clinica delle reazioni avverse a farmaci - Regione Campania

Reazioni avverse a farmaci in
pazienti con AIDS
Arturo Genovese
Divisione di Immunologia Clinica e Allergologia
Centro Interdipartimentale di Scienze Immunologiche
Università di Napoli Federico II
Corso di Formazione AIDS/HIV per medici della Regione Campania - X Edizione
Napoli , 21 Aprile 2012

Reazioni avverse a farmaci
Risposta non desiderata ed involontaria che si verifica in
seguito alla assunzione, per motivi diagnostici, preventivi
o terapeutici, di un farmaco peraltro appropriato allo
scopo desiderato
(OMS)

Reazioni avverse a farmaci:
classificazione
- reazioni prevedibili (di tipo A) dose-dipendenti:
alta morbilità e bassa mortalità; principalmente correlate
all’azione farmacologica del farmaco
- reazioni imprevedibili (di tipo B) dose-indipendenti:
bassa morbilità; non correlate all’azione farmacologica
ma in rapporto piuttosto con la risposta individuale di
soggetti predisposti

Classificazione delle reazioni avverse a a farmaci
Tipo A Tipo B
Sovradosaggio Intolleranza
Effetti collaterali Idiosincrasia
Effetti secondari o indiretti Reazioni allergiche
Interazioni farmacologiche Reazioni Pseudoallergiche
La grande maggioranza (80%) delle RAF appartengono al gruppo A. Tuttavia quelle di
maggiore interesse per la loro pericolosità sono le reazioni allergiche e pseudoallergiche del
gruppo B.

Reazioni immunopatologiche
Tipo I (IgE-mediata): orticaria, anafilassi
Tipo II (citolitica): anemia emolitica, trombocitopenia
Tipo III (da immunocomplessi): febbre, malattia da siero,
alcune eruzioni cutanee
Tipo IV (ipersensibilità ritardata): dermatite da contatto

Reazioni avverse a farmaci: classificazione
Lieve: non richiede nessun antidoto, né terapie suppletive, né
ricovero ospedaliero.
Moderata: richiede una riduzione della dose del farmaco con un
ricovero o un trattamento specifico.
Grave: quando è potenzialmente pericolosa per la vita e richiede
la sospensione del farmaco.
Mortale: quando è responsabile direttamente o indirettamente
della morte del paziente.

MANIFESTAZIONI CUTANEE DELLE REAZIONI AVVERSE
A FARMACI
Circa il 30% delle reazioni avverse a farmaci interessa la cute
Si verificano nel 2-3% dei pazienti ospedalizzati
Orticaria
Approssimativamente responsabili del 5 % di tutte le reazioni
cutanee da farmaci
Reazione di tipo I
Principali farmaci responsabili penicilline, cefalosporine, sulfamidici, tetracicline,
anti-TNFalfa, antistaminici, ketoconazolo,
aminoglicosidi, fenitoina, carbamazepina,
captopril, FANS, ipoglicemizzanti orali e mdc
radioiodati.
Svensson CK, Cowen EW, Gaspari AA. Cutaneous drug reactions. Pharmacol Rev 2000;53:357-379.

Pemfigo e pemfigoide
Reazioni di tipo II comprendono il pemfigo ed il pemfigoide, patologie bollose
autoimmuni in cui specifici auto-anticorpi colpiscono differenti targets delle giunzioni
intercellulari dell’epidermide (pemfigo) o della giunzione dermo-epidermica
(pemfigoide)
Principali farmaci responsabili pennicillamina, captopril, ampicillina; penicilline,
rifampicina, levodopa, D-pennicillamina,
sulfasalazina, indometacina, furosemide, ACEinibitori,
clonidina, vaccino anti-influenzale,
antipsicotici, ipoglicemizzanti orali

MANIFESTAZIONI CUTANEE DELLE REAZIONI AVVERSE
A FARMACI
VASCULITI
La più comune vasculite da reazione avversa a farmaci è la vasculite
leucocitoclastica, altresì detta da ipersensibilità, che colpisce i piccoli vasi,
prevalentemente a livello cutaneo, con lesioni purpuriche palpabili talora con
lieve necrosi focale ed ulcerazione.
La biopsia cutanea mostra un caratteristico infiltrato di polimorfonucleati e
frammenti nucleari leucocitari (nuclear dust)
Associata alla formazione di immunocomplessi circolanti (reazione del III
tipo secondo la classificazione di Gell e Coombs) comporta un tempo di
latenza variabile da giorni a settimane tra l’inizio della terapia e la
comparsa dei sintomi
La sospensione del farmaco considerato responsabile conduce
solitamente alla risoluzione dei sintomi nel giro di alcuni giorni o settimane.
Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-1523.

Farmaci potenzialmente responsabili di vasculite
Farmaci anti-tiroidei (propiltiouracile, metimazolo) *
Antibiotici (penicilline, aminopenicilline, sulfonamidi,
fluorochinoloni, vancomicina)
Allopurinolo
Diuretici tiazidici
Cinacalcet
Metformina
Olanzapina
Methotrexate
Minociclina *
Anti-TNF
Montelukast *
* Farmaci associati a vasculiti ANCA-positive

Esantemi maculo-papulari
Reazioni di tipo IV
Gli esantemi maculo-papulari rappresentano probabilmente la forma
più comune di reazioni cutanee immuno-mediate
Principali farmaci responsabili antibiotici (penicilline, cefalosporine,
sulfamidici, anfotericina B e gentamicina),
FANS, barbiturici, benzodiazepine,
carbamazepina, fenotiazine, fenitoina, litio,
allopurinolo, captopril, diuretici tiazidici,
ipoglicemizzanti orali
Uetrecht J. Immune-mediated adverse drug reactions. Chem Res Toxicol 2009;22:24-34.

Reazioni cutanee avverse severe
• Eritema multiforme
• Sindrome di Stevens-Johnson
• Necrolisi Epidermica Tossica (TEN)
• Reazione a farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (D.R.E.S.S.)
• Pustolosi Esantematica Acuta Generalizzata (A.G.E.P.)

Eritema multiforme
• Lesioni cutanee “a coccarda “o “a bersaglio”
• Dimensioni di circa 1-3 cm
• Distribuite simmetricamente alle estremità, più rare al tronco
• Accompagnate a dolore, raramente prurito
• Segno di Nikolsky positivo
Assier H et al, Arch Dermatol 199; 132: 711

Eritema multiforme
Le lesioni a coccarda tipiche sono costituite da tre anelli concentrici
con un disco centrale eritematoso e talora purpurico, un anello
intermedio edematoso più chiaro ed un anello più esterno
eritematoso.

Sindrome di Steven-Johnson
• Macule purpuriche simmetriche confluenti
• Distribuite prevalentemente al volto, al tronco (area presternale) e agli arti
superiori
• Interessamento delle mucose in oltre il 90% dei casi
• Alla biopsia cutanea: estesa necrosi epidermica
Teraki Y et al, Clin Exp Dermatol 2009; 35

Sindrome di Steven Johnson

Sindrome di Steven-Johnson

Sindrome di Steven-Johnson

NECROLISI EPIDERMICA TOSSICA
• Macule purpuriche simmetriche evolventi in bolle flaccide
• Distribuite simmetricamente dal volto al tronco fino all’intera superficie
corporea
• Interessamento delle mucose in oltre il 90% dei casi
• Segno di Nikolsky positivo
• Alla biopsia cutanea: necrosi dello strato epidermico con scollamento
sub-epidermico
Wolf R et al, Clin Dermatol 2005; 23

NECROLISI EPIDERMICA TOSSICA

NECROLISI EPIDERMICA TOSSICA

NECROLISI EPIDERMICA TOSSICA

D.R.E.S.S.
• Macule eritematose simmetriche evolventi in papule purpuriche pruriginose
• Distribuzione simmetrica prevalente al volto e al tronco
• Interessamento delle mucose
• Interessamento d’organo (fegato, rene, cuore, polmone, tiroide)
• Linfoadenopatie
• Ipereosinofilia

D.R.E.S.S.

A.G.E.P.
• Pustole non follicolari confluenti sovrapposte a lesioni eritematose diffuse
con tendenza al distacco di larghi strati di epidermide
• Sede d’elezione: pieghe (ascelle, inguine)
• Alla biopsia cutanea: pustole intraepidermiche o subcorneali associate a
edema del derma
vasculite
eosinofilia perivascolare
necrosi focale dei cheratinociti

A.G.E.P.

A.G.E.P.

A.G.E.P.

CLINICA DELLE REAZIONI AVVERSE A FARMACI
INTERESSAMENTO EMATOLOGICO
I farmaci possono interferire con la funzione delle cellule
ematiche, sopprimerne la produzione o causarne la
distruzione attraverso meccanismi immunologici e non
immunologici.
Le citopenie da farmaci immuno-mediate riconoscono
generalmente, come meccanismo patogenetico di base, la
sintesi, farmaco-indotta, di anticorpi diretti contro una linea
cellulare ematica.
Piastrinopenia, anemia emolitica e neutropenia
costituiscono le principali manifestazioni ematologiche di
reazione da ipersensibilità a farmaci
Svensson CK, Cowen EW, Gaspari AA. Cutaneous drug reactions. Pharmacol Rev 2000;53:357-379.

PIASTRINOPENIE
Denominazione Meccanismo Esempi
Anticorpi anti-aptene Il farmaco (aptene) si lega
covalentemente a proteine di
membrana inducendo una risposta
immune farmaco-specifica
“Quinine type” Il farmaco induce anticorpi che si
legano a proteine di membrana in
presenza di farmaco libero in circolo
Induzione di autoanticorpi Il farmaco induce anticorpi anti-piastrine
che agiscono anche in assenza di
farmaco in circolo
Piastrinopenia da Fibani Il farmaco reagisce con la glicoproteina
IIb/IIIa determinando, attraverso una
modificazione conformazionale,
l’esposizione di un neoepitopo
Anticorpi farmaco-specifici L’anticorpo riconosce la porzione
murina di un frammento Fab chimerico
specifico per la glicoproteina di
membrana IIIa
Immunocomplessi Il farmaco si lega al fattore piastrinico 4
generando anticorpi specifici per tale
complesso; l’immunocomplesso
derivante attiva le piastrine attraverso i
recettori Fc
Penicilline,
Cefalosporine
Chinino, antibiotici
sulfamidici, FANS
Sali d’oro, procainamide
Tirofiban, eptifibatide
Abciximab
Eparina

NEUTROPENIA IDIOSINCRASICA E ANEMIA APLASTICA
Classe farmacologica Neutropenia Anemia aplastica
Analgesici/antinfiammatori Diclofenac, ibuprofene,
indometacina, fenilbutazone,
sulfasalazina
Antibiotici Ampicillina, cefotaxime,
caftazidina, ciprofloxacina,
meticillina, sulfametossazolo
Anti-epilettici Carbamazepina, felbamato,
fenitoina, valproato
Diclofenac, naprossene,
indometacina, fenilbutazone,
sulfasalazina, piroxicam
Cefalosporine, cloramfenicolo,
meticillina, sulfamidici
Carbamazepina, fenitoina
Antistaminici Cimetidina, ranitidina Cimetidina, ranitidina,
clorfeniramina
Antimalarici Chinino, clorochina Clorochina, chinacrina
Antipsicotici/sedativi Clozapina, clorpromazina Clorpromazina, procloperazina
Anti-tiroidei Propiltiouracile Propiltiouracile, metimazolo
Altri Procainamide, sali d’oro,
ticlopidina
Allopurinolo, clorpropamide,
sali d’oro, penicillamina,
tolbutamide

CLINICA DELLE REAZIONI AVVERSE A FARMACI
INTERESSAMENTO EPATICO
Tossicità diretta Vs danno immunologico
E’ stato dimostrato che alcune citochine come IL-12 e IL18 (in grado di
attivare cellule NK e NKT), TNF-α, IFN-γ e IL-1β, prodotte in corso di “Drug-
Induced Liver Injury (DILI)”, sono coinvolte nella progressione del danno
epatico.
Il danno epatico da farmaci può coinvolgere sia la parte parenchimale sia
quella non parenchimale del fegato, pertanto le manifestazioni cliniche
possono essere estremamente varie e comprendono l’epatite acuta e cronica,
la cirrosi/fibrosi, la colestasi, la steatosi, il danno vascolare.
L’interessamento epatico da danno immuno-mediato può aversi anche in
corso di reazioni sistemiche al farmaco. Ad esempio reazioni ritardate come
la Stevens-Johnson, oltre alle tipiche manifestazioni mucocutanee, possono
accompagnarsi ad interessamento viscerale (epatico, renale,
gastrointestinale).
Svensson CK, Cowen EW, Gaspari AA. Cutaneous drug reactions. Pharmacol Rev 2000;53:357-379.

Epatite acuta
dose-dipendente
Epatite Acuta
dose-indipendente
Acetaminofene, salicilati (ad alte dosi)
Acebutolo, allopurinolo, carbamazepina*, dantrolene, diclofenac*, etambutolo, etionamide,
enflurano, fenelzina, fenindione, fenobarbital, fenitoina*, fenilbutazone, alotano*,
ibuprofene, indometacina*, isoniazide, ketoconazolo, labetalolo, maprotilina, metoprololo,
mianserina, naprossene, acido para-amminosalicilico, piroxicam, pirazinamide, chinidina,
penicilline*, ranitidina, sulfonamidi*, sulindac, antidepressivi triiciclici, trimetoprimsulfametossazolo,
acido valproico, verapamil.
Steatosi epatica Steroidi surrenalici, fenitoina*, salicilati, amiodarone, asparaginasi, ibuprofene,
ketoconazolo, metildopa, indometacina*, naprossene, nifedipina, acetaminofene,
Sindrome colestatica
Granulomi epatici
Tumori epatici
Cirrosi/Fibrosi
Epatopatia cronica
Reazioni vascolari
Epatite fulminante
Principali epatopatie da reazioni avverse a farmaci
ferexelina, rifampicina, sulindac, tetracicline, acido valproico, zidovulina
Amoxicillina-acido clavulanico, azatioprina, captopril, carbamazepina*, carbimazolo,
cefalosporine, clordiazepossido, clorpropamide, cloxacillina, ciclosporina, danazolo,
disopiramide, enalapril, eritromicina, flecainide, flucoxacillina, flurazepam, flutamide, sali
d’oro, griseofulvina, gliburide, imipramina, aloperidolo, ketoconazolo, megestrol,
mercaptopurina, metimazolo, metiltestosterone, nifedipina, nitrofurantoina,
noretandrolone, FANS, contraccetivi orali, fenotiazina, fenitoina*, penicillamine,
propoxifene, sulfonamidi*, tamoxifene, tiabendazolo, tolbutamide, antidepressivi triciclici,
trolenadomicina, verapamil
Allopurinolo, aspirina, carbamazepina*, clorpromazina, diltiazem, Sali d’oro, idralazina,
nitrofurantoina,
sulfasalazina*
penicillina*, fenilbutazone, fenitoina*, pirazinamide, chinidina,
Steroidi anabolizzanti,
Metotrexate,nitrofurantoina, terbinafina
Acetaminofene, dantrolene, isoniazide, metildopa, fenitoina*
Steroidi anabolizzanti, azatioprina, ciclofosfamide, dacarbazina, contraccettivi orali,
tioguanina, vincristina
Lamotrigina, nimesulide, carbamazepina*, levotiracetam, isoniazide, claritromicina,
ecstasy

CLINICA DELLE REAZIONI AVVERSE A FARMACI
INTERESSAMENTO RESPIRATORIO
Il coinvolgimento respiratorio può avvenire a più livelli, interessando le alte e
le basse vie aeree, l’interstizio polmonare e la pleura e dando origine a quadri
clinici polimorfi e di diversa gravità
Angioedema ACE-inibitori
Anti-infiammatori non steroidei inibitori della COX-1
Anti-infiammatori non steroidei inibitori della COX-2
ASA
Broncospasmo Anti-infiammatori non steroidei inibitori della COX-1
Anti-infiammatori non steroidei inibitori della COX-2
* Beta-bloccanti
*Cetuximab
Pneumopatie
(parenchimali, interstiziali)
Paclitaxel
*Amiodarone; *Bleomicina; *Cetuximab;
*Ciclofosfamide; Methotrexate; *Minociclina;
*Nitrofurantoina; *Penicillina; Paclitaxel;
*Penicillamina; *Sulfasalazina; *Sulfonamidi;
*Rapamicina

CLINICA DELLE REAZIONI AVVERSE A FARMACI
ANGIOEDEMA
L’angioedema acquisito da farmaci, ed in particolare da ACE-inibitori,
rappresenta circa un terzo dei casi di angioedema trattati in pronto soccorso,
con presentazione clinica variabile, dall’edema linguale e della glottide fino al
broncospasmo e al distress respiratorio.
I farmaci ACE-inibitori sono responsabili di circa il 56% dei casi di
angioedema da farmaci.
Si osserva in 2-10 pazienti su 10.000 che assumono ACE inibitori
Può associarsi a tosse stizzosa
In genere si verifica durante le prime 3 settimane di terapia con ACE inibitori
Il meccanismo è mediato dalla inibizione enzimatica del catabolismo della
bradichinina

CLINICA DELLE REAZIONI AVVERSE A FARMACI
ANGIOEDEMA

Fattori di rischio delle reazioni
avverse a farmaci
• Correlati al farmaco
– Natura del farmaco
– Grado di esposizione (dose, durata, frequenza di somministrazione)
– Via di somministrazione
– Sensibilità crociata
• Fattori correlati al paziente
– Età
– sesso
– Fattori genetici
– Patologie concomitanti (e.g. Ebstein-Barr Virus (EBV), human
immunodeficiency virus (HIV), asthma)
– Precedente reazione avversa a farmaci

Superantigens
T-cell Superantigens
Endogenous superantigens (?)
Exogenous superantigens
Bacterial Staphylococcal enterotoxins A (SEA)
" " B (SEB)
" " C (SEC)
" " D (SED)
" " E (SEE)
Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)
B-cell Superantigens
Endogenous superantigens
Protein Fv (V H3 + )
Exogenous superantigens
Bacterial Protein A of Staphylococcus aureus (V H3 + )
Protein L of Peptostreptococcus magnus (κ-chains)
Viral HIV-1 gp120 (V H3 + )

3D Structure of gp120
Protein Backbone Helix Object Side Chains

AIDS 14: 931, 2000
J. Immunol. 164: 4908, 2000
gp120 Activates Human Basophils

PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI ANTI-HIV
• inibitori nucleosidici della transcriptasi
• inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa
• inibitori della proteasi
• inibitori delle integrasi
• inibitori dell’ingresso nella cellula
ospite

Highly Active Antiretroviral Therapy:
HAART
Associazione di due NRTI con un inibitore NNRTI oppure con
uno o due inibitori della proteasi

HAART

HIV drugs associated with drug
hypersensitivity
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors
Class Drug Reaction Hepatotoxicity Frequency
Zidovudine Exanthema Not reported Rare
NRTI Abacavir
Elevated LFTs
Exanthema,
hepatitis, liver
HSR
failure
2.3–9%
Emtricitabine Rash Elevated LFTs 17%

5-8% dei pazienti manifesta la sindrome da ipersensibilità
(HSR)
La HSR è una sindrome clinica multiorgano caratterizzata:
1) febbre
2) rash cutaneo
3) malessere generalizzato, astenia
4) nausea, vomito diarrea, o dolori addominali
5) dispnea, tosse
ABACAVIR
I sintomi si osservano generalmente entro 6 settimane
dall’inizio del trattamento e regrediscono con la sospensione
del farmaco
Symonds W et al.Clin Ther 2002

Altri sintomi
(respiratori,
muscoloscheletrici,
mucosali)
Principali Sintomi Associati
all’ipersensibilità da Abacavir
HSR
Malessere generalizzato
e affaticamento
>40%
Febbre
80%
Rash
70%
Gastrointestinali
(nausea, vomito,
diarrea, dolori addominali)
>50%

Tempo di comparsa dell’ipersensibilità e rechallenge
Numerodi casi di ipersensibilità
140
120
100
80
60
40
20
0
93% dei casi si verifica entro le prime 6
settimane dall’inizio di abacavir
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
Tempo di Onset (giorni)
La risomministrazione di abacavir comporta la ricomparsa dei sintomi in poche
ore, per cui una reazione da ipersensibilità ad abacavir costituisce una
controindicazione assoluta alla somministrazione del farmaco
Hetherington SV, et al. Clinical Therapeutics. 2001

Fattori genetici sono stati riportati essere associati con il rischio di
ipersensibilità ad Abacavir
La variante allelica HLA-B5701 si è osservato correlare con un maggior
rischio di sviluppare reazione da ipersensibilità da Abacavir.
è attualmente controindicato l’impiego di abacavir in pazienti
portatori dell’allele HLA-B*5701
Mallal S et al. N Engl J Med 2008

US
Caucasian
~8%
US Asian
~1%
US
African-
American
~2.5%
US
Hispanic
~2%
HLA-B*5701 carriage frequency
MEDITERRANEAN
UK
1-2%
~8%
S. AMERICAN
Caucasian
5-7%
W. EUROPE 5-7%
Subsaharan
AFRICA

Class Drug Reaction Hepatotoxicity Frequency
Efavirenz
SJS, TEN
Exanthema,
Elevated LFTs 0.1%
4.6–20%
NNRTIs
HIV drugs associated with drug
Nevirapine
hypersensitivity
Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitors
Exanthema, TEN,
SJS, HSR,
Elevated LFTs
immune
mediated
hepatitis, liver
failure
Etravirine Rash, SJS, TEN Elevated LFTs
17–32%;
0.3–2%;
2–10%
discontinuation
16%; 2%
discontinuation

NEVIRAPINE
Nevirapine can cause skin rash in 17% to 32% of patients although 13% of
these are mild rashes
The DRESS syndrome (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms),
often accompanied by fever and hepatitis, is well documented with nevirapine.
Stevens-Johnson syndrome has been reported in 0.37% of nevirapine
recipients
Conta CD4 come fattore di rischio di reazioni avverse

Genetic associations reported with nevirapine hypersensitivity
Gene
HLA-
DRB1*0101
Number
studied
Odds ratio
95%
confidence
interval
P value
235 4.78 1.55, 14.7 0.01
HLA-B*3505 332 18.96 4.87, 73.44 4.6 × 10 −6
HLA-Cw8 41 6.19 1.18, 32.5 0.03
HLA-
Cw*0802 and
B*1402
HLA-
DRB1*01
49 14.6 2.4, 88 0.003
21 70.0 3.6, 1,343 0.002

Class Drug Reaction Hepatotoxicity Frequency
NNRTIs
HIV drugs associated with drug
Efavirenz
Nevirapine
hypersensitivity
Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SJS, TEN
Exanthema,
Exanthema, TEN,
SJS, HSR,
Elevated LFTs
Elevated LFTs
immune
mediated
hepatitis, liver
failure
Etravirine Rash, SJS, TEN Elevated LFTs
0.1% ;
4.6–20%
17–32%; 0.3–
2%; 2–10%
discontinuation
16%; 2%
discontinuation

EFAVIRENZ ed ETRAVIRINE
Efavirenz hypersensitivity is commonly manifested as a mild to
moderate skin rash, with severe eruptions such as SJS, TEN
and erythema multiforme being reported in 0.1% of patients,
compared with 0.3–1% reported with nevirapine.
Etravirine hypersensitivity manifests as skin rash occurring most
often during the second week of therapy and leads to drug
discontinuation in 2% of patients, with women being at higher
risk.
In September 2009, the marketing authorization holder issued a
dear doctor letter warning about the risk of TEN and DRESS
syndrome with this drug based on three cases of severe rash
(SJS/TEN) or hypersensitivity.
Pirmohamed et al, Br J of Pharmacol, 2011

HIV drugs associated with drug
hypersensitivity
Protease inhibitors
Class Drug Reaction Hepatotoxicity Frequency
Tipranavir
Rash,
dyslipidaemia
Elevated LFTs ,
2–14%; 2–6.4%
toxic hepatitis
Atazanavir Rash
Hyperbilirubinae
mia
6%
PIs
1–19%;
Fosamprenavir Rash, HSR Elevated LFTs Discontinuation

Ipersensibilità a farmaci anti-retrovirali
• Ipersensibilità ad abacavir 2-9% screening genetico
• Altri NRTI possono causare reazioni allergiche (prevalentemente
rash cutanei) sebbene tali eventi siano relativamente rari nonostante
l’uso intensivo
• I NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina, etravina) possono
causare rash cutanei (8-12%) da lievi a severi (SJS, TEN, DRESS)
• Tutti gli inibitori delle proteasi (PI) possono dare reazioni cutanee,
che però richiedono l’interruzione del farmaco nell’1% circa dei
pazienti
• Per i farmaci di più recente introduzione (inibitori di fusione, inibitori
di CCR5) sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in meno
dell’1% dei pazienti.

TEST DI SCREENING
• variante allelica HLA B-5701 (abacavir)
• conta dei linfociti CD4 (nevirapina)

OPZIONI TERAPEUTICHE NEL
PAZIENTE CON REAZIONE AVVERSA
A FARMACI ANTI-RETROVIRALI
1)Sospensione del farmaco
2)Test di tolleranza con farmaco alternativo
(cross-reattività)
3)Protocollo di premedicazione e
rechallenge

When to discontinue drugs
• mucosal involvement, blistering, exfoliation
• elevation in ALT >5 times
• elevation of transaminases associated to
jaundice and abdominal pain
• fever >39.5°C
• intolerable pruritus

Post adverse reaction
• Rechallenge should be medically supervised but is
contraindicated with hypersensitivity to:
Abacavir
Nevirapine 200 mg/day dose
Mucosal involvement
Grade 3–4 rash
• Desensitisation probably inappropriate because of potential
for induction of viral resistance
Carr A et al Lancet 2000

Desensitization protocol with
enfuvirtide (fusion inhibitor)
Shahar E et al. AIDS 2005

Desensitization Schedule with
darunavir
Dose Number Dose administered Cumulative Dose, mg
1 25 µg: 1,25 mL (20µg/mL) -
2 250 µg : 12,5 mL (20 µg/mL) -
3 500 µg : 25 mL (20 µg/mL) -
4 1 mg: 50 mL (20 µg/mL) 1
5 2 mg: 100 mL (20 µg/mL) 3
6 5 mg 8
7 10 mg 18
8 25 mg 43
9 50 mg 93
10 100 mg 193
11 200 mg 393
12 300 mg 693
Marcos Bravo et al, J Investig Allergol Clin Immunol

Cross reactivity
• the rate of NNRTI cross-sensitivity is not known, so new NNRTI
therapy in patients with prior severe hypersensitivity to another NNRTI
should be monitored
• switching from nevirapine to efavirenz and vice versa following
cutaneous hypersensitivity was associated with a reccurrence of
severe rash (Metha, Lancet Infectious Disease 2007)

Lancet Infect Dis 2007; 7: 733–38

Comorbidità infettive HIV associate
• Coinfezione da virus epatitici
• Malattia tubercolare
• Infezioni opportunistiche
Polifarmacoterapia

Cotrimoxazole for prophylaxis or treatment of opportunistic
infections of HIV/AIDS in patients with previous history of
hypersensitivity to cotrimoxazole
• In patients with HIV/AIDS, cotrimoxazole can cause more drug-related side
effects than in the general population (60% Vs 5%)
• When a patient with HIV experiences a side effect related to cotrimoxazole,
often the drug is continued (treating-through) or reintroduced at a later date,
either using increasingly larger doses (desensitization), or immediately starting
at the full dose (rechallenge)
• When compared to rechallenge, desensitization appeared to result in fewer
treatment stoppages and side effects in HIV-infected adult patients who had a
previous mild or moderate reaction to cotrimoxazole
• It is important to note that reintroduction of cotrimoxazole was usually
successful using either desensitization or rechallenge, with 44.4% to 79.4% of
patients still on cotrimoxazole after six months in the three studies.

Conclusioni
• L’infezione da HIV rappresenta un fattore di rischio per
reazioni avverse a farmaci (superantigene, polifarmacoterapia,
cotrimoxazolo)
• Non esistono dati certi sulla cross-reattività tra farmaci
utilizzati per la HAART anche quando questi hanno formule di
struttura diverse
• A differenza di altri ambiti di applicazione (oncologia), nei
pazienti con HIV i protocolli di desensibilizzazione comportano
il rischio di sviluppare resistenza
• Nei pazienti a rischio la HAART deve essere effettuata in
ambiente ospedaliero con attento monitoraggio allergologico
• Necessario identificare eventuali fattori predisponenti

Scuola di Specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica
Dott. Felice Rivellese
Dott.ssa Veronica Squeglia

Classificazione delle reazioni avverse a a farmaci
le reazioni abnormi (di tipo A) prevedibili, dose-dipendenti, hanno alta
morbilità e bassa mortalità. Sono principalmente correlate all’azione
farmacologica e possono verificarsi anche in soggetti normali.
- Sovradosaggio
- Effetti collaterali
- Effetti secondari o indiretti
-Interazioni farmacologiche
- le reazioni bizzarre (di tipo B) imprevedibili, dose-indipendenti, hanno bassa
morbilità, non sono correlate all’azione farmacologica ma in rapporto piuttosto
con la risposta individuale di soggetti predisposti. Esempi sono:
- Intolleranza
- Idiosincrasia
- Reazioni Allergiche
- Reazioni Pseudoallergiche

Lesioni primarie Lesioni a
“bersaglio”
Distribuzione Lesioni isolate
localizzate
prevalentemente
alle estremità
Interessamento
delle mucose
Eritema Multiforme Sindrome di Steven Johnson SJS/TEN Overlap TEN
Macule purpuriche
Lesioni a “bersaglio”
Lesioni isolate
Confluenti (+) su volto e
tronco
Macule purpuriche
Lesioni a
“bersaglio”
Lesioni isolate
Confluenti (++) su
volto e tronco
Placche eritematose
scarsamente
delimitate
Interessamento
epidermico
Lesioni a “bersaglio”
Macule purpuriche
Rare lesioni isolate
Confluenti (+++)
Raro Si Si Si
Sintomi sistemici Raramente Spesso Sempre Sempre
Estensione
corporea
Reazioni cutanee avverse severe
30%
Harr T et al, Orphanet Journal of Rarre Disease 2010; 5:39