relazione - Associazione Italiana GIST

Dott. Alessandro Gronchi Chirurgo Unità Operativa Melanomi e Sarcomi,
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Sintesi della relazione al 2° Incontro Nazionale A.I.G.
“I GIST: parlandone con i pazienti.”
Milano, 21 febbraio 2009
La chirurgia "a bersaglio molecolare"
Il dott. A. Gronchi ha sottolineato che dal 2000 ad oggi si è avuta una rivoluzione delle conoscenze
mediche riguardo ai GIST, in seguito anche alla descrizione della mutazione di c-KIT come evento
fondamentale di questa patologia; ha evidenziato come la comprensione di questo specifico
meccanismo biologico ha spalancato le porte su un più ampio scenario di fenomeni da indagare e da
comprendere. Ha accennato per esempio al fenomeno dei micro-Gist nello stomaco: i GIST sono
tumori rari, ma i micro-gist sono presenti in un’alta percentuale (circa 25%) della popolazione e non
diventeranno mai dei GIST clinicamente evidenti. Tale situazione non è semplice da capire e da
spiegare e sicuramente necessita di ulteriore studio per comprendere le modificazioni nelle cellule
malate.
Il Dott. Gronchi ha sottolineato alcuni punti:
- la chirurgia è il trattamento standard nella fase locale. Può essere associata alla terapia
medica pre-operatoria (detta terapia neoadiuvante) allo scopo di ridurre la massa tumorale
e facilitare l’intervento, nel caso in cui sia richiesta una chirurgia complessa con grosso
sacrificio di organi. Questo migliora l’intervento rendendolo più conservativo con
vantaggio per il paziente.
- Rimane aperto il problema della terapia adiuvante con Glivec, cioè somministrata a scopo
precauzionale, dopo intervento chiurgico completo, per ridurre il rischio di ricadute; c’è un
vantaggio, sicuramente, in termini di un maggior intervallo nel tempo della comparsa di
recidiva, ma è ancora da provare che la terapia adiuvante si traduca in un vantaggio di
sopravvivenza.
- Nella malattia metastatica non è stato dimostrato che la chirurgia sia in grado di migliorare
significativamente la probabilità di sopravvivenza; al contrario, la terapia medica ha
modificato la prognosi e ha permesso di tenere sotto controllo la malattia metastatica;
quindi, la terapia consigliata per la malattia metastatica, sia essa diffusa o localizzata, è la
terapia medica.
Ci sono, però, delle eccezioni; infatti, si può considerare la chirurgia come trattamento di
‘salvataggio’ quando la malattia comincia a non rispondere alla terapia medica e a
progredire, rimandando l’inizio di altre terapie per un intervallo di sei mesi/un anno,
durante il quale si possono adottare strategie diverse: cambiare la dose o prendere in
considerazione farmaci di seconda e terza linea. In sostanza, “si guadagna tempo” e il tempo
è importante, dal momento che numerosi nuovi farmaci nei GIST sono in sperimentazione e
potrebbero dare risultati positivi in breve tempo. E’ necessario fare una valutazione caso per
caso, in un contesto multidisciplinare, sul tipo di intervento che si può fare in pazienti con

progressione focale perché è cosa ben diversa se trattasi di un intervento chirurgico semplice
oppure di un intervento complesso con elevati rischi annessi.
- Problema diverso è quello di intervenire con la chirurgia quando la malattia è sotto
controllo, al fine di migliorare la durata di questo controllo, ma su questo aspetto non c’è
ancora evidenza certa e per questo motivo si sta conducendo uno studio randomizzato.
Il dott. Gronchi ha poi parlato delle diverse forme in cui si presenta il GIST, che è una malattia
eterogenea. Le diverse forme di malattia dipendono dalla differente modificazione molecolare, a
livello del recettore Kit che può essere mutato, ma anche di PDGFRA, recettore del fattore
piastrinico. Inoltre c’è il GIST Wild Type, che non presenta mutazioni.
La maggior parte dei GIST ha una mutazione nell’esone 11, che risponde meglio a Glivec (ma
anche la mutazione dell’esone 11 mostra alcuni diversi sottotipi che possono risultare insensibili al
farmaco) e nell'esone 9, che risponde meglio ad una dose piu' elevata di Glivec; quindi, a seconda
del tipo di mutazione è possibile avere sensibilità diverse alla terapia. Da quanto detto emerge
l’importanza dell’analisi mutazionale, che in Italia viene fatta al 20% dei pazienti contro l’1% in
America e il 30% in Francia.
Alcuni elementi, come la localizzazione del tumore possono dare indirettamente informazioni sul
tipo di mutazione. I GIST con mutazione nell’esone 9 hanno origine di solito dal piccolo intestino e
non dallo stomaco (che invece è la sede più frequente dei GIST) o avere un andamento più
aggressivo. Come dimostrato da studi retrospettivi, i pazienti con certi tipi di mutazione nell’esone
11 posso avere un esito migliore di quelli con mutazione nell’esone 9, che tendono ad avere una
recidiva più precoce o comunque più frequente. Nel caso di pazienti che hanno mutazione
nell’esone 9, la combinazione chirurgia+trattamento medico nella fase locale con 400mg di Glivec
può non avere il beneficio atteso; quindi, nel caso di pazienti che hanno GIST che originano dal
piccolo intestino è importante sospettare che possa trattarsi di quel tipo di alterazione specifica che
risponde meglio a 800 mg di Glivec.
Il Dott. Gronchi ha evidenziato alcuni problemi ancora insoluti riguardo i GIST con mutazione
dell’Esone 9 per i quali permangono interrogativi:
- Glivec adiuvante: nel caso dell’esone 9 funzionerà? e se sì, funzionerà come nei pazienti con
esone 11? quale dovrà essere la dose di Glivec da somministrare, 400 o 800 mg?
- fare la chirurgia di completamento nella malattia metastatica, dopo risposta alla terapia medica
ha lo stesso significato che ha in pazienti con mutazione dell’Esone 11?
Seguono alcune specificità relative a:
1) recettori PDGFRA,
2) GIST pediatrici e del giovane adulto,
3) Neurofibromatosi (NF1) come fattore predisponente al GIST,
4) GIST di tipo Wild Type sporadici.
− I tumori con mutazione nei recettori PDGFRA sono più numerosi di quel che si pensava;
infatti, avendo un andamento più indolente sono stati riconosciuti con più difficoltà negli
studi fatti nei pazienti metastatici; chi ha queste mutazioni, infatti, più difficilmente ha
metastasi o le sviluppa in un tempo più lungo. Sono GIST tipicamente gastrici, non si
trovano mai fuori dallo stomaco, hanno un andamento clinico lento e un aspetto radiologico
caratterizzato da grossi spazi cistici; sono spesso PET negativi. Un sottotipo di mutazione
del recettore PDGFRA che ha a che fare con l’esone 18 è il D842V, mutazione molto

esistente che conferisce al recettore una forma che lo rende insensibile alla terapia con
Glivec, anche all’aumento della dose, e per il quale si richiedono terapie diverse.
- I GIST pediatrici e del giovane adulto sono spesso femminili. Esiste un sottogruppo di questi
GIST che insorge in giovane età nelle donne ed è sindromico, non c’è cioè una mutazione
germinale; i GIST sindromici giovanili si accompagnano ad una serie di altre malattie, sono più
frequentemente gastrici, multinodulari, sono Wild Type e crescono molto lentamente. Essendo
la malattia molto lenta, i pazienti beneficiano della chirurgia più di altri. Questi pazienti in
genere sono stati operati e rioperati più volte e la chirurgia produce degli intervalli molto lunghi
alla ripresa della malattia.
Nei confronti di questi pazienti, la chirurgia è il trattamento primario anche nella fase
metastatica. I pazienti affetti da GIST pediatrici con metastasi epatica singola possono essere
sottoposti ad intervento chirurgico; in caso di recidiva, potrà essere considerato l’intervento
chirurgico prima di riconsiderare la terapia medica. La terapia con Glivec adiuvante non è
indicata per questi pazienti proprio perché la probabilità che la terapia funzioni è bassa.
- Il GIST è il secondo tumore più frequente nella Neurofibromatosi (NF1). La Neurofibromatosi
(NF1) è una sindrome che si eredita, con una probabilità del 50% quando si ha un genitore con
Neurofibromatosi. Va osservato che la Neurofibromatori (NF1) è una sindrome ereditaria che
può predisporre all'insorgenza del GIST, ma la malattia GIST di per sé NON è ereditaria.
La Neurofibromatori (NF1) è un difetto autosomico dominante perché delle due coppie di
cromosomi che noi ereditiamo, uno del padre e l’altro della madre, basta che uno dei due sia
mutato perché si sviluppi questa sindrome. La penetranza della neurofibromatosi è variabile, il
che significa che il tipo di manifestazioni cliniche che sviluppa sono variabili e soggettive; per
cui ci son quadri conclamati di Neurofibromatosi, ma anche quadri più sfumati ed esistono
portatori sani che a volte non sanno nemmeno di averla. I pazienti affetti da Neurofibromatosi
(NF1) vanno considerati in maniera specifica perchè in loro è piu' alta la probabilità di
contrarre un GIST.
- I GIST Wild Type sporadici non presentano mutazioni; sono molto problematici per la
diagnosi perché questa può essere legata ad un difetto di metodica (per esempio, chi ha fatto
l’analisi molecolare può non aver trovato mutazioni a causa di un problema tecnico); ciò si
verifica nel 15-20% dei casi di GIST Wild Type ed è per questo motivo che s’incoraggia la
revisione della diagnosi e si consiglia di ripetere l’analisi molecolare per sicurezza. I pazienti
Wild Type vanno ancora molto studiati; ci possono essere farmaci molto efficaci in queste
situazioni e, a volte, ci sono Wild Type che possono rispondere a terapia preoperatoria.
Le forme sporadiche Wild Type, nonostante abbiano la stessa etichetta dal punto di vista
molecolare dei GIST sindromici (NF1), sono una categoria un po’ mista, composta da GIST nei
quali non si trovano mutazioni e da GIST che hanno altre mutazioni, alcuni dei quali comunque
sono sensibili a Glivec.
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