Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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Linfoma mantellare MARCO LADETTO, SIMONE FERRERO, SARA BARBIERO Divisione di Ematologia, Dipartimenti di Medicina e Oncologia Sperimentale, Università di Torino n INTRODUZIONE Il linfoma mantellare (MCL) rappresenta un’entità relativamente rara tra le neoplasie ematologiche, con un’incidenza che si aggira intorno al 6% di tutti i linfomi non Hodgkin (1) e circa 300 casi diagnosticati in Italia ogni anno (2). Nonostante ciò questo tipo di linfoma è stato estremamente ben caratterizzato dal punto di vista biologico, genetico, istologico, immunofenotipico e clinico. Infatti la sua identificazione come entità clinica distinta risale all’inizio degli anni 90 (fu inserito nella classificazione REAL nel 1994 (3)). Contestualmente alla sua definizione istopatologica sono immediatamente emerse le specifiche caratteristiche cliniche di questa patologia, in particolar modo la marcata chemioresistenza che giustificava la pessima prognosi dei pazienti affetti da questa patologia (4). Nel corso degli anni 90 e nella prima decade del millennio i progressi nel campo del MCL sono stati però molto rapidi e hanno investito il campo biologico, biotraslazionale e clinico. A tutt’oggi è forse il linfoma in cui si è raggiunta la mas- Parole chiave: linfoma mantellare, malattia minima residua, chemioterapia intensificata, nuove molecole Indirizzo per la corrispondenza Divisione di Ematologia 1 U. A.O.U. San Giovanni Battista di Torino Via Genova 3 - 10126 Torino E-mail: marco.ladetto@unito.it sima integrazione tra questi aspetti e proprio questa integrazione rappresenta la base dei significativi successi ottenuti in termini di risposta clinica e sopravvivenza (5). Per questi motivi il MCL è una neoplasia il cui trattamento adeguato richiede elevata accuratezza diagnostica, attento monitoraggio clinico e scelte terapeutiche mirate e spesso intensive ed è pertanto meritevole di trattamento in ambito specialistico assai più di altri istotipi di linfoma di più comune riscontro. L’obiettivo principale di questa pubblicazione è dunque quello di illustrare gli importanti progressi sinora ottenuti grazie ad una efficace integrazione tra ricerca biologica, traslazionale e clinica. n CENNI DI PATOGENESI MOLECOLARE Marco Ladetto Fin verso la fine degli anni ’90 si pensava che il MCL originasse da linfociti B naïve non transitati attraverso il centro germinativo (6). Questa ipotesi era suffragata dalla caratteristica coespressione dell’antigene T-cellulare CD5 insieme al tipico immunofenotipo B-cellulare: CD10 – , CD19 + , CD20 + , CD22 + , CD43 + , CD79a + (7), ma (a differenza della leucemia linfatica cronica) usualmente CD23 – e CD200 – (8). Diversi studi sul recettore immunoglobulinico hanno in parte smentito questa ipotesi, evidenziando come almeno un’ampia porzione dei casi derivi da cellule B che hanno incontrato l’antigene. 29
30 Seminari di Ematologia Oncologica In effetti circa un quarto dei pazienti presenta un recettore immunoglobulinico con più del 2% di mutazioni somatiche e anche nei casi non ipermutati è verosimile che, per la maggior parte di essi, l’origine istopatogenetica risieda in cellule B memoria che hanno comunque avuto l’incontro con l’antigene, seppur non nel contesto del centro germinativo (Figura 1) (9,10). Nonostante ciò, il ruolo ricoperto dalla stimolazione antigenica nel MCL è ancora ben lungi dall’essere definito (11, 12). La patogenesi del MCL è caratterizzata dalla contemporanea deregolazione del ciclo cellulare e dei meccanismi di risposta al danno del DNA Precursore B cellulare MIDOLLO OSSEO E SANGUE PERIFERICO MCL non ipermutato (75% dei casi) MCL ipermutato (25% dei casi) Linfociti B naive MCL??? Linfociti B memoria non transitati attraverso il CG Linfociti B memoria transitati attraverso il CG (13). Infatti la caratteristica genetica fondamentale di questo linfoma è la traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32), responsabile dell’espressione aberrante di ciclina D1, importante regolatore del ciclo cellulare (14). I pochi casi di MCL negativi per la traslocazione t(11;14) condividono comunque simili caratteristiche cliniche, morfologiche e di espressione genica e spesso mostrano un’iperespressione delle cicline D2 e D3 (15). Ulteriori eventi genetici incrementano il potenziale oncogenetico delle cicline, spesso attraverso l’inattivazione dei meccanismi di risposta al danno del DNA: l’inattivazione delle chinasi cicli- Zona mantellare LINFONODI E ORGANI LINFOIDI SECONDARI MATURAZIONE EXTRA CG Zona marginale Linfociti B naive MATURAZIONE INTRA CG Centro germinativo FIGURA 1 - Ontogenesi cellulare del MCL. La maggior parte dei casi origina da linfociti B memoria che sono andati incontro a maturazione al di fuori del centro germinativo (CG) del follicolo linfoide e pertanto non hanno accumulato ipermutazioni somatiche nel gene delle immunoglobuline (MCL non ipermutato). Circa un quarto dei casi di linfoma mantellare origina invece da linfociti B memoria che sono andati incontro a maturazione all’interno del centro germinativo, accumulando così ipermutazioni somatiche (MCL ipermutato). Meno verosimile l’ipotesi secondo la quale il linfoma mantellare deriverebbe da linfociti B naive.
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