Farmaci antinfiammatori steroidei

RECETTORI
4. Recettori
intracellulari
• Recettori per ormoni steroidei e tiroidei, vit.D
• Proteine monomeriche citoplasmatiche o nucleari
• Tempo di attivazione: decine di minuti-ore
• I recettori intracellulari sono fattori di trascrizione attivati dal
ligando. In seguito alla attivazione sono in grado di modulare la
sintesi proteica in senso positivo o negativo

Recettori intracellulari
Nella classe 3 gli ER sono nucleari, mentre GR, MR, PR, AR sono
citoplasmatici
Tutti formano omodimeri

Specificità di azione:
1. Variabilità dominio A/B
Recettori intracellulari
2. Differente interazione con co-attivatori e co-repressori
3. Differente espressione della proteina recettoriale nei vari tessuti
4. Metabolismo tessuto-specifico degli ormoni

Recettori intracellulari
I recettori intracellulari possono
essere attivati da:
A. Interazione con il ligando (GR, MR,
AR)
B. In assenza del ligando,
fosforilazione in serina e treonina del
recettore innescata dall’attivazione di
recettori di membrana per fattori di
crescita (ER, PR, TR)

Recettori intracellulari
• L’interazione del dimero attivato con il promotore stimola la
formazione di complessi macroproteici che stimolano la trascrizione
• Legame del complesso CBP/p300-p160-P/CAF al dominio AF-2
acetilazione degli istoni svolgimento della della doppia elica
interazione con gli altri co-attivatori formazione del templato a
singolo filamento

IPOTALAMO
CRH
ADENOIPOFISI
ACTH
CORTECCIA SURRENALE
GLUCOCORTICOIDI
Stress
Prostaglandine
IL-1/IL IL 1/IL-6
TNF-α
TNF

Valori di secrezione e concentrazione plasmatica dei principali ormoni corticosurrenalici.
Secrezione(mg/24h) Conc. Plasmatica (ng/ml)
Cortisolo 8-25 40-180 (u)
20-140 (d)
Corticosterone 1-4 4,2 ± 2,2 (u)
2,4 ± 1,5 (d)
11-Deossicortisolo 0,4 0,9-2,5
Aldosterone 0,15 0,15-0,17
11-Deossicorticosterone 0,6 0,15-0,17
Deidroepiandrosterone 3,0 (u) 5,53 ± 1,78 (u)
0,7 (d) 5,34 ± 1,57 (d)
Androstenedione 2,2 (u) 1,14 ± 0,21 (u)
2,5 (d) 1,80 ± 0,21 (d)
Testosterone 5,59 ± 1,51 (u)
0,48 ± 0,14 (d)
___________

IDROCORTISONE (CORTISOLO)
11β,17α,21-triidrossipregn-4-ene-
3,20-dione
Caratteristiche necessarie per
l’attività biologica:
• Doppio legame C4-C5 e gruppo
chetonico in C3 necessari per attività
glucocorticoide e mineralcorticoide
• Gruppo OH in posizione beta al C11
• Catena laterale di due atomi di C ed
OH in posizione alfa al C17
• Gruppi metilici in C18 e C19 tutte
necessarie per attività
glucocorticoide

In aggiunta alla sintesi corticale i livelli tissutali di cortisolo
sono regolati localmente dall’attività dell’enzima 11-beta
deidrogenasi che interconverte il cortisolo a cortisone
(inattivo)

1930- Observations by Philip Hench in pregnant women with R.A.:
• Ameliorations of symptoms
• Enlargement of adrenal glands
• Substance X from the adrenal glands
• Substance X was not progesterone/estrogen-type of hormone
1930-1940
1948
• 26 adrenal steroids isolated by Edward Kendall in Rochester
and Tadeus Reichstein in Basel 1 ton of animal adrenal gland for
1 g of corticosteroid
• First administration of cortisone in a patient with R.A.

MECCANISMO MECCANISMO DI DI AZIONE AZIONE DEI
DEI
GLUCOCORTICOIDI
GLUCOCORTICOIDI

Recettori per i glucocorticoidi

Fos Jun
AP-1
p50 p65
NF-κB
1. Recettore inattivo
2. Recettore attivato dal
ligando
3. Il monomero
interagisce con altri
fattori di trascrizione
3
4. Dimerizzazione
5. Il dimero interagisce
con GRE positivi
6. Il monomero
interagisce con GRE
negativi
7. Il dimero blocca
l’attività transattivante
di altri fattori di
trascrizione
hsp90
GRα
5
6
7
7
hsp90
hsp56
GRα
HDAC2
HDAC2
hsp90
GRα
GRα hsp56
GRα
2
4
HDAC2
HAT
GRα GRα
GRE positivi
GRE negativi
GRα GRα
Fos
AP-1
Jun
GRα GRα
p50 p65
NF-κB
GLUCOCORTICOIDI
1
citoplasma
hsp90
nucleo

GENI GENI INDOTTI INDOTTI DAI DAI GLUCOCORTICOIDI
GLUCOCORTICOIDI

GENI GENI REPRESSI REPRESSI DAI DAI GLUCOCORTICOIDI
GLUCOCORTICOIDI

IL-1β, β, TNF−α
NF-κB
p65
p50
Inhibition Inhibition of pro pro-inflammatory pro
inflammatory genes
genes
NF-κB
p65
p50
pCAF
Acetylation
CBP
HAT
GLUCOCORTICOIDS
GR
GR
GR
HDAC2
Deacetylation
Gene repression
nucleus
cytoplasm
INFLAMMATORY
GENES

Annexin-1
SLPI
MKP-1
IκB-α
GILZ
Anti-inflammatory
proteins
mRNA
GRE
Induction Induction of of ant ant-inflammatory ant inflammatory genes
genes
GLUCOCORTICOIDS
Gene
Transcription
GR
GR GR
GRIP-1
pCAF
Acetylation
CBP
HAT
nucleus
cytoplasm

MECCANISMO ANTIINFIAMMATORIO ED
IMMUNOSOPPRESSIVO DEI GLUCOCORTICOIDI
Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione della della della della sintesi sintesi sintesi sintesi di di di di proteine
proteine
proteine
proteine
proinfiammatorie proinfiammatorie
proinfiammatorie
proinfiammatorie ed
ed
immunostimolanti
immunostimolanti
immunostimolanti
immunostimolanti
Citochine
Citochine
Citochine
Citochine
Interleuchine 1-6, 6, 11-13, 11 13, 16-18 16 18
TNF-α, TNF , IFN-γ IFN
Chemochine Chemochine
Chemochine
Chemochine e e e e molecole molecole molecole molecole molecole di di di di adesione
adesione
adesione
adesione
IL-8, IL 8, RANTES, MCP-1, MCP 1, MIP-1α, MIP ,
ELAM-1, ELAM 1, ICAM-1, ICAM 1, VCAM-1 VCAM
Enzimi
Enzimi
Enzimi
Enzimi
Fosfolipasi A2, , COX-2, COX 2, iNOS, iNOS
Collagenasi
Induzione Induzione Induzione Induzione della della della della sintesi sintesi sintesi sintesi di di di di proteine
proteine
proteine
proteine
antinfiammatorie antinfiammatorie antinfiammatorie antinfiammatorie ed
ed
ed
ed
immunosoppressive
immunosoppressive
immunosoppressive
immunosoppressive
• Annessina-1
Annessina
• Recettore di tipo II per IL-1 IL
• Endonucleasi
• IκBα
• GILZ
• MAPK fosfatasi-1
fosfatasi

MECCANISMO ANTIINFIAMMATORIO ED
IMMUNOSOPPRESSIVO DEI GLUCOCORTICOIDI
Effetti Effetti Effetti Effetti dei dei
dei
dei glucocorticoidi glucocorticoidi
glucocorticoidi
glucocorticoidi sulle sulle sulle sulle cellule cellule cellule cellule infiammatorie
infiammatorie
infiammatorie
infiammatorie
• Aumento dei neutrofili ematici
• Inibizione attività attivit dei neutrofili e macrofagi (chemiotassi
chemiotassi, , fagocitosi,
produzione di radicali liberi, presentazione dell’antigene, dell antigene, etc.)
• Riduzione dei monociti (CSFs CSFs), ), eosinofili (IL-5) (IL 5) e basofili ematici
• Riduzione dei mastociti tissutali (IL-3) (IL 3) ed inibizione del rilascio di istamina
• Riduzione dei linfociti T ematici (redistribuzione ( redistribuzione tissutale, tissutale,
apoptosi)
• Inibizione della produzione di anticorpi da parte dei linfociti B
• Inibizione proliferazione endotelio e fibroblasti

I glucocorticoidi inducono apoptosi linfocitaria

Phospholipids
Glucocorticoids
inhibit
Phospholipase A2 COX-1/COX-2
induction
Arachidonate
inhibitors 5-lipoxygenase
inhibitors
PGI 2
vasodilator, hyperalgesic,
inhibits platelet
aggregation
Cyclo-oxygenase
1 and 2
Cyclic endoperoxides
TXA 2
stimulates platelet
aggregation,
vasoconstrictor
Dual COX/5-LO
inhibitors
PGF 2α PGD 2 PGE 2
broncoconstrictor, inhibits platelet vasodilator,
myometrial aggregation, hyperalgesic
contraction vasodilator
Receptor
antagonists
5-lipoxygenase
5-HPETE
LTA 4
LTC 4
LTD 4
LTE 4
LTB 4 (chemotaxin)
Bronchoconstrictors,
increase vascular
permeability

Nature New Biology 238, 1972 .
Effects of Anti-inflammatory Drugs on
Prostaglandin Biosynthesis.
RJ Flower, R Gryglewski, K. Herbaczynska-Cedro and JR Vane.
I glucocorticoidi
non hanno effetto
su preparazioni
enzimatiche
subcellulari

The first evidence
Nature Vol 287, No. 5778, pp. 147-149, September 11 1980
Macrocortin: A A Polypeptide Causing The
Anti-phospholipase Effect Of
Glucocorticoids.
Geoffrey J. J. Blackwell*, Rosa Carnuccio, Massimo Di
Rosa, Roderick J. Flower*, Luca Parente* & Paola
Persico.
Institute of Experimental Pharmacology, Faculty of Pharmacy, University of
Naples, Via L.Rodino 22, 80138, Naples, Italy.
*The Wellcome Research Laboratories, Langley
Beckenham, Kent, BR3 3BS, UK.

Identification and cloning
Nature, 320, 1986. 77
Cloning and Expression of
Human Lipocortin, a
Phospholipase A 2 Inhibitor
with Potential Antiinflammatory
Activity..
BP Wallner, RJ Mattiliano, C Hession,
RL Cate, EP Chow, JL Browning,
KL Ramchandran and RB Pepinsky.
Biogen Corporation, Boston

Characterisation of Lipocortin-1 (Annexin-1).
• A 37kDa protein with a
short N-terminus with
several phosphorylation
sites.
• 4 repeating sub-units
which exhibit Ca 2+
binding.
• Promoter includes TATA
box, AP-1 site and a GRE.
N C

Anx-1 in paw oedema test.
Oedema (ml).
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
*
*
*
0 1 2 3 4 5
h.
*
*
*
*
*
*
Control
10mcg Anx-1
50mcg Anx-1
IC 50 for Anx-1 in carrageenin oedema assay is ~0.54 nmol
approximately 150x more potent than indomethacin.

% inhibition
Anx-1 blocks IL-1 induced PMN
100
80
60
40
20
0
.01
(6)
.1
(6)
(22)
(5)
(5)
(4)
1
(4)
Dose [nmol i.v.]
migration.
(6)
10
(10)
(16)
(8)
100
(6)
(11)
1000
Anx-1
Ac2-26

GLUCOCORTICOIDI ANNESSINA-1
Inibizione PLA2
Inibizione dell’espressione
di COX-2 ed iNOS
Inibizione della migrazione
leucocitaria
Induzione di apoptosi
Risoluzione del
processo
infiammatorio

2009

MECCANISMO ANTIINFIAMMATORIO ED
IMMUNOSOPPRESSIVO DEI GLUCOCORTICOIDI

FARMACOLOGIA CLINICA
DEI
GLUCOCORTICOIDI

INDICAZIONI CLINICHE DEI GLUCOCORTICOIDI
• Terapia sostitutiva in stati di deficit corticosurrenalico
• Terapia antiinfiammatoria ed immunosoppressiva
Louis S. Goodman & Alfred Gilman
The Pharmacological Basis of Therapeutics
3rd Edition, 1965
WITH THE EXCEPTION OF SUBSTITUTION THERAPY
THE ADMINISTRATION OF CORTICOSTEROIDS AND
THEIR CONGENERS IN DISEASE IS EMPIRICAL

L.L. Brunton, B. Chabner, B. Knollman
Goodman & Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 12th Edition, 2011
WITH THE EXCEPTION OF REPLACEMENT THERAPY
IN DEFICIENCY STATES, THE USE OF
GLUCOCORTICOIDS LARGELY IS EMPIRICAL

Insufficienza surrenalica
Terapia sostitutiva
• Primaria, m. di Addison congenita
autoimmunità
infezioni
neoplasie
farmaci
• Secondaria da patologie ipofisarie o ipotalamiche o da
interruzione improvvisa della somministrazione di
glucocorticoidi

Iperplasia surrenalica congenita
• causata da difetti genetici
• mutazioni del CYP21
• riduzione della sintesi di cortisolo
• aumento della sintesi di androgeni
Terapia sostitutiva
• mancata inibizione del rilascio di ACTH
• iperplasia surrenalica

NEJM, 2009

Insufficienza surrenalica acuta
Terapia sostitutiva
• caratterizzata da sintomi GI, iponatremia, iperkaliemia, letargia,
ipotensione
• 100 mg idrocortisone i.v. ogni 8 ore fino ala stabilizzazione poi 25
mg i.v. ogni 6-8 ore
Insufficienza surrenalica cronica
• caratterizzata da sintomi simili, ma meno severi
• 25-30 mg idrocortisone per os al giorno in 2-3 somministrazioni di
cui il 60-70% della dose al mattino
• 0.05-0.2 mg al giorno di fludrocortisone

Indicazioni terapeutiche dei glucocorticoidi in patologie
extrasurrenaliche
Indicazioni elettive
Indicazioni selettive
Malattie in cui i GC sono la
terapia di elezione in assenza
di controindicazioni
Malattie in cui i GC non
rappresentano la prima scelta,
ma si tratta di patologie gravi
con complicanze o resistenti
ad altre terapie

Indicazioni terapeutiche dei glucocorticoidi in patologie extrasurrenaliche
Indicazioni reumatologiche: lupus lupus eritematoso
eritematoso sistemico sistemico (LES), (LES), polimiosite
polimiosite,
polimiosite
dermatomiosite
dermatomiosite, dermatomiosite vasculiti vasculiti, vasculiti
polimialgia e e e febbre febbre reumatica,
reumatica, reumatica, artrite
artrite
reumatoide
reumatoide, reumatoide
reumatoide,
, sindrome sindrome sindrome di di Sj Sjögren Sj
gren gren. gren
Indicazioni pneumologiche: stato stato di di male male asmatico, asmatico, sarcoidosi
sarcoidosi
sarcoidosi,,,, asma
asma
bronchiale bronchiale bronchiale (per (per via via inalatoria) inalatoria), inalatoria) inalatoria) , fibrosi fibrosi polmonari polmonari interstiziali
interstiziali.
interstiziali
Indicazioni ematologiche: leucemie leucemie acute, acute, linfomi linfomi di di Hodgkin Hodgkin e e non non-Hodgkin
non Hodgkin
(in (in schemi schemi polichemioterapici polichemioterapici standardizzati), standardizzati), anemie anemie emolitiche
emolitiche
emolitiche
autoimmuni
autoimmuni, autoimmuni , porpora idiopatica idiopatica idiopatica trombocitopenica
trombocitopenica, trombocitopenica leucemia leucemia linfatica
linfatica
cronica, cronica, mieloma mieloma mieloma multiplo, multiplo, multiplo, anemia anemia aplastica aplastica, aplastica agranulocitosi
agranulocitosi.
agranulocitosi
. .
Indicazioni nefrologiche: glomerulonefrite glomerulonefrite a a lesioni lesioni minime minime con con sindrome
sindrome
nefrosica nefrosica, nefrosica glomerulonefrite secondaria secondaria (LES, (LES, crioglobulinemia
crioglobulinemia),
crioglobulinemia ),
glomerulonefrite glomerulonefrite a a progressione progressione rapida
rapida rapida,,,, glomerulonefrite
glomerulonefrite glomerulonefrite membranosa membranosa con
con
sindrome sindrome nefrosica nefrosica, nefrosica
glomerulonefrite
glomerulonefrite a a sclerosi sclerosi locale locale con con sindrome
sindrome
nefrosica nefrosica. nefrosica nefrosica.
.
Indicazioni elettive – Indicazioni selettive

Indicazioni terapeutiche dei glucocorticoidi in patologie extrasurrenaliche
Indicazioni dermatologiche: per per per via via sistemica: sistemica: pemfigo pemfigo, pemfigo pemfigo pemfigoide bolloso,
bolloso,
eritrodermia
eritrodermia; eritrodermia
eritrodermia;
; per per via via locale locale e/o e/o sistemica: sistemica: eczema, eczema, orticaria orticaria acuta,
acuta,
angioedema
angioedema, angioedema , eritemi eritemi polimorfi, polimorfi, dermatite dermatite atopica atopica, atopica lichen simplex simplex cronico,
cronico,
psoriasi, psoriasi, necrolisi necrolisi epidermica epidermica tossica.
tossica.
Indicazioni gastrointestinali ed epatiche: colite colite ulcerosa, ulcerosa, ulcerosa, morbo morbo di di Crohn Crohn, Crohn Crohn,
,
epatite epatite cronica cronica attiva, attiva, epatite epatite virale virale colostatica
colostatica
Indicazioni infettivologiche: setticemie setticemie da da da batteri batteri gram gram-negativi gram negativi con
con
eccessiva eccessiva eccessiva risposta risposta infiammatoria, infiammatoria, meningiti meningiti da da Haemophilus Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae,
influenzae influenzae influenzae
meningo meningo-encefaliti meningo encefaliti virali, virali, polmonite polmonite da da Pneumocystis
Pneumocystis Pneumocystis
Pneumocystis carini, carini carini carini mononucleosi
infettiva, infettiva, tubercolosi tubercolosi con con componente componente essudativa
essudativa.
essudativa
Indicazioni elettive – Indicazioni selettive

CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEI GLUCOCORTICOIDI
Controindicazioni
assolute
Controindicazioni
relative
• osteoporosi grave (schiacciamenti vertebrali)
• diabete instabile
• psicosi gravi
• stati di immunodeficienza
• osteoporosi lieve
• diabete stabile
• infezioni in atto
• ulcera peptica attiva
• ipertensione arteriosa grave
• insufficienza renale grave

CONSIDERAZIONI PER UN CORRETTO
USO CLINICO DEI GLUCOCORTICOIDI
1. Utilizzare solo in presenza di una diagnosi definita
2. La dose terapeutica va individuata ‘by trial and error’
3. Somministrare la dose efficace più bassa per il periodo più breve
in un’unica somministrazione alle ore 8.00
4. Instaurare quanto prima possibile una somministrazione a giorni
alterni
5. Ridurre l’apporto calorico per prevenire l’aumento di peso
6. Ridurre l’assunzione di sodio per prevenire edemi ed ipertensione
7. La severità e l’incidenza degli effetti collaterali aumentano con la
dose e la durata di somministrazione
8. La somministrazione di alte dosi per brevi periodi causa trascurabili
effetti collaterali
9. La sospensione improvvisa di una terapia prolungata con alte dosi di
glucocorticoidi può causare una grave crisi di insufficienza surrenale
acuta

O
O
O
O
HO
CH 3
Prednisolone
HO
CH 3
HO
HO
CH 3
CH 3
F
Fludrocortisone
F
Triamcinolone
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 2OH
C
C
O
CH 2OH
OH
O
OH
CH 2OH
C
O
OH
CH 2OH
C
O
OH
OH
CH 3
O
O
O
O
O
CH 3
HO
HO
CH 3
CH 3
HO
CH 3
F F
Betametasone
Prednisone
Metilprednisolone
Parametasone
CH 3
F
CH 3
CH 2OH
C
CH 3
CH 3
CH 3
C
O
OH
CH 2OH
C
O
OH
CH 2OH
C
O
OH
CH 2OH
O
OH
Desametasone
CH 3
CH 3
O
O
O
CH 3
Triamcinolone
Acetonide
HO
HO
CH 3
CH 3
Cl
Beclometasone
Dipropionato
Mometasone
Furoato
F
Cl
C
CH3 CH 3
CH 3
CH 2OH
C
O
O
O
CH 2OCOC 2H 5
CH 2Cl
C
O
O
O
O
OCOC 2H 5
CH 3
O
CH 3
O
O
C
HO
CH 3
CH 3
CH 3
HO
HO
CH 3
CH 3
F
CH 3
Clobetasolo-17-propionato
O
F
F
F
F
C
CH3 CH 2OH
CH 3
O
Fluocinolone
Acetonide
CH 2Cl
C
C
O
O
O
SCH 2F
OCOC 2H 5
O
C
CH 3
OCOCH 2CH 3
CH 3
Fluticasone propionato
CH 3
CH 3

Attività Attivit relativa Emivita
antiinfiammatoria mineralocorticoide plasmatica biologica
(min min) (h)
Cortisolo 1 1 90 8-12 12
Prednisolone 4 0.8 200 12-36 12 36
Metilprednisolone 5 0.5 200 12-36 12 36
Parametasone 10 0 36-72 36 72
Betametasone 25 0 300 36-72 36 72
Desametasone 25 0 300 36-72 36 72

DOSI DEI GLUCOCORTICOIDI
(prednisolone equivalenti)
Dosi basse 5-15 mg/die
Dosi intermedie
Dosi alte
20-40 mg/die
> 40 mg/die

INDICAZIONI PER LA SOMMINISTRAZIONE DI
GLUCOCORTICOIDI AD ALTE DOSI PER BREVI PERIODI
(> 200 mg/die di prednisolone)
• insufficienza surrenalica acuta
• crisi di rigetto di trapianto
• shock anafilattico, settico
• edema cerebrale
• traumi spinali
• come antiemetici in chemioterapia antiblastica

EFFETTI
COLLATERALI
DEI
GLUCOCORTICOIDI
SINDROME DI CUSHING
IATROGENA

Principali effetti collaterali dei glicocorticoidi
______________________________________________________________________
Cardiovascolari
- ipertensione
- tromboflebite
Dermatologici
- ecchimosi e petecchie
- strie
- acne
- dermatiti da contatto
Endocrini
- soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene
- irsutismo
- impotenza
- irregolarità mestruali
- ritardo o arresto della crescita nei bambini
Gastrointestinali
- ulcera peptica
- emorragia gastrica
Immunitari
- aumentata sensibilità alle infezioni
- ritardata guarigione di ferite
Neuropsichici
- iperattività psicomotoria
- euforia
- insonnia
- sindromi depressivo-maniacali
- psicosi schizofreniche
Oftalmici
- cataratta posteriore sottocapsulare
- aumento della pressione endoculare, glaucoma
- cheratiti
Osteomuscolari
- osteoporosi
- fratture vertebrali da compressione
- necrosi asettica delle teste femorali ed omerali
- miopatia
Metabolici
- Glicidici: iperglicemia, diabete, insulinoresistenza
- Proteici: catabolismo proteico con bilancio negativo di azoto
- Lipidici: obesità del tronco, faccia a luna piena, gobba di bufalo (buffalo hump)
-Elettrolitici: ritensione di sodio ed acqua , alcalosi ipocalemica, ipocalcemia, calciuria

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• SOPPRESSIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
• 20-30 mg/die di prednisolone > 1 settimana
• inibizione di CRH e POMC (GRE negative)
• atrofia surrenalica
• sindrome da sospensione acuta del trattamento
• Somministrazione del glucocorticoide in
dose unica mattutina
• Sospensione graduale del trattamento
farmacologico

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• EFFETTO DIABETOGENO
• aumento della gluconeogenesi
• azione anti-insulinica periferica (riduzione dei GLUT)
• aggravamento diabete preesistente
• sindrome diabetica in soggetti geneticamente predisposti
• Uso preferenziale del deflazacort
• Potenziamento terapia antidiabetica

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• RITENSIONE IDROSALINA
• induzione di ENaCs (Epithelial Na 2+ Channels)
• induzione di SGK (Serum and Glucocorticoid-regulated Kinase)
• alcalosi ipokalemica
• ipertensione
• Riduzione dell’assunzione di sodio
• Somministrazione di potassio
• Aggiustamento delle dosi

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• AUMENTATA SENSIBILITÀ ALLE INFEZIONI
• effetti immunosoppressivi
• GRE positivi nel promotore del CMV (citomegalovirus)
• riattivazione di infezioni latenti
• infezioni opportunistiche
Profilassi chemio-antibiotica

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• MIOPATIA
• induzione di proteine della famiglia ubiquitinaproteasoma
proteolisi muscolare
• specialmente da derivati fluorurati
• debolezza muscolare degli arti e delle articolazioni
scapolo-omerale e pelvica
Limitazione della posologia
< 10 mg/die di prednisolone equivalente

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• RIDISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO
• obesità del tronco
• gibbo a bufalo
• facies lunare
Limitazione della posologia
< 10 mg/die di prednisolone equivalente

Buffalo hump in a 34yr old woman taking corticosteroids

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• OSTEOPOROSI
• inibizione di OPG (osteoprotegerina)
• induzione di OPG-L aumento attività osteoclastica
• inibizione di osteocalcina riduzione attività osteoblastica
• apoptosi degli osteoblasti
• inibizione assorbimento intestinale del calcio
• fratture spontanee
• schiacciamento vertebrale
• uso preferenziale del deflazacort
• terapia osteoprotettiva (Ca 2+ , Vit. D, bifosfonati)

Normal & Osteoporotic Bone Architecture
Normal Bone Osteoporotic Bone
Reproduced from J Bone Miner Res 1986;1:15-21 with permission of the American Society for Bone and
Mineral Research. © 1986 by Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• GASTROLESIVITÀ
• aumento della secrezione cloro-peptica
• riduzione della produzione di muco (PGs ?)
• riattivazione o aggravamento di un’ulcera preesistente
Terapia anti-ulcera

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• EFFETTI CUTANEI
• ridotta sintesi di collageno e di KGF (Keratinocyte
Growth Factor)
• ridotta proliferazione di endotelio e fibroblasti
• strie cutanee
• ecchimosi e petecchie
• ritardata guarigione di ferite
Limitazione della posologia
< 10 mg/die di prednisolone equivalente

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
• INIBIZIONE DELLA CRESCITA CORPOREA
• riduzione della sintesi di collageno?
• effetto grave nei bambini
• nanismo
Somministrazione unica al mattino,
eventualmente a giorni alterni
Nei trattamenti locali (asma, patologie cutanee)
utilizzare i composti con alto metabolismo di
primo passaggio

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
(in soggetti geneticamente predisposti)
• EFFETTI OCULARI
• formazione di addotti covalenti steroide-lisine
delle proteine del cristallino
• cataratta sottocapsulare posteriore
• glaucoma
Frequenti esami oftalmologici

EFFETTI COLLATERALI DOSE- E TEMPO-
DIPENDENTI
(in soggetti geneticamente predisposti)
• NECROSI ASETTICA DELLE OSSA
• meccanismo ignoto
• pazienti iperuremici ed iperlipidemici
• teste omerali e femorali

EFFETTI COLLATERALI NON DIRETTAMENTE
COLLEGATI ALLA DOSE O ALLA DURATA DEL
TRATTAMENTO
• DISTURBI NEUROPSICHICI
• inibizione dei recettori 5-HT 1A per antagonismo NF-kB
• Iperattività psicomotoria
• Sindromi depressivo-maniacali
• Psicosi schizofreniche
• PANCREATITE ACUTA
• REAZIONI ANAFILATTOIDI

• Attività antinfiammatoria sperimentale simile al prednisolone
• Minori effetti collaterali sul metabolismo del glucosio, tessuti linfoidi,
atrofia cutanea
• Effetti simili al prednisolone sull’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisisurrene

Farmaci anti-glucocorticoidei

• Malattia di Cushing: adenoma ipofisario ipersecernente ACTH
• Sindrome di Cushing: tumori o iperplasia surrenalica ipersecernente
idrocortisone
• Ketoconazolo, inibitore CYP17
• 600-800 mg al giorno in due somministrazioni
• clinicamente inibitore più efficace e meglio tollerato
• Inibitore metabolico, epatotossicità
• Etomidato, inibitore CYP11B1
• 0.03-0.1 mg/kg i.v.
• effetto rapido in p. non trattabili per via orale
• Mitotano
• 0.5-3 g per os al giorno in 3 somministrazioni
• convertito dai CYP surrenalici in composti reattivi citolitici
• trattamento del carcinoma surrenalico inoperabile
• disturbi GI, atassia, miastenia.