL è maggiore nel sesso 

maschile, e l’età mediana alla diagnosi è intorno 

alla sesta decade di vita (1, 2). 

Il DLBCL si presenta morfologicamente in modo 

eterogeneo, e la classificazione nel corso degli 

anni è stata progressivamente affinata. Secondo 

la classificazione della WHO, il DLBCL è definito 

come una neoplasia delle cellule B mature, caratterizzate 

da un profilo di proliferazione diffusa e 

da una dimensione nucleare maggiore o uguale 

a quella dei normali macrofagi o più di due volte 

quella di un normale linfocita (1). Ad oggi, si riconoscono 

tre varianti morfologiche più comuni: 

centroblastico, immunoblastico e anaplastico. 

Il DLBCL può insorgere de novo o rappresenta- 

re la progressione/trasformazione di un precedente 

linfoma indolente. Nella metà dei casi di evoluzione 

da linfoma indolente, i DLBCL trasformati 

evolvono da un precedente linfoma follicolare; 

in altri casi, originano da una precedente leucemia 

linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti, prendendo 

così l’eponimo di sindrome di Richter. 

Nonostante questa evidenza, ad oggi non è possibile 

definire con certezza se esista un comune 

percorso molecolare alla base della trasformazione 

in DLBCL a partire da tutte queste differenti 

condizioni cliniche, oppure se la trasformazione 

da un disordine linfoproliferativo B indolente ad 

uno aggressivo segua strade diverse a seconda 

del tipo iniziale di malattia. 

Tra i fattori di rischio noti per lo sviluppo di un 

DLBCL, vi sono le condizioni di immunodeficienza, 

tra cui l’infezione da virus dell’immunodeficienza 

umana (HIV), il trapianto d’organo solido e le 

terapie immunosoppressive prolungate. 

La caratterizzazione immunofenotipica del DLBCL 

mostra l'espressione di marcatori della linea B, 

quali CD19, CD20, CD22 e CD79a, mentre 

l’espressione del CD30 è tipica delle varianti anaplastiche 

(1, 3). Nel 50-75% dei casi, si può riscontrare 

l'espressione delle immunoglobuline di 

superficie e/o citoplasmatiche, e nel 10% dei casi 

dell’antigene CD5 (1). L’espressione di bcl-2 è eterogenea 

nelle diverse casistiche (25-80%). 

L’espressione di bcl-6 si riscontra nel 70% dei casi 

circa, ed è consistente con l’origine dal centro germinativo 

del linfonodo (1, 3, 4). 

Dal punto di vista clinico, il DLBCL è una malattia 

a decorso aggressivo, con possibilità di interessamento 

di sedi linfonodali e/o extranodali. Le 

sedi nodali interessate con maggiore frequenza 

sono le sedi laterocervicali e sovraclaveari. I linfonodi 

sedi di malattia hanno diametro variabile 

e possono raggiungere dimensioni superiori ai dieci 

centimetri; qualora questa soglia venga superata, 

l’adenopatia viene definita bulky (5). 

Eterogeneità molecolare 

Dal punto di vista puramente istologico, non è 

possibile rendere conto della eterogeneità del 

DLBCL. Il processo di trasformazione maligna è 

differente a seconda del sottotipo molecolare considerato, 

e ad anomalie genetiche differenti corrispondono 

differenze nella presentazione clinica,

nei tassi di guarigione dopo chemioterapia, e nella 

potenziale responsività a target therapies. 

Per definire l’eterogeneità istogenetica del DLBCL, 

è stato utilizzato lo studio del profilo di espressione 

genica (GEP). Tale approccio ha permesso 

di suddividere i DLBCL in due sottogruppi principali: 

germinal center B-like (GCB-like), a indicare 

un’origine dal centro germinativo, e activated 

B cell-like (ABC-like) a indicare un’origine da linfociti 

post-centro germinativo (7, 8). Il sottogruppo 

GCB-like si caratterizza per elevati livelli di 

espressione di LMO2, BCL6, CD10, CD38 e Amyb, 

tutti marcatori tipici delle cellule del centro 

germinativo (4, 7). Nel sottogruppo ABC-like, si 

ritrova invece principalmente l’espressione di 

XBP1 (regolatore della secrezione immunoglobulinica) 

(9, 10) FLIP, e BCL2. L’attivazione costitutiva 

della via di NF-κB induce i linfomi ABC-like 

ad esprimere il fattore di trascrizione IRF4 

(MUM1/LSIRF), e questo potrebbe indurne, almeno 

parzialmente, la differenziazione immunoblastica 

(11, 12). 

È importante osservare, comunque, che i linfomi 

ABC-like frequentemente acquisiscono lesioni 

genetiche che inattivano BLIMP-1, bloccando così 

la differenziazione del clone neoplastico a plasmacellula 

(7, 14-18). 

Altri studi di gene expression profiling hanno suddiviso 

i DLBCL secondo altri profili di espressione 

genica delineando tre gruppi distinti: 

1. Oxidative phosphorylation (Ox Phos); 

2. B-cell receptor/proliferation (BCR); 

3. Host Response (HR) (19). 

Il primo gruppo presenta aumentati livelli di 

espressione di geni associati alla fosforilazione 

ossidativa, alla funzione mitocondriale, ed al trasporto 

degli elettroni (19). Si tratta principalmente 

di DLBCL caratterizzati da lesioni genetiche 

coinvolgenti i membri della famiglia di BCL2. Il 

secondo gruppo, presenta invece un’aumentata 

espressione di geni coinvolti nel signaling del 

recettore delle cellule B, nella proliferazione e replicazione 

cellulare, nel riparo del DNA e coinvolge 

anche fattori di trascrizione specifici della cellula 

B, tra cui BCL-6 (19). 

In ultimo, il sottogruppo HR presenta un’elevata 

espressione di geni associati ai pathways delle cellule 

T e geni correlati alla risposta immune/infiammatoria 

(19). 


Meccanismi di lesione molecolare 

Durante la normale maturazione dei linfociti B, due 

distinte modificazioni del DNA alterano il recettore 

delle cellule B: l’ipermutazione somatica e la 

class switch recombination. Entrambi questi 

meccanismi richiedono l’intervento dell’enzima 

activation-induced cytidine deaminase (AID) (20). 

La class switch recombination cambia la classe 

della catena pesante delle immunoglobuline da 

IgM a IgG, IgA o IgE, mentre l’ipermutazione 

somatica agisce modificando la regione variabile 

delle immunoglobuline, creando una popolazione 

di cellule B con affinità aumentata (o ridotta) 

per un particolare antigene. Queste modificazioni 

genetiche sono essenziali per una risposta 

immune normale, ma sono anche una fonte di 

danno al DNA che può diventare patologico, o 

meglio patogenetico, nei linfomi. 

L’enzima AID gioca numerosi ruoli nella linfomagenesi. 

È stato ben dimostrato in modelli murini 

che lo sviluppo del DLBCL richiede AID (21), e 

d’altra parte la sovraespressione di AID è all’origine 

dello sviluppo di linfomi a cellule B in modelli 

transgenici (22-25). I DLBCL accumulano mutazioni 

AID-dipendenti in molti geni, inclusi gli oncogeni 

c-MYC, RhoH/TTF, PAX5, e PIM1 (26). 

Queste mutazioni possono accumularsi per un 

difetto nel meccanismo di riparazione del danno 

al DNA e/o per selezione di cellule che portano 

mutazioni oncogenetiche (24). 

La class switch recombination, che è mediata da 

AID, introduce rotture della doppia elica del DNA 

nelle regioni di ricombinazione dei geni che codificano 

per le catene pesanti delle immunoglobuline. 

Queste, quindi, possono determinare traslocazioni 

con il gene c-MYC e rotture all’interno del locus 

c-MYC (27-32).Il sottotipo ABC-like di DLBCL non 

solo ha livelli estremamente elevati di AID, ma 

subisce anche una class switch recombination 

aberrante in cui le regioni di ricombinazione dei 

geni codificanti per le catene pesanti delle immunoglobuline 

sostengono delezioni, inserzioni, e 

mutazioni senza partecipare ad un evento di class 

switch fisiologico (31). 

I normali meccanismi della ricombinazione VDJ 

delle catene immunoglobuliniche, della ipermutazione 

somatica, e della class switch recombination 

possono alterare il genoma dei linfomi, cre- 

7


ando in questo modo il potenziale per traslocazioni 

in cui, conseguentemente alle rotture del 

DNA, i loci genici delle immunoglobuline, o di altri 

geni costitutivamente espressi nelle cellule B del 

centro germinativo, forniscono sequenze regolatorie 

che causano la deregolazione trascrizionale 

dei proto-oncogeni ad esse giustapposti a 

seguito della traslocazione cromosomica (33).Nel 

contesto del DLBCL, le traslocazioni di BCL6 sono 

un valido esempio di quanto appena affermato. 

Queste traslocazioni avvengono in una significativa 

proporzione di DLBCL (prevalentemente nel 

sottotipo ABC-like, e in minor proporzione nel sottotipo 

GCB-like) e pongono il gene BCL6 sotto il 

controllo del promotore dei geni immunoglobulinici 

o di altri geni normalmente espressi nelle cellule 

B del centro germinativo. 

Altri meccanismi di lesione molecolare nel DLBCL 

sono rappresentati da mutazioni puntiformi che 

attivano proto-oncogeni o inattivano geni oncosoppressori. 

Molteplici geni sono colpiti da questo 

meccanismo mutazionale. 

Del tutto recentemente, una nuova classe di geni, 

rappresentata da acetiltransferasi, si è rivelata 

essere frequentemente inattivata tramite mutazioni 

puntiformi (34). 

DLBCL GCB-like e ABC-like: 

aspetti fenotipici e vie oncogenetiche 

Oltre che per eterogeneità morfologica, il DLBCL 

si caratterizza anche per eterogeneità fenotipica 

e, come già riportato per gli studi di espressione 

genica, l’espressione di specifici marcatori rivela 

una diversa istogenesi delle cellule linfomatose. 

È stato delineato un modello fenotipico basato sull’analisi 

di tre marcatori immunoistochimici: CD10 

e BCL6, che fisiologicamente identificano le cellule 

B appartenenti al centro germinativo, e IRF4 

che invece è comunemente espresso nelle cellule 

maturate oltre il centro germinativo (35, 36). 

Utilizzando un algoritmo basato sulla diversa 

espressione di tali marcatori, è possibile identificare 

i due sottogruppi di DLBCL riconosciuti dal 

GEP: 

1. fenotipo tipico delle cellule del centro germinativo 

(CD10 + /BCL-6 +/- /IRF4 +/- o CD10 - /BCL- 

6 + /IRF4 - ), corrispondenti alla categoria GCBlike 

identificata dagli studi di gene expression 

profiling; 

2. fenotipo non-centro germinativo (CD10 - 

/BCL-6 - /IRF4 +/- o CD10 - /Bcl-6 + /IRF4 + ), corrispondenti 

alla categoria ABC-like identificata 

dagli studi di gene expression profiling (35, 

36) (Figura 1). 

Dal punto di vista patogenetico, i due sottogruppi 

istogenetici di DLBCL identificati in base a GEP 

e immunofenotipo sono caratterizzati da lesioni 

molecolari differenti. Nel sottogruppo GCB-like, 

si riscontrano traslocazioni coinvolgenti BCL2, 

delezioni a carico del gene oncosoppressore 

PTEN, amplificazioni di microRNA (miR-17-92 che 

reprimono l’espressione di PTEN), e mutazioni 

puntiformi del gene EZH2, che codifica per un 

enzima coinvolto nella metilazione istonica (18, 37, 

38). Del tutto recentemente, è stato dimostrato 

come l’inattivazione di CREBBP/EP300 sia associata 

allo sviluppo di DLBCL GCB-like e, inoltre, 

di una frazione di linfomi follicolari (34). 

Dall’osservazione che le lesioni riscontrate a livello 

di CREBBP/EP300 avvengono nella maggior 

parte dei casi in condizione di eterozigosi, si deduce 

l’aploinsufficienza nell’attività oncosoppressiva 

di queste proteine (34). 

Le mutazioni inattivanti di CREBBP/EP300 producono 

un deficit dell’attività acetilante su BCL6 

e TP53, che si traduce in un’attivazione costitutiva 

dell’oncoproteina BCL6 e in una riduzione 

dell’attività oncosoppressiva di p53, determinando 

un incremento della tolleranza cellulare al danno 

del DNA contestualmente ad una diminuzione 

della via apoptotica e dell’arresto del ciclo cellulare 

(34). 

Le lesioni molecolari di acetiltransferasi, quali 

CREBBP e EP300, sono di particolare rilievo come 

bersagli terapeutici per farmaci con attività di inibitori 

delle istondeacetilasi (HIDAC inhibitors). 

Nel sottogruppo di DLBCL ABC-like, le alterazioni 

molecolari più significative dal punto di vista 

patogenetico sono le traslocazioni del protoncogene 

BCL6, le mutazioni e/o delezioni del gene 

oncosoppressore BLIMP1, l’amplificazione del 

locus di BCL2, che porta ad una iperespressione 

del gene, e le delezioni del locus IRF4A-ARF, 

che codifica per gli oncosopressori p16 e p14 ARF 

(18, 39). 

Caratteristica del sottogruppo ABC-like è l’attivazione 

costituzionale della via di segnalazione di 

NF-κB, un evento patogenetico in grado di pro-

muovere la proliferazione cellulare e inibire l’apoptosi. 

L’interferenza con il segnale di NF-κB uccide 

le cellule ABC-like ma non quelle GCB-like, e 

ciò dimostra che il sottotipo ABC-like dipende dall’attività 

costitutiva di questa via di trasduzione del 

segnale (11, 12). 

L’iperattivazione della via di segnalazione di NFκB 

può essere secondaria a diverse lesioni genetiche, 

più frequentemente a carico del gene oncosoppressore 

A20, ma anche degli attivatori della 

via di signaling, come CARD11 e TRAF2, e alla 

attivazione cronica del B-cell receptor secondaria 

a mutazioni dei domini ITAM di CD79A e 

CD79B (40, 41). Le aberrazioni di A20 non avvengono 

comunemente nel DLBCL GCB-like, ma 

sono presenti in altri linfomi con attività NF-κB (41, 

42, 44-46). 

Marcatori biologici come fattori prognostici 

La prognosi del DLBCL è estremamente eterogenea 

e, nonostante sia sensibilmente migliorata 

negli ultimi anni, i fattori predittivi della risposta 

alla terapia non sono ancora del tutto noti. Il 

principale modello prognostico applicato al 

DLBCL è l’International Prognostic Index (IPI) che, 

in base alla valutazione di cinque variabili cliniche 

(LDH elevata, età maggiore di 60 anni, stadio 

secondo Ann Arbor maggiore o uguale a III, coinvolgimento 

di due o più sedi extranodali, e performance 

status secondo ECOG maggiore o 

uguale a 2) consente di assegnare i pazienti a 

quattro categorie di rischio di recidiva (basso 


FIGURA 1 - Algoritmo di definizione 

istogenetica e prognostica mediante 

immunoistochimica sul tessuto bioptico, 

secondo Hans (35), che permette 

di suddividere i DLBCL in centro 

germinativo-like (GC) e non-centro 

germinativo-like (non-GC). 

rischio, intermedio-basso, intermedio-alto, alto) 

(47). Tali categorie di rischio correlano con una 

diversa probabilità di sopravvivenza globale a 

quattro anni, variabile oltre l’80% per il DLBCL a 

basso rischio a meno del 60% per il DLBCL ad 

alto rischio, e con una diversa sopravvivenza libera 

da progressione a quattro anni, variabile tra 

l’85% e il 50% (48). 

Un ulteriore indice prognostico è l’International 

Prognostic Index assessed at time of Relapse (IPI- 

R), utile nell’indicare la sopravvivenza globale e 

la sopravvivenza libera da progressione in pazienti 

in prima recidiva. IPI-R identifica due categorie 

di rischio di fallimento della terapia di seconda 

linea contenente derivati del platino, seguita 

da trapianto di cellule staminali emopoietiche 

autologhe (49). 

Lo stato attuale degli indicatori clinici di prognosi 

nel DLBCL induce la necessità di generare nuovi 

marcatori prognostici, in particolare volti a identificare 

i pazienti ad alto rischio di fallimento della 

terapia di prima linea. I nuovi fattori prognostici 

proposti negli ultimi anni derivano dall’analisi 

delle caratteristiche immunoistochimiche e molecolari 

della malattia. Inoltre, è stato suggerito che 

anche il profilo genetico dell’ospite possa rivestire 

rilevanza prognostica per il DLBCL. 

Uno dei nuovi e più semplici modelli prognostici 

da applicare nella pratica clinica è l’algoritmo di 

Hans, che dimostra come la suddivisione dei 

DLBCL in centro germinativo-like e non-centro 

germinativo-like si traduca in una sensibile diffe- 

9


renza di sopravvivenza globale a cinque anni, 

variabile tra il 76% per i casi centro germinativo 

e il 34% per i casi non-centro germinativo-like (36). 

In maniera analoga, la caratterizzazione del profilo 

di espressione genica distingue due sottogruppi 

di DLBCL, GCB-like e ABC-like, con una 

sopravvivenza globale a cinque anni del 76% per 

il primo e del 16% per il secondo sottogruppo (7). 

Tra i marcatori molecolari, la presenza di riarrangiamento 

di BCL2 e BCL6 non ha rilevanza prognostica 

(50, 51). 

Al contrario, alcuni studi suggeriscono che le 

mutazioni di BCL6 e la metilazione del promotore 

di MGMT siano correlate con un decorso clinico 

favorevole (52, 53). In particolare, la metilazione 

del promotore di MGMT sembrerebbe esse- 

re un indicatore di potenziale risposta alla terapia 

(52). 

Altri marcatori prognostici favorevoli sono rappresentati 

dall’espressione di LMO2 e di HIF1 (54, 

55), mentre le mutazioni di TP53 (56) e i riarrangiamenti 

del protoncogene c-MYC (57) correlano 

con una riduzione della sopravvivenza globale. 

I riarrangiamenti di c-MYC hanno rilevanza nell’identificare 

pazienti con una prognosi particolarmente 

severa, e spesso sono presenti nei casi di 

DLBCL cosiddetti double hit, che portano la traslocazione 

di BCL6 o BCL2 contemporaneamente 

alla traslocazione di c-MYC. Le mutazioni di 

TP53, come anche in altre neoplasie linfoidi, sono 

un classico marcatore di refrattarietà ai farmaci 

contenuti nel programma terapeutico Rituximab- 

FIGURA 2 - MLH1 codifica per una 

proteina coinvolta nei meccanismi di 

riparazione del DNA. Il genotipo 

MLH1 rs 1799977 AA si associa a normali 

livelli cellulari della proteina 

MLH1. Questa, in caso di danno al 

DNA, è in grado di promuovere 

l’apoptosi mediata da p53 (pannello 

A). I genotipi di MLH1 rs1799977 

AG/GG si associano a riduzione dell’espressione 

di MLH1 con conseguente 

riduzione della capacità di attivare 

la via apoptotica e determinando 

così farmacoresistenza (pannello 

B). Sulla base di questo modello biologico, 

nel DLBCL trattato con R- 

CHOP21 i genotipi di MLH1 rs 

1799977 AG/GG hanno una probabilità 

cumulativa di sopravvivenza globale 

a quattro anni significativamente 

inferiore rispetto al genotipo AA.

CHOP, e impongono la necessità per il futuro di 

disegnare schemi terapeutici in grado di vincere 

la chemiorefrattarietà (R-CHOP) indotta dalle 

mutazioni di TP53. 

Marcatori molecolari dell’ospite come 

predittori di farmacoresistenza 

Per quanto riguarda l’impatto del profilo genetico 

dell’ospite sulla sopravvivenza e sulla risposta 

al trattamento chemioterapico, osservazioni 

interessanti stanno emergendo dall’analisi dei polimorfismi 

che coinvolgono singoli nucleotidi (single 

nucleotide polymorphism, SNP). In particolare, 

alcuni studi hanno evidenziato come SNP dei 

geni GSTA1 e CYBA, coinvolti nella farmacocinetica 

e nella farmacodinamica dei chemioterapici 

utilizzati nello schema R-CHOP comunemente 

impiegato nella terapia dei DLBCL, siano fattori 

prognostici indipendenti di sopravvivenza libera 

da eventi (58). Altri studi hanno evidenziato che 

SNP del gene dell’interleuchina 10 sono correlati 

alla prognosi dei DLBCL (59, 60). 

Un recente studio condotto su due coorti di 

pazienti (una di training e una di validazione) ha 

analizzato 35 polimorfismi a singolo nucleotide 

(SNP) di geni coinvolti nella riparazione del danno 

del DNA, in base alla possibile influenza di 

tale meccanismo sull’attività citotossica dei farmaci 

utilizzati nella terapia del DLBCL (61). Sia 

nella coorte di training, sia nella coorte di validazione, 

il genotipo MLH1 rs1799977 AG/GG è 

stato selezionato come predittore indipendente 

di sopravvivenza globale (61). 

La ridotta sopravvivenza globale associata al 

genotipo MLH1 rs1799977 AG/GG è espressione 

di un aumentato rischio di fallimento del trattamento 

di prima linea (R-CHOP) e di seconda 

linea (schemi contenenti composti del platino). 

È stato dimostrato che il polimorfismo di MLH1 

rs1799977 mantiene un valore prognostico indipendente 

anche rispetto ai fattori prognostici 

standard presenti alla diagnosi, ed è in grado di 

definire due sottogruppi di rischio, sia tra i 

pazienti con IPI score basso o intermedio-basso, 

sia tra quelli con IPI score intermedio-alto o 

alto (61). MLH1 rs1799977 codifica per una proteina 

coinvolta nei meccanismi di riparazione del 

DNA (Figura 2), e, se validato da studi prospettici, 

potrebbe rappresentare un fattore progno- 


stico indipendente di sopravvivenza globale e di 

rischio di fallimento della terapia con schemi contenenti 

antracicline e derivati del platino, entrambi 

ampiamente utilizzati nella terapia dei DLBCL. 


DEL LINFOMA MANTELLARE 

Il linfoma mantellare (MCL) rappresenta approssimativamente 

il 3-10% dei linfomi non-Hodgkin. 

È caratterizzato dalla traslocazione t(11;14) coinvolgente 

il locus BCL-1 (ciclina D1), un fattore di 

controllo del ciclo cellulare, ed il locus delle immunoglobuline 

(1). La traslocazione provoca una 

sovraespressione del proto-oncogene BCL-1 

che determina un’alterazione del ciclo cellulare e 

il conseguente sviluppo tumorale. 

Mediante analisi GEP è stato possibile identificare 

una signature propria dei pazienti con MCL, 

indipendentemente dalla iperespressione di ciclina 

D1. 

Tra questi vi sono geni che hanno un ruolo nella 

regolazione dell’apoptosi, nel controllo del ciclo 

cellulare e nella trasduzione del segnale. 

In particolare, sono stati riscontrati deregolati geni 

coinvolti nei pathways di TNF, NF-κB, TGFβ, WNT 

e PI3K/AKT, mentre è stata osservata una correlazione 

tra la presenza del recettore di IL10 

(IL10R) e una più lunga sopravvivenza dei 

pazienti (62). Infine, l’analisi GEP ha permesso il 

riconoscimento molecolare della variante blastoide 

di MCL, caratterizzata da iperespressione di 

cyclin-dependent kinase (CDK) 4 e di CDC28 protein 

kinase 1. 

CDK4 si associa con ciclina D1 e favorisce la progressione 

del ciclo cellulare attraverso il checkpoint 

G1/S. 

L’iperespressione di CDC28 protein kinase 1 blocca 

l’inibizione del complesso ciclina D1/CDK4 da 

parte dell’inibitore CDK p27/Kip1 (63). 


DEI LINFOMI A CELLULE T 

PERIFERICHE 

I linfomi a cellule T periferiche (PTCL) costituiscono 

circa il 10-15% di tutti i linfomi non-Hodgkin. In cir- 

11


ca il 50% dei casi si parla di PTCL non specificato 

(unspecified PTCL, PTCL-U), mentre gli altri casi sono 

suddivisi in linfoma T a grandi cellule anaplastiche 

(Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL), linfoma T 

angio-immunoblastico (Angioimmunoblastic T-cell 

Lymphoma, AILT), linfoma e leucemia T dell’adulto 

(Adult T-Cell Leukemia and Lymphoma, ATLL) (1). 

Nei pazienti ALCL è tipica la traslocazione t(2;5) che 

determina la formazione di una proteina di fusione 

codificata dai geni NPM e ALK (64). 

NPM codifica per una proteina nucleolare, mentre 

ALK codifica per una tirosino kinasi normalmente 

espressa nelle cellule T. 

Vi sono poi altre anomalie citogenetiche ricorrenti, 

quali la trisomia del cromosoma 3, 5, 8 e X, le delezioni 

del 6q, i riarrangiamenti del 7q, la monosomia 

13 o la delezione di 13q14. 

Mediante analisi GEP sono stati identificati due 

sottogruppi di PTCL: un gruppo a prognosi favorevole, 

associato alla espressione dei geni della 

via di NF-κB, e un secondo gruppo a prognosi 

sfavorevole, associato ad una alta espressione di 

geni coinvolti in pathways correlati alla proliferazione 

cellulare (65). 

Da analisi di GEP è stato anche identificato 

PDGFRA come gene potenzialmente coinvolto 

nella patogenesi dei PTCL (66). Inoltre sono stati 

caratterizzati tre sottogruppi prognostici di PTCL 

in base al profilo di espressione citochinica: prognosi 

sfavorevole in associazione all’espressione 

di CCR4, intermedia per l’espressione di CXCR3, 

e favorevole in associazione ad espressione di 

CCR3 (67). 

Mediante analisi GEP è stato osservato che AILT 

si associa tipicamente ad un fenotipo Th1 caratterizzato 

dalla espressione di citochine quali 

CXCR3, TNF receptor OX40, e CXCL13. In particolare, 

quest’ultimo marcatore è uno tra i geni 

maggiormente espressi da parte delle cellule T 

regolatorie del centro germinativo; da qui l’ipotesi 

che l’istogenesi del AILT sia riconducibile a questo 

tipo cellulare. Gli ALCL sono invece associati 

ad un fenotipo Th2 caratterizzato dall’espressione 

delle citochine CCR3 e CCR4, e dei geni 

IL13R, FOS e JUNB (65). 

Ad oggi però, l’analisi GEP nei linfomi T ha fornito 

solo risultati preliminari poiché effettuata su 

casistiche ridotte, e si tratta quindi di modelli che 

necessitano di ulteriore validazione. 

n PATOGENESI DEI LINFOMI 

AGGRESSIVI DELL’OSPITE 

IMMUNODEFICIENTE 

In base alla classificazione WHO, i linfomi associati 

a infezione da HIV sono entità clinico-patologiche 

distinte rispetto alle malattie linfoproliferative 

dell’ospite immunocompetente (1). 

I linfomi HIV-correlati sono generalmente linfomi 

non-Hodgkin (HIV-NHL) di origine B e presentano 

istologia ad alto grado di malignità, disseminazione 

extranodale e comportamento clinico 

aggressivo (1). In termini patologici, i linfomi HIVcorrelati 

sono distinti in: DLBCL, linfoma di 

Burkitt/Burkitt-like (BL/BLL), linfoma primitivo del 

sistema nervoso centrale (PCNSL), linfoma plasmablastico 

del cavo orale (PBL), linfoma primitivo 

delle cavità sierose (PEL) e linfoma di 

Hodgkin (HL) (1). 

Nell’ambito dei HIV-NHL a cellule B, le informazioni 

riguardanti l’istogenesi derivano dall’applicazione 

di un modello basato su marcatori genetici 

e immunofenotipici in grado di distinguere i 

linfociti B maturi in: 

1. cellule B vergini, 

2. cellule B del centro germinativo (CG), 

3. cellule B post-CG. 

Le mutazioni dei geni variabili delle immunoglobuline 

(IGV) si accumulano fisiologicamente 

durante il transito dei linfociti B attraverso il CG 

(mutazioni ongoing), per quindi rimanere stabili nelle 

fasi di differenziazione post-CG (68). Pertanto, 

le mutazioni dei geni IGV rappresentano il più affidabile 

marcatore genotipico di istogenesi: la positività 

per mutazioni dei geni IGV ongoing identifica 

l’origine del clone neoplastico dai linfociti B 

del CG, mentre la positività per mutazioni stabili 

identifica l’origine del clone neoplastico dai linfociti 

B post-CG (68). 

L’applicazione di tale modello istogenetico ai HIV- 

NHL ha rivelato che, a differenza di quanto avviene 

nei soggetti immunocompetenti, solo una frazione 

di HIV-BL e HIV-DLBCL riflettono i linfociti B 

del CG in base alla presenza di mutazioni ongoing 

dei geni IGV e al fenotipo BCL6+/MUM1-/CD138. 

La maggior parte di HIV-NHL originano invece dai 

linfociti B post-CG, portano mutazioni stabili dei 

geni IGV ed esprimono il fenotipo BCL6- 

/MUM1+/CD38+ (69). Infine, una parte di HIV-PBL,

pur in assenza di mutazioni dei geni IGV, esprime 

i marcatori fenotipici delle cellule B post-CG 

e, dunque, verosimilmente origina da cellule B differenziatesi 

senza transitare attraverso il CG. 

Le differenze istogenetiche dei HIV-NHL possono 

avere rilevanza clinica. L’espressione di CD138 

e di altri marcatori del fenotipo post-GC è risultata 

associata a sopravvivenza libera da malattia 

e sopravvivenza globale, mentre l’espressione di 

marcatori del CG (ad esempio, BCL6) è risultata 

associata a sopravvivenza libera da malattia e 

sopravvivenza globale inferiori più favorevoli. Il 

valore prognostico sfavorevole del profilo postcentro 

germinativo è stato confermato come marcatore 

indipendente da fattori prognostici convenzionali. 

La prognosi sfavorevole associata al profilo 

post-CG osservata nei HIV-NHL è per altro 

coerente con quanto osservato nei linfomi diffusi 

a grandi cellule B della popolazione immunocompetente 

(7). 

Una peculiarità dei linfomi aggressivi associati a 

immunodeficienza è rappresentato dal caso dell’infezione 

virale. I virus oncogeni possono agire 

tramite meccanismi diretti, come EBV e HHV8, e 

indiretti, come HIV. I virus oncogeni che agiscono 

con meccanismo diretto sono in grado di infettare 

i linfociti B e indurne la trasformazione tramite 

la produzione di proteine virali. Ne sono 

esempio le proteine virali di EBV: 

1. EBNA2, un co-fattore trascrizionale che interagisce 

nelle cellule umane con la via di 

NOTCH1, regolando la trascrizione di numerosi 

geni umani fra cui c-MYC; 

2. LMP1, una proteina di membrana in grado di 

mimare l’azione del CD40 umano, garantendo 

un segnale di sopravvivenza e proliferazione 

tramite la via di NF-κB; 

3. LMP2A, una proteina di membrana in grado 

di attivare la trasduzione del segnale delle tirosin-kinasi 

associate al recettore per l’antigene 

delle cellule B e fornire un importante 

segnale di sopravvivenza; 

4. EBERs, RNA non tradotti in grado di indurre 

stimolazione autocrina da IL10. 

Esempi di proteine virali di HHV8 coinvolte nella 

trasformazione includono: 

1. LANA1, in grado di inibire la via di p53 e interferire 

con la via di Rb, favorendo la progressione 

del ciclo cellulare; 


2. ciclina virale, in grado di mimare l’azione della 

ciclina D2 umana e tuttavia insensibile ai 

meccanismi regolatori della ciclina D2 umana; 

3. IL6 virale, in grado di mimare l’azione antiapoptotica 

e proliferativa della IL6 umana. 

n CONCLUSIONI E PROSPETTIVE 

FUTURE 

Numerosi esempi dimostrano come le alterazioni 

genetiche individuate nei linfomi maligni rappresentino 

importanti marcatori molecolari sia di 

diagnosi che di prognosi e siano strumenti validati 

e indispensabili nella pratica diagnostica. I 

marcatori molecolari hanno anche un ruolo fondamentale 

nella costruzione di modelli prognostici 

che possano consentire di adattare la terapia 

a ciascun paziente. 

Per una più completa caratterizzazione delle diverse 

classi di linfomi, risulta quindi indispensabile 

ampliare le conoscenze riguardo le lesioni genetiche, 

anche mediante l’utilizzo di nuove tecnologie 

in particolare la metodica di sequenziamento 

dell’intero genoma. 

Sebbene il meccanismo mediante il quale il microambiente 

possa favorire la crescita dei linfomi non 

sia stato ancora del tutto chiarito, è certo che 

anche questo meccanismo, oltre alla presenza di 

lesioni genetiche, riveste un ruolo fondamentale 

nella linfomagenesi. 

È necessario quindi comprendere meglio l’interazione 

tra linfoma e microambiente per una 

migliore comprensione dello sviluppo del linfoma 

stesso. 

Identificare il ruolo e le interazioni fra le diverse 

componenti cellulari presenti nei linfomi potrebbe 

permettere l’individuazione di nuovi target terapeutici 

per questo tipo di malattia. 

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a grandi cellule 

ANNALISA CHIAPPELLA 1 , DAVIDE ROSSI 2 , UMBERTO VITOLO 1 

1 S.C. Ematologia 2, Dipartimento di Oncologia, Azienda Ospedaliera ed Universitaria 

San Giovanni Battista, Torino, Italia; 

2 Divisione di Ematologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, 

Università degli Studi del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro, Novara, Italia 


I linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) rappresentano 

il 30% di tutti i linfomi non-Hodgkin nell’adulto 

e il tasso di incidenza è in costante incremento 

(Figura 1); l’età mediana di insorgenza è 

55-60 anni (1, 2). Lo schema CHOP (ciclofosfamide, 

doxorubicina, vincristina, prednisone) ha 

rappresentato per molti decenni il cardine della 

terapia dei linfomi. L’introduzione dell’anticorpo 

monoclonale anti-CD20 rituximab in associazione 

alla chemioterapia standard ha permesso di 

migliorare l’outcome dei pazienti affetti da DLBCL. 

Lo studio randomizzato condotto dal Groupe 

d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) ha 

dimostrato un vantaggio significativo per i pazienti 

anziani affetti da DLBCL trattati alla diagnosi con 

R-CHOP21 rispetto a CHOP21, con un tasso di 

remissione completa (RC) del 75% vs 63% (3). Ad 

un follow-up di dieci anni, l’overall survival (OS) 

è del 43.5% vs 27.6% e la progression-free survival 

(PFS) è del 36.5% vs 20.1% per R-CHOP21 

vs CHOP21 rispettivamente (4). 

Parole chiave: linfoma diffuso a grandi cellule B, R- 

CHOP, fattori prognostici, trattamento di prima linea, 

trattamento recidivati/refrattari 


Umberto Vitolo, MD 

S.C. Ematologia 2 

Azienda Ospedaliera e Universitaria S. Giovanni Battista 

Corso Bramante - 10126 Torino, Italy 

E-mail: uvitolo@molinette.piemonte.it 

6% 

30% 

16% 

■ Linfomi follicolari 

■ Linfomi indolenti non follicolari 

■ Linfomi diffusi a grandi cellule B 

■ Linfomi a cellule T 

■ Altri tipi di linfoma 

Umberto Vitolo 

28% 

20% 

FIGURA 1 - Incidenza dei vari sottotipi istologici di linfoma non 

Hodgkin. 

Il tentativo di migliorare l’outcome dei pazienti 

affetti da DLBCL e l'impiego dei fattori di crescita 

granulocitari, ha favorito l’introduzione dei regimi 

di chemioterapia dose-dense, quali R-CHOP14 

(ogni due settimane), con risultati superiori al solo 

CHOP14 nei pazienti anziani (5). 

Nel tentativo di migliorare ulteriormente la prognosi, 

sono stati utilizzati regimi di chemioterapia ad 

alte dosi con reinfusione di cellule staminali autologhe 

periferiche, ma i risultati sono stati contrastanti 

nell’era pre-rituximab (6). 

Nonostante i vari schemi utilizzati il 40% circa dei 

pazienti tende a recidivare o è refrattario alla terapia 

di prima linea. È quindi indispensabile una 

caratterizzazione accurata del rischio prognosti- 

17


co alla diagnosi, al fine di identificare i pazienti a 

prognosi veramente sfavorevole, per poter attuare 

strategie terapeutiche mirate. 

n FATTORI PROGNOSTICI 

Alla diagnosi, l’identificazione di fattori clinici, 

radiologici e molecolari è necessaria per discriminare 

pazienti a diversa prognosi. 

L’International Prognostic Index (IPI), basato su 

cinque fattori prognostici negativi (età>60, stadio 

III-IV, LDH elevata, PS >1 e interessamento di più 

di una sede extralinfonodale) permette di identificare 

quattro diversi gruppi di rischio, con una OS 

a 5 anni compresa tra 26% e 73% (7). L’IPI, disegnato 

per pazienti trattati secondo schemi 

CHOP/CHOP-like, risulta valido anche nel contesto 

dei moderni regimi di immunochemioterapia 

che includono rituximab (7). 

La tomografia ad emissione di positroni (18F-FDG 

PET) si è dimostrata un ottimo strumento nel valutare 

la risposta al trattamento dei DLBCL, in considerazione 

dell’avidità di tale linfoma. La valutazione 

della risposta finale con PET è altamente 

predittiva della PFS e OS nei linfomi aggressivi con 

o senza masse residue alla TAC. Sulla base 

dell’International Workshop Criteria (IWC) e 

dell’International Harmonization Project per la PET, 

sono state formulate le raccomandazioni riguardo 

i criteri di risposta per i linfomi aggressivi. La 

PET negatività diventa quindi indispensabile per 

definire la risposta completa alla terapia (9). Il valore 

della valutazione intermedia precoce con PET 

come predittore della risposta finale è invece controverso 

e argomento di dibattito (10-12). 

Un limite dei fattori clinici prognostici è però determinato 

dal non prendere in considerazione l’eterogeneità 

biologica dei DLBCL e i meccanismi 

patogenetici che ne regolano la proliferazione. 

La classificazione WHO del 2008 riconosce tale 

eterogeneità e in primo luogo sottolinea la necessità 

di determinare l’indice di proliferazione MIB1 

(13). I DLBCL con MIB1 >80-90% pongono un 

problema di diagnosi differenziale con il linfoma 

di Burkitt e le nuove entità clinico-patologiche 

individuate nella classificazione WHO come 

unclassified aggressive lymphomas, double hit 

lymphomas, con caratteristiche intermedie tra lin- 

foma di Burkitt classico e DLBCL. In questi casi, 

sono indispensabili una revisione istopatologica 

accurata e uno studio mediante FISH al fine 

di individuare la presenza della traslocazione di 

c-MYC. Tali pazienti, infatti, hanno una prognosi 

infausta se trattati con la chemioimmunoterapia 

standard R-CHOP. Tuttavia la miglior 

opzione terapeutica per questo sottotipo di linfomi 

aggressivi non è ancora stata identificata 

e al momento non esiste una linea guida riconosciuta 

di trattamento (Tabella 1). 

DLBCL, not otherwise specified (NOS) 

• Common morphologic variants 

- Centroblastic 

- Immunoblastic 

- Anaplastic 

• Rare morphologic variants 

• Molecular subgroups 

- Germinal center B cell-like (GCB) 

- Activated B cell-like (ABC) 

• Immunohistochemical subgroups 

- CD5-positive DLBCL 

- Germinal center B cell-like (GCB) 

- Nongerminal center B cell-like (non-GCB) 

Diffuse large B-cell lymphoma subtypes 

• T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma 

• Primary DLBCL of the CNS 

• Primry cutaneous DLBCL, leg type 

• EBV-positive DLBCL of the elderly 

Other lymphomas of large B cells 

• Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma 

• Intravascular large B-cell lymphoma 

• DLBCL associated with chronic inflammation 

• Lymphomatoid granulomatosis 

• ALK-positive LBCL 

• Plasmablastic lymphoma 

• Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associate 

multicentric Castelman disease 

• Primary effusion lymphoma 

Borderline cases 

• B-cell lymphoma, unclassifiable, with features 

intermediate between diffuse large B-cell lymphoma 

and Burkitt lymphoma 

• B-cell lymphoma, unclassifiable, with features 

intermediate between diffuse large B-cell lymphoma 

and classical Hodgkin lymphoma 

ALK indicates anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase; and HHV8, 

human herpesvirus 8. 

TABELLA 1 - Classificazione WHO 2008 dei DLBCL.

L’analisi tramite gene expression profiling (GEP) 

ha permesso di risolvere a livello massimo di sensibilità 

la eterogeneità biologica del DLBCL, 

identificando due categorie maggiori sulla base 

di patterns di espressione genica: 

- una categoria di DLBCL caratterizzata da profilo 

di espressione genica delle cellule B del 

centro germinativo (Germinal Center B Cell); 

- una categoria di DLBCL con profilo di 

espressione genica simile a quello delle cellule 

B periferiche attivate (Activated B Cell) 

(14) (Figura 2). 

Al fine di trasferire i risultati degli studi di espressione 

genica nella pratica clinica, il gruppo di Hans 

(15) ha studiato mediante immunoistochimica su 

tissue microarray il pattern di espressione delle 

proteine CD10, Bcl-6, IRF4/MUM1, Bcl-2, ciclina 

D2, e FOXP1, la cui espressione a livello di 

mRNA era fortemente associata con i gruppi GCB 

o ABC. I risultati sono stati usati per sottoclassificare 

i casi di DLBCL in due sottogruppi, GCB e 

non-GCB (reminiscente della categoria ABC), in 

FIGURA 2 - Tecnologia del gene array. Due patterns caratteristici 

dei DLBCL: Germinal Center B cell e Activated B Cell. 

CD10 

+ 

- 

Linfomi non Hodgkin a grandi cellule 

GCB (42 cases) 

+ 

BCL-6 

- 

MUM1 

- 

Non-GCB (61 cases) 

base alla espressione dei tre marcatori CD10, 

BCL6 e IRF/MUM1 (Figura 3). 

La rilevanza clinica della distinzione tra GCB e 

ABC deriva dalla osservazione che, se identificato 

mediante GEP, il gruppo di linfomi ABC ha 

una prognosi più sfavorevole. Il gruppo ABC presenta 

un’attivazione costitutiva del pathway di 

NF-kB sostenuta da lesioni genetiche che colpiscono 

diversi geni apparteneti a questo 

pathway tra cui TNFAIP3/A20, CARD11, CD79A, 

CD79B, MYD88. Su tale base, Dunleavy (16) ha 

testato l’associazione di bortezomib, inibitore di 

NF-kB, alla chemioterapia di prima linea (DA- 

EPOCH) e ha dimostrato un possibile vantaggio 

dell’associazione nel gruppo ABC rispetto al 

gruppo GCB. 

Oltre alla biologia della cellula tumorale, rivestono 

un ruolo determinante anche le caratteristiche 

genetiche dell’ospite che sono alla base dello studio 

della farmacogenetica. Studi di farmacogenetica 

hanno documentato che i polimorfismi dell’ospite 

sono coinvolti nel metabolismo, nella 

detossificazione dei farmaci e sono responsabili, 

almeno in parte, della variabilità in termini di efficacia 

e tossicità dello stesso trattamento in soggetti 

diversi (17, 18). 

n TERAPIA DI PRIMA LINEA 

Non-GC (27 cases) 

GCB (22 cases) 

FIGURA 3 - Albero decisionale di Hans per la classificazione dei 

DLBCL sulla base dell’immunoperossidasi/tissue microarray (15). 

L’aggiunta del rituximab alla chemioterapia standard 

CHOP21 o alla chemioterapia dose-dense 

CHOP14 ha migliorato significativamente la prognosi 

dei DLBCL rispetto all’era pre-rituximab. 

+ 

19


Tuttavia, i pazienti a prognosi sfavorevole hanno 

una probabilità di cura solo nel 45-55% dei casi; 

in tali gruppi di pazienti devono essere presi in 

considerazione approcci terapeutici sperimentali, 

nell’ambito di studi clinici, al fine di incrementare 

le loro chances terapeutiche. 

Pazienti giovani 

Nei pazienti affetti da DLBCL a basso rischio (IPI 

0-1), in accordo con i risultati dello studio MInT, lo 

standard di terapia è rappresentato da 6 cicli R- 

CHOP21 con consolidamento radioterapico sulle 

masse bulky o sulle localizzazioni extranodali (19). 

Nei pazienti ad alto rischio, numerosi studi di fase 

II hanno dimostrato che l’associazione di rituximab 

alla chemioterapia dose-dense CHOP14like 

è fattibile ed efficace in pazienti giovani affetti 

da DLBCL. Brusamolino et al. (20) hanno dimostrato 

la fattibilità di R-CHOP14 con supporto di 

Pegfilgrastin in 50 pazienti affetti da linfoma 

aggressivo di nuova diagnosi; la dose-intensity 

del trattamento è stata del 95% con una bassa 

incidenza di neutropenie febbrili. Tuttavia, da 

questo studio è emerso il rilevante rischio di polmoniti 

da pneumocystis in corso di chemioimmunoterapia; 

per tale motivo, la profilassi con 

cotrimoxazolo è obbligatoria in questo gruppo 

di pazienti. 

Al fine di migliorare la prognosi nei pazienti affetti 

da DLBCL di nuova diagnosi ad alto rischio, 

sono stati sperimentati schemi di chemioterapia 

ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali 

autologhe periferiche (HDC+ASCT). 

Ad oggi, l'approccio HDC+ASCT è raccomandato 

nei pazienti giovani eligibili a trapianto che non 

hanno ottenuto una remissione completa al trattamento 

di prima linea o in pazienti che hanno una 

recidiva chemiosensibile della malattia. Secondo 

le linee guida della Società Italiana di Ematologia 

(SIE), HDC+ASCT in prima linea è indicato solo 

all’interno di protocolli clinici sperimentali (21). Il 

rischio di recidiva a livello del sistema nervoso 

Author Treatment Inclusion FFS/OS CR% TD% 

Brusamolino (20) RCHOP14

centrale (SNC) è circa il 5%. Per prevenire tale 

rischio le linee guida SIE sottolineano la necessità 

di eseguire una profilassi con punture lombari 

medicate nei pazienti affetti da DLBCL a 

rischio di tale recidiva. I pazienti a rischio sono 

considerati quelli con coinvolgimento midollare, 

con LDH elevata e due sedi extranodali coinvolte 

e quelli con interessamento al di sopra della 

linea pterigopalatina, orbita, seni paranasali, 

palato duro, in presenza di masse endocanalari 

o paravertebrali o in caso di coinvolgimento testicolare 

del linfoma. 

Nell’era pre-rituximab i risultati di studi randomizzati 

tra chemioterapia vs HDC+ASCT erano contrastanti, 

con tassi di sopravvivenza sovrapponibili 

nei due bracci di trattamento (6). 

Dal 2002 al 2005 il Gruppo Italiano MultiRegionale 

Linfomi e Leucemie GIMURELL, ha condotto uno 

studio di fase II (clinicaltrials.gov: NCT00556127) 

su 94 pazienti affetti da DLBCL alla diagnosi e IPI 

sfavorevole per valutare la fattibilità e l’efficacia di 

una chemioimmunoterapia dose-dense R- 

MegaCEOP seguita da intensificazione con chemioterapia 

ad alte dosi con citarabina ad alte dosi 

e mitoxantrone e da consolidamento con trapianto 

autologo condizionato con BEAM. I risultati sono 

stati incoraggianti: RC 82%, 4-year PFS 73% e 

4-year OS 80% (22). Diversi studi clinici sono stati 

condotti in pazienti affetti da DLBCL a prognosi 

sfavorevole per testare l’efficacia di schemi di 


chemioterapia dose-dense con o senza rituximab 

e con o senza intensificazione con HDC+ASCT 

(Tabella 2). 

Questi studi suggeriscono che uno schema di 

chemioimmunoterapia ad alte dosi con trapianto 

autologo è efficace in pazienti giovani affetti da 

DLBCL a prognosi sfavorevole. Tuttavia solo studi 

clinici randomizzati di fase III potranno rispondere 

all’interrogativo se una terapia ad alte dosi 

è superiore alla chemio immunoterapia standard 

R-CHOP21/R-CHOP14. I risultati dello studio randomizzato 

di fase III condotto dal gruppo tedesco 

di confronto tra dose-dense R-CHOEP14 vs 

dose-escalated R-CHOEP+ASCT e quelli dello 

studio condotto dal gruppo francese tra R- 

CHOP14 e R-CEEP+HDC+ASCT hanno evidenziato 

o una superiorità del braccio standard, o una 

sua sostanziale equivalenza rispetto al braccio 

intensificato; ciò potrebbe essere dovuto all’eccessiva 

tossicità e alla non fattibilità dello schema 

intensificato (23, 24). 

La Fondazione Italiana Linfomi (FIL) ha condotto 

uno studio randomizzato di fase III 

(clinicaltrials.gov NCT00499018) dal 2005 al 

2009; 400 pazienti affetti da DLBCL a prognosi 

sfavorevole sono stati randomizzati alla diagnosi 

a ricevere rituximab-chemioterapia dose-dense 

R-CHOP14 o R-MegaCHOP14 con o senza 

intensificazione con HDC+ASCT. I risultati dello 

studio sono in fase di elaborazione (Figura 4). 

FIGURA 4 - Studio randomizzato 

di fase III (Fondazione Italiana 

Linfomi). 

21


Pazienti anziani 

Il 50% dei pazienti affetti da DLBCL ha un’età 

maggiore di 60 anni; un trattamento appropriato 

è potenzialmente in grado di indurre le stesse 

risposte nei pazienti giovani e nei pazienti anziani; 

è quindi essenziale trattare il maggior numero 

di pazienti anziani con una terapia convenzionale 

adeguata. A tal fine è d’obbligo differenziare 

tra età anagrafica e biologica i pazienti anziani, 

distinguendo tra fragili e non fragili utilizzando 

i parametri del Comprehensive Geriatric 

Asses sment (CGA): età ≥80 anni, capacità a svolgere 

le attività quotidiane (ADL), indice di comorbilità 

geriatriche cumulative (CIRS-G), sindrome 

geriatrica (25, 26) (Tabella 3). 

In base ai risultati dello studio randomizzato 

CHOP21 vs R-CHOP21 (3), il trattamento standard 

per i pazienti anziani affetti da DLBCL è R- 

CHOP21. 

Lo studio RICOVER60 coordinato dal gruppo 

German High Grade Non Hodgkin’s Lymphoma 

Study Group (DSHNHL), è stato condotto su 1.222 

pazienti randomizzati alla diagnosi a ricevere 6 o 

8 cicli di R-CHOP14 con o senza rituximab e successiva 

radioterapia di consolidamento sulle 

localizzazioni bulky (5). I risultati dello studio hanno 

dimostrato che 6 R-CHOP14 con 8 infusioni 

di rituximab determinano un significativo miglio- 

Diagnostic work-up 

Exclusion/confirmation of EBV-positive DLBCL 

CNS diagnostics only for patients at high risk for CNS disease or with testicular DLBCL 

Echocardiogram and lung function test mandatory 

Exclusion of other relevant organ dysfunctions 

Determination of performance status 

Prognostic assignation according to classical IPI 

Patients >80 y (both chronologically and biologically) 

Geriatric self-assessment (25) 

TABELLA 3 - Strategie terapeutiche specifiche per età nel trattamento dei DLBCL (26). 

ramento della prognosi in termini di event-free survival 

(EFS), PFS e OS rispetto a 6 cicli CHOP14 

senza rituximab (3-year OS 78.1% vs 67.7%). Non 

è invece emersa alcuna differenza con l’aggiunta 

di ulteriori 2 cicli di chemioterapia CHOP14. 

Studi randomizzati di confronto tra R-CHOP21 e 

R-CHOP14 sono stati condotti dal gruppo francese 

GELA (27) e dal gruppo inglese British 

National Cancer Research Institute (NCRI) (28); 

l’obiettivo era determinare se R-CHOP14 per sei 

cicli poteva diventare lo standard terapeutico in 

questo gruppo di pazienti. Nello studio francese 

randomizzato tra 8 cicli R-CHOP21 e 6 cicli R- 

CHOP14, i risultati di R-CHOP14 sono stati inferiori 

all’atteso per scarsa aderenza alla terapia di 

supporto con fattori di crescita granulocitari. 

Tuttavia, il dato di confronto derivava dalla popolazione 

tedesca del RICOVER60, con caratteristiche 

non sovrapponibili completamente al gruppo 

di pazienti inseriti nel trial francese. Lo studio 

inglese randomizzato tra 6 cicli R-CHOP14 e 8 

R-CHOP21, pur non avendo la potenza statistica 

per determinare un vantaggio tra uno dei due 

schemi, ha permesso di dimostrare che non ci 

sono differenze statisticamente significative in termini 

di tossicità tra i due schemi. 

In conclusione, R-CHOP21 e R-CHOP14 possono 

essere entrambi utilizzati nella pratica clinica 

Treatment and supportive measures 

Prephase treatment mandatory 

CNS prophylaxis with systemic high-dose MTX for patients at high risk for CNS disease only 

Not less than 6 x R-CHOP.14 + 2R or 8 x R-CHOP-21 outside clinical trials 

G-CSF or pegfilgrastim mandatory after R-CHOP 

Infection prophylaxis with cotrimoxazole mandatory, with levofloxacin and acyclovir if severe neutropenia 

Visit approximately day 8 after first R-CHOP 

Hydrocortisone substitution in patients with fatigue after prednisone tapering 

No radiotherapy to patients in complete remission after R-CHOP

per il trattamento in prima linea di pazienti anziani 

affetti da DLBCL; la scelta tra cicli somministrati 

a due diversi intervalli di tempo può essere basata 

sulla scelta del centro e in base alle comorbilità 

e al performance status del paziente. 

Il gruppo tedesco DSHNHL ha testato uno schema 

dense-R-CHOP14, che prevede una dose 

supplementare di rituximab a dosi intensificate 

durante i primi due cicli R-CHOP14, per un totale 

di dodici infusioni di rituximab in associazione 

a sei cicli di chemioterapia, con l’obiettivo di 

migliorare l’efficacia di R-CHOP14 nei pazienti 

anziani (29). Il confronto storico tra il gruppo trattato 

con il dense-R-CHOP14 e il gruppo dello 

schema RICOVER60 ha evidenziato un netto 

incremento dei livelli sierici di rituximab, una maggior 

efficacia per i pazienti ad alto rischio (1-year 

EFS 74% vs 65%), ma anche un significativo 

incremento dell’incidenza di infezioni, in particolare 

polmoniti da pneumocystis jiroveci nel gruppo 

dense-R-CHOP14 che non si è più osservato 

dopo l’introduzione di adeguata profilassi. 

Un diverso approccio per migliorare l’outcome dei 

pazienti anziani non fragili affetti da DLBCL è introdurre 

nel trattamento di prima linea farmaci biologici, 

precedentemente testati in un setting di 

pazienti recidivati, in associazione alla chemioimmunoterapia 

standard. Tra questi farmaci rivestono 

particolare interesse gli agenti immunomodulatori 

(IMiDs) ® , quali la lenalidomide (30). 

Sulla base di questa ipotesi, la Fondazione Italiana 

Linfomi sta conducendo uno studio pilota di fase 

I-II che prevede il trattamento con lenalidomide 

in associazione a R-CHOP21, per valutare la fattibilità 

e l’efficacia di tale associazione come trattamento 

di prima linea nei pazienti anziani affetti 

da DLBCL (clinicaltrials.gov NCT00907348). 

L’analisi della fase I, disegnata con il Continual 

Reassessment Method, ha permesso di concludere 

che la massima dose tollerata di lenalidomide 

assunta dal giorno 1 al giorno 14 in associazione 

con R-CHOP21 è di 15 mg (31). 

n TERAPIA DEI PAZIENTI 

IN RECIDIVA O REFRATTARI 

La prognosi dei pazienti affetti da DLBCL in recidiva 

o refrattari alla terapia di prima linea è infau- 


sta, con una prospettiva di sopravvivenza libera 

da malattia inferiore al 10% nei pazienti recidivati 

o refrattari alla terapia di prima linea trattati con 

sola chemioterapia di salvataggio; nei giovani in 

recidiva, come dimostrato dai risultati del PAR- 

MA trial, la terapia standard è rappresentata da 

una chemioterapia di induzione seguita da 

HDC+ASCT; con questa strategia, circa il 50% dei 

pazienti può ottenere un outcome favorevole (32) 

(Figura 5). 

Fattori prognostici alla recidiva, da valutare come 

predittori di risposta ad una seconda linea terapeutica, 

sono la durata della risposta alla prima 

linea, l’IPI alla recidiva e la chemiosensibilità alla 

terapia di induzione di seconda linea pre-ASCT. 

L’IPI, infatti, si è dimostrato efficace nel predire 

OS e PFS anche nei pazienti refrattari e recidivati 

(33). Un’altra analisi ha inoltre dimostrato che 

la recidiva della malattia a meno di dodici mesi 

dalla diagnosi, correla significativamente con un 

outcome più infausto (34). Tale dato è stato dimostrato 

anche in una recente analisi condotta nello 

studio CORAL (35), in cui l’EFS nelle recidive 

precoci (meno di dodici mesi) è 20% vs 45% nelle 

recidive tardive (p


Event-free survival (%) 

100 

90 

80 

70 

P=0.001 

60 

50 

40 

Transplantation 

30 

20 

10 

Conventional treatment 

0 

0 15 30 45 60 75 90 

FIGURA 5 - PARMA Trial (31). 

Months after randomization 

seconda linea nei pazienti affetti da DLBCL in recidiva. 

L’aggiunta del rituximab al trattamento chemioterapico 

ha permesso di migliorare la prognosi 

dei pazienti in recidiva/refrattari. In uno studio 

condotto dal gruppo HOVON in 239 pazienti con 

DLBCL in recidiva/refrattari, i pazienti erano randomizzati 

a ricevere uno schema di chemioterapia 

di salvataggio DHAP-VIM-DHAP con o senza 

rituximab seguito da autologo. 

I risultati dello studio hanno evidenziato un netto 

vantaggio a favore del braccio con rituximab 

rispetto al braccio senza rituximab, in termini di 

RC (75% vs 54%) di Failure Free Survival (FFS) 

a 2 anni (50% vs 24%) (38). 

Resta tuttavia l’interrogativo su quale sia il miglior 

schema di chemioterapia di salvataggio. Nello studio 

CORAL (35), studio clinico randomizzato condotto 

su 396 pazienti, i pazienti venivano randomizzati 

alla diagnosi a ricevere R-ICE o R-DHAP 

pre-ASCT. I risultati hanno evidenziato che non vi 

è alcuna differenza tra i due schemi di trattamento. 

Tuttavia, in un’analisi combinata di fattori prognostici 

clinici e biologici, si è evidenziato come 

nel pattern GCB si evidenzia un vantaggio nel trattamento 

con R-DHAP rispetto a R-ICE, mentre nei 

DLBCL con profilo ABC la prognosi è infausta sia 

con R-DHAP che con R-ICE (39). È quindi necessario 

studiare delle strategie che possano permettere 

di migliorare la prognosi anche in questi sottogruppi 

più sfavorevoli e meno responsivi. 

Per migliorare l’outcome dei pazienti affetti da 

DLBCL in recidiva e refrattari, sono stati sperimentati 

ulteriori approcci terapeutici. Uno di questi è 

rappresentato dall’integrazione della radioimmunoterapia 

con Zevalin nel consolidamento BEAM 

Overall survival (%) 

100 

90 

80 

P=0.001 

70 

60 

Transplantation 

50 

40 

30 

20 

10 

Conventional treatment 

0 

0 15 30 45 60 75 90 

Months after randomization 

per il trapianto autologo. Da questi studi è emerso 

che l’associazione Z-BEAM è fattibile, con una 

tossicità sovrapponibile a quella del solo BEAM 

e una possibile maggior efficacia (40, 41). 

Nei pazienti con malattia refrattaria e/o recidivati 

dopo HDC+ASCT, è da valutare l’indicazione al 

trapianto allogenico; i risultati di studi condotti in 

questo ambito sono incoraggianti, con ottenimento 

di minori recidive e di un periodo libero da 

malattia più lungo per l’allogenico rispetto al trapianto 

autologo. Tuttavia, l’alta incidenza di mortalità 

correlata al trapianto contrasta con i dati 

positivi ottenuti sull’outcome (42, 43). Dati incoraggianti 

sono emersi anche da studi con l’utilizzo 

di trapianto allogenico a intensità ridotta (44). 

I pazienti giovani non eligibili a terapie ad alte dosi 

con procedura trapiantologica o i pazienti anziani, 

in presenza di DLBCL in recidiva/refrattario, 

sono i candidati d’elezione per terapie sperimentali 

e farmaci biologici. 

Tra questi farmaci rivestono un particolare interesse 

gli agenti immunomodulatori (IMiDs) ® , 

quali la lenalidomide, gli inibitori di m-TOR, quali 

temsirolimus ed everolimus, gli inibitori del proteasoma, 

come il bortezomib, e gli inibitori della 

istone-deacetilasi, come il vorinostat e il panobinostat 

(30). In pazienti a prognosi sfavorevole, 

refrattari e non eligibili ad HDC+ASCT, sono stati 

utilizzati nuovi farmaci biologici, con risultati 

incoraggianti (Figura 6). 

La lenalidomide è stata testata come agente singolo 

in monoterapia in una serie di 73 pazienti con 

DLBCL recidivato/refrattario; la risposta globale 

ottenuta è stata del 29%, con una tossicità moderata 

(45).

DLBCL single-agent efcaci 

Lenalidomide 

SGN-40 

Bortezomib 

mTOR inhibitors 

Anti-Survivin 

Vorinostat Syk inhibitor 

Bevacizumab Enzastaurin 

“Strength” of mechanism 

FIGURA 6 - Nuovi agenti biologici per la terapia di DLBCL (30). 

In un’altra serie di pazienti affetti da DLBCL in recidiva/refrattari, 

49 pazienti fortemente pretrattati 

hanno ricevuto lenalidomide 25 mg/die per 21 gg 

a cicli mensili; una risposta globale è stata osser- 


vata nel 35% dei casi, con un tasso di RC del 12% 

e tossicità prevalentemente ematologica (46). 

Studi clinici che prevedono l’utilizzo di farmaci biologici 

quali lenalidomide, enzastaurin, nuovi anticorpi 

monoclonali anti-CD20 e anti-CD22 in 

monoterapia o in associazione a chemioterapia 

sono tuttora in corso. 

n CONCLUSIONI 

R-CHOP21 e R-CHOP14 rappresentano la terapia 

standard per il trattamento dei DLBCL alla diagnosi. 

L’identificazione di fattori prognostici permette 

di identificare classi di rischio pazienti a prognosi 

sfavorevole. In tale gruppo di pazienti è consigliato 

l’arruolamento in studi clinici (Figura 7). I 

pazienti affetti da DLBCL in recidiva o refrattario 

dopo R-CHOP hanno una prognosi più sfavorevole 

rispetto all’esperienza passata. È necessario 

migliorare l’efficacia della terapia di salvataggio 

con l’ausilio di nuovi farmaci sia nei giovani 

DLBCL 

aa-IPI 0-1 aa-IPI 2-3 all IPI 

R-CHOP 21x6 Encourage enrollement 

in clinical trials 

If clinical trials not available 

standard therapy 

R-CHOP 21x8 or R-CHOP 14x6 (Rx8) 

Rituximab - dose dense chemotherapy (R-CHOP like) ± R-HDC and ASCT 

Rituximab - dose dense chemotherapy (R-CHOP like) ± novel drugs 

FIGURA 7 - Algoritmo di terapia di prima linea nei DLBCL. 

≤60 years >60 years 

If available 

clinicals trials: 

R-CHOP ± 

novel drugs 

Standard therapy 

R-CHOP21 x 8 or R-CHOP14 x 6 (Rx8) 

25


pre-ASCT e sia nei pazienti non candidabili a 

HDC+ASCT. 


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matched study of allogeneic stem cell transplants for 

lymphoma: allogeneic transplantation is associated with 

a lower relapse rate but a higher procedure-related 

27


mortality rate than autologous transplantation. Bone 

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large B-cell lymphoma. Ann Oncol 2009; 20 (12): 

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Linfoma mantellare 

MARCO LADETTO, SIMONE FERRERO, SARA BARBIERO 

Divisione di Ematologia, Dipartimenti di Medicina e Oncologia Sperimentale, 

Università di Torino 


Il linfoma mantellare (MCL) rappresenta un’entità 

relativamente rara tra le neoplasie ematologiche, 

con un’incidenza che si aggira intorno al 

6% di tutti i linfomi non Hodgkin (1) e circa 300 

casi diagnosticati in Italia ogni anno (2). 

Nonostante ciò questo tipo di linfoma è stato 

estremamente ben caratterizzato dal punto di 

vista biologico, genetico, istologico, immunofenotipico 

e clinico. Infatti la sua identificazione 

come entità clinica distinta risale all’inizio degli 

anni 90 (fu inserito nella classificazione REAL nel 

1994 (3)). 

Contestualmente alla sua definizione istopatologica 

sono immediatamente emerse le specifiche 

caratteristiche cliniche di questa patologia, 

in particolar modo la marcata chemioresistenza 

che giustificava la pessima prognosi dei 

pazienti affetti da questa patologia (4). 

Nel corso degli anni 90 e nella prima decade del 

millennio i progressi nel campo del MCL sono 

stati però molto rapidi e hanno investito il campo 

biologico, biotraslazionale e clinico. A tutt’oggi 

è forse il linfoma in cui si è raggiunta la mas- 

Parole chiave: linfoma mantellare, malattia minima residua, 

chemioterapia intensificata, nuove molecole 


Divisione di Ematologia 1 U. 

A.O.U. San Giovanni Battista di Torino 

Via Genova 3 - 10126 Torino 

E-mail: marco.ladetto@unito.it 

sima integrazione tra questi aspetti e proprio 

questa integrazione rappresenta la base dei 

significativi successi ottenuti in termini di risposta 

clinica e sopravvivenza (5). 

Per questi motivi il MCL è una neoplasia il cui 

trattamento adeguato richiede elevata accuratezza 

diagnostica, attento monitoraggio clinico 

e scelte terapeutiche mirate e spesso intensive 

ed è pertanto meritevole di trattamento in 

ambito specialistico assai più di altri istotipi di 

linfoma di più comune riscontro. 

L’obiettivo principale di questa pubblicazione 

è dunque quello di illustrare gli importanti progressi 

sinora ottenuti grazie ad una efficace 

integrazione tra ricerca biologica, traslazionale 

e clinica. 

n CENNI DI PATOGENESI 

MOLECOLARE 

Marco Ladetto 

Fin verso la fine degli anni ’90 si pensava che il 

MCL originasse da linfociti B naïve non transitati 

attraverso il centro germinativo (6). 

Questa ipotesi era suffragata dalla caratteristica 

coespressione dell’antigene T-cellulare CD5 

insieme al tipico immunofenotipo B-cellulare: 

CD10 – , CD19 + , CD20 + , CD22 + , CD43 + , CD79a + 

(7), ma (a differenza della leucemia linfatica cronica) 

usualmente CD23 – e CD200 – (8). Diversi 

studi sul recettore immunoglobulinico hanno in 

parte smentito questa ipotesi, evidenziando 

come almeno un’ampia porzione dei casi derivi 

da cellule B che hanno incontrato l’antigene. 

29


In effetti circa un quarto dei pazienti presenta un 

recettore immunoglobulinico con più del 2% di 

mutazioni somatiche e anche nei casi non ipermutati 

è verosimile che, per la maggior parte di 

essi, l’origine istopatogenetica risieda in cellule 

B memoria che hanno comunque avuto l’incontro 

con l’antigene, seppur non nel contesto del 

centro germinativo (Figura 1) (9,10). Nonostante 

ciò, il ruolo ricoperto dalla stimolazione antigenica 

nel MCL è ancora ben lungi dall’essere definito 

(11, 12). 

La patogenesi del MCL è caratterizzata dalla 

contemporanea deregolazione del ciclo cellulare 

e dei meccanismi di risposta al danno del DNA 

Precursore B 

cellulare 

MIDOLLO OSSEO E 

SANGUE PERIFERICO 

MCL non 

ipermutato 

(75% dei casi) 

MCL 

ipermutato 

(25% dei casi) 

Linfociti B naive 

MCL??? 

Linfociti B memoria non 

transitati attraverso il CG 

Linfociti B memoria 

transitati attraverso il CG 

(13). Infatti la caratteristica genetica fondamentale 

di questo linfoma è la traslocazione cromosomica 

t(11;14)(q13;q32), responsabile dell’espressione 

aberrante di ciclina D1, importante 

regolatore del ciclo cellulare (14). I pochi casi 

di MCL negativi per la traslocazione t(11;14) condividono 

comunque simili caratteristiche cliniche, 

morfologiche e di espressione genica e spesso 

mostrano un’iperespressione delle cicline D2 e 

D3 (15). 

Ulteriori eventi genetici incrementano il potenziale 

oncogenetico delle cicline, spesso attraverso 

l’inattivazione dei meccanismi di risposta al 

danno del DNA: l’inattivazione delle chinasi cicli- 

Zona 

mantellare 

LINFONODI E ORGANI 

LINFOIDI SECONDARI 

MATURAZIONE 

EXTRA CG 

Zona 

marginale 

Linfociti B naive 

MATURAZIONE 

INTRA CG 

Centro 

germinativo 

FIGURA 1 - Ontogenesi cellulare del MCL. La maggior parte dei casi origina da linfociti B memoria che sono andati incontro a maturazione 

al di fuori del centro germinativo (CG) del follicolo linfoide e pertanto non hanno accumulato ipermutazioni somatiche nel gene delle 

immunoglobuline (MCL non ipermutato). Circa un quarto dei casi di linfoma mantellare origina invece da linfociti B memoria che 

sono andati incontro a maturazione all’interno del centro germinativo, accumulando così ipermutazioni somatiche (MCL ipermutato). 

Meno verosimile l’ipotesi secondo la quale il linfoma mantellare deriverebbe da linfociti B naive.

nadipendenti (p16 INK4a /p16 ARF ) incrementa infatti 

la degradazione della proteina pro-apoptotica 

p53 (16, 17), così come la mutazione del gene 

ATM (presente fino al 75% dei casi) dà come esito 

un blocco dei normali processi di arresto del 

ciclo cellulare, riparazione del DNA e apoptosi, 

fisiologicamente mediati da p53 (18). 

L’insieme di tutti questi eventi contribuisce alla 

progressione del ciclo cellulare, favorendo inoltre 

una marcata instabilità genetica. Inoltre la 

sopravvivenza e la crescita tumorale sono promosse 

dall’alterazione di diverse altre vie di 

segnalazione intracellullare: fra queste l’attivazione 

costitutiva del pathway PI3K/AKT/mTOR 

(19) e delle vie proliferative di WNT (20), 

Hedgehog (21) e NF-κB (22). 

BCR 

Ciclina D1 

CDk4/6 


Per contro, gli studi dei profili di espressione 

genica hanno recentemente identificato un pannello 

di geni proliferativi (tra i quali SOX11) in grado 

di discernere i classici casi di MCL da quel 

sottogruppo di pazienti caratterizzati da una prognosi 

favorevole e definiti pertanto linfomi mantellari 

indolenti (23). 

In conclusione, il MCL rappresenta il paradigma 

di una neoplasia caratterizzata da un alto grado 

di instabilità genomica e da un numero elevato 

di alterazioni cromosomiche secondarie che 

interferiscono con la regolazione del ciclo cellulare, 

i meccanismi di risposta al danno del DNA, 

l’apoptosi e le vie di trasduzione del segnale. Il 

crescente interesse per le basi molecolari di questa 

patologia si sta traducendo in questi anni nel- 

Proteasoma 

26S 

LinfocitaT 

Microambiente 

Midollare 

FIGURA 2 - Bersagli molecolari del MCL e relativi approcci farmacologici. Nella figura sono illustrate schematicamente le principali 

vie proliferative che caratterizzano la cellula di MCL e alcuni bersagli molecolari colpiti da alcuni dei più importanti tra i nuovi farmaci 

attualmente in sperimentazione clinica (per i dettagli si faccia riferimento alla trattazione). BCR = recettore delle cellule B. 

31


la messa a punto di nuove strategie farmacologiche, 

che porteranno in un futuro prossimo a 

un miglioramento della gestione clinica dei 

pazienti. In effetti già oggi alcuni dei più efficaci 

agenti terapeutici impiegati nella terapia di salvataggio 

del MCL agiscono sui bersagli molecolari 

sopracitati, in particolare il bortezomib, che 

interferisce sul pathway di NF-κB, e il temsirolimus, 

che agisce sul pathway di 

PI3K/AKT/mTOR (Figura 2). 

n FATTORI PROGNOSTICI 

CLINICI E BIOLOGICI 

A partire dall’inserimento del MCL all’interno della 

REAL classification nel 1994 (3) molti lavori 

hanno descritto su serie limitate di pazienti le 

caratteristiche clinico-patologiche, l’andamento 

clinico e i fattori prognostici di questo tipo di linfoma 

(24-29). Se in generale in quegli anni i risultati 

terapeutici non erano soddisfacenti, alcuni 

gruppi di pazienti presentavano però un andamento 

clinico migliore di altri, e vi era un piccolo 

sottogruppo di pazienti caratterizzati da 

remissioni cliniche di lunga durata. Nonostante 

ciò, per molto tempo non è stato possibile definire 

per questa patologia un indice prognostico 

uniformemente accettato, a differenza di quanto 

successo per il linfoma diffuso a grandi cellule 

(IPI) (30) e per il linfoma follicolare (FLIPI (31) 

e FLIPI2 (32)). Poiché l’applicazione di tali strumenti 

al MCL presentava serie limitazioni (24, 25, 

29, 33), è stato costruito recentemente, grazie 

al supporto dello European Mantle Cell 

Lymphoma Network, un indice prognostico 

specifico per il MCL, denominato MIPI (Mantle- 

TABELLA 1 - Calcolo del MIPI semplificato. 

Cell-Lymphoma International Prognostic Index) 

(34). Il MIPI si basa su quattro fattori prognostici 

indipendenti (età, ECOG performance status, 

LDH e numero di leucociti), facilmente disponibili 

nella quotidiana pratica clinica. Dal momento 

che il MIPI si calcola attraverso una complessa 

formula matematica, è stata sviluppata per 

l’uso clinico una versione semplificata del MIPI 

che ne riproduce molto bene il valore prognostico 

(Tabella 1). Grazie all’utilizzo di questo nuovo 

strumento è possibile suddividere i pazienti 

in tre gruppi ben bilanciati caratterizzati da prognosi 

decisamente differenti in termini di sopravvivenza: 

(alto rischio con overall survival (OS) 

mediana di 29 mesi; rischio intermedio con OS 

mediana di 51 mesi; basso rischio con OS 

mediana non raggiunta) (34). 

Pertanto il MIPI potrà rivelarsi utile nel prendere 

decisioni terapeutiche individualizzate sul livello 

di rischio di ciascun paziente e permetterà una 

migliore stratificazione dei pazienti negli studi clinici, 

fornendo così una base comune per valutare 

il ruolo dei nuovi marcatori prognostici biologici. 

Diversi studi istopatologici hanno riconosciuto 

nell’ultimo decennio come il grado di proliferazione 

tumorale, valutato attraverso l’espressione 

dell’antigene correlato alla proliferazione Ki- 

67, sia il miglior fattore biologico predittivo di 

sopravvivenza nei pazienti con MCL (35, 36, 26, 

29) in maniera indipendente dal MIPI (34). Il tentativo 

di integrazione di questo parametro all’interno 

del MIPI, nell’intento di costruire un indice 

combinato (MIPI-b, ossia MIPI biologico), non 

ha però sostanzialmente migliorato il potere prognostico 

del MIPI classico (34). 

Pertanto, considerando anche che il valore del 

Punteggio Età (anni) ECOG LDH/massimo valore limite Leucociti (x10 9 /L) 

0 14,999 

Si applica un punteggio da 0 a 3 per ogni fattore prognostico, fino a un massimo di 11 punti. I pazienti la cui somma sia 5 sono classificati come alto rischio.

Ki-67 non è facilmente ottenibile per motivi tecnici 

in tutti i pazienti e che la standardizzazione 

e riproducibilità di questo marcatore molecolare 

necessitano ancora di essere affinate, al 

momento attuale il MIPI-b non è particolarmente 

utile al di fuori del contesto di studi sperimentali. 

Fra gli altri fattori prognostici biologici vale 

la pena di ricordare la mancata espressione di 

SOX11, recentemente identificata come diagnostica 

di quel sottogruppo di MCL indolenti, caratterizzati 

da una prognosi decisamente più favorevole 

(23). 

La malattia minima residua 

A differenza dei fattori prognostici descritti in precedenza, 

indagati alla diagnosi e direttamente 

correlati all’aggressività del linfoma, la malattia 

minima residua valuta in maniera molto precisa 

la risposta alla terapia di ogni singolo paziente, 

identificando la presenza anche di una minima 

quantità di malattia residuata dopo un trattamento 

efficace e in grado di dare origine a una recidiva. 

Il marcatore molecolare che indaga la 

malattia minima residua è costituito da un tratto 

di DNA caratteristico della cellula tumorale e 

non presente nelle cellule sane; per quanto 

riguarda il MCL, anche se i primi studi di malattia 

minima residua sono stati condotti sul trascritto 

Bcl-1 (prodotto specifico della traslocazione 

t11;14), ultimamente il marcatore maggiormente 

utilizzato è il riarrangiamento delle catene 

pesanti delle immunoglobuline e le metodologie 

di analisi si basano a livello tecnico su approcci 

di PCR (reazione polimerasica a catena) qualitativi 

e quantitativi (37-40). 

Durante gli ultimi anni l’impatto clinico della 

malattia minima residua si è reso particolarmente 

importante nel campo del MCL, riflettendo i 

considerevoli progressi ottenuti nella gestione di 

questa patologia. Tali successi erano già stati 

annunciati agli inizi del millennio da diversi studi 

di malattia minima residua, che documentavano 

come queste nuove terapie abbattessero 

in maniera significativa la carica tumorale e come 

tale risultato si traducesse in un netto miglioramento 

prognostico (41, 42, 38, 40). Sulla base 

della dimostrazione dell’elevato valore prognostico 

della malattia minima residua in questo tipo 

di linfoma, sono stati recentemente pubblicati i 


promettenti risultati di studi sperimentali incentrati 

sul trattamento della persistenza o della recidiva 

molecolare di questa patologia (39, 43). 

Le attuali conoscenze derivate dagli studi clinici 

di malattia minima residua sul MCL ci consentono 

di trarre le seguenti conclusioni: 

- prima dell’avvento del rituximab non si riuscivano 

a ottenere remissioni molecolari né con la 

chemioterapia convenzionale (44, 38) né con 

programmi basati sul trapianto autologo di cellule 

staminali (37). Quest’ultimo concetto si contrappone 

alle remissioni molecolari ottenibili 

invece nel linfoma follicolare e sottolinea la caratteristica 

chemioresistenza dell’istotipo mantellare 

(37); 

- l’integrazione del rituximab e della citarabina 

ad alte dosi in programmi autotrapiantologici ha 

consentito il raggiungimento di livelli di citoriduzione 

mai osservati in precedenza e ha dimostrato 

come la risposta molecolare possa effettivamente 

essere considerata un obiettivo raggiungibile 

anche nei pazienti affetti da MCL (41, 

45, 42); 

- il trapianto autologo di cellule staminali in associazione 

al rituximab può ridurre ulteriormente la 

carica tumorale residua dopo chemio-immunoterapia, 

innalzando il tasso di remissioni molecolari 

fino al 70% dei casi e confermando dunque 

la nota attività anti-linfomatosa della chemioterapia 

ad alte dosi in questo tipo di linfoma. 

Inoltre una remissione molecolare può 

essere raggiunta anche in circa il 60% dei 

pazienti non candidabili ad un programma trapiantologico, 

se trattati con chemioterapia convenzionale 

supplementata da rituximab (40); 

- la remissione molecolare è un valido predittore 

prognostico indipendente in diversi contesti 

terapeutici, dal trapianto autologo alla chemioimmunoterapia 

convenzionale ai regimi di mantenimento. 

Inoltre il concetto di remissione molecolare 

supera il valore dello stato di remissione 

clinica: infatti i pazienti in remissione parziale, ma 

negativi per la malattia minima residua, mostrano 

una durata di risposta superiore rispetto ai 

pazienti in remissione completa, ma persistentemente 

positivi a livello molecolare (38, 40); 

- nei pazienti trattati con rituximab l’aspirato 

midollare è risultato essere il campione più adeguato 

su cui valutare la malattia minima residua. 

33


Anche il sangue periferico può essere utilizzato 

per simili analisi, ma il suo valore predittivo è inferiore: 

pertanto il suo utilizzo deve essere limitato 

a contesti terapeutici molto particolari, come 

ad esempio per i pazienti anziani compromessi 

da un punto di vista generale (40); 

- è possibile impiegare l’analisi della malattia 

minima residua per offrire terapie personalizzate 

ad ogni singolo paziente: infatti è stato dimostrato 

come il trattamento delle recidive molecolari 

con rituximab sia in grado di reindurre 

remissioni molecolari (46) e dai primi risultati 

sembra, di conseguenza, incidere in maniera 

benefica sull’andamento clinico (43, 39). 

n ATTUALI STRATEGIE 

TERAPEUTICHE 

Contrariamente a quanto accade per altri tipi di 

malattie linfoproliferative, una strategia di watchful 

waiting non è raccomandata per il MCL, 

considerato il decorso clinico aggressivo e la prognosi 

infausta nella maggior parte dei casi. Fa 

eccezione un limitato gruppo di pazienti la cui 

malattia, presentandosi con un andamento 

meno aggressivo e una prognosi decisamente 

più favorevole (in qualche maniera più simile a 

quella di una leucemia linfatica cronica), è stata 

definita come MCL indolente (47, 23). Questi 

pazienti si caratterizzano in genere per la frequente 

leucemizzazione accompagnata da splenomegalia 

in assenza di localizzazioni adenopatiche 

di rilievo. Proprio per evitare un trattamento 

troppo precoce a questi pazienti è raccomandato 

di monitorare attentamente nel tempo tutti 

i pazienti asintomatici con massa tumorale limitata 

e iniziare un trattamento solo al momento 

di una rapida progressione o in caso di comparsa 

di sintomatologia correlata alla malattia (48). 

D’altra parte la maggioranza dei pazienti con 

diagnosi di MCL giunge all’attenzione dell’ematologo 

con la classica presentazione di malattia 

adenopatica avanzata e sintomatica che 

necessita rapidamente di un trattamento citoriduttivo. 

A questo punto le decisioni terapeutiche 

devono essere prese essenzialmente sulla 

base dell’età, delle condizioni generali e delle 

comorbilità del paziente: i soggetti di età infe- 

riore ai 60 anni con un ECOG performance status 

(non causato dalla malattia) (49)

il controllo a lungo termine della patologia (4). 

Di seguito cercheremo di sintetizzare i principali 

schemi terapeutici per il paziente giovane utilizzati 

nella quotidiana pratica clinica: 

- tenendo conto dei limitati successi ottenibili con 

regimi polichemioterapici contenenti antracicline 

(15-20% di risposte complete), classici 

schemi terapeutici come CHOP o MCP (mitoxantrone, 

clorambucile e prednisone) non sono 

considerati adeguati di per sé per il trattamento 

del MCL in un paziente giovane (4). L’aggiunta 

del rituximab allo schema CHOP ha permesso 

di ottenere risposte cliniche nella maggior parte 

dei pazienti, anche con un discreto numero 

di risposte complete (35%) (51). Infine dati 

recentemen te presentati suggeriscono come l’inserimento 

della citarabina nei regimi di induzione 

(cicli alternati R-CHOP/R-DHAP) possa ulteriormente 

incrementare il tasso di risposte complete 

fino anche al 50-60% (52); 

- nonostante i tassi di risposta anche elevati ottenibili 

in induzione con questi schemi, la durata 

dei periodi di remissione sarebbe modesta 

senza un’adeguata terapia di consolidamento. 

Partendo dai successi ottenuti con l’impiego di 

alte dosi di citarabina e dal trapianto autologo 

(45, 53, 54), lo standard terapeutico attuale per 

il paziente giovane è rappresentato da un regime 

immunochemioterapico di induzione seguito 

da consolidamento con chemioterapia ad alte 

dosi contenente citarabina e supporto di cellule 

staminali emopoietiche. I dati positivi di simili 

regimi sono stati confermati da differenti studi 

multicentrici che testimoniano tassi di eventfree 

survival (EFS) e overall survival (OS) rispettivamente 

fino a 65% e 80% a quattro anni, a 

fronte però di una non trascurabile mortalità legata 

al trattamento (fino al 5%) (43, 55, 56, 57, 52); 

- in alternativa ai regimi trapiantologici sono stati 

messi a punto negli USA schemi di induzione 

con intensificazione di dose; tali schemi, basati 

sull’impiego di alte dosi di citarabina, sempre 

supplementati da rituximab (R-Hyper-CVAD/MA), 

si sono rivelati altamente efficaci (con tassi di 

risposta completa fino all’87% e tempo mediano 

al fallimento della terapia (TTF) di circa sei 

anni), pur non essendo scevri da importanti tossicità, 

con un tasso di mortalità legata al trattamento 

intorno all’8% (58, 59). Il principale van- 


taggio del regime R-Hyper-CVAD/MA è quello di 

offrire un’elevata intensità di trattamento senza 

imporre l’uso del trapianto autologo; tuttavia 

occorre considerare che tale regime non ne risolve 

le problematiche principali. In effetti la mortalità 

connessa al trattamento è analoga se non 

superiore ai programmi autotrapiantologici e il 

rischio di complicanze clonali tardive rimane 

comunque elevato (Tabella 2). Inoltre al momento 

l’uso del regime R-Hyper-CVAD/MA non è 

supportato da studi clinici di fase III e da un’ampia 

validazione su base multicentrica. In effetti 

gli eccellenti risultati ottenuti presso l’MD 

Anderson Cancer Center non sono stati pienamente 

confermati da uno studio multicentrico 

successivo, in cui il progression-free survival 

(PFS) a due anni si attestava soltanto al 60% (60); 

- purtroppo, nonostante le risposte cliniche 

(anche di media-lunga durata) ottenibili con le 

terapie ad alte dosi descritte, praticamente tutti 

i pazienti con MCL alla fine recidivano e muoiono 

a causa della loro malattia. Per questo motivo 

vi è ancora la necessità di migliorare la durata 

della remissione e prolungare il PFS attraverso 

una terapia continuativa di mantenimento della 

risposta ottenuta grazie agli schemi ad alte 

dosi. Al momento attuale non ci sono dati convincenti 

che dimostrino l’effettivo beneficio di una 

terapia di mantenimento post-trapianto, anche 

se interessanti risultati potranno pervenire dagli 

studi in corso sull’impiego in questo ambito di 

farmaci non chemioterapici: in particolare all’interno 

dello European Mantle Cell Lymphoma 

Network si sta indagando in due studi di fase III 

l’efficacia del mantenimento post-trapianto con 

rituximab (GOELAMS LyMa - Clin Trials Gov 

Number NCT00921414) e lenalidomide (studio 

della Fondazione Italiana Linfomi attualmente in 

corso IIL-MCL0208: EudraCT Number 2009- 

012807-25). 

Pertanto, allo stato attuale, al di fuori di un trial 

clinico lo standard terapeutico per i pazienti giovani 

privi di comorbilità significative è un trattamento 

aggressivo, basato su regimi mieloablativi 

con supporto di cellule staminali emopoietiche 

(trapianto autologo) oppure, sia pur con una 

evidenza meno ampia, su regimi di induzione 

altamente intensificati (come lo schema Hyper- 

CVAD/MA), entrambi supplementati con anticor- 

35


po monoclonale anti-CD20 (rituximab). Infatti, 

come si evince dalla Tabella 2, i trattamenti sinora 

dimostratisi più efficaci sono caratterizzati da 

un’elevata intensità di dose di citarabina. 

L’importanza di questo farmaco nel trattamento 

del MCL è stata ulteriormente dimostrata dai 

risultati dell’attuale trial dello European Mantle 

Cell Lymphoma Network (Clin Trials Gov Number 

NCT00209222) presentati al recente congresso 

dell’American Society of Hematology (52). 

Terapia di prima linea nei pazienti anziani 

I pazienti che non sono candidabili per età o 

comorbilità a regimi terapeutici aggressivi possono 

comunque essere trattati con successo con 

diversi tipi di chemioterapia convenzionale supplementata 

con rituximab, anche se la durata 

delle remissioni così ottenute è purtroppo piuttosto 

modesta (51). Quale che sia lo schema 

terapeutico utilizzato, per migliorare la prognosi 

di questi pazienti rimane cruciale il supporto 

di un regime di consolidamento che faccia seguito 

alla prima linea di terapia. I migliori strumenti 

terapeutici al momento disponibili per l’ematologo 

sono i seguenti: 

- regimi di induzione: al momento non esiste uno 

standard terapeutico per il paziente anziano, 

soprattutto perché i dati di efficacia disponibili 

provengono per lo più da studi effettuati in 

pazienti recidivati o refrattari oppure sono estrapolati 

dai risultati dei regimi di induzione pre-alte 

dosi (61, 62, 51, 63). In ogni caso gli schemi più 

ampiamente utilizzati nella pratica clinica sono 

a base di fludarabina (FC/FCM), antracicline 

(CHOP) o citarabina (DHAP), sempre supplementati 

dal rituximab. Nell’ottica di limitare al massimo 

le tossicità ricercando comunque una risposta 

clinica il più possibile duratura, sono stati utilizzati 

anche schemi più blandi come CV P o rituximab 

in monoterapia (64-66). Interessanti risultati 

in questo senso arriveranno dallo studio prospettico 

randomizzato dello European Mantle 

Cell Lymphoma Network che per la prima volta 

paragona l’efficacia di R-CHOP vs R-FC nel 

paziente anziano (Clin Trials Gov Number 

NCT00209209). D’altra parte, considerando i dati 

di efficacia della citarabina provenienti dagli studi 

sui pazienti giovani, sarebbero da considerare 

anche per pazienti anziani schemi terapeuti- 

ci basati su questo farmaco, magari con riduzioni 

di dosaggio; 

- recentemente la sorprendente attività e la limitata 

tossicità di uno schema di induzione contenente 

bendamustina e rituximab sono state 

messe in luce dallo studio prospettico randomizzato 

del gruppo tedesco StiL (67), pertanto 

anche questo regime è oggi da considerare fra 

le terapie di prima linea del paziente anziano. È 

prevedibile nei prossimi anni un incremento nell’utilizzo 

di questo farmaco, anche in schemi integrati 

con nuove molecole (come descritto in una 

sezione successiva); 

- la discussione su quale sia il migliore regime 

di consolidamento da offrire ai pazienti anziani 

con MCL è tuttora aperta: le evidenze di un possibile 

ruolo dell’IFN-α nell’allungare la PFS sono 

poco convincenti (24, 68) e in particolare in Italia 

si registra meno entusiasmo per questo farmaco 

rispetto ad altri Paesi, anche a causa dei suoi 

effetti collaterali e della sua scarsa tollerabilità. 

Diverso è il discorso per il mantenimento con 

rituximab: se i primi dati in pazienti recidivati 

sono piuttosto favorevoli (69), i risultati del primo 

studio prospettico randomizzato dello 

European Mantle Cell Lymphoma Network (Clin 

Trials Gov Number NCT00209209) che paragona 

il mantenimento con rituximab a quello con 

IFN-α in prima linea nell’anziano saranno presto 

resi disponibili; 

- la radioimmunoterapia (RIT) con Y 90 Ibritumomab 

tiuxetan (Zevalin ® ) potrebbe rappresentare un valido 

strumento terapeutico alternativo: infatti i risultati 

preliminari di uno studio sul consolidamento 

con RIT dopo R-CHOP mostrano un netto 

miglioramento dei tassi di risposte complete e un 

prolungamento della PFS (70), ma al momento 

dati più solidi a sostegno di questo tipo di trattamento 

non sono ancora disponibili. 

Pertanto allo stato attuale al di fuori di un trial 

clinico lo standard terapeutico per i pazienti non 

candidabili per età o comorbilità a regimi terapeutici 

aggressivi dovrebbe essere basato o su 

un regime R-CHOP-like oppure su un regime 

contenente fludarabina e rituximab (R-FM o R- 

FC). 

Un discorso diverso deve essere fatto invece per 

quanto riguarda i soggetti anziani con molteplici 

comorbilità, giudicati unfit o fragili da una valu-

tazione geriatrica multidimensionale. Per questo 

sottogruppo di pazienti le armi a disposizione 

sono al momento davvero poche e il trattamento 

deve essere inteso in senso meramente palliativo 

e di controllo a breve-medio termine dei 

sintomi del linfoma. In questo senso sono state 

proposte terapie per via orale a limitata tossicità 

con clorambucile, monoterapie con rituximab 

oppure, tenendo conto dei recenti dati 

tedeschi, schemi a base di bendamustina a dosi 

ridotte (71). 

Infine alcuni di questi pazienti potrebbero giovarsi 

in prima linea delle nuove molecole non 

chemioterapiche, valutate al momento attuale da 

diversi protocolli clinici in fasi più avanzate di 

malattia (e descritte più dettagliatamente in una 

sezione successiva). 

Terapia di salvataggio 

Il MCL è una malattia non eradicabile, pertanto 

il verificarsi della recidiva è purtroppo la regola. 

La criticità della recidiva è evidenziata dal difficile 

approccio terapeutico a questo momento 

inevitabile della storia naturale della patologia, 

caratterizzato da un’aumentata chemioresistenza 

e dall’assenza di validi strumenti farmacologici 

in grado di controllare a lungo termine la proliferazione 

neoplastica. Inoltre un’ulteriore problematica 

può essere rappresentata dalle condizioni 

generali di questi pazienti al momento della 

recidiva, tenendo presente che l’età, le 

comorbilità e le sequele delle tossicità determinate 

dalla prima linea di trattamento (generalmente 

aggressiva) possono limitare di molto le 

scelte terapeutiche successive. 

Non esiste al momento attuale una terapia standard 

di salvataggio per il MCL in recidiva o refrattario: 

molti regimi terapeutici inducono ottime risposte 

nei confronti del tumore ma quasi nessuno è 

in grado di eliminare le successive ricadute di 

malattia, responsabili nella maggioranza dei casi 

della morte del paziente. Appare importante sottolineare 

come per questi pazienti l’arruolamento 

in studi clinici di ricerca possa rappresentare una 

scelta estremamente appropriata, poiché consente 

di metter loro a disposizione gratuitamente e 

precocemente farmaci efficaci, costosi e in molti 

casi non ancora prescrivibili. 

Cercheremo di seguito di sintetizzare il difficile 


approccio terapeutico a questa fase critica della 

patologia, mettendo in evidenza i punti sui 

quali vi è maggiore accordo tra i clinici: 

- il trapianto allogenico di cellule staminali, grazie 

all’effetto graft-versus-lymphoma rimane 

l’unica opzione in grado di controllare a lungo 

termine il MCL recidivato. Pertanto tale approccio 

va considerato per ogni paziente giovane che 

recidivi in seguito a una terapia di prima linea 

appropriata (71). 

Grazie all’impiego dei regimi di condizionamento 

a intensità ridotta e alla selezione di pazienti 

chemioresponsivi, sono stati ottenuti, nel contesto 

di esperienze unicentriche, tassi di risposta 

completa molto elevati (superiori al 90%) e 

una PFS che sfiora il 50% a 6 anni, a prezzo di 

una mortalità legata alla procedura di circa il 10% 

e di un’incidenza di graft-versus-host-disease 

cronica in circa il 60% dei pazienti (72, 73). 

Rimane però da considerare come il trapianto 

allogenico di cellule staminali possa essere applicato 

solo ad una minoranza di soggetti affetti da 

MCL, in dipendenza dall’età del paziente, dalla 

disponibilità di un donatore e dalla presenza di 

una malattia non chemiorefrattaria; 

- i regimi di reinduzione sono vari e molto efficaci, 

con tassi di risposta che raggiungono il 60- 

80% (con un 30-50% di risposte complete): gli 

schemi più utilizzati comprendono il rituximab e 

si basano su fludarabina (R-FC/R-FCM), bendamustina 

(R-B), citarabina-platino (R-DHAP) e 

gemcitabina-platino (R-GEMOX) (62, 74, 75); 

- nei pazienti non allotrapiantati, risulta essenziale 

offrire un consolidamento o un mantenimento, 

a causa dell’elevato rischio di successiva recidiva 

a breve termine. A questo scopo il mantenimento 

con rituximab ha dimostrato la propria efficacia 

(69), mentre sono meno convincenti i dati 

sulla radioimmunoterapia (RIT) (76). È ormai evidente 

invece come un regime autotrapiantologico 

in seconda remissione non offra garanzie adeguate 

che ne controbilancino il costo in termini 

di tossicità (73). Numerosi nuovi farmaci, poco tossici 

e di promettente attività, potranno in futuro 

entrare a far parte di efficaci programmi di mantenimento 

della risposta, ma al momento sono 

ancora in fase di sperimentazione (e saranno 

descritti in dettaglio più avanti); 

- per le recidive successive alla prima si può 

37


Regime di Numero di CR Follow-up PFS OS Quantità di TRM Incidenza 

trattamento pazienti mediano citarabina di secondi 

(anni) somministrata tumori 

(mg/mq) 

R-Hyper 65 89% 8 52% 64% 36000-48000 8% 5% 

CVAD/R-MA a a 10 anni a 10 anni 

R-HDS b 27 100% 10 46% 72% 24000 4% 3,7% 

a 10 anni a 10 anni 

NLG c 160 90% 3,9 66% 70% 8000-12000 5% 1,3% 

a 6 anni a 6 anni 

EuMCLNet 195 65% 2,3 65% 80% 18000 4% nd 

(exp.arm B) d a 3 anni a 3 anni 

CR = tasso di risposte complete; PFS = progression-free survival; OS = overall survival; TRM = tasso di mortalità legata al trattamento; R-HDS = terapia 

sequenziale ad alte dosi supplementata da rituximab; NLG = Nordic Lymphoma Group; EuMCLNet = European Mantle Cell Lymphoma Network; nd = non 

disponibile. a Romaguera et al., BJH 2010; b Magni et al., BMT 2009; c Geisler et al., Blood 2008; d Hermine et al., Blood abstr 2010. 

TABELLA 2 - Confronto efficacia/tossicità fra i più comuni regimi ad alte dosi per pazienti con MCL

ti (81). Il bortezomib dunque sembra pronto per 

essere lanciato in prima linea nel MCL in associazione 

con la chemioterapia, come suggerito 

dai brillanti risultati di uno studio appena pubblicato 

(tassi di risposta completa fino al 70% 

indotti dall’associazione di bortezomib con chemioterapia 

R-CHOP) (82). 

2) Talidomide e Lenalidomide (Revlimid ® ). La talidomide, 

farmaco dalle note attività sull’angiogenesi 

e sul microambiente midollare, è attiva contro 

il MCL se utilizzata in combinazione col rituximab 

(83). In maniera ancora più marcata la 

lenalidomide, molecola immunomodulatoria di 

seconda generazione, determina in monoterapia 

tassi di risposta fino al 50% in casi di MCL 

plurirecidivato (84, 85). Basandosi su questi dati, 

sulla limitata tossicità (neutropenia e trombocitopenia 

moderate, lieve anemia) e sulla maneggevolezza 

della formulazione per os, la lenalidomide 

potrebbe rivelarsi un ottimo farmaco per 

il mantenimento post-trapianto autologo, come 

indagato dallo studio in corso della Fondazione 

Italiana Linfomi IIL-MCL0208 (EudraCT Number 

2009-012807-25). 

3) Temsirolimus (Torisel ® ). Il suo meccanismo di 

azione è piuttosto complesso: sinteticamente 

questa molecola blocca la traduzione dell’mRNA 

della ciclina D1 attraverso l’inibizione del media- 


tore mTOR (bersaglio della rapamicina nei 

mammiferi). Gli studi su pazienti plurirecidivati 

riportano risultati interessanti, paragonabili in termini 

di efficacia agli inibitori del proteasoma, con 

tossicità prevalentemente di tipo ematologico 

(86, 87). Per questo motivo in Germania è stato 

attivato uno studio di fase II sull’utilizzo di temsirolimus 

in combinazione con bendamustina e 

rituximab (BeRT - Clin Trials Gov Number 

NCT01078142) per MCL o linfoma follicolare in 

recidiva. Infine un composto simile ma in formulazione 

orale (everolimus/ rad001) ha dato risultati 

incoraggianti in diversi tipi di linfomi ed è in 

corso di sperimentazione anche nel linfoma mantellare 

(88, 89). 

4) Nuovi farmaci in corso di sviluppo (Figura 2 e 

Tabella 3): 

a) il flavopiridolo inibisce in maniera diretta le 

CDK (chinasi ciclina-dipendente) 4 e 6, 

determinando una deregolazione della ciclina 

D1: in uno studio di associazione con fludarabina 

e rituximab ha fornito interessanti 

risultati su un ristretto gruppo di pazienti (90); 

b) il CAL-101, un inibitore del PI3Kd (fosfatidilinositolo-3-chinasi 

d) che blocca il signaling 

B-cellulare, ha dimostrato un’impressionante 

attività soprattutto nel linfoma mantellare 

(91, 92); 

Farmaco Meccanismo di azione Referenza Fase di studio Numero di pazienti ORR CR 

Bortezomib Inibitore proteasoma (78) II 141 33% 8% 

Talidomide* IMiD (83) II 16 81% 31% 

Lenalidomide IMiD (85) II 39 41% 13% 

Temsirolimus Inibitore mTOR (87) III 54 22% 2% 

Everolimus Inibitore mTOR (88) II 19 36% 11% 

Flavopiridolo** Inibitore CDK4 e 6 (90) I 10 80% 70% 

Cal-101 Inibitore PI3Kd (92) I 8 75% nd 

PCI-32765 Inibitore Btk (94) I 4 50% 0% 

GA-101 Mab anti CD20 (95) II 15 27% 13% 

Blinatumomab Mab anti (97) I 7 43% 14% 

CD3/CD19 

ORR = tasso di risposte globali; CR = tasso di risposte complete; IMiD = farmaco immunomodulatore; mAb = anticorpo monoclonale; nd = non disponibile. 

*in associazione a rituximab; **In associazione a fludarabina e rituximab. 

TABELLA 3 - Nuovi farmaci a bersaglio molecolare attualmente in corso di sperimentazione nel MCL. 

39


c) gli inibitori della cascata di trasduzione del 

segnale del recettore delle cellule B (BCR), 

come l’enzastaurina (inibitore della PKCβ: proteina 

chinasi Cβ) (93) e il PCI-32765 (inibitore 

della Btk: tirosina chinasi di Bruton) (94); 

d) tra i nuovi anticorpi monoclonali sono interessanti 

i primi dati relativi al GA101, un anticorpo 

anti-CD20 umanizzato di seconda 

generazione (95) e dal blinatumomab, un anticorpo 

monoclonale bispecifico anti- 

CD19/anti-CD3, che agisce reclutando linfociti 

T citotossici sulla superficie delle cellule 

B di linfoma (BiTE: Bi-specific T-cell-engaging) 

(96, 97). 

n CONCLUSIONI 

La passata decade ha registrato considerevoli 

successi nel campo del MCL, legati ad una forte 

integrazione tra biologia, ricerca traslazionale 

e ricerca clinica. 

È stato possibile superare almeno in parte le problematiche 

relative alla rarità di questo tipo istologico, 

grazie allo sviluppo di fruttuose sinergie 

internazionali tra cui la più significativa è rappresentata 

dallo European Mantle Cell Lymphoma 

Network. I principali elementi di progresso possono 

essere così riassunti: 

a) sono stati chiariti alcuni aspetti essenziali della 

patogenesi molecolare di questa patologia 

(98); 

b) la miglior conoscenza biologica ha consentito 

di identificare alcune nuove molecole 

potenzialmente sfruttabili a livello clinico che 

sono attualmente oggetto di attiva sperimentazione 

e alcune delle quali sono già impiegate 

nella pratica clinica (77); 

c) sono stati sviluppati degli efficaci marcatori 

prognostici, in particolare lo score clinico MIPI 

e la valutazione della malattia minima residua 

in PCR, attualmente utilizzati nell’ambito di 

svariati studi clinici (34, 39, 40); 

d) sono state definite le strategie terapeutiche 

ottimali per la terapia di prima linea in particolare 

nel paziente giovane (71). 

Grazie a questi importanti successi la prognosi 

del MCL è decisamente migliorata negli ultimi 

anni (5). È importante notare che tale spinta pro- 

pulsiva non sembra essersi affatto esaurita: gli 

studi attualmente in corso vedranno una sempre 

maggiore integrazione dei nuovi farmaci biologici 

nel contesto dei programmi terapeutici 

disponibili e un sempre maggiore ricorso ad 

approcci risk-adapted. È quindi lecito attendersi 

un ulteriore significativo miglioramento della 

sopravvivenza globale sia nei soggetti giovani sia 

in quelli più anziani. Il più importante dei fattori 

capaci di condizionare la velocità di questo processo 

in una patologia comunque non comune 

sarà la volontà degli onco-ematologi di inserire 

i pazienti con MCL all’interno di studi clinici controllati 

soprattutto di tipo multicentrico. 

Ringraziamenti: 

Gli autori ringraziano Antonella Fiorillo e la 

Dott.ssa Odetta Antico per il supporto segretariale 

e iconografico. 


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43


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45

Linfoma linfoblastico 

dell’adulto 

STEFANO LUMINARI1 , ALESSANDRA DONDI1 , GINO SANTINI2 1Dipartimento di Oncologia ed Ematologia, Università di Modena e Reggio Emilia; 

2Divisione di Ematologia Ematologia I, Azienda Ospedaliera San Martino, Genova 


Il linfoma linfoblastico (LBL) costituisce, insieme 

alla leucemia linfoblastica acuta (LLA), il gruppo 

dei linfomi/leucemie dei precursori linfocitari (1). 

Con il termine di LBL si fa generalmente riferimento 

a malattie con interessamento prevalente dei 

linfonodi. La distinzione tra LBL e LLA è puramente 

clinica, generalmente arbitraria e basata sulla 

percentuale dei blasti midollari che nel caso dei 

LBL non dovrebbe superare il 25% (2). Da un punto 

di vista istomorfologico invece il LBL non è 

distinguibile dalla LLA e in entrambi i casi la malattia 

può originare da un precursore della linea cellulare 

T o B. Anche da un punto di vista terapeutico 

i trattamenti del LBL e della LLA sono simili, 

basati sull’utilizzo di trattamenti polichemioterapici 

sequenziali ed intensivi. Pur in assenza di 

un razionale ben documentato sull’esistenza di 

chiare differenze biologiche tra LBL e LLA esiste 

tuttavia un piccolo gruppo di pazienti con T-LBL, 

che peraltro rappresenta la maggioranza dei LBL, 

Parole chiave: linfoma linfoblastico, chemioterapia, linfoma 

dell’adulto, linfoma dei precursori 


Dr. Stefano Luminari 

Ricercatore Universitario, Oncologia medica 

Dipartimento di Oncologia ed Ematologia 

Università di Modena e Reggio Emilia 

C/O Centro Oncologico Modenese 

Via del pozzo, 71 - 41124 Modena 

E-mail: sluminari@unimore.it 

per i quali si apprezzano maggiori differenze di 

presentazione e di andamento clinico rispetto alla 

controparte leucemica e per i quali è più verosimile 

mantenere una distinzione tra forma linfomatosa 

e leucemica. 

Il trattamento dei LBL non si discosta molto da 

quello della LLA, e deve prevedere programmi di 

chemioterapia intensificata diversi da quanto previsto 

per i linfomi non-Hodgkin (LNH) di tipo periferico. 

La risposta completa ai trattamenti iniziali 

è in genere buona aggirandosi attorno all’80- 

90%. Il problema maggiore della gestione di un 

paziente con LBL è tuttavia l’elevato rischio di recidiva 

che determina una sopravvivenza globale del 

50-60% a 5 anni di osservazione. 

Oggetto di questo lavoro di revisione è quello di 

fornire un inquadramento generale dei LBL dell’adulto. 

Verranno descritti gli aspetti epidemiologici, 

biologici, clinici e le principali conoscenze 

sui trattamenti di questa rara patologia. 

n EPIDEMIOLOGIA 

Stefano Luminari 

Il LBL rappresenta una malattia molto rara nei soggetti 

adulti (con un’incidenza inferiore al 2% dei 

linfomi non-Hodgkin), e colpisce prevalentemente 

gli adolescenti e i giovani adulti di sesso 

maschile. L’incidenza di LBL/LLA presenta un 

andamento bimodale con un primo picco compreso 

tra i 2 e i 5 anni, in cui si registrano tra i 4 

e i 5 casi per 100.000 bambini ed un secondo picco 

che inizia dopo i 50 anni di età e raggiunge 

un tasso annuo di circa 2 casi per 100.000 per- 

47


sone (3). Relativamente ai pazienti adulti il tasso 

registrato negli Stati Uniti per i soggetti di età compresa 

tra i 25 e i 50 anni è di 0,4-0,6 casi per 

100.000, e aumenta di 2-3 volte nelle persone oltre 

i 60 anni. 

Complessivamente il fenotipo T è il più comune, 

rappresentando oltre l’80%-90% di tutte le forme 

di LBL. Generalmente il rischio di ammalarsi 

di LBL è più elevato nei soggetti di razza bianca 

rispetto ai neri e nei maschi rispetto alle femmine. 

La maggiore prevalenza di LBL nei maschi è 

osservata in particolare nei casi a fenotipo T(4). 

In Italia i dati di incidenza sono sovrapponibili a 

quelli osservati per gli altri Paesi occidentali con 

un tasso complessivo di 1,6 casi/100.000 per i 

maschi e di 0,9 casi/100.000 per le femmine. 

Complessivamente, in base ai dati prodotti dal 

registro tumori della provincia di Modena, si stima 

che in Italia, nel corso del 2011, verranno diagnosticati 

circa 700 nuovi casi di LBL/LLA. 

Attualmente non sono noti fattori eziologici o di 

rischio specifici per i linfomi/leucemia linfoblastici 

e in particolare per il LBL. Nei casi pediatrici 

un ruolo importante è sicuramente svolto da fattori 

genetici che invece sono meno od affatto noti 

nell’adulto. Relativamente ai fattori ambientali, è 

noto che il rischio di LLA è aumentato per effetto 

dell’esposizione a radiazioni ionizzanti (3). Il 

rischio di LLA può inoltre aumentare in seguito ad 

esposizione a sostanze chimiche quali il benzene 

o ad agenti chemioterapici, in particolare agli 

alchilanti, agli inibitori delle topoisomerasi II e, più 

raramente, alle antracicline (5, 6). Infine mancano 

evidenze dirette sul possibile ruolo eziologico 

degli agenti virali con l’unica eccezione rappresentata 

dai rari casi di leucemia/linfoma a cellule 

T dell’adulto associati ad infezione da virus 

HTLV1. Quanto sopra riportato potrebbe essere 

ragionevolmente vero anche per il LBL dell’adulto, 

anche se mancano dimostrazioni dirette sull’argomento. 

n ANATOMIA PATOLOGICA 

ED IMMUNOFENOTIPO 

Come già detto non esistono caratteristiche citologiche, 

fenotipiche e biologiche che consentano 

di distinguere un LBL da una LLA. Vale tutta- 

via l’osservazione di casi relativamente più differenziati 

per i LBL rispetto alle LLA (T-LBL timici, 

corticali o midollari, e LBL a cellule B più mature). 

La diagnosi morfologica di LBL e LLA è tuttora 

basata sul sistema classificativo FAB (French 

American British) che distingue gli elementi cellulari 

in tre classi: L1, L2, L3. In base agli studi 

immunofenotipici più recenti la distinzione tra L1 

e L2 ha perso molto significato; si conferma invece 

l’importanza dell’identificazione dei casi con 

morfologia L3 per la correlazione di questo citotipo 

con il linfoma di Burkitt (7). 

Nel LBL a cellule T, che rappresenta la maggioranza 

dei LBL dell’adulto, la morfologia è quella 

del corrispondente linfoma a cellule B e della LLA 

(in genere FAB L1). Le cellule, di grandezza media 

o piccola, hanno rima citoplasmatica per lo più 

sottile, con positività focale paranucleare delle reazioni 

per la fosfatasi acida; il nucleo è rotondo od 

ovoidale oppure variamente convoluto, con cromatina 

finemente dispersa, nucleoli piccoli e poco 

appariscenti o anche assenti. L’aspetto a nucleo 

convoluto può essere presente solo in poche cellule 

oppure in più dell’85%: tali casi vengono considerati 

un sottotipo di T-LBL. Un’ulteriore variante 

del T-LBL è costituita dai casi a cellule grandi 

e pleomorfe, simili a quelle della LLA FAB L2, con 

nucleo convoluto e uno o più grandi nucleoli. 

L’attività mitotica è elevata in tutte le varianti di 

LBL. La proliferazione linfomatosa, di tipo diffuso, 

spesso cancella del tutto l’architettura linfonodale, 

talora coinvolge solo aree T paracorticali 

e interfollicolari. Si possono osservare aree di 

iperplasia di cellule epitelioidi a cielo stellato, a 

distribuzione focale. Capsula, tessuti molli perilinfonodali, 

pareti vasali sono abitualmente infiltrati. 

In circa il 15% dei casi alle cellule linfomatose 

sono frammisti granulociti eosinofili e plasmacellule. 

Nel timo, frequentemente interessato, solo 

i reperti immunofenotipici permettono di distinguere 

il LBL dal timoma (1, 7, 8). 

Nel raro linfoma linfoblastico B (B-LBL) i linfoblasti 

hanno una grandezza media, sottile orletto citoplasmatico 

debolmente basofilo, nucleo rotondo 

oppure convoluto, a rete cromatinica fine e con 

distinta membrana; i nucleoli sono piccoli e poco 

appariscenti. I fini caratteri morfologici sono meglio 

apprezzabili nelle apposizione che nelle sezioni. 

Nel 10% circa dei casi i linfoblasti presentano

nuclei più grandi, spesso convoluti, nucleoli prominenti, 

simili a quelli delle leucemie linfatiche acute 

di tipo L2: la presenza di una struttura cromatinica 

finemente dispersa è l’unico reperto che 

consenta di distinguere il linfoblasti di un LBL dalle 

cellule dei linfomi indifferenziati non-Burkitt e 

da alcuni linfomi a grandi cellule B. La sub-classificazione 

morfologica dei LBL in sottotipi a 

nucleo convoluto, non convoluto, pleomorfo, non 

ha valore clinico. Negli organi infiltrati i linfoblasti 

appaiono uniformemente stipati. La struttura linfonodale 

è del tutto cancellata. Capsula e tessuti 

peri-linfonodali sono infiltrati e la presenza di 

macrofagi può talora dar luogo ad immagini a cielo 

stellato. Nei linfoblasti si osserva intensa positività 

citoplasmatica granulare delle reazioni citochimiche 

per il PAS, l’ATPasi e la 5-nucleotidasi. 

Le reazioni per la fosfatasi acida e per le esterasi 

non specifiche sono quasi sempre negative, mai 

di tipo focale. La diagnosi differenziale deve tenere 

presente la variante blastica del linfoma mantellare, 

le cui cellule tuttavia mostrano positività 

per la ciclina D1 e per la traslocazione cromosomica 

t(11;14) (1, 7). 

Il LBL è facilmente studiabile con analisi citofluorimetrica 

di cellule in sospensione ottenibili dal 

sangue periferico o midollare e/o da tessuto. Una 

prima distinzione deve essere posta tra LBL a cellule 

B o T(9). Le caratteristiche fenotipiche dei T- 

LBL sono più complesse rispetto alle forme B. In 

genere i pazienti con T-LBL esprimono TdT e CD7, 

quest’ultimo presente nel 95-100% dei casi, variabilmente 

associati con altri antigeni quali il CD2, 

CD1, CD3, CD4 a seconda della fase di differenziazione 

cellulare. In una minoranza di casi è 

descritta l’espressione di CD10. L’espressione del 

CD7 è attualmente considerata un requisito 

essenziale per porre diagnosi di T-LBL; tuttavia, 

poichè CD7 può essere espresso anche da alcuni 

casi di B-LBL/LLA e da alcune leucemie mieloidi, 

è necessario dimostrare una coespressione 

con altri marcatori T (CD2, CD3 e CD5). Altre 

molecole variabilmente espresse sono CD99 e 

CD34. Nel 29-48% dei casi vi è espressione 

nucleare di TAL-1 (10). Per il T-LBL esistono alcuni 

sottotipi fenotipici: la forma pre-T che rappresenta 

il 7% dei casi dell’adulto, la forma timica 

che costituisce il 13% circa dei casi ed è associata 

all’espressione di CD1a e la forma a cellu- 

Linfoma linfoblastico dell’adulto 

le T mature che rappresenta il 7% dei casi e presenta 

espressione di CD3. I T-LBL possono essere 

ulteriormente classificati in base alla tipologia 

di riarrangiamento del T-cell receptor. 

Tra i pochi casi a fenotipo B sono identificabili ulteriori 

sottotipi in analogia a quanto descritto per 

le B-LLA. La forma più frequente, diagnosticata 

nel 50% dei casi è il cosiddetto common-LBL, 

caratterizzato dall’espressione di TdT, CD19 e 

CD10. In una percentuale inferiore pari a circa 

l’11% la diagnosi è di pro-B-LBL (altrimenti 

descritto come pre-pre-B o early pre-B), in cui la 

trasformazione neoplastica avviene in una fase più 

precoce dell’ontogenesi linfocitaria, caratterizzata 

dalla presenza di riarrangiamento del gene delle 

catene pesanti delle immunoglobulina (IgH) ma 

dall’assenza di espressione di linea B; in questi 

casi è comunque presente l’espressione di TdT 

e di HLA-DR. La presenza di immunoglobuline 

citoplasmatiche in un paziente con caratteristiche 

di common-LBL identifica i rari casi di pre-B-LBL. 

In un 4% dei casi è possibile porre diagnosi di 

LBL a cellule B mature, caratterizzato dall’espressione 

di TdT e di antigeni di superficie B maturi 

quali il CD19, CD20, CD22, e CD23; questo sottotipo 

in particolare corrisponde più frequentemente 

alla forma linfomatosa. Espressioni antigeniche 

aberranti sono infine descritte in una percentuale 

variabile dal 30 al 45% dei casi pediatrici 

e, in misura minore, dell’adulto. Tra gli antigeni 

aberranti quelli mieloidi sono più frequenti 

degli antigeni della linea T. 

Nonostante siano state descritte numerose 

varianti fenotipiche sia per i T-LBL che per i B, non 

esistono attualmente dati che siano utilizzabili 

come fattore prognostico in termini di sopravvivenza. 

Si è solo osservato che più frequentemente 

i casi di T-LBL presentano fenotipi più maturi 

(corticali e midollari) rispetto alle forme T-ALL che 

sono più spesso pro-T e pre-T (11). 

n ANOMALIE GENETICHE 

E CARIOTIPICHE 

Sia nei LBL a cellule B che nelle forme T i geni 

delle immunoglobuline e del T-cell receptor (TCR) 

risultano riarrangiati e la presenza del riarrangiamento 

è documentabile con diverse metodiche 

49


di biologia molecolare ed utilizzabile in fase di diagnosi 

e in corso di trattamento per monitorare la 

risposta alle cure. A differenza dei casi pediatrici 

per i quali sono descritte numerose varianti 

genetiche in base alle quali i pazienti sono divisi 

in gruppi ad alto, intermedio o basso rischio, per 

i LBL dell’adulto, molto più rari, alterazioni cromosomiche 

aggiuntive sono presenti nella maggioranza 

dei casi, ma ognuna è ripetuta in meno 

del 10% dei casi rendendone impossibile una verifica 

del ruolo prognostico (12, 13). Nella LLA così 

come nel LBL l’alterazione cromosomica più frequente 

è rappresentata dal cromosoma 

Philadelphia (Ph), risultato della traslocazione 

t(9;22) tipica della leucemia mieloide cronica 

(LMC). I casi Ph+ presentano un fenotipo B, hanno 

età più avanzata e si manifestano con conta 

leucocitaria più elevata. La maggior parte dei 

pazienti adulti presenta il trascritto p190 del gene 

di fusione BCR-ABL prodotto dalla traslocazione 

t(9;22) diversamente dai casi di LMC che presentano 

il più comune trascritto p210, presente 

nel 25% dei LBL. È stato suggerito che l’espressione 

di p190 identifichi i casi di de novo LBL differenziandoli 

dai casi che si manifestano nella fase 

blastica della LMC. 

In uno studio in 304 pazienti con LBL condotto 

per identificare ulteriori lesioni geniche presenti in 

aggiunta al cromosoma Ph, sono state identificate 

frequenti delezioni del gene Ikaros (14). In particolare 

le alterazioni di Ikaros, un fattore di trascrizione 

fondamentale per l’ontogenesi B-linfocitaria, 

erano descritte solo nei casi di LBL pediatrico 

e dell’adulto e mai nei casi di LMC. Anche 

nei casi non esorditi de novo tuttavia il gene Ikaros 

risultava deleto nel passaggio alla fase blastica 

della malattia (14). Lo stesso gene Ikaros nelle sue 

diverse isoforme sembra avere un ruolo importante 

nel determinare la resistenza ai trattamenti 

con inibitori delle tirosinochinasi (15). Oltre al cromosoma 

Ph nei B-LBL sono frequenti i riarrangiamenti 

del gene MLL1 sul cromosoma 11q23, 

descritti nel 10% dei casi. L’alterazione cromosomica 

più frequente è rappresentata dalla traslocazione 

t(4;11) in cui il gene MLL1 viene fuso 

con il gene AF-4. Anche per i casi con t(4;11) è 

descritta una prognosi più infausta rispetto agli 

altri casi Ph- (13, 16). 

Dal punto di vista genico, T-ALL/LBL mostra pres- 

soché sempre il riarrangiamento monoclonale dei 

geni del TCR. In circa il 20% dei casi c’è simultanea 

presenza di riarrangiamento dei geni delle 

Ig. Un cariotipo anormale è presente in circa il 50- 

70% dei casi. Le più comuni anomalie citogenetiche 

coinvolgono i loci del TCR: i loci delle catene 

alfa e delta al 14q11.2, il locus beta al 7q35 e 

il locus gamma al 7p14-15 che possono avere 

svariati geni partners nella traslocazione. Nella 

maggioranza dei casi queste traslocazioni portano 

a disregolazione di geni di trascrizione presenti 

nella regione partner della traslocazione che vengono 

giustapposti a geni regolatori dei loci del 

TCR traslocati. Tra i geni più comunemente coinvolti 

vi sono i fattori di trascrizione HOX11 (TLX1) 

(10q24) (nel 7% dei bambini e nel 30% degli adulti) 

e HOX11L2 (TLX3) (5q35) presente nel 20% dei 

bambini e nel 10-15% degli adulti. Altri fattori di 

trascrizione coinvolti nelle traslocazioni sono: 

MYC, TAL1, RBTN1, RBTN2 e LYL1 (1, 16). 

Tra le delezioni presenti, la più importante è la 

del(9p) che determina la perdita del gene soppressore 

CDKN2A. Infine, in circa il 50% dei casi si 

osservano mutazioni che coinvolgono il gene 

NOTCH 1 che codifica per una proteina fondamentale 

per l’iniziale maturazione del linfocita T. 

La presenza di queste mutazioni missense nel 

gene portano come conseguenza all’aumento dell’emivita 

della proteina NOTCH1. Secondo i dati 

di uno studio recente, la mutazione del gene 

NOTCH1 sembra associata ad una ridotta sopravvivenza 

nei pazienti adulti e non nei bambini affetti 

da T-ALL (17). 

Analisi genomiche più complesse condotte su 

ampie casistiche di LBL/LLA confermano di fatto 

quanto già noto relativamente alla presenza di 

multiple alterazioni geniche ampliando il numero 

di loci coinvolti. Alcuni studi hanno mostrato la 

presenza di lesioni genetiche nascoste nella pressoché 

totalità dei casi di LBL/LLA dell’adolescente 

e dell’adulto, in analogia a quanto osservato 

nei casi di LLA pediatrici (18). 

Più recentemente, studi sui profili di espressione 

genica mediante tecniche di DNA micro-array hanno 

evidenziato alcune signatures geniche che corrispondono 

a specifici stadi di maturazione che 

si osservano durante lo sviluppo dei linfociti normali 

(19). In particolare per i T-LBL: LYL1 signature 

corrisponde allo stadio di pro-T, HOX11+

signature allo stadio di corticale early, e TAL1+ 

signature allo stadio corticale late. Studi clinici indicano 

che il gruppo di pazienti con signature di tipo 

HOX11+ sembra avere una prognosi relativamente 

favorevole. 

Molti altri studi, sempre basati su GEP, hanno 

identificato svariati fattori prognostici genici ma 

nella maggior parte dei casi gli studi sono stati 

condotti su casistica pediatrica di T-ALL. Nel 

2006 e 2007 sono stati pubblicati dati di particolare 

interesse che differenzierebbero la T-ALL 

dal T-LBL ed il gene-profile identificherebbe possibili 

e potenziali targets terapeutici differenziati 

(20-23). 

Tuttavia poco o nulla è stato fatto su casistiche 

adulte, soprattutto se il campo si restringe al LBL. 

Una recente recensione sul T-LBL sottolinea che 

le caratteristiche cliniche, immunofenotipiche e la 

risposta alla terapia od al trapianto, come più 

avanti riportato, sembrerebbero riflettere il confronto 

tra malattie simili, una localizzata (T-LBL) 

ed una sistemica (T-LLA) (23). Tuttavia, la mancanza 

di dati sulla malattia residua minima 

(MRM) e la scarsità di notizie sul profilo genico, 

e su quanto questi possano incidere sull’andamento 

della malattia, sulla risposta alla terapia, o 

su una potenziale differenza tra le due entità, implicano 

che questo argomento resta completamente 

da chiarire. 

TABELLA 1 - Caratteristiche cliniche dei pazienti con LBL (%). 

n ASPETTI CLINICI 


Al momento attuale la clinica rappresenta il principale 

criterio diagnostico per identificare i casi 

di LBL rispetto alla più comune LLA. La maggior 

parte dei paziente con ALL si presentano all’esordio 

della malattia con i tipici sintomi e i segni clinici 

e di laboratorio dell’insufficienza midollare. Nei 

pazienti con LBL non potendo essere presente 

per definizione un marcato infiltrato midollare questo 

quadro clinico è meno frequente e prevalgono 

i sintomi d’organo (2). Gli organi più frequentemente 

coinvolti sono i linfonodi, il fegato e la milza. 

Il coinvolgimento del SNC è anche frequente 

(24). Tra i diversi sottotipi di LLA/LBL dell’adulto 

la forma che si manifesta più frequentemente 

come linfoma è il T-LBL. Il T-LBL si evidenzia spesso 

a livello mediastinico anteriore (timico) anche 

se può coinvolgere ogni sede linfonodale o extranodale 

(cute, tonsilla, fegato, milza, sistema nervoso 

centrale e testicolo). Comune è anche un 

coinvolgimento della pleura. 

Anche nei casi di LBL il coinvolgimento midollare 

è comune ma tende a comparire durante il corso 

della malattia (fino al 50% dei casi), spesso con 

rapida progressione sino alla fase leucemica che 

può costituire l’ evento finale. La malattia si presenta 

in oltre il 50% dei casi in stadio avanzato 

(Tabella 1). 

Morel et al. (47) Sweetenham et al. (48) Sweetenham et al. (28) 

N 54 214 119 

Fenotipo T 85 55 68 

B 2 23 25 

Null 13 2 2 

NV 0 20 5 

Età Mediana 33 27 26 

Range 15-76 16-57 14-65 

Sesso M 65 71 70 

Sintomi B 46 39 32 

Bulky (>10 cm) 61 30 - 

Sedi EN 1+ 48 - - 

Hb


I pazienti con LBL sono comunemente stadiati 

con il sistema di Ann Arbor utilizzato per gli altri 

LNH. Rispetto ad altri sistemi di stadiazione come 

quello proposto da Murphy (2) per i casi pediatrici, 

la stadiazione di Ann Arbor sembra fornire 

nel paziente adulto le migliori informazioni ai fini 

prognostici. Lo stadio di un paziente con LBL 

deve essere definito con un approccio classico, 

ovvero con esami di laboratorio, biopsia osteomidollare 

e TAC con mezzo di contrasto. Visto il 

frequente coinvolgimento del SNC è inoltre raccomandato 

lo studio radiologico dell’encefalo e 

l’esecuzione di un esame liquorale. L’esame 

liquorale, in particolare, deve essere sempre completato 

con analisi citologica e citofluorimetrica 

alla ricerca di piccole popolazioni linfocitarie clonali. 

Nonostante il LBL sia una neoplasia ad alta attività 

proliferativa e ad elevato metabolismo non vi 

sono attualmente dati sufficienti per suggerire di 

utilizzare la PET con FDG anche in questa patologia, 

se non nell’ambito di studi controllati. 

n SOPRAVVIVENZA 

E FATTORI PROGNOSTICI 

Complessivamente con i trattamenti più moderni 

la sopravvivenza dei pazienti con LBL si attesta 

attorno al 50-60% a 5 anni (26, 27). 

Ad oggi non esiste un sistema di stratificazione prognostica 

specifica per i LBL anche se la possibilità 

di identificare correttamente il rischio individuale 

dei pazienti potrebbe avere importanti risvolti nell’impostazione 

del programma terapeutico. 

Fattori comunemente descritti come associati ad 

una prognosi più infausta sono l’età con un limite 

a 30 anni, la presenza di stadio III-IV, l’interessamento 

midollare, il coinvolgimento del sistema 

nervoso centrale (SNC), la presentazione leucemica, 

la presenza di sintomi B e di valori elevati 

di LDH (25). Ulteriori fattori prognostici sfavorevoli 

sono rappresentati da un punteggio superiore 

a 2 dell’indice prognostico internazionale IPI e 

dal tempo impiegato per raggiungere una remissione 

completa. 

Gli studi più recenti condotti su casistiche ampie 

e utilizzando trattamenti moderni hanno messo 

in discussione il ruolo prognostico dei parame- 

tri clinici e demografici precedentemente descritti 

(26, 27). Anche lo studio europeo randomizzato 

sul trapianto di midollo non ha dimostrato 

l’esistenza di fattori predittivi dell’outcome nel 

LBL dell’adulto, non confermando tra l’altro il 

ruolo prognostico dell’indice prognostico internazionale 

(IPI) (28). 

La definizione di categoria ad alto rischio che rimane 

di fondamentale importanza per impostare un 

programma di cura adeguato dovrà necessariamente 

integrare le attuali conoscenze cliniche con 

i più moderni dati biologici. 

Le maggiori novità sulla definizione della prognosi 

dei LBL sono attese dagli studi sulla MRM. La 

presenza di riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline 

o del T-cell receptor, o la presenza 

del cromosoma Ph offrono infatti strumenti molto 

importanti per poter definire con elevata sensibilità 

la qualità della risposta ai trattamenti e per 

poter monitorare l’andamento della malattia 

durante la fase di follow-up (29). 

Gli studi sulla MRM riguardano soprattutto i casi 

di LLA pediatrica e concordano nell’identificare 

l’ottenimento della risposta molecolare quale 

importante fattore prognostico indipendente. In 

particolare in uno studio condotto dal gruppo 

GMALL i pazienti con MRM hanno fatto osservare 

un tempo mediano alla recidiva di 9,5 mesi, 

mentre solo il 6% dei pazienti con negativizzazione 

della MRM sono recidivati (30). I dati ottenuti 

per la LLA potrebbero essere estesi anche ai LBL 

tuttavia in questi casi è opportuno considerare la 

possibilità di false negatività legate alla potenziale 

assenza di infiltrato midollare. 

n TERAPIA NELL’ADULTO 

La rarità del LBL ha molto limitato lo studio della 

malattia e a tutt’oggi sono disponibili solo poche 

pubblicazioni ed in genere riferite a pochi pazienti. 

In una serie iniziale di 95 pazienti riportati da 

Nathwani et al. (31), la sopravvivenza mediana a 

lungo termine è stata di soli 17 mesi e solo il 15% 

dei pazienti erano vivi a 30 mesi. 

Tuttavia è necessario precisare che i giovani ed 

adulti trattati negli anni ’60 e fino agli anni ‘70 hanno 

ricevuto sicuramente trattamenti inadeguati. La 

chemioterapia (CT) cosiddetta ciclica, non inten-

siva e non sequenziale, usata in quegli anni e simile 

a quella utilizzata nei linfomi non-Hodgkin, ha 

mostrato risultati deludenti anche nei bambini con 

LBL, con sopravvivenza di circa il 10% a 5 anni 

(32). 

Tra il 1970 ed il 1980, nei bambini furono utilizzati 

trattamenti più intensivi con un miglioramento 

significativo dell’outcome (2, 33). Questi includevano 

regimi induttivi di tipo intensivo, profilassi 

del SNC, terapia di consolidamento e terapia 

di mantenimento. Risultati molto stimolanti furono 

riportati da Wollner et al. (34) in giovani trattati 

con una CT sequenziale intensificata, il regime 

LSA2L2. 

Questo ottenne in un gruppo di pazienti con linfoma 

aggressivo in stadio avanzato, il 40% dei 

quali era costituito da LBL una probabilità di 

sopravvivenza globale (OS) del 76%, con 25 mesi 

di mediana di osservazione. In considerazione di 

ciò l’adozione di schemi simili, sequenziali e/o più 

aggressivi, fu estesa anche agli adulti. Lo stesso 

autore (35), utilizzando uno schema variato della 

durata di 3 anni, riporta nel linfoma linfoblastico 

del bambino in stadio III-IV una OS ed una sopravvivenza 

libera da eventi (EFS) pari rispettivamente 

al 90% e all’85%. Tuttavia, come descritto da 

Hvidzala et al. (36) rimaneva un gruppo a prognosi 

infausta rappresentato dai casi pediatrici in stadio 

IV; la sopravvivenza libera da malattia (DFS) 

di questo sottogruppo di pazienti risultava infatti 

inferiore al 20%. 

Molti studi sul LBL dell’adulto hanno usato 

schemi simili a quelli utilizzati nella ALL. Il gruppo 

di studio di Stanford (37) pubblicò i risultati di 

uno studio pilota intensivo in 14 LBL con risultati 

buoni in termini di risposta (100%) ma con una 

serie di problemi legati a frequente ricaduta nel 

SNC. Lo schema fu successivamente modificato 

includendo una fase induttiva CHOP-like, e 

aggiungendo la somministrazione settimanale di 

vincristina ed asparaginasi, la profilassi del SNC, 

programmando 4 blocchi di consolidamento e 

terapia di mantenimento, il tutto per la durata di 

1 anno. Nei 44 pazienti trattati la risposta fu del 

100% (risposta completa, (RC): 95%; risposta parziale, 

(RP): 5%), con una OS ed un tempo libero 

da recidiva (FFS) del 56%. Anche in questa esperienza 

si confemava il limite della terapia nei 

pazienti in IV stadio, i quali continuavano a rica- 


dere durante e al termine terapia ottenendo una 

OS a 3 anni del 20%. Oltre alla diagnosi in stadio 

IV altri fattori prognostici sfavorevoli erano la 

presenza di coinvolgimento midollare o del SNC, 

e l’aumento >150% della LDH. 

Slater et al. (25) hanno pubblicato la loro esperienza 

su 51 pazienti con LBL trattati con 5 schemi 

successivi LLA-like. 

I pazienti con >25% di infiltrato midollare o con 

blasti circolanti vennero classificati come LBL 

leucemici, gli altri come non leucemici. La RC 

fu del 78%, 18 pazienti ricaddero o morirono per 

complicazioni, e la sopravvivenza a 5 anni fu del 

45%. 

Tuttavia, nel LBL non leucemico la DFS fu di circa 

il 75%. Non vi fu differenza tra questi pazienti 

e pazienti con LLA in termini di OS (circa 50%). 

Fattori negativi per la sopravvivenza furono l’età 

>30 anni, globuli bianchi >50.000 mm 3 , il non ottenimento 

della RC o una RC ottenuta dopo 4 settimane 

(25). 

Mazza et al. (38) riportarono, in 64 pazienti adulti, 

una RC del 38% con una terapia CHOP-like 

ed una RC del 50% con lo schema LSA2L2. La 

RC fu del 77% in stadio I-II e del 35% in stadio 

III-IV. La sopravvivenza degli stadi III-IV fu tra il 

10% ed il 20%. 

Levine et al. (39) avevano ottenuto in 15 LBL, con 

uno schema LSA2L2 modificato, una RC del 73%, 

con una DFS di circa il 50%. 

Bernasconi et al. (40) riportarono i dati su 31 

pazienti adulti, trattati con uno schema LLA-like. 

Il trattamento ottenne una RC del 77%, con 

sopravvivenza libera da recidiva (RFS) del 50% 

a 18 mesi, ed OS a 4 anni del 35%. Gli stadi IV 

mostrarono una prognosi significativamente peggiore 

nei confronti degli stadi iniziali. 

Il Gruppo tedesco ha pubblicato i risultati di due 

schemi terapeutici utilizzati nel T-LBL ma anche 

nella LLA (26). In particolare, sono stati definiti T- 

LBL i pazienti con un infiltrato midollare ≤25%. 

La terapia nel LBL, raccomandata per circa 1 

anno, includeva una induzione a 8 farmaci, con 

chemio-radioterapia (CT/RT) cranica profilattica e 

radioterapia (RT) mediastinica, seguite da terapia 

di consolidamento e da terapia reinduttiva. In termini 

di risposta, 42/45 pazienti (93%) ottennero 

una RC e 2 pazienti (4%) una RP. La RC fu del 

100% nei pazienti in stadio I-III e del 89% in 

53


pazienti in stadio IV. Il 36% dei pazienti ricadde, 

con una OS e DFS a 7 anni del 51% e del 62% 

rispettivamente. La ripresa di malattia mediastinica 

fu l’evento più frequente. Non vi furono fattori 

prognostici negativi individuabili. 

L’osservazione finale è che è possibile ottenere 

un’alta percentuale di RC con schemi disegnati 

per la LLA ma che è anche auspicabile una terapia 

più intensificata e che sia estesa l’indicazione 

al trapianto con cellule staminali. 

Nel 2004 il gruppo di Houston ha pubblicato i risultati 

dello hyper-CVAD (27). Con due schemi simili 

della durata di circa 3 anni, vennero trattati 33 

pazienti: 80% erano T-LBL, 70% erano in IV stadio, 

70% avevano coinvolgimento mediastinico, 

9% coinvolgimento del SNC, e 15% un infiltrato 

midollare < al 25%. Il 91% dei pazienti ottenne una 

RC ed il 9% una RP. Con una mediana di osservazione 

di 13 mesi, il 30% dei pazienti ricadde. 

Le curve attuariali del T-LBL mostrano una probabilità 

di sopravvivenza libera da progressione 

(PFS) e OS del 62% e del 67%, rispettivamente. 

Nessun fattore potenzialmente prognostico ha 

modificato l’outcome. Le osservazioni finali sono 

TABELLA 2 

che l’aggiunta di antracicline liposomiali allo schema 

originale non migliora l’outcome e che appare 

auspicabile l’utilizzo di anticorpi monoclonali e/o 

analoghi delle purine. 

Il dato che colpisce in questa prima fase di 

osservazione è che l’evoluzione terapeutica 

abbia decisamente aumentato la possibilità di 

RC ma che una serie di fattori prognostici molto 

variabili ed incerti, probabilmente per l’esiguità 

dei pazienti trattati, ed in particolare lo stadio 

avanzato (IV), pregiudichino l’outcome. Il 

fenomeno della ricaduta, contenuta negli ultimi 

studi attorno al 30%-35%, sembra poi indipendente 

dal fatto che il paziente sia in RC ed in 

terapia di mantenimento. L’altra osservazione è 

che la durata della terapia oscilla tra 1 e 3 anni 

e la durata del trattamento pregiudica la qualità 

di vita del paziente. 

Ruolo della radioterapia 

Nonostante il LBL sia una malattia radiosensibile, 

il trattamento localizzato è stato abbandonato 

come procedura di routine da quando si sono 

iniziati ad utilizzare schemi polichemioterapici 

Studio Anno N. pazienti DFS (%) 

Autotrapianto in prima RC 

Milpied et al. (49) 1989 13 68 

Santini et al. (50) 1991 18 74 

Baro et al. (51) 1992 14 77 

Morel et al. (47) 1992 5 60 

Verdonck et al. (52) 1992 9 67 

Sweetenham et al. (48) 1994 105 63 

Jost et al. (53) 1995 17 31 

Zinzani et al. (54) 1996 10 70 

Bouabdallah et al. (55) 1998 16 62 

Conde et al. (56) 1999 58 76 


Levine et al. (41) 2003 47 44 

N. tot di pz e mediana di DFS (range) 343 65 (31-77) 

Allo-trapianto in prima RC 

Milpied et al. (49) 1989 12 68 

Bouabdallah et al. (55) 1998 11 91 


Levine et al. (41) 2003 24 39 

N. tot di pz e mediana di DFS (range) 59 63 (39-91) 

Da: Aljurf M and Zaidi SZ. (modificata) (57).

intensificati, principalmente per cercare di limitare 

la tossicità dei trattamenti. 

Ad oggi tuttavia non vi sono sufficienti dati per 

poter confermare o meno se l’aggiunta della radioterapia 

nei pazienti con lenta risposta a livello di 

localizzazioni bulky incrementi l’efficacia dei trattamenti, 

con l’unica eccezione per la malattia 

mediastinica dove la RT è ancora raccomandata 

(26). L’uso della radioterapia è attualmente utilizzato 

come misura profilattica della malattia cerebrale 

in combinazione con gli schemi BFM (irradiazione 

del cranio con 12Gy). Vi è invece indicazione 

alla radioterapia encefalica nei rari casi 

di localizzazioni documentate al SNC. 

Trapianto con cellule staminali 

Benché la terapia intensificata o ALL-like abbia 

modificato la possibilità di ottenimento della RC 

e l’outcome del LBL dell’adulto, la sopravvivenza 

è ancora breve in molte serie di pazienti, collocandosi 

attorno al 50-60%, e molti pazienti ricadono, 

anche nel corso della terapia, e per un 

periodo di circa 3 anni. Come conseguenza, la 

terapia ad alto dosaggio con trapianto autologo 

(ABMT) o allogenico è stata utilizzata per consolidare 

la prima RC dopo CT convenzionale. 

I dati disponibili in letteratura suggeriscono che 

una terapia di induzione-consolidamento seguita 

da trapianto autologo o allogenico possano 

migliorare l’outcome del LBL in termini di DFS. È 

tuttavia ancora poco chiaro se e quali pazienti, 

definibili a maggiore rischio alla diagnosi, debbano 

necessariamente utilizzare questa terapia. 

La tabella 2 mostra un sommario di dati recenti 

sul trapianto di midollo e/o cellule staminali periferiche. 

Dall’analisi di questi studi, emerge che 

l’autotrapianto mostra un trend favorevole in termini 

di DFS nei confronti della CT convenzionale, 

ma questa procedura non sembra migliorare 

statisticamente la OS. Questo dato emerge dall’unico 

studio randomizzato del Gruppo Europeo 

che ha confrontato CT convenzionale ed ABMT 

in 65 pazienti con LBL in risposta dopo una induzione-consolidamento 

convenzionale (28). 

I dati degni di nota di quest’ultimo studio, che 

ricalcano a grandi linee quanto riportato negli studi 

di fase II, sono che: 

- i pazienti trattati con CT convenzionale ricadono 

per circa 3 anni mentre quelli sottoposti a 


ABMT ricadono, in genere, nel primo anno (RFS 

55% vs 24%, p=0.06); 

- la OS è simile (ABMT, 56%; CT, 45%; p=0.70) 

poiché i pazienti ricaduti dopo CT convenzionale 

possono utilizzare l’ABMT come salvataggio; 

- non sono emersi fattori prognostici sfavorevoli 

che possano indicare un sub-set di pazienti in cui 

sia suggeribile l’ABMT; 

- la sopravvivenza in accordo all’IPI aggiustato per 

fascia d’età mostra una differenza statistica a sfavore 

dei pazienti con 3 fattori prognostici sfavorevoli 

alla diagnosi (OS


lato con la durata della risposta alla prima linea 

di trattamento. I pazienti con B-LBL tendono ad 

avere una maggiore probabilità di ottenere una 

seconda remissione rispetto ai T-LBL. 

Nuovi farmaci 

Lo sviluppo recente di nuovi farmaci antitumorali 

non-mielosoppressori e non cross-resistenti con 

i trattamenti convenzionali ha apportato importanti 

possibilità di miglioramento nel campo delle 

malattie linfoproliferative. Limitatamente ai casi di 

LBL/LLA tuttavia le novità possibili sono abbastanza 

limitate (46). Migliori prospettive sembrano offerte 

dalle piccole molecole, prevalentemente ad attività 

anti tirosinochinasica e dagli anticorpi monoclonali. 

Tra gli inibitori delle tirosinochinasi, il farmaco 

imatinib è utilizzabile nei casi di LBL portatori 

di cromosoma Ph. L’efficacia e la buona tollerabilità 

dell’aggiunta di imatinib o dasatinib alla 

terapia citotossica sono dimostrate per i casi di LLA 

Ph+ ma i dati relativi ai LBL sono molto scarsi. 

Oltre agli inibitori delle tirosinochinasi classici sono 

attualmente in fase di sviluppo clinico nei LBL gli 

inibitori di src, un gruppo di tirosinochinasi non 

recettoriali e gli inibitori dell’angiogenesi. 

Tra gli anticorpi monoclonali il rituximab fa già parte 

dei farmaci utlizzati nei casi a fenotipo B e a 

maggiore grado di differenziazione, dal momento 

che l’espressione di CD20 è acquisita in una 

fase relativamente tardiva dello sviluppo dei precursori 

linfocitari. L’aggiunta di rituximab non 

determina un aumento della tossicità come 

osservato nei LNH B periferici. 

Una dimostrazione, chiara e metodologicamente 

corretta, di aumento dell’efficacia dei trattamenti 

con l’aggiunta di rituximab non è attualmente 

disponibile. In ogni caso prima di decidere se 

aggiungere rituximab al trattamento citotossico è 

sempre indicato documentare l’espressione di 

CD20 sulla biopsia diagnostica. 

Target più interessanti del CD20 per lo sviluppo 

di nuovi anticorpi monoclonali per i LBL sono rappresentati 

da antigeni di superficie più precoci, 

quali il CD19 e il CD22. 

Per entrambe le proteine sono in fase di sviluppo 

più o meno avanzata anticorpi monoclonali 

nudi o coniugati con immunotossine. I risultati di 

efficacia non sono attualmente disponibili e 

dovranno essere rivalutati nei prossimi anni. 

n CONCLUSIONI 

Il LBL rappresenta una rara forma di LNH e in base 

alle conoscenze attuali non è distinguibile dalla 

più comune LLA. La malattia ha un decorso estremamente 

aggressivo e necessita di un trattamento 

immediato con programmi intensivi. 

Nonostante la rarità della malattia ed il grande 

numero di approcci utilizzati nel trattamento del 

LBL dell’adulto, si possono fare alcune considerazioni: 

- i trattamenti più intensivi, o LLA-like di ultima 

generazione, sembrano superiori ai programmi 

LNH-like; 

- induzioni-consolidamenti di breve durata necessitano 

di mantenimento per ridurre il rischio di ricaduta; 

- è necessaria una CT profilattica intratecale per 

ridurre il rischio di ripresa a livello del SNC; 

- il trapianto autologo ed allogenico sono stati utilizzati 

come consolidamento dopo una fase di 

induzione-consolidamento convenzionale. Le 

procedure sembrano migliorare la DFS ma non 

la sopravvivenza. Il trapianto allogenico è ancora 

caratterizzato da un’elevata mortalità e questo 

fa sì che la OS e la DFS ottenute da trapianto 

autologo ed allogenico siano uguali; 

- la CT ha una durata di 1-3 anni. La procedura trapiantologica 

viene sviluppata nell’arco di 4-6 mesi: 

questo sembra migliorare la qualità di vita dei 

pazienti. In genere, per il rischio peri-procedurale, 

si preferisce l’utilizzo del trapianto autologo come 

prima scelta e del trapianto allogenico come seconda 

scelta, quindi come salvataggio; 

- non sappiamo, a tutt’oggi, quale terapia sia realmente 

più indicata poiché manca completamente 

la definizione di alto rischio nel LBL dell’adulto. 

Dal momento che non sono disponibili a tutti 

oggi modelli prognostici clinici e/o biologicimolecolari 

efficaci e validati per valutare l’outcome 

del LBL e stabilire quali pazienti possano 

o debbano accedere alle terapie intensificate 

di tipo trapiantologico, è necessario continuare 

a condurre programmi di ricerca con 

l’obbiettivo di raccogliere casistiche ampie ed 

omogenee per cercare di identificare parametri 

predittivi di alto rischio a evoluzione sfavorevole 

e definire con approccio moderno l’effetto 

dei trattamenti sistemici.


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59


T/NK 

ANNALISA PELI, GIUSEPPE ROSSI 

Struttura Complessa di Ematologia, Spedali Civili, Brescia 


I linfomi T comprendono numerose entità patologiche 

spesso rare e tuttora solo parzialmente 

conosciute. Una loro trattazione approfondita è 

al di fuori dello scopo del presente lavoro, nel quale 

verranno trattati in particolare gli aspetti clinico 

patologici rilevanti delle entità relativamente più 

frequenti nell’ambito dei linfomi T sistemici, cioè 

i linfomi T periferici, non altrimenti specificati, il linfoma 

anaplastico, il linfoma angioimmunoblastico 

e i linfomi T/NK. 

n CARATTERISTICHE GENERALI 

Le neoplasie a cellule T/NK sono patologie clonali 

dei linfociti T o NK, maturi o immaturi, a diversi 

livelli di differenziazione. Nella più recente classificazione 

della World Health Organization (WHO) 

del 2008 i linfomi T e NK sono considerati insieme 

per la stretta correlazione tra i due subsets di 

linfociti, in termini sia di caratteristiche immunofenotipiche 

sia di funzione. 

Parole chiave: linfomi T periferici, caratteristiche clinico-patologiche, 

terapia 


Dr. Giuseppe Rossi 

Struttura Complessa di Ematologia 

Spedali Civili di Brescia 

Piazzale Spedali Civili, 1 - 25100 Brescia 

E-mail: rossig@med.unibs.it 

Giuseppe Rossi 

La classificazione WHO delle neoplasie linfoidi si 

basa sulle caratteristiche biologiche (morfologia, 

immunofenotipo, genetica, biologia molecolare), 

sulla presentazione clinica e sulla correlazione tra 

ciascuna entità e la propria controparte normale, 

considerato che le neoplasie linfoidi sembrano 

ricapitolare i diversi stadi differenziativi della 

linfopoiesi stessa. 

Le neoplasie che derivano dai precursori dei linfociti 

T (dal progenitore staminale fino a timociti 

midollari) sono raggruppate sotto il nome di T- 

Lymphoblastic Lymphoma/Leukemia; mentre le 

neoplasie che derivano dalle cellule T mature 

(post-timiche) e dalle cellule NK sono raggruppate 

sotto il nome di Peripheral (mature) T-cell 

(PTCLs) and NK cell lymphomas/leukemias. La 

categoria dei PTCLs comprende un gruppo molto 

eterogeneo di entità tra cui è possibile distinguere 

le forme “specificate”, con caratteristiche 

clinico-patologiche ben distinte, dalle forme “non 

altrimenti specificate”, fra le quali sono verosimilmente 

comprese malattie diverse ma non ancora 

sufficientemente caratterizzate. 

La lista completa dei linfomi a cellule T/NK mature 

secondo la terza e la quarta classificazione 

WHO, pubblicate rispettivamente nel 2001 e nel 

2008, è riportata in tabella 1 (1). Nella classificazione 

WHO, pubblicata nel 2001, i PTCLs erano 

stati suddivisi in diverse categorie: le entità ad 

espressione prevalentemente leucemica/disseminata, 

extranodale, cutanea e linfonodale (4). Tale 

suddivisione non è stata mantenuta dalla classificazione 

WHO del 2008 per la frequente sovrapposizione 

tra le diverse categorie (1). Inoltre, come 

61


indicato in tabella 1, nella classificazione del 2008 

sono state riconosciute nuove entità ed entità 

provvisorie. 

La classificazione WHO comprende le forme extranodali 

cutanee, fra cui la micosi fungoide, che è 

l’entità largamente più frequente fra i linfomi T. Essa 

si presenta prevalentemente in stadio iniziale e a 

livello esclusivamente cutaneo dove tende a 

rimanere durante gran parte del suo decorso clinico. 

Per questo la sua gestione, così come quella 

degli altri linfomi T cutanei, è per molto tempo 

di tipo esclusivamente dermatologico nella maggior 

parte dei pazienti. Di conseguenza esiste una 

classificazione EORTC dei linfomi cutanei (2), internazionalmente 

accettata e utilizzata, solo parzialmente 

integrata nella classificazione WHO, ed esiste 

un sistema di stadiazione specifico della micosi 

fungoide (3), che prescinde dai criteri classifi- 

TABELLA 1 - Confronto tra le classificazioni della WHO dei linfomi a cellule T/NK mature. 

cativi di Ann Arbor utilizzati nei linfomi. Il ruolo dell’ematologo 

è marginale e limitato alle fasi terminali 

di queste patologie, quali la sindrome di Sezary, 

mentre sarebbe auspicabile una maggiore collaborazione 

per migliorare risultati terapeutici tuttora 

insoddisfacenti. La gestione dei più rari PTCL 

è invece prettamente emato-oncologica. 

I PTCLs presentano le caratteristiche immunofenotipiche 

e genetiche dei linfociti T post-timici o 

delle cellule NK mature (1, 5). Ad esempio, la leucemia 

prolinfocitica T (T-PLL) deriva dalle cellule 

T naive allo stadio maturativo intermedio tra il timocita 

corticale e il timocita naive della zona midollare; 

i linfomi T extranodali derivano dai linfociti T 

citotossici; i linfociti T γδ danno origine al linfoma 

epatosplenico (hepatosplenic T cell lymphoma, 

HSTL) mentre i linfociti T αβ dell’epitelio intestinale 

danno origine al linfoma T enteropatico 

Classificazione WHO del 2001 4 Classificazione WHO del 2008 1 

Entità ad espressione leucemica/disseminata 

Leucemia Prolinfocitica T Leucemia Prolinfocitica T 

Leucemia a grandi linfociti granulari T Leucemia a grandi linfociti granulari T 

Leucemia a cellule NK, aggressiva Disordini linfoproliferativi cronici dei linfociti NK a 

Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (HTLV1 positiva) Leucemia a cellule NK, aggressiva 

Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (HTLV1 positiva) 

Malattie sistemiche linfoproliferative a cellule T, EBV+, 

del bambino a 

Entità ad espressione extranodale 

Linfoma extranodale a cellule NK/T, di tipo nasale Linfoma extranodale a cellule NK/T, di tipo nasale 

Linfoma T Enteropatico Linfoma T Enteropatico 

Linfoma T Epatosplenico Linfoma T Epatosplenico 

Linfoma T sottocutaneo, simil-panniculitico Linfoma T sottocutaneo, simil-panniculitico 

Entità ad espressione cutanea 

Micosi Fungoide Micosi Fungoide 

Sindrome di Sezary Sindrome di Sezary 

Disordini Linfoproliferativi a cellule T CD30+, Disordini Linfoproliferativi a cellule T CD30+, primitivi cutanei 

primitivi cutanei Linfomi a cellule γδ, primitivi cutanei a 

Entità ad espressione nodale 

Linfoma a cellule T periferiche, non altrimenti specificato Linfoma a cellule T periferiche, non altrimenti specificato 

Linfoma T angioimmunoblastico Linfoma T angioimmunoblastico 

Linfoma a grandi cellule anaplastiche Linfoma a grandi cellule anaplastiche, ALK positivo a 

Linfoma a grandi cellule anaplastiche, ALK negativo b 

γδ, gamma delta; ALK, tirosin chinasi del linfoma anaplastico; EBV +, virus di Epstein Barr; HTLV1, virus dei linfociti T dell’uomo; NK, cellule natural killer. 

a Indicati come nuova entità; b Indicati come entità provvisoria.

Linfomi non Hodgkin T/NK 

CD3 CD4 CD8 CD7 CD5 CD2 TIA1 GrB Per CD30 CD25 CD56 CD16 CD57 BCL6 CD10 EBV EMA 

ATLL + + - - + + - - -/+ ++ - - - - - - - 

ENK/T, +c - -/+ - - + + + - - + - - - - + - 

Nasal Type 

EATL + - -/+ + - + + + -/+ -/+ -/+ - - - - - -/+ 

HSTL + - +/- + - + + - - - + - - - - - - 

MF/SS + + -/+ -/+ +/- + - - - - - - - - - - - 

AITL + + - + + + - - - - - - - +/- +/- - - 

PTCL-NOS + +/- -/+ -/+ -/+ + - - -/+ - - - - - - - - 

ALCL, ALK+-/+ -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ + + ++ ++ +/- - - + - - ++ 

ALCL, ALK- +/- +/- -/+ -/+ +/- +/- +/- +/- ++ ++ +/- - - - - - +\ 

AITL, linfoma T angioimmunoblastico; ALCL, linfoma anaplastico a grandi cellule; ALK, anaplastic lymphoma kinase; ATLL, leucemia/linfoma T “adulta”; EATL, 

linfoma T associate a enteropatia; EBV +, Epstein Barr virus; ENK/T linfoma T/NK extranodale “nasal type”, HSTL, linfoma T epatosplenico; HTLV1,” human 

T lymphotropic virus-1”; MF/SS, Micosi fungoide/syndrome di Sezary; NK, natural killer; PTCL-NOS, linfoma T periferico, non altrimenti specificato; GrB granzyme 

B; Pr, perforina. 

TABELLA 2 - Caratteristiche immunofenotipiche dei linfomi derivanti da cellule T/NK mature. 

(Enteropathy Associated T-cell lymphomas, EATL) 

e infine la leucemia/linfoma a cellule T adulte 

(ATLL) deriva da un particolare subset di T CD4+ 

con fenotipo regolatorio (CD25+FoxP3+). Le 

caratteristiche immunofenotipiche dei PTCLs 

sono riportate in tabella 2 (1). L’immunoistochimica 

generalmente mostra l’espressione di molecole 

associate alle cellule T ma il fenotipo è aberrante 

in circa l’80% dei casi (6, 7). 

Le alterazioni del cariotipo non rappresentano un 

criterio classificativo; il cariotipo è aberrante in oltre 

l’80% dei casi di PTCLs e spesso è complesso 

(8). Sono state individuate alterazioni specifiche 

del cariotipo nel linfoma anaplastico a grandi cellule 

(ALCL), associato a traslocazioni che coinvolgono 

il gene ALK (anaplastic lymphoma kinase) 

sul cromosoma 5 e nel linfoma T epatosplenico 

associato all’isocromosoma 7q (1). Lo studio del 

riarrangiamento dei geni che codificano per il TCR 

ne mostra un riarrangiamento clonale, anche se 

non in tutti i casi di PTCL (9). 

n EPIDEMIOLOGIA E FATTORI 

DI RISCHIO 

I dati epidemiologici relativi ai PTCLs derivano 

dall’International Peripheral T-Cell Lymphoma 

Project, un ampio studio multicentrico, internazionale, 

retrospettivo che ha coinvolto 1153 pazienti 

da 22 centri (10). La frequenza delle diverse entità 

raggruppate sotto il nome di PTCLs secondo 

questo studio è riportata in figura 1 (10). In ordine 

di frequenza, i sottotipi più comuni sono i 

PTCL, non altrimenti specificati (NOS 25,9%), il 

linfoma T angioimmunoblastico (18,5%) e i linfomi 

T/NK extranodali, di tipo nasale (10,4%). Tra 

le entità più frequenti seguono l’ATLL (9,6%), il linfoma 

a grandi cellule anaplastiche ALK positivo 

(6,6%), ALK negativo (5,5%) e il linfoma enteropatico 

(4,7%). Tutte le restanti entità specified non 

rappresentano più del 2% di tutti i PTCLs. Nello 

studio erano state incluse anche altre entità non 

specificate (1,8%), classificate non correttamente 

come PTCLs nel 10,4% dei casi e, in seguito 

alle revisioni eseguite dall’International TCL 

Project, risultate essere linfomi di Hodgkin (3%), 

linfomi a cellule B (1,4%) altri linfomi (2,3%) o, nel 

restante 3.6% dei casi, non classificabili per difficoltà 

tecniche o inadeguatezza del materiale istologico 

(10). 

In generale, i linfomi T/NK periferici rappresentano 

circa il 12% dei linfomi non Hodgkin (10). La 

loro incidenza varia a seconda della razza e della 

area geografica: in Occidente rappresentano il 

15-20% dei linfomi aggressivi e il 5-10% dei lin- 

63


1,7% 

1,4% 

0,9% 

2,5% 

4,7% 

5,5% 

6,6% 

12,2% 

9,6% 

10,4% 

25,9% 

18,5% 

fomi non Hodgkin; mentre in Asia il 15-20% di tutti 

i linfomi non Hodgkin (10). L’incidenza dei principali 

sottotipi nel Nord America, in Europa e in 

Asia secondo l’International PTCLs Project (10), 

è riportata in tabella 3. Le cause biologiche delle 

differenze geografiche/razziali nella distribuzio- 

■ PTCL, NOS ■ AITL 

■ E NK/TCL ■ ATLL 

■ ALCL, ALK+ ■ ALCL, ALK- 

■ EATL ■ Primary cutaneous ALCL 

■ HSTL ■ SPTCL 

■ PTCLs non classicabili ■ Altri disordini 

Modificato da (10). 

AITL, linfoma T angioimmunoblastico; ALCL, linfoma T a grandi cellule 

anaplastiche; ATLL, linfoma/leucemia a cellule Tdell’adulto; E 

NK/TCL linfoma T/NK extranodale, di tipo nasale; EATL linfoma T entoropatico; 

HSTL linfoma T epatosplenico; PTCL, NOS linfoma T periferico, 

non altrimenti specificato; SPTCL linfoma T sottocutaneo similpanniculitico. 

FIGURA 1 - Distribuzione dei diversi sottotipi di PTCLs secondo International T Cell Lymphoma Project. 

ne dei PTCLs non sono del tutto note. Una maggiore 

esposizione e suscettibilità genica ad agenti 

patogeni quali l’HTLV1 e il virus di Epstein Barr 

si associano all’elevata incidenza di ATLL e linfomi 

T/NK EBV-correlati in Asia rispetto all’Europa 

e al Nord America (11). È riportato che nelle regio- 

Nord America (%) Europa (%) Asia (%) 

PTCL-NOS 34,4 34,4 22,4 

Linfoma T angioimmunoblastico 16,0 28,7 17,9 

ALCL, ALK+ 16,0 6,4 3,2 

ALCL, ALK - 7,8 9,4 2,6 

NK/TCL 5,1 4,3 22,4 

ATLL 2,0 1,0 25,0 

Linfoma T Enteropatico 5,8 9,1 1,9 

Linfoma T Epatosplenico 3,0 2,3 0,2 

ALCL primitivo cutaneo 5,4 0,8 0,7 

Linfoma T sottocutaneo, simil panniculitico 1,3 0,5 1,3 

Linfomi T non classificabili 2,3 3,3 2,4 

ALCL, linfoma a grandi cellule analplastiche; ATLL, leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto; NK/TCL, linfomi T/NK; PTCL-NOS, linfomi T periferici, non altrimenti 

specificati. 

TABELLA 3 - Distribuzione geografica dei principali linfomi T/NK periferici secondo l’International Peripheral T-cell Lymphoma 

Project (10).

ni del Giappone dove l’infezione da HTLV1 è endemica 

(prevalenza dell’infezione 8-10%), il rischio 

di sviluppare una ATLL è del 6,9% per i maschi 

sieropositivi e del 2,9% per le femmine (1). Le cause 

del riscontro di una maggiore incidenza del linfoma 

angioimmunoblastico in Europa e del linfoma 

a grandi cellule anaplastiche ALK positivo nel 

Nord America non sono ancora note (10). È nota 

invece una correlazione tra il linfoma enteropatico 

e l’enteropatia da glutine, associata agli aplotipi 

HLA DQ2 e HLA DQ8, diffusi nella popolazione 

del Nord Europa, dove il linfoma enteropatico 

è più diffuso (10, 12). 

Overall survival (%) 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

P


Fattore prognostico Tipo di PTCLs Bibliografia 

Istotipo Tutte le entità (10), (14), (15), (16) 

International Prognostic Index (IPI) Tutte le entità (14) 

ALCL (15), (17) 

ATLL (18) 

NK/T cell lymphoma (19) 

PIT PTCL/NOS (15), (20) 

Bologna score PTCL/NOS, AITL (7), (21) 

Indice prognostico koreano NK/T cell lymphoma (22) 

Indice prognostico NK NK/T cell lymphoma (23) 

Virus di Epstein Barr PTCL, NOS (7), (24), (25) 

NK/T cell lymphoma (26), (27) 

Indice proliferativo (Ki67) PTCL, NOS (7) 

Derivazione cellulare PTCL, NOS (7) 

Attivazione di NFkB PTCL, NOS (21), (28) 

AITL, linfoma T angioimmunoblastico; ALCL, linfoma a grandi cellule anaplastiche; ATLL, leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto; NK, natural killer; PTCL- 

NOS, linfomi T periferici, non altrimenti specificati. 

TABELLA 5 - Fattori prognostici e score nei PTCLs. 

quenti PTCL, NOS e angioimmunoblastico sono 

tra i più aggressivi con un relapse free survival e 

overall survival a 5 anni intorno al 30%. Il linfoma 

a grandi cellule anaplastiche ALK positivo ha 

una prognosi significativamente migliore rispetto 

all’ALK negativo (OS 70% vs 49% rispettivamente); 

mentre quando ha una localizzazione cutanea 

primitiva, il linfoma anaplastico ha una prognosi 

ancora migliore. (OS 90%) (10). Per quanto riguarda 

i linfomi T/NK, l’OS a 5 anni delle forme a localizzazione 

esclusivamente nasale è pari al 42% 

rispetto alle forme extranasali che hanno una prognosi 

nettamente più sfavorevole (OS 9%) (10). 

Da questi dati risulta quindi che: 

1) l’istotipo è uno dei principali fattori prognostici; 

2) le forme nodali vanno considerate entità cliniche 

distinte dalle forme extranodali, in particolare 

cutanee, caratterizzate da una prognosi 

significativamente più favorevole; 

3) nell’ambito dei PTCLs nodali, l’ALCL va distinto 

dalle altre entità così come i linfomi ALCL 

ALK+ vanno distinti dai ALCL ALK-. 

I fattori prognostici e gli score elaborati per la stratificazione 

del rischio sono riportati in tabella 5 (13). 

Tra i fattori prognostici, l’International Prognostic 

Index (IPI), elaborato per i linfomi non Hodgkin 

aggressivi, può essere utile nella stratificazione del 

rischio anche dei pazienti affetti da PTCLs e da 

NK/TCL anche se molti pazienti hanno una prognosi 

sfavorevole nonostante un IPI score basso 

(10). Le categorie in cui l’IPI è di scarsa utilità, 

dai risultati del International T Cell Lymphoma 

Project, sono l’ATLL, il linfoma T enteropatico, il 

linfoma T epatosplenico e il linfoma T/NK extranasale 

(10). 

n ENTITÀ CLINICO-PATOLOGICHE 

SPECIFICHE 

Linfoma T periferico, non altrimenti 

specificato (PTCL-NOS) 

I PTCL-NOS sono il sottogruppo di PTCLs più 

comune, rappresentando circa il 30% dei PTCLs. 

La maggior parte dei pazienti sono adulti; l’età 

mediana di presentazione è la settima decade. Il 

rapporto maschi/femmine è 2/1 (29). 

Il riscontro di adenopatie diffuse rappresenta 

l’esordio più frequente e i sintomi B sono presen-

ti nel 45% dei casi, una percentuale nettamente 

superiore alla media dei linfomi non-Hodgkin; 

talvolta si possono associare eosinofilia, prurito 

e più raramente una sindrome emofagocitica (29, 

30). Il 65% dei pazienti si presenta già in stadio 

avanzato di malattia con infiltrati nel midollo 

osseo, fegato, milza e in altre sedi extranodali. 

Talvolta è possibile riscontrare cellule blastiche 

anche nel sangue periferico, anche se la presentazione 

leucemica è un evento raro. Le sedi extranodali 

più frequentemente coinvolte sono la cute 

e il tratto gastrointestinale (5, 31). Dal punto di 

vista istologico, gli infiltrati sono diffusi o paracorticali 

con sovvertimento della normale architettura 

del linfonodo stesso (1, 5). Le caratteristiche 

citologiche sono variabili, da quadri polimorfi 

a quadri monomorfi. Caratteristiche morfologiche 

frequenti sono la presenza di cellule di 

media/grossa taglia, con citoplasma chiaro, 

nucleo irregolare, nucleoli prominenti e molte figure 

mitotiche. Sono di frequente osservazione 

un’intensa vascolarizzazione e un background 

infiammatorio formato da eosinofili, linfociti, plasmacellule, 

grandi cellule B e clusters di istiociti 

epitelioidi (1, 5). Questi ultimi sono particolarmente 

numerosi nella variante linfoepitelioide (o 

linfoma di Lennert), che consiste di piccoli linfociti 

T citotossici, più spesso CD8 positivi (1, 5). 

È stata recentemente descritta anche la variante 

follicolare, nella quale le cellule neoplastiche 

infiltrano i follicoli linfonodali dando origine ad un 

pattern di crescita che ricorda un linfoma B follicolare. 

Per quanto riguarda invece le sedi extranodali, 

a livello cutaneo le cellule linfomatose tendono 

ad infiltrare il derma e il tessuto sottocutaneo, 

dando origine a noduli che spesso vanno 

incontro ad ulcerazione; a livello splenico invece 

il pattern di crescita varia da noduli solitari o 

multipli a livello della polpa bianca ad un’infiltrazione 

predominante della polpa rossa (1, 5). 

I PTCL-NOS sono spesso caratterizzati da un 

fenotipo T aberrante con una ridotta espressione 

del CD5 e CD7 (1). Nella maggior parte dei casi, 

soprattutto nelle forme nodali, sono CD4+ CD8- 

(1, 5). La catena beta del T-cell receptor (TCR) ( F1) 

è espressa, a differenza dei linfomi a cellule T γδ 

e dei linfomi NK (1, 5). Il CD52 è assente nel 60% 

dei casi con metodiche immunoistochimiche su 

sezioni da materiale in paraffina, ma questo dato, 


che ha anche implicazioni terapeutiche vista la 

disponibilità di alemtuzumab, un anticorpo monoclonale 

IgG1 umanizzato specifico per CD52, non 

è costante in diversi lavori. Con la citometria a flusso 

su materiale fresco infatti, la positività del CD52 

è stata riportata fino al 90-100% dei casi di PTCL- 

NOS (1, 32-34). Il CD30 può essere espresso, 

eccezionalmente con il CD15; ciononostante il 

profilo immunofenotipico globale e la morfologia 

consentono una diagnosi differenziale dal Linfoma 

a grandi cellule T anaplastico e dal linfoma di 

Hodgkin (1). L’indice proliferativo è spesso elevato 

con un’espressione di Ki67 superiore al 70% 

e quindi associato ad una prognosi più severa (1). 

Nella maggior parte dei casi il riarrangiamento delle 

sequenze geniche che sovrintendono alla produzione 

del TCR è clonale (1, 35). Il cariotipo è 

spesso complesso, con alterazioni diverse da 

quelle osservabili nei AITL e ALCL (1, 5). In particolare 

addizioni cromosomiche ricorrenti sono 

osservabili a carico dei cromosomi 7q (coinvolgendo 

le chinasi ciclino-dipendenti 6), 8q (coinvolgendo 

il gene MYC), 17q e 22q; mentre le delezioni 

sono osservabili a carico di diversi cromosomi 

(1, 5). È stato riportato che delezioni del cromosoma 

5q, 10q e 12q sono associate ad una 

prognosi migliore (5, 36). Il virus di Epstein Barr 

è integrato nel genoma delle cellule neoplastiche 

solo raramente (1, 5). 

Anche gli studi del profilo di espressione genica 

(GEP, gene expression profiling) hanno confermato 

l’eterogeneità della categoria PTCL, NOS (1, 

5). Rispetto ai linfociti T normali, i PTCL, NOS sono 

caratterizzati da una down-regolazione dell’espressione 

dei geni che regolano la proliferazione, 

l’apoptosi, l’adesione cellulare ed il rimodellamento 

della matrice extracellulare. L’overespressione 

del PDGFR- è stata identificata dagli 

studi di GEP e confermata da studi di immunoistochimica. 

Essa può rappresentare un target terapeutico 

per inibitori delle tirosinochinasi (1, 5). In 

effetti un recente studio di fase II con dasatinib 

in pazienti con linfoma recidivato o refrattario ha 

mostrato una sensibilità elettiva del farmaco nei 

linfomi T periferici rispetto ad altri istotipi (37). 

Alcuni lavori riportano che può esserci una upregolazione 

o una down-regolazione dei geni del 

pathway di NF-kB, con possibili differenze in termini 

di prognosi. In particolare sembra che bas- 

67


si livelli di molecole correlate al pathway di NFkB 

o l’attivazione di tale pathway siano fattori prognostici 

favorevoli, con una mediana di sopravvivenza 

globale di 25 mesi (range 0-124 mesi) contro 

una mediana di 12 mesi (range 0-19 mesi) 

(p=0,032) (28, 29, 39). 

I PTCL-NOS sono caratterizzati da una scarsa 

risposta alla terapia e da frequenti recidive con 

sopravvivenza a 5 anni molto bassa (20-30%) (10). 

I fattori prognostici relativi ai PTCL, NOS sono 

elencati in tabella 5. I più importanti sono lo stadio 

di presentazione e l’IPI. Sulla base di un’analisi 

retrospettiva di 385 pazienti affetti da PTCL, 

NOS, l’Intergruppo Italiano Linfomi ha elaborato 

un nuovo modello prognostico (the Prognostic 

Index for PTCL unspecified, PIT) (20). Il modello 

prognostico include il coinvolgimento midollare 

oltre all’età, al performance status e alla LDH, considerandolo 

un fattore prognostico sfavorevole. Il 

PIT è risultato leggermente più efficace dell’IPI nello 

stratificare i pazienti affetti da PTCL, NOS (logrank 

66,79 vs 55,94) ed è stato proposto come 

strumento di riferimento (13, 20). 

Dal punto di vista clinico un fattore prognostico 

altamente significativo che sta emergendo recentemente, 

in generale nei PTCL, è rappresentato 

dal numero assoluto di linfociti circolanti all’esordio 

di malattia. Una conta linfocitaria inferiore a 

1000/mm 3 , presente nel 37% dei pazienti, si associa 

infatti ad una sopravvivenza mediana di un 

mese, rispetto a 59 mesi nei pazienti con linfociti 

> a 1000/mm 3 (40) Anche in recidiva il numero 

di linfociti circolanti è l’unico fattore prognostico 

indipendente, insieme al performance status, che 

ha dimostrato un effetto negativo sulla sopravvivenza 

dei pazienti (41). Ciò suggerisce un ruolo 

negativo dello stato di immunodepressione dei 

pazienti, che risulta particolarmente frequente nei 

PTCL e consente di interpretare anche la generale 

tendenza degli stessi a sviluppare infezioni 

opportunistiche, talora simili a quelle dei pazienti 

HIV sieropositivi, in misura nettamente maggiore 

rispetto ai linfomi di derivazione B linfocitaria. 

Linfoma anaplastico a grandi cellule, 

ALK positivo 

La definizione di “linfoma anaplastico a grandi cellule” 

è stata per la prima volta utilizzata da Stein 

nel 1985 per indicare un linfoma costituito da gran- 

di cellule linfoidi anaplastiche, intensamente CD30 

positive e con tendenza ad un pattern di crescita 

coesiva e sinusoidale (15). Studi di immunoistochimica 

e genetica hanno successivamente 

consentito di restringere la definizione ai linfomi a 

cellule T o null, ovvero a cellule che hanno perso 

l’espressione degli antigeni T ma che presentano 

un riarrangiamento clonale del TCR (15). Già nella 

terza edizione della classificazione WHO, il linfoma 

primitivo sistemico (ALCL) è stato considerato 

come entità distinta dal linfoma anaplastico 

primitivo cutaneo (Primary Cutaneous ALCL), sulla 

base di differenze immunofenotipiche e cliniche. 

Nel 1994, l’identificazione di una traslocazione cromosomica, 

t (2;5) (p23;q35) ha messo in evidenza 

l'eterogeneità della categoria degli ALCL sistemici 

(2). Nella più recente WHO (2008) il ALCL ALK 

positivo è riconosciuto come entità distinta (1); inoltre 

si stanno accumulando evidenze per le quali 

anche il ALCL ALK negativo andrebbe separato 

dagli altri PTCLs, ma ad oggi non sono ancora state 

identificate caratteristiche sufficientemente 

distintive ed esso viene considerato per ora come 

una entità provvisoria (1). 

I ALCLs sono rari; rappresentano circa il 3% dei 

LNH, il 12% dei PTCLs e il 10-20% circa dei linfomi 

in età pediatrica. Mediante l’impiego di anticorpi 

anti-ALK, l’espressione di ALK è dimostrabile 

nel 50-85% degli ALCLs sistemici (15). 

Il picco di massima incidenza dell’ALCL ALK positivo 

è in età pediatrica e giovane-adulta, mentre 

il picco di incidenza dell’ALCL ALK negativo è in 

età avanzata (età mediana 58 anni) (1, 5, 15). 

Il riscontro di adenopatie superficiali è la più comune 

presentazione clinica, anche se è frequente 

anche il coinvolgimento di sedi extranodali quali 

la cute, il midollo osseo e i tessuti molli, soprattutto 

per il ALCL ALK positivo. Sintomi sistemici, 

in particolare la febbre, sono comuni. Oltre la 

metà dei pazienti esordisce in stadio avanzato (III 

o IV) di malattia (5). 

- ALCL ALK positivo. Diversi studi hanno dimostrato 

che i pazienti affetti da ALCL ALK positivo 

hanno una prognosi più favorevole (OS a 5 

anni, 70-80%) rispetto ai pazienti affetti da ALCL 

ALK negativo o da altri PTCLs aggressivi a parità 

di trattamento con regimi di chemioterapia contenenti 

antracicline; questo potrebbe essere in parte 

dovuto anche alla giovane età dei pazienti stes-

si (15, 42-45). Il ALCL ALK+ è un’entità autonoma 

dal punto di vista nosografico perché caratterizzata 

a livello biologico dal riarrangiamento del 

gene ALK sul cromosoma 2p23 (1, 5, 46). 

Diverse traslocazioni possono coinvolgere il gene 

ALK; la più comune è la t(2;5) (p23;q35). 

Tale traslocazione porta alla fusione del gene ALK 

posto sul cromosoma 2 con il gene Nucleofo - 

smina (NPM) posto sul cromosoma 5; ne risulta 

un gene di fusione che codifica per una proteina 

chimerica di 80-kDa NPM-ALK, dotata di un’attività 

tirosinochinasica intrinseca. La cascata 

intracellulare che deriva dall’attivazione di ALK 

dipende dal tipo di traslocazione (1, 5, 46). Diversi 

studi molecolari hanno dimostrato il ruolo dell’oncogene 

NPM-ALK nel processo di trasformazione 

neoplastica (46, 47). Studi in vitro hanno dimostrato 

che proteine chimeriche ALK costitutivamente 

attivate inducono la trasformazione, la proliferazione 

e la sopravvivenza cellulare. Il processo 

di oncogenesi è mediato dall’attivazione di 

cascate di segnale intracellulare tra cui il pathway 

di JAK3-STAT3, ERK e PI3-Akt (46, 47). 

Da un punto di vista morfologico esistono almeno 

5 varianti, non correlate alle varianti geniche di 

ALK: comune, a piccole cellule, linfoistiocitica, 

Hodgkin-like e composita. Tutte le varianti contengono 

le cosiddette hallmark cells, cellule patognomoniche, 

caratterizzate da un nucleo eccentrico 

e reniforme e una regione di Golgi eosinofila. La 

proteina ALK può essere riscontrata sia nel nucleo 

sia nel citoplasma delle hallmark cells (1, 5). 

Per quanto riguarda l’immunofenotipo, le cellule 

neoplastiche sono uniformemente CD30 positive 

sia in superficie sia sulla regione di Golgi; frequente 

è anche la positività di EMA (epithelial membrane 

antigen) e di markers citossici (TIA-1, perforina 

e granzyme B). Le cellule neoplastiche mostrano 

un fenotipo T aberrante con un’espressione 

difettiva di molti antigeni T e spesso mostrano un 

apparente fenotipo null. In quest’ultimo caso l’origine 

T cellulare del ALCL ALK positivo è dimostrabile 

dal riarrangiamento clonale delle catene β e 

γ del TCR. L’espressione di CD3 è assente nel 75- 

80% dei casi, così come l’espressione di CD5 e 

CD7 e CD8; al contrario marcatori come CD2, CD4 

e CD45 sono espressi in molti casi (1, 5). 

- ALCL ALK negativo. Come già accennato, nella 

più recente classificazione WHO, l’ALCL ALK nega- 


tivo è considerato un’entità provvisoria da distinguere 

sia dall’ALCL ALK positivo sia dai PTCL, 

NOS. Il meccanismo di oncogenesi non è noto (1). 

La prognosi è significativamente peggiore rispetto 

all’ALCL ALK positivo (OS a 5 anni, 30-51%) ma 

migliore rispetto ai PTCL-NOS (10, 15, 29). 

Dal punto di vista della morfologia, l’ALCL ALK 

negativo è simile all’ALCL ALK positivo nella 

variante comune, anche se le hallmark cells sono 

di maggiori dimensioni e più pleomorfe. Non sono 

state identificate varianti istologiche specifiche (5). 

L’immunofenotipo dell’ALCL ALK negativo è 

simile all’ALCL ALK positivo. La diagnosi differenziale 

tra ALCL ALK negativo e PTCL-NOS può 

essere difficoltosa: i PTCL-NOS mostrano 

un’espressione del CD30 a diversa intensità in una 

minoranza di casi mentre il ALCL ALK negativo 

è intensamente CD30 positivo; la perdita di marcatori 

di superficie della linea T è evento più raro 

nei PTCL-NOS così come l’espressione di EMA. 

Da un punto di vista pratico, la classificazione 

WHO raccomanda che la diagnosi di ALCL ALK 

negativo sia posta solo se la morfologia e l’immunofenotipo 

sono simili ai casi ALK positivi e in 

assenza dell’overespressione di ALK (1, 5, 29). 

Linfoma T angioimmunoblastico 

Il linfoma T angioimmunoblastico (Angioimmu - 

noblastic T cell Lymphoma, AITL) è una delle entità 

più comuni tra i PTCLs in Occidente; rappresenta 

infatti il 25-30% dei casi di PTCLs in Europa 

(Tabella 3) (10). 

L’incidenza è maggiore in età avanzata (età 

mediana, 60 anni). Clinicamente, i pazienti si presentano 

con adenopatie superficiali, epatosplenomegalia, 

sintomi B, in particolare febbre e calo 

ponderale e in oltre la metà dei casi sono presenti 

un rash cutaneo e artralgie. Gli esami di 

laboratorio spesso mostrano un’ipergammaglobulinemia 

policlonale e un’anemia emolitica con 

test di Coombs diretto positivo. Circa l’80% dei 

pazienti esordisce in stadio avanzato di malattia 

(stadio III o IV) con coinvolgimento di sedi extranodali 

quali milza, midollo osseo, cute, fegato e 

polmone. 

La prognosi è sfavorevole con una mediana di 

sopravvivenza inferiore a 3 anni, anche se da alcuni 

studi emerge che il 30% dei pazienti affetti da 

AITL sono long-term survivors (5, 48). 

69


Le seguenti caratteristiche anatomo-patologiche 

fanno dell’AITL un’entità distinta e ben definita tra 

i PTCLs: 

- un diffuso infiltrato polimorfo costituito da cellule 

neoplastiche T di media taglia con abbondante 

citoplasma chiaro, piccoli linfociti, istiociti 

o cellule epitelioidi, immunoblasti, eosinofili 

e plasmacellule; 

- intensa vascolarizzazione; 

- proliferazione perivascolare di cellule follicolari 

dendritiche (follicular dendritic cells, FDC); 

- la presenza di grandi cellule B ad abito blastico, 

spesso EBV positive, che ricordano morfologicamente 

la cellula di Reed-Sternberg. 

Il background reattivo è spesso predominante 

rispetto alla componente neoplastica (49). Le 

diverse componenti cellulari si distribuiscono in 

modo da creare tre diversi quadri morfologici o 

pattern architetturali: 

- con follicoli iperplastici (pattern I, poco frequente); 

- con follicoli depleti (pattern II); 

- senza follicoli (pattern III). 

La progressiva perdita dei follicoli corrisponde ad 

un progressivo incremento della componente neoplastica 

e rappresenta quindi uno stadio più avanzato 

di malattia (50, 51). 

Le cellule neoplastiche nell’AITL sono linfociti T 

maturi CD4+ CD8- ed esprimono la maggior 

parte degli antigeni pan-T (Tabella 2) (1). È stato 

recentemente dimostrato che la controparte normale 

dell’AITL è un particolare subset di linfociti 

T helper follicolari (follicular helper T cells, TFH) 

(50, 52, 53). I TFH sono fisiologicamente situati 

al limite tra la zona del mantello e i centri germinativi 

dove interagiscono con le cellule B inducendo 

l’espressione di AID (activation-induced 

deaminase), importante nella differenziazione dei 

linfociti B. In effetti la maggior parte dei casi di 

AITL esprime CD10 e BCL6, tipicamente associati 

ai centri germinativi ed alle TFH cells, e 

CXCL13, chemochina che favorisce l’espansione 

delle cellule B, la differenziazione in plasmacellule 

e l’ipergammaglobulinemia (50, 52, 53). Ad 

ulteriore conferma, recentemente studi di GEP 

hanno mostrato un profilo di espressione genica 

simile tra le TFH e le cellule neoplastiche 

dell’AITL. Inoltre, gli studi di GEP hanno confermato 

la predominanza della componente cellu- 

lare reattiva nel milieu cellulare. In sostanza, le cellule 

non neoplastiche coinvolte nella risposta 

immune umorale rappresentano la principale 

caratteristica distintiva dell’AITL (54). 

Il VEGF (vascular endothelial growth factor) è altamente 

espresso nell’AITL, è responsabile della tipica 

intensa vascolarizzazione e potrebbe rappresentare 

un possibile target terapeutico (5). 

Le alterazioni molecolari che sottendono alla trasformazione 

neoplastica delle TFH non sono ad 

oggi note. Recenti studi di citogenetica hanno individuato 

tra le alterazioni più frequenti la trisomia 

dei cromosomi 3, 5 e 21, la perdita di 6q e del 

cromosoma X (55). 

Linfoma T/NK extranodale (nasal type) 

Le entità definite extranodal NK/T cell lymphoma, 

nasal type (NK/TCLs) rappresentano circa il 5-10% 

dei LNH registrati soprattutto in Estremo Oriente 

e nel Sud- Centro America, mentre rappresentano 

un’entità rara nelle popolazioni Occidentali (10). 

Nella classificazione REAL, i NK/TCLs erano chiamati 

“linfomi angiocentrici” per il caratteristico pattern 

di crescita angioinvasivo, con distruzione 

vascolare e necrosi. Da un punto di vista anatomo-patologico 

è facilmente riconoscibile un’invasione 

dell’albero vascolare da parte delle cellule 

neoplastiche con conseguente occlusione vascolare, 

ischemia e necrosi tissutale (29). 

La 3 a edizione della WHO ha sostituito il termine 

linfomi angiocentrici con il termine extranodal NK/T 

cell lymphoma, nasal type per i seguenti motivi (2): 

- la definizione NK/T è stata utilizzata per indicare 

che nella maggior parte dei casi la cellula neoplastica 

deriva da cellule NK [CD2+, CD56+, 

cCD3 +, EBV+] ma che in rari casi, pur con le 

stesse caratteristiche cliniche e morfologiche, 

la cellula neoplastica può esprimere un fenotipo 

T (EBV+ CD56- cytotoxic T cell); 

- il termine nasal-type è stato utilizzato in considerazione 

del fatto che la maggior parte dei casi 

si presenta a livello della cavità nasale e delle 

strutture anatomiche ad essa associate. 

Per quanto riguarda l’immunofenotipo, le cellule 

neoplastiche esprimono fenotipo NK e sono tipicamente 

CD2+. Il marcatore di superficie CD3 è 

negativo mentre è positivo il cCD3 ; questo pattern 

è tipico di neoplasie di derivazione NK. 

Molecole citossiche quali granzyme B, perforine

e TIA-1 sono anch’esse espresse. Il CD56 è un 

utile marcatore NK ma non è un marcatore specifico 

degli NK/TCLs e può espresso anche da 

altri PTCLs (Tabella 2). Infine il virus di Epstein Barr 

(EBV) è quasi sempre dimostrabile nelle cellule 

neoplastiche mediante tecniche di ibridizzazione 

in situ (ISH) (1). 

Il NK/TCLs è diagnosticato più spesso in età adulta; 

l’età mediana alla diagnosi è nella quinta decade, 

con un rapporto maschi/femmine di 3/1. Il linfoma 

si localizza dapprima a livello delle cavità 

nasali, del nasofaringe, e può diffondere a livello 

delle orbite e del palato duro. La disseminazione 

a livello della cute, del tratto gastrointestinale e 

degli organi genitali, è generalmente un evento tardivo 

nella storia naturale della malattia. Nella maggior 

parte dei casi non c’è, almeno in fase iniziale, 

un coinvolgimento del sistema nervoso centrale 

e del midollo osseo (57). È osservabile una 

pancitopenia talora secondaria ad emofagocitosi, 

se non è presente un coinvolgimento midollare 

(56). 

Non esiste ad oggi un sistema di stadiazione standardizzato. 

La stadiazione secondo Ann Arbor non 

è adatta agli NK/TCLs in quanto lo stadio I può 

includere sia pazienti con un malattia localizzata 

solo alle cavità nasali sia pazienti con malattia che 

invade anche le strutture adiacenti (58). Per le forme 

ad esordio esclusivamente nasale è raccomandato 

l’impiego del sistema di stadiazione - T 

che si basa sull’estensione locale del tumore (57): 

- T1 indica un tumore confinato alle cavità 

nasali; 

- T2 indica un’estensione a livello mascellare, dei 

seni etmoidali e del palato duro; 

- T3 l’estensione alla parte posteriore dei seni 

etmoidali, ai seni sfenoidali, alle orbite, alle guance 

o allo spazio buccinatorio superiore; 

- T4 indica un’estensione allo spazio buccinatorio 

inferiore, alla fossa infratemporale o al nasofaringe. 

L’utilità dell’International Prognostic Index (IPI) nella 

stratificazione prognostica dei pazienti affetti da 

NK/TCLs è controversa (10, 22, 23, 36, 27). La 

presenza del DNA dell’EBV nel sangue è stata 

recentemente segnalata come un fattore prognostico 

nettamente sfavorevole (59). I livelli plasmatici 

della viremia all’esordio correlano infatti con 

la risposta alla terapia e con la sopravvivenza e 


la persistenza dell EBV DNA nel plasma dopo terapia 

è strettamente correlato alla probabilità di recidiva 

(60). 

Linfoma T enteropatico 

I linfomi gastrointestinali primitivi rappresentano 

il 4-12% di tutti i linfomi non Hodgkin e l’1-4% 

di tutte le neoplasie gastrointestinali (10, 61). I linfomi 

gastrointestinali a cellule T sono una rara entità 

e l’unica entità clinico-patologica ben definita 

è il linfoma T enteropatico (EATL, entheropatyassociated 

T cell lymphoma) che presenta tuttavia 

caratteristiche peculiari e una frequenza in 

aumento recente e merita perciò una breve trattazione 

separata. L’età mediana di insorgenza è 

57 anni (28-82 anni) (61). Il quadro clinico di presentazione 

più comune è rappresentato da 

malassorbimento, dolori addominali e talvolta quadri 

di perforazione intestinale in pazienti con una 

storia di celiachia (61). Talvolta la diagnosi di celiachia 

avviene in seguito alla diagnosi di EATL. 

Come già riportato, esiste una correlazione tra 

EATL e celiachia (10, 12, 61). Nei pazienti affetti 

da celiachia infatti l’ingestione di glutine determina 

un’infiammazione cronica della mucosa del piccolo 

intestino e, in una piccola percentuale di tali 

pazienti (2-5%) non si osserva un miglioramento 

nonostante una dieta priva di glutine. I pazienti 

resistenti possono presentare un’espansione clonale 

dei linfociti intraepiteliali con un fenotipo aberrante. 

L’OS a 5 anni è pari a 50-58% e la principale 

causa di morte è proprio l’EATL (61). 

La sede di insorgenza del linfoma è più spesso 

il digiuno e l’ileo, anche se qualsiasi parte del tratto 

gastrointestinale può essere coinvolta (1, 61). 

Nella maggior parte dei pazienti il linfoma è multifocale, 

dà origine ad ulcere, noduli, placche (più 

raramente a grosse masse) e spesso infiltra il 

mesentere e i linfonodi mesenterici. 

Da un punto di vista anatomo-patologico, le cellule 

neoplastiche sono spesso di dimensioni 

medio-grandi, con nucleo arrotondato o angolato, 

nucleoli prominenti e abbondante citoplasma. 

È spesso presente un infiltrato infiammatorio costituito 

da eosinofili e istiociti. La mucosa intestinale 

adiacente all’EATL spesso presenta un’atrofia 

dei villi, iperplasia delle cripte, incremento dei linfociti, 

plasmacellule nella lamina propria e una linfocitosi 

anche intraepiteliale. Le cellule neoplasti- 

71


che sono CD3+, CD4-, CD8+/-, CD5-, CD7+ e 

contengono granuli citotossici (1). 

La prognosi dell’EATL trattato con chemioterapia 

convenzionale è rapidamente infausta (OS a 

5 anni 20%) (10). Le opzioni di trattamento includevano 

storicamente l’approccio chirurgico con 

o senza regimi di chemioterapia contenenti 

antracicline o meno frequentemente chemioterapia 

ad alte dosi seguita da trapianto di cellule 

staminali autologhe (62, 63). È stato recentemente 

riportato da Sieniawski et al. (61) un nuovo regime 

di trattamento comprendente chemioterapia 

ad alte dosi con IEV/MTX (ifosfamide, vincristina, 

etoposide/methotrexate) e successivo trapianto 

di cellule staminali autologhe. L’OS a 5 anni 

dei 26 pazienti arruolati nello studio è risultata pari 

al 60% e la progression free survival pari al 52%, 

quindi significativamente migliore rispetto alla prognosi 

dei pazienti trattati con chemioterapia convenzionale 

(p=0,003 e p=0,01 rispettivamente per 

OS e PFS). Il profilo di tossicità si è rivelato inoltre 

accettabile (61). 

n TERAPIA 

Il trattamento dei PTCLs rappresenta ad oggi 

un’area controversa per la rarità di tali patologie, 

la difficoltà a formulare una diagnosi istopatologica 

rapida e definitiva, il decorso variabile di ciascuna 

entità e la scarsità di trials clinici randomizzati. 

Le strategie di trattamento non sono quindi 

ben definite e derivano dai principi di trattamento 

dei linfomi B. 

Terapia di prima linea 

Molti studi riguardano in generale i PTCL e solo 

recentemente sono stati condotti studi rivolti specificamente 

a sottotipi istologici dei PTCL, che 

descriveremo separatamente. Il trial clinico randomizzato 

che all’inizio degli anni ’90 aveva identificato 

il regime di chemioterapia CHOP come 

il regime di trattamento standard per i linfomi a 

grandi cellule includeva anche i PTCLs, che nell’era 

pre-Rituximab, ricevevano quindi lo stesso 

trattamento dei pazienti affetti da linfoma a 

grandi cellule B (64). I risultati poco incoraggianti 

dell’impiego del regime CHOP o dei regimi contenenti 

antracicline hanno successivamente 

portato diversi gruppi ad investigare l’impiego di 

approcci alternativi e, tra questi, i regimi contenenti 

platino quali l’ESHAP o l’HyperCVAD (65, 

66). In uno studio di fase II su 58 pazienti di età 

>60 anni trattati con regime ESHAP, il gruppo 

GELA ha riportato solo il 33% di remissioni complete 

(67). In un altro studio di fase II condotto 

su pazienti di età

kin-diftitox (74). Solo nell’istotipo ALCL risultati 

preliminari molto interessanti ottenuti con l’immunoconiugato 

brentuximab-vedotin, un’associazione 

fra l’anticorpo monoclonale anti-CD30 e la tossina 

del fuso mitotico, fanno ritenere aperta l’era 

dell’immunochemioterapia 

Per quanto riguardo l’impiego del trapianto di cellule 

staminali, è riportato che il trapianto autologo 

garantisce un controllo di malattia a lungo termine 

in circa il 50-70% dei pazienti, quando eseguito 

in uno stato di prima remissione e in presenza 

di una malattia chemio sensibile (75, 76). 

Il tasso di recidive/progressioni durante il trattamento 

resta però elevato e non è chiaro se i buoni 

risultati derivino da una selezione dei pazienti 

o da una reale maggiore efficacia terapeutica, 

visto i risultati sovrapponibili fra CHOP e autotrapianto 

in uno studio caso-controllo del gruppo 

GELA (77). Il trapianto allogenico da donatore 

HLA-identico sembra offrire, grazie all’effetto 

graft vs lymphoma, un miglior controllo a lungo 

termine della malattia a prezzo di una maggiore 

tossicità (78). La sua superiorità in prima linea 

rispetto al trapianto autologo è in corso di valutazione 

in uno studio controllato multicentrico 

Italiano in cui le procedure trapiantologiche 

seguono un programma di chemioterapia iniziale 

a dose standard associato ad alemtuzumab e 

ad un consolidamento con chemioterapia a dose 

intensificata (79). 

Terapia di seconda linea 

Certamente in una situazione clinica così difficile 

come il linfoma T che non ha risposto o è recidivato 

dopo una terapia di prima linea le procedure 

trapiantologiche vanno considerate di prima 

scelta. Fra queste il trapianto allogenico anche a 

intensità di condizionamento ridotta, laddove possibile, 

va preferito al trapianto autologo, essendo 

in grado di ottenere una sopravvivenza a lungo 

termine del 50% in diverse casistiche, nei 

pazienti, certamente selezionati, che sono riusciti 

a ricevere questo trattamento. Al di là della scelta 

fra trapianto autologo e allogenico, che dipende 

soprattutto dalla tipologia di paziente, va sottolineato 

che il ricorso al trapianto dovrebbe essere 

il più precoce possibile, senza attendere che 

recidive plurime rendano la malattia completamente 

refrattaria anche alla terapia ad alte dosi. 


Nuovi farmaci 

Al di fuori delle opzioni trapiantologiche o in preparazione 

ad esse, si stanno esplorando nuove 

opzioni terapeutiche e nuovi farmaci. Un elenco 

certamente non esauriente delle principali classi 

e dei target terapeutici è riportato in tabella 6. Per 

alcuni di questi sono stati completati importanti 

studi di fase II su un numero di pazienti adeguato 

(80). 

- Pralatrexate (PDX; 10-propargyl 10-deazaaminopterin). 

Il pralatrexate è un nuovo antifolato, ed 

è l’unico farmaco approvato nel 2009 dalla Food 

and Drug Administration per il trattamento dei 

PTCLs recidivati o refrattari. Si differenzia strutturalmente 

dal methotrexate (MTX) per la presenza 

di un gruppo propargile in posizione 10. 

Tale struttura favorisce l’internalizzazione del farmaco 

nella cellula (10 volte maggiore rispetto al 

MTX), garantendo un maggior effetto antitumorale. 

Il meccanismo d’azione è poi simile a quello 

del MTX (81). 

Lo studio PROPEL (Pralatrexate in relapsed or 

refractory Peripheral T Cell Lymphoma) (82) condotto 

in pazienti affetti da PTCLs recidivati o resistenti, 

incluse tutte le entità compresa la micosi 

fungoide e i NK/TCLs, ha arruolato 115 pazienti, 

già sottoposti ad una mediana di 3 linee di trattamento 

(1-12); di questi, inoltre, 18 erano già stati 

sottoposti anche ad autotrapianto e il 63% era 

refrattario all’ultima linea di terapia (82). Lo schema 

di trattamento comprendeva la somministrazione 

di PDX 30 mg/m 2 /settimana a cicli di 6 settimane 

con una settimana di pausa tra ogni ciclo 

fino a progressione o tossicità. Il tasso di risposta 

in 109 pazienti valutabili è stato del 29% (32 

di 109), di cui 12 risposte complete (11%) e 20 

risposte parziali (18%) (82). I più comuni eventi 

avversi di grado 3/4 sono stati i seguenti: trombocitopenia 

(32%), mucosite (22%), neutropenia 

(22%) e anemia (18%) (82). La mucosite è il problema 

clinico principale, può essere prevista 

dosando i livelli di acido metilmalonico e omocisteina, 

e deve essere prevenuta con la somministrazione 

continua di acido folico e vitamina B12. 

La conclusione degli autori è stata che il pralatrexate 

ha indotto risposte durature in PTCL recidivati 

o refrattari, indipendentemente dall’età, dal 

sottotipo istologico e dal numero di linee precedenti 

di trattamento (82). Sulla base di tali risul- 

73


Classe Agente Target 

Antifolati Pralatrexate RFC-1 

Inibitori delle istone deacetilasi Vorinostat Deacetilasi degli istoni e 

Romidepsina di proteine non istoniche 

Belinostat 

Panobinostat 

Plitidepsin 

Inibitori del proteasoma Bortezomib Vari 

PR-171 (carfilzomib) 

Analoghi purinici Gemcitabina Sintesi delle purine 

Forodesina 

Clofarabina 

Inibitori di mTOR Temsirolimus Target della rapamicina 

Everolimus 

Immunomodulatori Lenalidomide Vari 

Anticorpi monoclonali Alemtuzumab CD52 

Anti CD30 CD30 

AntiCD4 CD4 

Inibitori delle tirosin-chinasi Imatinib, Dasatinib PDGFR-alfa, 

Syc 

Inibitori delle farnesil-transferasi Tipifarnib Ras 

Immunoconiugati e tossine di fusione Brentuximab-vedotin CD30+tubulina 

Denileukin diftitox Recettore di IL-2 

TABELLA 6 - Agenti terapeutici con bersaglio specifico in sperimentazione per la terapia dei PTCLs. 

tati, sono in corso studi di associazione del PDX 

con altri farmaci citotossici e biologici, tra cui la 

gemcitabina, il bortezomib e gli inibitori delle istone 

deacetilasi, e studi in cui PDX viene dato come 

terapia di mantenimento in pazienti responsivi a 

CHOP (83). 

- Inibitori delle istone-deacetilasi (HDAC). Uno studio 

internazionale multicentrico analogo al PRO- 

PEL per numero e caratteristiche dei pazienti ha 

valutato l’efficacia di romidepsina, un HDAC inibitore 

ciclico, con attività pleitropa su molti 

pathways intracellulari, già approvato negli Stati 

Uniti per l’uso nei linfomi T cutanei recidivati o 

refrattari (84). I risultati sono stati riportati in via 

preliminare. Il farmaco è somministrato alla dose 

di 14 mg/m 2 per via endovenosa lenta nei giorni 

1, 8, 15 di cicli di 28 giorni fino a progressione di 

malattia per almeno 6 cicli. Il tasso di risposta globale 

(ORR) è stato del 26%, con RC nel 13% di 

130 pazienti. La tossicità di grado 3-4 è stata 

soprattutto di tipo ematologico e non si sono verificati 

i temuti eventi avversi cardiaci legati al potenziale 

allungamento del QT (84). 

Risultati simili sono stati riportati per altri farmaci 

quali il belinostat, un pan-inibitore delle HDAC, e 

il plitidepsin, un farmaco di origine marina, somministrato 

alla dose di 3,2 mg/m 2 ev con una schedula 

simile alla Romidepsina. 

- Immunoconiugati - anti CD30. Il CD30 è un 

membro della famiglia dei recettori del TNF ed 

è espresso da diverse neoplasie ematologiche 

quali i linfomi di Hodgkin, gli ALCL sistemici e 

cutanei e alcuni casi di micosi fungoide trasformata. 

Esistono diversi anticorpi monoclonali 

antiCD30. L’anticorpo monoclonale SGN-30 

aveva dimostrato un profilo di attività promettente 

verso il ALCL con un tasso di risposta parziale 

del 17% e senza tossicità (85). Tuttavia il reale 

progresso terapeutico è stato ottenuto quando 

questo anticorpo è stato coniugato, attraver-

so un linker proteico sensibile alla rottura da parte 

delle proteasi lisosomiali, con aurastatina, una 

tossina specifica per l’apparato microtubulare del 

fuso mitotico. Il farmaco che ne è derivato, brentuximab-vedotin 

(SGN-35) si è dimostrato molto 

più attivo. Recentemente sono stati riportati i 

dati eccezionali dello studio di fase I (86) che sono 

stati ampiamente confermati nello studio di fase 

2. Alla dose di 1,8 mg/m 2 ev ogni 21 giorni, l’86% 

di 58 pazienti con ACLC recidivato o refrattario 

(62% dei casi) ha ottenuto una risposta obiettiva 

e il 53% una RC, indipendentemente dalla 

positività di ALK (87). La tollerabilità è stata buona; 

una neuropatia periferica di grado 3, prevalentemente 

sensitiva, si è riscontrata nel 13% dei 

pazienti dopo in media 16 settimane di trattamento, 

con un profilo di tossicità simile agli alcaloidi 

della vinca. La PFS è stata significativamente 

maggiore rispetto all’ultima linea di trattamento 

ricevuta (41 vs 26 settimane; P


base indispensabile per ottenere in futuro progressi 

decisivi. Una conoscenza più approfondita dei 

meccanismi biologici e dei quadri istopatologici 

caratteristici delle diverse entità di linfomi T/NK 

consentirà verosimilmente di ottenere, su più vasta 

scala, quei risultati che già oggi si iniziano ad ottenere 

in alcuni gruppi di pazienti. L’esempio dell’immunoconiugato 

anti-CD30/aurastatina nel linfoma 

anaplastico, è paradigmatico di come una 

caratteristica biologica distintiva possa essere 

specificamente sfruttata per massimizzare il differenziale 

fra efficacia e tossicità della terapia. 

Nell’attesa che questi progressi si traducano in 

armi terapeutiche concretamente utilizzabili 

dobbiamo continuare a fare il miglior uso delle 

terapie disponibili. Il ricorso a procedure trapiantologiche 

precocemente durante il decorso del 

linfoma rappresenta un’indicazione unanime, e 

vedremo presto se ciò debba essere fatto in prima 

o in seconda remissione e se con cellule staminali 

autologhe o allogeniche. Anche la chemioterapia 

convenzionale non dovrebbe limitarsi 

sempre e comunque allo schema CHOP, essendovi 

evidenze di possibili miglioramenti in sottogruppi 

di pazienti con l’aggiunta o l’utilizzo di 

altri farmaci come l’etoposide nei giovani a prognosi 

sfavorevole e l’asparaginasi nei linfomi 

T/NK. Certamente il suggerimento resta quello 

di inserire il più possibile i pazienti in studi clinici 

controllati, nei quali possano venire verificati 

i reali vantaggi dei nuovi farmaci, quali pralatrexate, 

inibitori delle istone-deacetilasi e delle 

tirosin-chinasi, e molti altri, che stanno percorrendo 

il lungo iter degli studi di fase I-II e poi di 

fase III necessario a farli entrare a pieno titolo, 

da soli o in combinazione, nello scarso armamentario 

terapeutico oggi disponibile per i linfomi 

T sistemici. 


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