Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

50 Seminari di Ematologia Oncologica
di biologia molecolare ed utilizzabile in fase di diagnosi
e in corso di trattamento per monitorare la
risposta alle cure. A differenza dei casi pediatrici
per i quali sono descritte numerose varianti
genetiche in base alle quali i pazienti sono divisi
in gruppi ad alto, intermedio o basso rischio, per
i LBL dell’adulto, molto più rari, alterazioni cromosomiche
aggiuntive sono presenti nella maggioranza
dei casi, ma ognuna è ripetuta in meno
del 10% dei casi rendendone impossibile una verifica
del ruolo prognostico (12, 13). Nella LLA così
come nel LBL l’alterazione cromosomica più frequente
è rappresentata dal cromosoma
Philadelphia (Ph), risultato della traslocazione
t(9;22) tipica della leucemia mieloide cronica
(LMC). I casi Ph+ presentano un fenotipo B, hanno
età più avanzata e si manifestano con conta
leucocitaria più elevata. La maggior parte dei
pazienti adulti presenta il trascritto p190 del gene
di fusione BCR-ABL prodotto dalla traslocazione
t(9;22) diversamente dai casi di LMC che presentano
il più comune trascritto p210, presente
nel 25% dei LBL. È stato suggerito che l’espressione
di p190 identifichi i casi di de novo LBL differenziandoli
dai casi che si manifestano nella fase
blastica della LMC.
In uno studio in 304 pazienti con LBL condotto
per identificare ulteriori lesioni geniche presenti in
aggiunta al cromosoma Ph, sono state identificate
frequenti delezioni del gene Ikaros (14). In particolare
le alterazioni di Ikaros, un fattore di trascrizione
fondamentale per l’ontogenesi B-linfocitaria,
erano descritte solo nei casi di LBL pediatrico
e dell’adulto e mai nei casi di LMC. Anche
nei casi non esorditi de novo tuttavia il gene Ikaros
risultava deleto nel passaggio alla fase blastica
della malattia (14). Lo stesso gene Ikaros nelle sue
diverse isoforme sembra avere un ruolo importante
nel determinare la resistenza ai trattamenti
con inibitori delle tirosinochinasi (15). Oltre al cromosoma
Ph nei B-LBL sono frequenti i riarrangiamenti
del gene MLL1 sul cromosoma 11q23,
descritti nel 10% dei casi. L’alterazione cromosomica
più frequente è rappresentata dalla traslocazione
t(4;11) in cui il gene MLL1 viene fuso
con il gene AF-4. Anche per i casi con t(4;11) è
descritta una prognosi più infausta rispetto agli
altri casi Ph- (13, 16).
Dal punto di vista genico, T-ALL/LBL mostra pres-
soché sempre il riarrangiamento monoclonale dei
geni del TCR. In circa il 20% dei casi c’è simultanea
presenza di riarrangiamento dei geni delle
Ig. Un cariotipo anormale è presente in circa il 50-
70% dei casi. Le più comuni anomalie citogenetiche
coinvolgono i loci del TCR: i loci delle catene
alfa e delta al 14q11.2, il locus beta al 7q35 e
il locus gamma al 7p14-15 che possono avere
svariati geni partners nella traslocazione. Nella
maggioranza dei casi queste traslocazioni portano
a disregolazione di geni di trascrizione presenti
nella regione partner della traslocazione che vengono
giustapposti a geni regolatori dei loci del
TCR traslocati. Tra i geni più comunemente coinvolti
vi sono i fattori di trascrizione HOX11 (TLX1)
(10q24) (nel 7% dei bambini e nel 30% degli adulti)
e HOX11L2 (TLX3) (5q35) presente nel 20% dei
bambini e nel 10-15% degli adulti. Altri fattori di
trascrizione coinvolti nelle traslocazioni sono:
MYC, TAL1, RBTN1, RBTN2 e LYL1 (1, 16).
Tra le delezioni presenti, la più importante è la
del(9p) che determina la perdita del gene soppressore
CDKN2A. Infine, in circa il 50% dei casi si
osservano mutazioni che coinvolgono il gene
NOTCH 1 che codifica per una proteina fondamentale
per l’iniziale maturazione del linfocita T.
La presenza di queste mutazioni missense nel
gene portano come conseguenza all’aumento dell’emivita
della proteina NOTCH1. Secondo i dati
di uno studio recente, la mutazione del gene
NOTCH1 sembra associata ad una ridotta sopravvivenza
nei pazienti adulti e non nei bambini affetti
da T-ALL (17).
Analisi genomiche più complesse condotte su
ampie casistiche di LBL/LLA confermano di fatto
quanto già noto relativamente alla presenza di
multiple alterazioni geniche ampliando il numero
di loci coinvolti. Alcuni studi hanno mostrato la
presenza di lesioni genetiche nascoste nella pressoché
totalità dei casi di LBL/LLA dell’adolescente
e dell’adulto, in analogia a quanto osservato
nei casi di LLA pediatrici (18).
Più recentemente, studi sui profili di espressione
genica mediante tecniche di DNA micro-array hanno
evidenziato alcune signatures geniche che corrispondono
a specifici stadi di maturazione che
si osservano durante lo sviluppo dei linfociti normali
(19). In particolare per i T-LBL: LYL1 signature
corrisponde allo stadio di pro-T, HOX11+