Seminari di Ematologia Oncologica - Società Italiana di Ematologia

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L’analisi tramite gene expression profiling (GEP) ha permesso di risolvere a livello massimo di sensibilità la eterogeneità biologica del DLBCL, identificando due categorie maggiori sulla base di patterns di espressione genica: - una categoria di DLBCL caratterizzata da profilo di espressione genica delle cellule B del centro germinativo (Germinal Center B Cell); - una categoria di DLBCL con profilo di espressione genica simile a quello delle cellule B periferiche attivate (Activated B Cell) (14) (Figura 2). Al fine di trasferire i risultati degli studi di espressione genica nella pratica clinica, il gruppo di Hans (15) ha studiato mediante immunoistochimica su tissue microarray il pattern di espressione delle proteine CD10, Bcl-6, IRF4/MUM1, Bcl-2, ciclina D2, e FOXP1, la cui espressione a livello di mRNA era fortemente associata con i gruppi GCB o ABC. I risultati sono stati usati per sottoclassificare i casi di DLBCL in due sottogruppi, GCB e non-GCB (reminiscente della categoria ABC), in FIGURA 2 - Tecnologia del gene array. Due patterns caratteristici dei DLBCL: Germinal Center B cell e Activated B Cell. CD10 + - Linfomi non Hodgkin a grandi cellule GCB (42 cases) + BCL-6 - MUM1 - Non-GCB (61 cases) base alla espressione dei tre marcatori CD10, BCL6 e IRF/MUM1 (Figura 3). La rilevanza clinica della distinzione tra GCB e ABC deriva dalla osservazione che, se identificato mediante GEP, il gruppo di linfomi ABC ha una prognosi più sfavorevole. Il gruppo ABC presenta un’attivazione costitutiva del pathway di NF-kB sostenuta da lesioni genetiche che colpiscono diversi geni apparteneti a questo pathway tra cui TNFAIP3/A20, CARD11, CD79A, CD79B, MYD88. Su tale base, Dunleavy (16) ha testato l’associazione di bortezomib, inibitore di NF-kB, alla chemioterapia di prima linea (DA- EPOCH) e ha dimostrato un possibile vantaggio dell’associazione nel gruppo ABC rispetto al gruppo GCB. Oltre alla biologia della cellula tumorale, rivestono un ruolo determinante anche le caratteristiche genetiche dell’ospite che sono alla base dello studio della farmacogenetica. Studi di farmacogenetica hanno documentato che i polimorfismi dell’ospite sono coinvolti nel metabolismo, nella detossificazione dei farmaci e sono responsabili, almeno in parte, della variabilità in termini di efficacia e tossicità dello stesso trattamento in soggetti diversi (17, 18). n TERAPIA DI PRIMA LINEA Non-GC (27 cases) GCB (22 cases) FIGURA 3 - Albero decisionale di Hans per la classificazione dei DLBCL sulla base dell’immunoperossidasi/tissue microarray (15). L’aggiunta del rituximab alla chemioterapia standard CHOP21 o alla chemioterapia dose-dense CHOP14 ha migliorato significativamente la prognosi dei DLBCL rispetto all’era pre-rituximab. + 19
20 Seminari di Ematologia Oncologica Tuttavia, i pazienti a prognosi sfavorevole hanno una probabilità di cura solo nel 45-55% dei casi; in tali gruppi di pazienti devono essere presi in considerazione approcci terapeutici sperimentali, nell’ambito di studi clinici, al fine di incrementare le loro chances terapeutiche. Pazienti giovani Nei pazienti affetti da DLBCL a basso rischio (IPI 0-1), in accordo con i risultati dello studio MInT, lo standard di terapia è rappresentato da 6 cicli R- CHOP21 con consolidamento radioterapico sulle masse bulky o sulle localizzazioni extranodali (19). Nei pazienti ad alto rischio, numerosi studi di fase II hanno dimostrato che l’associazione di rituximab alla chemioterapia dose-dense CHOP14like è fattibile ed efficace in pazienti giovani affetti da DLBCL. Brusamolino et al. (20) hanno dimostrato la fattibilità di R-CHOP14 con supporto di Pegfilgrastin in 50 pazienti affetti da linfoma aggressivo di nuova diagnosi; la dose-intensity del trattamento è stata del 95% con una bassa incidenza di neutropenie febbrili. Tuttavia, da questo studio è emerso il rilevante rischio di polmoniti da pneumocystis in corso di chemioimmunoterapia; per tale motivo, la profilassi con cotrimoxazolo è obbligatoria in questo gruppo di pazienti. Al fine di migliorare la prognosi nei pazienti affetti da DLBCL di nuova diagnosi ad alto rischio, sono stati sperimentati schemi di chemioterapia ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali autologhe periferiche (HDC+ASCT). Ad oggi, l'approccio HDC+ASCT è raccomandato nei pazienti giovani eligibili a trapianto che non hanno ottenuto una remissione completa al trattamento di prima linea o in pazienti che hanno una recidiva chemiosensibile della malattia. Secondo le linee guida della Società Italiana di Ematologia (SIE), HDC+ASCT in prima linea è indicato solo all’interno di protocolli clinici sperimentali (21). Il rischio di recidiva a livello del sistema nervoso Author Treatment Inclusion FFS/OS CR% TD% Brusamolino (20) RCHOP14
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