Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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tazione geriatrica multidimensionale. Per questo sottogruppo di pazienti le armi a disposizione sono al momento davvero poche e il trattamento deve essere inteso in senso meramente palliativo e di controllo a breve-medio termine dei sintomi del linfoma. In questo senso sono state proposte terapie per via orale a limitata tossicità con clorambucile, monoterapie con rituximab oppure, tenendo conto dei recenti dati tedeschi, schemi a base di bendamustina a dosi ridotte (71). Infine alcuni di questi pazienti potrebbero giovarsi in prima linea delle nuove molecole non chemioterapiche, valutate al momento attuale da diversi protocolli clinici in fasi più avanzate di malattia (e descritte più dettagliatamente in una sezione successiva). Terapia di salvataggio Il MCL è una malattia non eradicabile, pertanto il verificarsi della recidiva è purtroppo la regola. La criticità della recidiva è evidenziata dal difficile approccio terapeutico a questo momento inevitabile della storia naturale della patologia, caratterizzato da un’aumentata chemioresistenza e dall’assenza di validi strumenti farmacologici in grado di controllare a lungo termine la proliferazione neoplastica. Inoltre un’ulteriore problematica può essere rappresentata dalle condizioni generali di questi pazienti al momento della recidiva, tenendo presente che l’età, le comorbilità e le sequele delle tossicità determinate dalla prima linea di trattamento (generalmente aggressiva) possono limitare di molto le scelte terapeutiche successive. Non esiste al momento attuale una terapia standard di salvataggio per il MCL in recidiva o refrattario: molti regimi terapeutici inducono ottime risposte nei confronti del tumore ma quasi nessuno è in grado di eliminare le successive ricadute di malattia, responsabili nella maggioranza dei casi della morte del paziente. Appare importante sottolineare come per questi pazienti l’arruolamento in studi clinici di ricerca possa rappresentare una scelta estremamente appropriata, poiché consente di metter loro a disposizione gratuitamente e precocemente farmaci efficaci, costosi e in molti casi non ancora prescrivibili. Cercheremo di seguito di sintetizzare il difficile Linfoma mantellare approccio terapeutico a questa fase critica della patologia, mettendo in evidenza i punti sui quali vi è maggiore accordo tra i clinici: - il trapianto allogenico di cellule staminali, grazie all’effetto graft-versus-lymphoma rimane l’unica opzione in grado di controllare a lungo termine il MCL recidivato. Pertanto tale approccio va considerato per ogni paziente giovane che recidivi in seguito a una terapia di prima linea appropriata (71). Grazie all’impiego dei regimi di condizionamento a intensità ridotta e alla selezione di pazienti chemioresponsivi, sono stati ottenuti, nel contesto di esperienze unicentriche, tassi di risposta completa molto elevati (superiori al 90%) e una PFS che sfiora il 50% a 6 anni, a prezzo di una mortalità legata alla procedura di circa il 10% e di un’incidenza di graft-versus-host-disease cronica in circa il 60% dei pazienti (72, 73). Rimane però da considerare come il trapianto allogenico di cellule staminali possa essere applicato solo ad una minoranza di soggetti affetti da MCL, in dipendenza dall’età del paziente, dalla disponibilità di un donatore e dalla presenza di una malattia non chemiorefrattaria; - i regimi di reinduzione sono vari e molto efficaci, con tassi di risposta che raggiungono il 60- 80% (con un 30-50% di risposte complete): gli schemi più utilizzati comprendono il rituximab e si basano su fludarabina (R-FC/R-FCM), bendamustina (R-B), citarabina-platino (R-DHAP) e gemcitabina-platino (R-GEMOX) (62, 74, 75); - nei pazienti non allotrapiantati, risulta essenziale offrire un consolidamento o un mantenimento, a causa dell’elevato rischio di successiva recidiva a breve termine. A questo scopo il mantenimento con rituximab ha dimostrato la propria efficacia (69), mentre sono meno convincenti i dati sulla radioimmunoterapia (RIT) (76). È ormai evidente invece come un regime autotrapiantologico in seconda remissione non offra garanzie adeguate che ne controbilancino il costo in termini di tossicità (73). Numerosi nuovi farmaci, poco tossici e di promettente attività, potranno in futuro entrare a far parte di efficaci programmi di mantenimento della risposta, ma al momento sono ancora in fase di sperimentazione (e saranno descritti in dettaglio più avanti); - per le recidive successive alla prima si può 37
38 Seminari di Ematologia Oncologica Regime di Numero di CR Follow-up PFS OS Quantità di TRM Incidenza trattamento pazienti mediano citarabina di secondi (anni) somministrata tumori (mg/mq) R-Hyper 65 89% 8 52% 64% 36000-48000 8% 5% CVAD/R-MA a a 10 anni a 10 anni R-HDS b 27 100% 10 46% 72% 24000 4% 3,7% a 10 anni a 10 anni NLG c 160 90% 3,9 66% 70% 8000-12000 5% 1,3% a 6 anni a 6 anni EuMCLNet 195 65% 2,3 65% 80% 18000 4% nd (exp.arm B) d a 3 anni a 3 anni CR = tasso di risposte complete; PFS = progression-free survival; OS = overall survival; TRM = tasso di mortalità legata al trattamento; R-HDS = terapia sequenziale ad alte dosi supplementata da rituximab; NLG = Nordic Lymphoma Group; EuMCLNet = European Mantle Cell Lymphoma Network; nd = non disponibile. a Romaguera et al., BJH 2010; b Magni et al., BMT 2009; c Geisler et al., Blood 2008; d Hermine et al., Blood abstr 2010. TABELLA 2 - Confronto efficacia/tossicità fra i più comuni regimi ad alte dosi per pazienti con MCL
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