Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

More documents

Recommendations

Info

si (15, 42-45). Il ALCL ALK+ è un’entità autonoma dal punto di vista nosografico perché caratterizzata a livello biologico dal riarrangiamento del gene ALK sul cromosoma 2p23 (1, 5, 46). Diverse traslocazioni possono coinvolgere il gene ALK; la più comune è la t(2;5) (p23;q35). Tale traslocazione porta alla fusione del gene ALK posto sul cromosoma 2 con il gene Nucleofo - smina (NPM) posto sul cromosoma 5; ne risulta un gene di fusione che codifica per una proteina chimerica di 80-kDa NPM-ALK, dotata di un’attività tirosinochinasica intrinseca. La cascata intracellulare che deriva dall’attivazione di ALK dipende dal tipo di traslocazione (1, 5, 46). Diversi studi molecolari hanno dimostrato il ruolo dell’oncogene NPM-ALK nel processo di trasformazione neoplastica (46, 47). Studi in vitro hanno dimostrato che proteine chimeriche ALK costitutivamente attivate inducono la trasformazione, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. Il processo di oncogenesi è mediato dall’attivazione di cascate di segnale intracellulare tra cui il pathway di JAK3-STAT3, ERK e PI3-Akt (46, 47). Da un punto di vista morfologico esistono almeno 5 varianti, non correlate alle varianti geniche di ALK: comune, a piccole cellule, linfoistiocitica, Hodgkin-like e composita. Tutte le varianti contengono le cosiddette hallmark cells, cellule patognomoniche, caratterizzate da un nucleo eccentrico e reniforme e una regione di Golgi eosinofila. La proteina ALK può essere riscontrata sia nel nucleo sia nel citoplasma delle hallmark cells (1, 5). Per quanto riguarda l’immunofenotipo, le cellule neoplastiche sono uniformemente CD30 positive sia in superficie sia sulla regione di Golgi; frequente è anche la positività di EMA (epithelial membrane antigen) e di markers citossici (TIA-1, perforina e granzyme B). Le cellule neoplastiche mostrano un fenotipo T aberrante con un’espressione difettiva di molti antigeni T e spesso mostrano un apparente fenotipo null. In quest’ultimo caso l’origine T cellulare del ALCL ALK positivo è dimostrabile dal riarrangiamento clonale delle catene β e γ del TCR. L’espressione di CD3 è assente nel 75- 80% dei casi, così come l’espressione di CD5 e CD7 e CD8; al contrario marcatori come CD2, CD4 e CD45 sono espressi in molti casi (1, 5). - ALCL ALK negativo. Come già accennato, nella più recente classificazione WHO, l’ALCL ALK nega- Linfomi non Hodgkin T/NK tivo è considerato un’entità provvisoria da distinguere sia dall’ALCL ALK positivo sia dai PTCL, NOS. Il meccanismo di oncogenesi non è noto (1). La prognosi è significativamente peggiore rispetto all’ALCL ALK positivo (OS a 5 anni, 30-51%) ma migliore rispetto ai PTCL-NOS (10, 15, 29). Dal punto di vista della morfologia, l’ALCL ALK negativo è simile all’ALCL ALK positivo nella variante comune, anche se le hallmark cells sono di maggiori dimensioni e più pleomorfe. Non sono state identificate varianti istologiche specifiche (5). L’immunofenotipo dell’ALCL ALK negativo è simile all’ALCL ALK positivo. La diagnosi differenziale tra ALCL ALK negativo e PTCL-NOS può essere difficoltosa: i PTCL-NOS mostrano un’espressione del CD30 a diversa intensità in una minoranza di casi mentre il ALCL ALK negativo è intensamente CD30 positivo; la perdita di marcatori di superficie della linea T è evento più raro nei PTCL-NOS così come l’espressione di EMA. Da un punto di vista pratico, la classificazione WHO raccomanda che la diagnosi di ALCL ALK negativo sia posta solo se la morfologia e l’immunofenotipo sono simili ai casi ALK positivi e in assenza dell’overespressione di ALK (1, 5, 29). Linfoma T angioimmunoblastico Il linfoma T angioimmunoblastico (Angioimmu - noblastic T cell Lymphoma, AITL) è una delle entità più comuni tra i PTCLs in Occidente; rappresenta infatti il 25-30% dei casi di PTCLs in Europa (Tabella 3) (10). L’incidenza è maggiore in età avanzata (età mediana, 60 anni). Clinicamente, i pazienti si presentano con adenopatie superficiali, epatosplenomegalia, sintomi B, in particolare febbre e calo ponderale e in oltre la metà dei casi sono presenti un rash cutaneo e artralgie. Gli esami di laboratorio spesso mostrano un’ipergammaglobulinemia policlonale e un’anemia emolitica con test di Coombs diretto positivo. Circa l’80% dei pazienti esordisce in stadio avanzato di malattia (stadio III o IV) con coinvolgimento di sedi extranodali quali milza, midollo osseo, cute, fegato e polmone. La prognosi è sfavorevole con una mediana di sopravvivenza inferiore a 3 anni, anche se da alcuni studi emerge che il 30% dei pazienti affetti da AITL sono long-term survivors (5, 48). 69
70 Seminari di Ematologia Oncologica Le seguenti caratteristiche anatomo-patologiche fanno dell’AITL un’entità distinta e ben definita tra i PTCLs: - un diffuso infiltrato polimorfo costituito da cellule neoplastiche T di media taglia con abbondante citoplasma chiaro, piccoli linfociti, istiociti o cellule epitelioidi, immunoblasti, eosinofili e plasmacellule; - intensa vascolarizzazione; - proliferazione perivascolare di cellule follicolari dendritiche (follicular dendritic cells, FDC); - la presenza di grandi cellule B ad abito blastico, spesso EBV positive, che ricordano morfologicamente la cellula di Reed-Sternberg. Il background reattivo è spesso predominante rispetto alla componente neoplastica (49). Le diverse componenti cellulari si distribuiscono in modo da creare tre diversi quadri morfologici o pattern architetturali: - con follicoli iperplastici (pattern I, poco frequente); - con follicoli depleti (pattern II); - senza follicoli (pattern III). La progressiva perdita dei follicoli corrisponde ad un progressivo incremento della componente neoplastica e rappresenta quindi uno stadio più avanzato di malattia (50, 51). Le cellule neoplastiche nell’AITL sono linfociti T maturi CD4+ CD8- ed esprimono la maggior parte degli antigeni pan-T (Tabella 2) (1). È stato recentemente dimostrato che la controparte normale dell’AITL è un particolare subset di linfociti T helper follicolari (follicular helper T cells, TFH) (50, 52, 53). I TFH sono fisiologicamente situati al limite tra la zona del mantello e i centri germinativi dove interagiscono con le cellule B inducendo l’espressione di AID (activation-induced deaminase), importante nella differenziazione dei linfociti B. In effetti la maggior parte dei casi di AITL esprime CD10 e BCL6, tipicamente associati ai centri germinativi ed alle TFH cells, e CXCL13, chemochina che favorisce l’espansione delle cellule B, la differenziazione in plasmacellule e l’ipergammaglobulinemia (50, 52, 53). Ad ulteriore conferma, recentemente studi di GEP hanno mostrato un profilo di espressione genica simile tra le TFH e le cellule neoplastiche dell’AITL. Inoltre, gli studi di GEP hanno confermato la predominanza della componente cellulare reattiva nel milieu cellulare. In sostanza, le cellule non neoplastiche coinvolte nella risposta immune umorale rappresentano la principale caratteristica distintiva dell’AITL (54). Il VEGF (vascular endothelial growth factor) è altamente espresso nell’AITL, è responsabile della tipica intensa vascolarizzazione e potrebbe rappresentare un possibile target terapeutico (5). Le alterazioni molecolari che sottendono alla trasformazione neoplastica delle TFH non sono ad oggi note. Recenti studi di citogenetica hanno individuato tra le alterazioni più frequenti la trisomia dei cromosomi 3, 5 e 21, la perdita di 6q e del cromosoma X (55). Linfoma T/NK extranodale (nasal type) Le entità definite extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type (NK/TCLs) rappresentano circa il 5-10% dei LNH registrati soprattutto in Estremo Oriente e nel Sud- Centro America, mentre rappresentano un’entità rara nelle popolazioni Occidentali (10). Nella classificazione REAL, i NK/TCLs erano chiamati “linfomi angiocentrici” per il caratteristico pattern di crescita angioinvasivo, con distruzione vascolare e necrosi. Da un punto di vista anatomo-patologico è facilmente riconoscibile un’invasione dell’albero vascolare da parte delle cellule neoplastiche con conseguente occlusione vascolare, ischemia e necrosi tissutale (29). La 3 a edizione della WHO ha sostituito il termine linfomi angiocentrici con il termine extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type per i seguenti motivi (2): - la definizione NK/T è stata utilizzata per indicare che nella maggior parte dei casi la cellula neoplastica deriva da cellule NK [CD2+, CD56+, cCD3 +, EBV+] ma che in rari casi, pur con le stesse caratteristiche cliniche e morfologiche, la cellula neoplastica può esprimere un fenotipo T (EBV+ CD56- cytotoxic T cell); - il termine nasal-type è stato utilizzato in considerazione del fatto che la maggior parte dei casi si presenta a livello della cavità nasale e delle strutture anatomiche ad essa associate. Per quanto riguarda l’immunofenotipo, le cellule neoplastiche esprimono fenotipo NK e sono tipicamente CD2+. Il marcatore di superficie CD3 è negativo mentre è positivo il cCD3 ; questo pattern è tipico di neoplasie di derivazione NK. Molecole citossiche quali granzyme B, perforine
Page 1 and 2:
NEL PROSSIMO NUMERO CELLULE STAMINA
Page 3 and 4:
2 Periodicità Quadrimestrale Scopi
Page 6 and 7:
Meccanismi patogenetici MARCO FANGA
Page 8 and 9:
nei tassi di guarigione dopo chemio
Page 10 and 11:
muovere la proliferazione cellulare
Page 12 and 13:
CHOP, e impongono la necessità per
Page 14 and 15:
pur in assenza di mutazioni dei gen
Page 16 and 17:
Chen HT, McBride KM, et al. Role of
Page 18 and 19:
Linfomi non Hodgkin a grandi cellul
Page 20 and 21: L’analisi tramite gene expression
Page 22 and 23: centrale (SNC) è circa il 5%. Per
Page 24 and 25: per il trattamento in prima linea d
Page 26 and 27: DLBCL single-agent efcaci Lenalidom
Page 28 and 29: Borchmann P, Viardot A, et al. Aggr
Page 30 and 31: Linfoma mantellare MARCO LADETTO, S
Page 32 and 33: nadipendenti (p16 INK4a /p16 ARF )
Page 34 and 35: Ki-67 non è facilmente ottenibile
Page 36 and 37: il controllo a lungo termine della
Page 38 and 39: tazione geriatrica multidimensional
Page 40 and 41: ti (81). Il bortezomib dunque sembr
Page 42 and 43: physiologic cells of the follicle m
Page 44 and 45: CHOP and 3x DHAP plus Rituximab fol
Page 46: Grigg A, Wolf M, Pfreundschuh M, et
Page 49 and 50: 48 Seminari di Ematologia Oncologic
Page 62 and 63: Linfomi non Hodgkin T/NK ANNALISA P
Page 64 and 65: Linfomi non Hodgkin T/NK CD3 CD4 CD
Page 66 and 67: ni del Giappone dove l’infezione
Page 68 and 69: ti nel 45% dei casi, una percentual
Page 72 and 73: e TIA-1 sono anch’esse espresse.
Page 74 and 75: kin-diftitox (74). Solo nell’isto
Page 76 and 77: so un linker proteico sensibile all
Page 78 and 79: cell lymphomas: initial features, n
Page 80: 71. Tucci A, Cerqui E, Ungari M, et
show all

Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?