Tumori Stromali Gastrointestinali: linee guida per la pratica clinica ...

Traduzione in italiano a cura di A.I.G. Associazione Italiana GIST (maggio 2008)Raccomandazioni e linee guida Annals of Oncology 18 (Supplement 2): ii27–ii29, 2007adottate dal gruppo di lavoro doi:10.1093/annonc/mdm024Tumori Stromali Gastrointestinali: linee guida per la praticaclinica nella diagnosi, cura e follow-up dei GIST.IncidenzaLo studio sull’incidenza dei GIST indica una percentuale di 1-2/100.000 personeper anno [1]. La sedi più frequenti della localizzazione del GIST primario sonogastriche (50%) e intestino tenue (25%). I GIST colonrettali, esofagei e peritonealisono meno frequenti. GIST possono essere diagnosticati in soggetti di tutte le età,con una mediana di 60 anni in ampi studi di popolazione.DiagnosiIl GIST si può presentare come una massa addominale o con i segnidell’emorragia gastrointestinale, emoperitoneo, anemia, perforazioni intestinalioppure incidentalmente. Il prelievo bioptico, prima dell’intervento chirurgico neisarcomi è l’indicazione preferita dalla maggioranza degli esperti. Nei GIST, ciò nonè sempre possibile, ad esempio quando il tumore è diagnosticato in unasituazione di emergenza. Poiché i GIST sono neoplasie sub-mucosali, le biopsieendoscopiche non consentono di raccogliere prelievi rappresentativi della lesione.L’impiego di biopsie transperitoneali non è accettato da tutti gli esperti dalmomento che esiste il rischio teorico della disseminazione neoplastica [3,4]. Unavolta che è stato ottenuto il materiale bioptico, la diagnosi di GIST è basatasull’indagine istologica standard, richiedendo possibilmente un parere da parte diun esperto di sarcomi nei casi dubbi o di difficile interpretazione [II,B] [5].L’analisi immunoistochimica mostra che questi tumori sono generalmente positiviper CD117 (95%) e CD34 (70%), possono anche risultare positivi per SMA (40%),ma sono rari i GIST positivi per S-100 (5%) e Desmina (2%) [II, B] [7]L’esame Immunoistochimico dovrebbe essere eseguito senza il recuperodell’antigene poiché ciò può portare a falsi positivi per CD117. Il fissativo di Bouindovrebbe essere evitato poiché può alterare il migliore svolgimento dell’analisimolecolare sui campioni fissati [II, B] [3,4]. Neoplasie intraddominali sospettate diessere GIST negativi per CD117, dovrebbero essere valutati per l’analisimolecolare delle mutazioni di KIT o PDGFRA in laboratori di riferimento [II,B][3,4]. L’ 85% dei GIST mostra mutazioni nei geni KIT o PDGFRA. Una mutazionenell’esone 11, 9, 13, 17 del gene KIT si osserva nel 66%, 13%, 1%, 0.6% deitumori, rispettivamente; nel gene PDGFRA, le mutazioni dell’esone 18 o del 12sono osservati nel 5% e nel 1.5% dei casi [2]. GIST che compaiono in etàpediatrica hanno una più bassa incidenza delle mutazioni di KIT e PDGFRA.1

Stadiazione e valutazione del rischioLe metodologie di diagnostica per immagini nello studio dei GIST includonoendoscopia, ecografia endoscopica, Tomografia computerizzata (TC), Risonanzamagnetica (RM), PET con FDG (fluorin-18-fluorodeossiglucosio). Quando untumore piccolo è trovato incidentalmente nel corso di un’endoscopia, va valutatal’estensione locale del tumore mediante ecografia endoscopica. La scansionemediante TC con contrasto è attualmente la modalità di scelta per la valutazioneradiologica dei pazienti con massa addominale sospetta o con GIST diagnosticatoda biopsia [II, B], sia per la stadiazione sia per la pianificazione dell’interventochirurgico [3,4]. Nei casi di GIST a localizzazione rettale la RM fornisce datimigliori prima dell’intervento chirurgico, rispetto alla TC [3,4]. La maggior partedelle metastasi si presentano nel fegato o nella cavità peritoneale, mentre quellealla pleura, al polmone, ai linfonodi sono rare (

sierosa [IV, C] [3, 4]. Imatinib adiuvante dovrebbe essere somminstrato solo instudi clinici randomizzati.La terapia Imatinib con lo scopo di ottenere una citoriduzione primadell’intervento chirurgico dovrebbe essere somministrata quando l’obiettivo è lachirurgia conservativa [3, 4]Per malattia non operabile e/o metastatica, il trattamento con Imatinibdovrebbe essere iniziato immediatamente anche se il tumore non è valutabile [ IV,C]. Non è dimostrato che la rimozione chirurgica completa del tumore doporisposta ad Imatinib risulti utile in questo contesto[3, 4]. Il dosaggio di Imatinib400 mg/die è attualmente la prima linea di trattamento raccomandata in GIST infase avanzata, in quanto non è stato ancora dimostrato che la dose di 800 mgporti un miglioramento della sopravvivenza globale nei due studi prospetticirandomizzati che confrontano il trattamento di prima linea con dosaggi diImatinib a 400 mg e 800 mg (I, A) [6-8]. Importante, comunque, è che il più ampiostudio sperimentale ha riportato la tendenza ad una maggiore sopravvivenzalibera da progressione nel braccio che sperimentava la dose di 800 mg/die;questo beneficio può essere limitato al gruppo dei pazienti con una mutazionenell’esone 9 del gene KIT [9]. L’interruzione di Imatinib è associata ad un altorischio di recidiva, anche per quei pazienti in completa remissione [10]. Sebbenela maggior parte (ma non tutti i pazienti) hanno risposto alla ripresa di Imatinib,l’assunzione del farmaco non dovrebbe mai essere interrotta al di fuori deglistudi clinic (II, B).Valutazione della rispostaLa TAC è attualmente la modalità di diagnostica per immgini preferita nellavalutazione della risposta [III,B]. I criteri di risposta RECIST o WHO non sempreindividuano con esattezza i soggetti che rispondono. Oltre ai pazienti in PR(parziale risposta) secondo i criteri RECIST, Imatinib è anche vantaggioso per ipazienti con malattia stabile (dove cioè la variazione di dimensione della massapuò oscillare da -30% a +20%) secondo i criteri RECIST (Criteri di Valutazionedella Risposta nei Tumori Solidi –Response Evaluation Criteria in Solid Tumor), eanche in quei pazienti che hanno un iniziale incremento fino al 20% del volumedel tumore nei primi sei mesi, insieme ad un significativo miglioramento clinico oad una risposta alla FDG – PET. E’ dimostrato che la FDG-PET è molto sensibilenell’individuare per tempo la risposta del tumore, ma la disponibilità è ancoralimitata. Quando un GIST risponde all’Imatinib, la massa diventa rapidamenteipodensa alla TC, mentre la riduzione nella dimensione totale può non aversi permesi, o addirittura non si ha affatto. Questa riduzione della densità del tumore,misurata con le Hounsfield Units, riflette una perdita di vascolarizzazione deltumore ed è generalmente associata con una riduzione dell’attività metabolica deltumore osservabile alla PET (diminuito assorbimento del glucosio) [II, A].Miglioramento della sintomatologia clinica, riduzione nella densità del tumore erisposta nella PET sono fattori che predicono il controllo del tumore ad opera diImatinib [3, 4].Follow-upNon ci sono dati in letteratura che possono dare precise indicazioni sullafrequenza del follow-up o sulla natura delle indagini. Le recidive spessoavvengono nel peritoneo e nel fegato. Non si sa se un trattamento precoce di un3

Gist in fase avanzata con Imatinib migliori i risultati di questi pazienti . Per i Gistad alto rischio e a rischio intermedio (Tabella 1) [5], il follow up con una TC ogni3 – 4 mesi per tre anni, seguiti da TC ogni 6 mesi fino a 5 anni e dopoannualmente, è ritenuto un prassi ragionevole, poiché sebbene la percentuale direcidiva sia alta, almeno per i GIST ad alto rischio, non è rara una recidivatardiva [V, D] [3, 4]. Per i tumori a basso rischio o a rischio molto basso (tabella 1)[5], è accettabile un regolare follow up con TC ogni 6 mesi per 5 anni [V, D] [3,4].Al momento non c’è alcuna evidenza che possa indicare che questi sono gliintervalli ottimali e se il follow up con TC è vantaggioso o meno in questi pazienti.NotaI livelli di evidenza [I-V] e i gradi di raccomandazione [A-D], così come usatidall’American Society of Clinical Oncology, sono forniti in parentesi quadre.Affermazioni senza classificazione sono considerate legittime pratiche clinichestandard dagli esperti e dalla facoltà ESMO.(segue Bibliografia nella pagina seguente)4

Bibliografia5