Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia
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8 <strong>Seminari</strong> <strong>di</strong> <strong>Ematologia</strong> <strong>Oncologica</strong><br />
ando in questo modo il potenziale per traslocazioni<br />
in cui, conseguentemente alle rotture del<br />
DNA, i loci genici delle immunoglobuline, o <strong>di</strong> altri<br />
geni costitutivamente espressi nelle cellule B del<br />
centro germinativo, forniscono sequenze regolatorie<br />
che causano la deregolazione trascrizionale<br />
dei proto-oncogeni ad esse giustapposti a<br />
seguito della traslocazione cromosomica (33).Nel<br />
contesto del DLBCL, le traslocazioni <strong>di</strong> BCL6 sono<br />
un valido esempio <strong>di</strong> quanto appena affermato.<br />
Queste traslocazioni avvengono in una significativa<br />
proporzione <strong>di</strong> DLBCL (prevalentemente nel<br />
sottotipo ABC-like, e in minor proporzione nel sottotipo<br />
GCB-like) e pongono il gene BCL6 sotto il<br />
controllo del promotore dei geni immunoglobulinici<br />
o <strong>di</strong> altri geni normalmente espressi nelle cellule<br />
B del centro germinativo.<br />
Altri meccanismi <strong>di</strong> lesione molecolare nel DLBCL<br />
sono rappresentati da mutazioni puntiformi che<br />
attivano proto-oncogeni o inattivano geni oncosoppressori.<br />
Molteplici geni sono colpiti da questo<br />
meccanismo mutazionale.<br />
Del tutto recentemente, una nuova classe <strong>di</strong> geni,<br />
rappresentata da acetiltransferasi, si è rivelata<br />
essere frequentemente inattivata tramite mutazioni<br />
puntiformi (34).<br />
DLBCL GCB-like e ABC-like:<br />
aspetti fenotipici e vie oncogenetiche<br />
Oltre che per eterogeneità morfologica, il DLBCL<br />
si caratterizza anche per eterogeneità fenotipica<br />
e, come già riportato per gli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> espressione<br />
genica, l’espressione <strong>di</strong> specifici marcatori rivela<br />
una <strong>di</strong>versa istogenesi delle cellule linfomatose.<br />
È stato delineato un modello fenotipico basato sull’analisi<br />
<strong>di</strong> tre marcatori immunoistochimici: CD10<br />
e BCL6, che fisiologicamente identificano le cellule<br />
B appartenenti al centro germinativo, e IRF4<br />
che invece è comunemente espresso nelle cellule<br />
maturate oltre il centro germinativo (35, 36).<br />
Utilizzando un algoritmo basato sulla <strong>di</strong>versa<br />
espressione <strong>di</strong> tali marcatori, è possibile identificare<br />
i due sottogruppi <strong>di</strong> DLBCL riconosciuti dal<br />
GEP:<br />
1. fenotipo tipico delle cellule del centro germinativo<br />
(CD10 + /BCL-6 +/- /IRF4 +/- o CD10 - /BCL-<br />
6 + /IRF4 - ), corrispondenti alla categoria GCBlike<br />
identificata dagli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> gene expression<br />
profiling;<br />
2. fenotipo non-centro germinativo (CD10 -<br />
/BCL-6 - /IRF4 +/- o CD10 - /Bcl-6 + /IRF4 + ), corrispondenti<br />
alla categoria ABC-like identificata<br />
dagli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> gene expression profiling (35,<br />
36) (Figura 1).<br />
Dal punto <strong>di</strong> vista patogenetico, i due sottogruppi<br />
istogenetici <strong>di</strong> DLBCL identificati in base a GEP<br />
e immunofenotipo sono caratterizzati da lesioni<br />
molecolari <strong>di</strong>fferenti. Nel sottogruppo GCB-like,<br />
si riscontrano traslocazioni coinvolgenti BCL2,<br />
delezioni a carico del gene oncosoppressore<br />
PTEN, amplificazioni <strong>di</strong> microRNA (miR-17-92 che<br />
reprimono l’espressione <strong>di</strong> PTEN), e mutazioni<br />
puntiformi del gene EZH2, che co<strong>di</strong>fica per un<br />
enzima coinvolto nella metilazione istonica (18, 37,<br />
38). Del tutto recentemente, è stato <strong>di</strong>mostrato<br />
come l’inattivazione <strong>di</strong> CREBBP/EP300 sia associata<br />
allo sviluppo <strong>di</strong> DLBCL GCB-like e, inoltre,<br />
<strong>di</strong> una frazione <strong>di</strong> linfomi follicolari (34).<br />
Dall’osservazione che le lesioni riscontrate a livello<br />
<strong>di</strong> CREBBP/EP300 avvengono nella maggior<br />
parte dei casi in con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> eterozigosi, si deduce<br />
l’aploinsufficienza nell’attività oncosoppressiva<br />
<strong>di</strong> queste proteine (34).<br />
Le mutazioni inattivanti <strong>di</strong> CREBBP/EP300 producono<br />
un deficit dell’attività acetilante su BCL6<br />
e TP53, che si traduce in un’attivazione costitutiva<br />
dell’oncoproteina BCL6 e in una riduzione<br />
dell’attività oncosoppressiva <strong>di</strong> p53, determinando<br />
un incremento della tolleranza cellulare al danno<br />
del DNA contestualmente ad una <strong>di</strong>minuzione<br />
della via apoptotica e dell’arresto del ciclo cellulare<br />
(34).<br />
Le lesioni molecolari <strong>di</strong> acetiltransferasi, quali<br />
CREBBP e EP300, sono <strong>di</strong> particolare rilievo come<br />
bersagli terapeutici per farmaci con attività <strong>di</strong> inibitori<br />
delle istondeacetilasi (HIDAC inhibitors).<br />
Nel sottogruppo <strong>di</strong> DLBCL ABC-like, le alterazioni<br />
molecolari più significative dal punto <strong>di</strong> vista<br />
patogenetico sono le traslocazioni del protoncogene<br />
BCL6, le mutazioni e/o delezioni del gene<br />
oncosoppressore BLIMP1, l’amplificazione del<br />
locus <strong>di</strong> BCL2, che porta ad una iperespressione<br />
del gene, e le delezioni del locus IRF4A-ARF,<br />
che co<strong>di</strong>fica per gli oncosopressori p16 e p14 ARF<br />
(18, 39).<br />
Caratteristica del sottogruppo ABC-like è l’attivazione<br />
costituzionale della via <strong>di</strong> segnalazione <strong>di</strong><br />
NF-κB, un evento patogenetico in grado <strong>di</strong> pro-