Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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nadipendenti (p16 INK4a /p16 ARF ) incrementa infatti la degradazione della proteina pro-apoptotica p53 (16, 17), così come la mutazione del gene ATM (presente fino al 75% dei casi) dà come esito un blocco dei normali processi di arresto del ciclo cellulare, riparazione del DNA e apoptosi, fisiologicamente mediati da p53 (18). L’insieme di tutti questi eventi contribuisce alla progressione del ciclo cellulare, favorendo inoltre una marcata instabilità genetica. Inoltre la sopravvivenza e la crescita tumorale sono promosse dall’alterazione di diverse altre vie di segnalazione intracellullare: fra queste l’attivazione costitutiva del pathway PI3K/AKT/mTOR (19) e delle vie proliferative di WNT (20), Hedgehog (21) e NF-κB (22). BCR Ciclina D1 CDk4/6 Linfoma mantellare Per contro, gli studi dei profili di espressione genica hanno recentemente identificato un pannello di geni proliferativi (tra i quali SOX11) in grado di discernere i classici casi di MCL da quel sottogruppo di pazienti caratterizzati da una prognosi favorevole e definiti pertanto linfomi mantellari indolenti (23). In conclusione, il MCL rappresenta il paradigma di una neoplasia caratterizzata da un alto grado di instabilità genomica e da un numero elevato di alterazioni cromosomiche secondarie che interferiscono con la regolazione del ciclo cellulare, i meccanismi di risposta al danno del DNA, l’apoptosi e le vie di trasduzione del segnale. Il crescente interesse per le basi molecolari di questa patologia si sta traducendo in questi anni nel- Proteasoma 26S LinfocitaT Microambiente Midollare FIGURA 2 - Bersagli molecolari del MCL e relativi approcci farmacologici. Nella figura sono illustrate schematicamente le principali vie proliferative che caratterizzano la cellula di MCL e alcuni bersagli molecolari colpiti da alcuni dei più importanti tra i nuovi farmaci attualmente in sperimentazione clinica (per i dettagli si faccia riferimento alla trattazione). BCR = recettore delle cellule B. 31
32 Seminari di Ematologia Oncologica la messa a punto di nuove strategie farmacologiche, che porteranno in un futuro prossimo a un miglioramento della gestione clinica dei pazienti. In effetti già oggi alcuni dei più efficaci agenti terapeutici impiegati nella terapia di salvataggio del MCL agiscono sui bersagli molecolari sopracitati, in particolare il bortezomib, che interferisce sul pathway di NF-κB, e il temsirolimus, che agisce sul pathway di PI3K/AKT/mTOR (Figura 2). n FATTORI PROGNOSTICI CLINICI E BIOLOGICI A partire dall’inserimento del MCL all’interno della REAL classification nel 1994 (3) molti lavori hanno descritto su serie limitate di pazienti le caratteristiche clinico-patologiche, l’andamento clinico e i fattori prognostici di questo tipo di linfoma (24-29). Se in generale in quegli anni i risultati terapeutici non erano soddisfacenti, alcuni gruppi di pazienti presentavano però un andamento clinico migliore di altri, e vi era un piccolo sottogruppo di pazienti caratterizzati da remissioni cliniche di lunga durata. Nonostante ciò, per molto tempo non è stato possibile definire per questa patologia un indice prognostico uniformemente accettato, a differenza di quanto successo per il linfoma diffuso a grandi cellule (IPI) (30) e per il linfoma follicolare (FLIPI (31) e FLIPI2 (32)). Poiché l’applicazione di tali strumenti al MCL presentava serie limitazioni (24, 25, 29, 33), è stato costruito recentemente, grazie al supporto dello European Mantle Cell Lymphoma Network, un indice prognostico specifico per il MCL, denominato MIPI (Mantle- TABELLA 1 - Calcolo del MIPI semplificato. Cell-Lymphoma International Prognostic Index) (34). Il MIPI si basa su quattro fattori prognostici indipendenti (età, ECOG performance status, LDH e numero di leucociti), facilmente disponibili nella quotidiana pratica clinica. Dal momento che il MIPI si calcola attraverso una complessa formula matematica, è stata sviluppata per l’uso clinico una versione semplificata del MIPI che ne riproduce molto bene il valore prognostico (Tabella 1). Grazie all’utilizzo di questo nuovo strumento è possibile suddividere i pazienti in tre gruppi ben bilanciati caratterizzati da prognosi decisamente differenti in termini di sopravvivenza: (alto rischio con overall survival (OS) mediana di 29 mesi; rischio intermedio con OS mediana di 51 mesi; basso rischio con OS mediana non raggiunta) (34). Pertanto il MIPI potrà rivelarsi utile nel prendere decisioni terapeutiche individualizzate sul livello di rischio di ciascun paziente e permetterà una migliore stratificazione dei pazienti negli studi clinici, fornendo così una base comune per valutare il ruolo dei nuovi marcatori prognostici biologici. Diversi studi istopatologici hanno riconosciuto nell’ultimo decennio come il grado di proliferazione tumorale, valutato attraverso l’espressione dell’antigene correlato alla proliferazione Ki- 67, sia il miglior fattore biologico predittivo di sopravvivenza nei pazienti con MCL (35, 36, 26, 29) in maniera indipendente dal MIPI (34). Il tentativo di integrazione di questo parametro all’interno del MIPI, nell’intento di costruire un indice combinato (MIPI-b, ossia MIPI biologico), non ha però sostanzialmente migliorato il potere prognostico del MIPI classico (34). Pertanto, considerando anche che il valore del Punteggio Età (anni) ECOG LDH/massimo valore limite Leucociti (x10 9 /L) 0 14,999 Si applica un punteggio da 0 a 3 per ogni fattore prognostico, fino a un massimo di 11 punti. I pazienti la cui somma sia 5 sono classificati come alto rischio.
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