percorso neuro-muscolare per PDF 08-02-11 - Policlinico S.Orsola ...
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Università Degli Studi di Bologna<br />
Percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale<br />
multidisciplinare dedicato al paziente con<br />
patologia <strong>muscolare</strong><br />
Badiali De Giorgi Lucilla<br />
Cenacchi Giovanna<br />
Coccolo Fabio<br />
D’Addato Sergio<br />
D’Alessandro Roberto<br />
De Cristofaro Roberto<br />
De Giorgio Roberto<br />
Fabiani Andrea<br />
Fusconi Marco<br />
Foresti Anna<br />
Graziano Claudio<br />
Guarino Maria<br />
Lodi Raffaele<br />
Malavolta Nazzarena<br />
Nava Stefano<br />
Rinaldi Rita<br />
Seri Marco<br />
Tonon Caterina<br />
Aggiornato al <strong>08</strong>/<strong>02</strong>/20<strong>11</strong>
SOMMARIO<br />
INTRODUZIONE .................................................................................................................3<br />
CONTESTO.........................................................................................................................3<br />
GRUPPO DI LAVORO.........................................................................................................5<br />
FLOW-CHART del <strong><strong>per</strong>corso</strong> diagnostico-terapeutico-assistenziale del paziente con<br />
sospetta miopatia.................................................................................................................6<br />
Visita Neurologica e Elettromiografia ...............................................................................9<br />
Visita Gastroenterologica .................................................................................................9<br />
Visita Cardiologica............................................................................................................9<br />
Consulenza Genetica.....................................................................................................10<br />
Visita Reumatologica......................................................................................................<strong>11</strong><br />
Visita Pneumologica.......................................................................................................12<br />
Biopsia Muscolare..........................................................................................................12<br />
RM-spettroscopia dell’encefalo e del muscolo ...............................................................13<br />
Visita presso Centro <strong>per</strong> la prevenzione dell’aterosclerosi.............................................14<br />
Riabilitazione..................................................................................................................14<br />
LINEE DI RICERCA...........................................................................................................16<br />
FONTI SCIENTIFICHE DI RIFERIMENTO ........................................................................16<br />
BIBLIOGRAFIA..................................................................................................................16<br />
2
INTRODUZIONE<br />
Le malattie <strong>neuro</strong>-muscolari costituiscono un gruppo di disturbi eterogeneo dal punto di vista ezio-patogenetico,<br />
modalità di esordio e di decorso, caratteristiche cliniche, terapia e prognosi, con impegno diagnostico-assistenziale<br />
necessariamente specifico e diversificato, anche in relazione ad un possibile interessamento di altri organi.<br />
Non sono disponibili dati di prevalenza delle patologie muscolari nel loro insieme, mentre dati specifici <strong>per</strong> le diverse<br />
entità nosografiche indicano tra le malattie del muscolo geneticamente determinate, prevalenze che in Italia vanno da<br />
1.7:100.000 abitanti <strong>per</strong> la distrofia di Duchenne a 2.4:100.000 <strong>per</strong> la distrofia <strong>muscolare</strong> di Becker [Siciliano G et al.<br />
1999], 9:100.000 <strong>per</strong> la distrofia miotonica [Siciliano G et al. 2001], 0.9:100.000 <strong>per</strong> la distrofia dei cingoli [Fanin et al.,<br />
2005]. Tra le miopatie acquisite, vengono riportate incidenze variabili da 1:100.000 <strong>per</strong> le miopatie infiammatorie<br />
[Flachnecker P. 2006] a 69:100.000 nei pazienti trattati con farmaci ipocolesterolemizzanti [Molokhia M et al. 20<strong>08</strong>].<br />
Negli ultimi anni sono state effettuate dalla Unità O<strong>per</strong>ativa di Neurologia di questo <strong>Policlinico</strong>, sia presso<br />
l’ambulatorio <strong>per</strong> i disturbi <strong>neuro</strong>-muscolari sia presso i reparti di degenza, circa 650 visite all’anno, di cui il 50% prime<br />
visite. Circa il 20% di queste visite è stato rivolto a pazienti con sospetta miopatia, <strong>per</strong> la metà provenienti da fuori<br />
provincia. Nel 50% dei casi è stato necessario un approccio diagnostico-terapeutico complesso, con l’attivazione di altri<br />
specialisti che hanno affiancato il <strong>neuro</strong>logo es<strong>per</strong>to in disturbi <strong>neuro</strong>-muscolari. Un approccio multidisciplinare è infatti<br />
fondamentale nella gestione delle malattie muscolari, dal momento che spesso esse si correlano a malattie sistemiche o<br />
comportano, <strong>per</strong> le forme sia genetiche sia acquisite, il coinvolgimento di altri sistemi ed apparati, quali cardiocircolatorio,<br />
respiratorio, gastroenterico. Inoltre l’andamento cronico della maggior parte delle miopatie, unitamente al carattere<br />
disabilitante di esse, richiede una presa in carico assistenziale a 360 gradi, che coinvolga, oltre al versante medico e<br />
riabilitativo, anche quello socio-relazionale.<br />
CONTESTO<br />
Come è stato evidenziato dal Piano Attuativo Locale (PAL) Neurologia pubblicato nel 2004, nella Provincia di<br />
Bologna non esiste un <strong><strong>per</strong>corso</strong> integrato <strong>per</strong> la diagnosi e la cura delle malattie <strong>neuro</strong>-muscolari non episodiche o<br />
complesse. Le risorse sono infatti frammentate fra le diverse aziende e in grado di fornire spesso solo risposte isolate.<br />
Tale <strong><strong>per</strong>corso</strong> è <strong>per</strong>altro assente nell’intera Regione Emilia-Romagna. Ne consegue il frequente ricorso a strutture<br />
extraregionali.<br />
Presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna <strong>Policlinico</strong> S.<strong>Orsola</strong>-Malpighi esistono le competenze in grado<br />
di soddisfare queste esigenze. Esse hanno la possibilità di integrasi all’interno del <strong><strong>per</strong>corso</strong> di diagnosi e cura del<br />
paziente con malattia <strong>neuro</strong>-<strong>muscolare</strong>, di coordinarsi con le altre strutture della provincia di Bologna e di fornire un<br />
servizio alle <strong>neuro</strong>logie della Regione Emilia-Romagna ed a residenti in altre regioni.<br />
Nel corso degli anni 2005-20<strong>08</strong> è stato costruito un <strong><strong>per</strong>corso</strong> diagnostico-assistenziale dedicato al paziente con<br />
patologia <strong>muscolare</strong>, verificando la disponibilità e l’efficacia delle competenze coinvolte, tenendo conto delle linee guida<br />
internazionali di riferimento [Neuromuscular.wustl.edu]. Ora, il <strong><strong>per</strong>corso</strong> così costituito è in grado di rispondere a tutte le<br />
esigenze diagnostico-terapeutiche implicate nella gestione delle malattie muscolari. Esso si avvale di un team<br />
multidisciplinare che si confronta sulle problematiche che emergono dallo studio dei singoli pazienti tramite riunioni<br />
mensili <strong>per</strong>iodiche, al fine di raggiungere una diagnosi condivisa e di proporre al paziente le migliori scelte terapeutiche.<br />
Obiettivo del <strong><strong>per</strong>corso</strong> è infatti quello di migliorare la precisione diagnostica, posto che essa condiziona le scelte<br />
terapeutiche più appropriate e quindi implicitamente la prognosi.<br />
3
La visita <strong>neuro</strong>logica costituisce il punto di partenza del <strong><strong>per</strong>corso</strong> di cura <strong>per</strong> i pazienti con sospetta miopatia (pazienti<br />
con debolezza <strong>muscolare</strong> e/o alterazione degli enzimi muscolari).<br />
Consulenza<br />
reumatologica<br />
Biopsia <strong>muscolare</strong><br />
Consulenza<br />
pneumologica<br />
Consulenza<br />
cardiologica<br />
Consulenza fisiatrica<br />
Visita <strong>neuro</strong>logica<br />
+<br />
EMG<br />
Consulenza<br />
gastroenterologica<br />
Consulenza genetica<br />
RM Spettroscopia<br />
Ambulatorio<br />
prevenzione<br />
aterosclerosi<br />
4
GRUPPO DI LAVORO<br />
Cognome e Nome Telefono e-mail Unità O<strong>per</strong>ativa<br />
Badiali De Giorgi<br />
Lucilla<br />
Cenacchi<br />
Giovanna<br />
4523 lucilla.badialidegiorgi@aosp.bo.it<br />
4514 giovanna.cenacchi@unibo.it<br />
Anatomia e Istologia<br />
Patologica – Grigioni<br />
Anatomia e Istologia<br />
Patologica – Grigioni<br />
Coccolo Fabio 4526 fabio.coccolo@aosp.bo.it Cardiologia – Branzi<br />
D’Addato Sergio 4671 sergio.daddato@unibo.it Medicina Interna – Borghi<br />
D’Alessandro<br />
Roberto<br />
De Cristofaro<br />
Roberto<br />
De Giorgio<br />
Roberto<br />
2652 roberto.dalessandro@aosp.bo.it Neurologia – Cirignotta<br />
2681 roberto.decristofaro@aosp.bo.it Ortopedia – Laus<br />
3399-<br />
4100<br />
roberto.degiorgio@unibo.it<br />
Fabiani Andrea 3736 andrea.fabiani@aosp.bo.it<br />
Medicina Interna –<br />
Corinaldesi<br />
Pneumologia e Terapia<br />
Intensiva Respiratoria -<br />
Nava<br />
Fusconi Marco 4003 marco.fusconi@aosp.bo.it Medicina Interna - Bianchi<br />
Foresti Anna 2419 anna.foresti@aosp.bo.it<br />
Graziano Claudio<br />
3694-<br />
3693<br />
Guarino Maria 2557 maria.guarino@aosp.bo.it<br />
Lodi Raffaele 42<strong>11</strong> raffaele.lodi@unibo.it<br />
Malavolta<br />
Nazzarena<br />
Medicina Fisica e<br />
Riabilitazione - Taricco<br />
claudio.graziano@unibo.it Genetica Medica – Romeo<br />
2228 nazzarena.malavolta@aosp.bo.it<br />
Nava Stefano 4017 stefano.nava@aosp.bo.it<br />
Referente Dipartimentale<br />
<strong>per</strong> il Governo Clinico<br />
Diagnostica con<br />
Spettroscopia RM –<br />
Barbiroli<br />
SS di Reumatologia (UO<br />
Borghi) - Malavolta<br />
Pneumologia e Terapia<br />
Intensiva Respiratoria -<br />
Nava<br />
Rinaldi Rita 2306 rita.rinaldi@aosp.bo.it Neurologia – Cirignotta<br />
Seri Marco<br />
3694-<br />
3693<br />
Tonon Caterina 42<strong>11</strong> caterina.tonon@unibo.it<br />
marco.seri@unibo.it Genetica Medica – Romeo<br />
Diagnostica con<br />
Spettroscopia RM –<br />
Barbiroli<br />
5
FLOW-CHART del <strong><strong>per</strong>corso</strong> diagnostico-terapeuticoassistenziale<br />
del paziente con sospetta miopatia<br />
Accesso del paziente alla valutazione<br />
<strong>neuro</strong>logica<br />
Paziente esterno Paziente interno<br />
Valutazione ambulatoriale<br />
<strong>neuro</strong>logo<br />
Richiesta esami laboratoristici<br />
<strong>neuro</strong>logo<br />
Definizione del sospetto diagnostico<br />
<strong>neuro</strong>logo<br />
Sono necessari<br />
approfondimenti<br />
laboratoristici e/o<br />
strumentali?<br />
Sono necessari<br />
approfondimenti<br />
diagnostici?<br />
SI’<br />
SI’<br />
NO<br />
Elettromiografia<br />
<strong>neuro</strong>logo<br />
Visita in consulenza<br />
<strong>neuro</strong>logo<br />
NO<br />
Nota 1<br />
referto<br />
Nota 2<br />
referto<br />
referto<br />
Nota 2<br />
6
Nota 1<br />
Nota 3<br />
Esame isto-citopatologico<br />
anatomo-patologo<br />
Nota 5<br />
Nota 6<br />
referto<br />
Invio fax richiesta indagini/consulenze<br />
<strong>neuro</strong>logo/medico di reparto<br />
Spettroscopia RM<br />
<strong>neuro</strong>logo MRS<br />
Consulenza genetica<br />
genetista<br />
Consulenza fisiatrica<br />
fisiatra<br />
Consulenza <strong>neuro</strong>logica conclusiva<br />
<strong>neuro</strong>logo<br />
Biopsia <strong>muscolare</strong><br />
ortopedico<br />
Consulenza cardiologia<br />
cardiologo<br />
Consulenza pneumologica<br />
pneumologo<br />
referto<br />
Consulenza gastroenterologica<br />
gastroenterologo<br />
referto<br />
referto<br />
referto<br />
Consulenza prevenzione aterosclerosi<br />
internista<br />
Consulenza reumatologica<br />
reumatologo<br />
referto<br />
Nota 4<br />
referto<br />
referto<br />
referto<br />
Il <strong>neuro</strong>logo rappresenta il principale punto di riferimento di questa rete assistenziale e coordina il PDTA del paziente. La<br />
valutazione <strong>neuro</strong>logica precede l’attivazione di eventuali esami diagnostici e consulenze specialistiche.<br />
La visita <strong>neuro</strong>logica è prenotabile presso l’ambulatorio <strong>per</strong> i Disturbi Neuro-muscolari della UO di Neurologia tramite<br />
accesso diretto o telefonico (segreteria Neurologia, telefono 051-6362641; seg<strong>neuro</strong>@aosp.bo.it).<br />
Nel caso di pazienti ricoverati la richiesta di consulenza avverrà secondo la procedura aziendale.<br />
referto<br />
7
Nota 2<br />
Con questo referto il paziente esce dal <strong><strong>per</strong>corso</strong> in quanto non necessita di ulteriori approfondimenti <strong>per</strong> un preciso<br />
inquadramento diagnostico.<br />
Nota 3<br />
Il <strong>neuro</strong>logo invia le richieste di consulenze o approfondimenti diagnostici relativi ai pazienti ambulatoriali utilizzando una<br />
apposita scheda che contiene dati anagrafici e clinico-anamnestici. Per i pazienti ricoverati il medico di reparto invierà la<br />
richiesta di esami e consulenze secondo le procedure aziendali, specificando nella richiesta il nome dello specialista che<br />
fa parte del gruppo di lavoro. L’unità o<strong>per</strong>ativa che riceve la richiesta organizzerà la prestazione comunicando<br />
l’appuntamento direttamente al paziente, se esterno, o al reparto, se interno.<br />
Nota 4<br />
Per l’esecuzione della biopsia, <strong>per</strong> i pazienti esterni si adotta il regime di Day Hospital.<br />
Il nominativo giunge all’ortopedico che lo pone in lista d’attesa prioritaria (con tempo d’attesa massima di circa 1 mese).<br />
Circa 7 giorni prima della data d’intervento concordata, il paziente si reca presso gli ambulatori di Anestesia<br />
dell’Ortopedia dove esegue una visita preparatoria all’intervento in occasione della quale sono visionati gli esami ematici<br />
di routine. Il giorno dell’intervento, l’ortopedico firma insieme al paziente il consenso informato all’intervento e provvede<br />
all’esecuzione della biopsia. La dimissione avviene nel pomeriggio della stessa giornata ed è accompagnata con una<br />
lettera informativa <strong>per</strong> il Medico Curante. A quindici giorni dall’intervento è fissato un controllo ambulatoriale (presso gli<br />
Ambulatori Divisionali dell’Ortopedia) <strong>per</strong> controllo della ferita ed eventuale rimozione della sutura. Il <strong>neuro</strong>logo e/o<br />
l’internista che hanno in cura il paziente provvederanno a contattare lo stesso <strong>per</strong> comunicare l’esito della biopsia e<br />
programmare il proseguimento delle cure.<br />
I pazienti interni vengono valutati mediante consulenza Ortopedica indirizzata all’ortopedico referente e posti in nota<br />
o<strong>per</strong>atoria entro il <strong>per</strong>iodo di ricovero. In questo caso il reparto di ricovero si fa carico della degenza pre e post<br />
o<strong>per</strong>atoria; l’intervento è effettuato nelle sale o<strong>per</strong>atorie dell’Ortopedia; la gestione posto<strong>per</strong>atoria e il controllo al follow-<br />
up è sempre a 15 giorni dall’intervento.<br />
Nota 5<br />
Il campione di tessuto <strong>muscolare</strong> deve giungere fresco al laboratorio di Patologia e Diagnostica Subcellulare della<br />
Anatomia e Istologia Patologica - Grigioni, secondo specifiche indicazioni fornite dal laboratorio stesso, contattabile ai<br />
numeri 0516364523 - 0516364514 – 0516364092.<br />
Nota 6<br />
Al termine dell’iter diagnostico, verrà prodotta una relazione conclusiva da parte del <strong>neuro</strong>logo che ha avviato il <strong><strong>per</strong>corso</strong><br />
diagnostico, con l’eventuale riaffidamento clinico al MMG e allo specialista di competenza, che continuerà il follow-up<br />
riportandone i risultati all’interno del gruppo di lavoro.<br />
8
Visita Neurologica e Elettromiografia<br />
La valutazione <strong>neuro</strong>logica viene considerata centrale nell’inquadramento diagnostico delle miopatie.<br />
La diagnosi, sospettata sul riscontro di difetto di forza, alterazione del trofismo <strong>muscolare</strong>, ipotonia <strong>muscolare</strong>, associati<br />
a conservazione dei riflessi profondi, assenza di difetti sensitivi, assenza di fascicolazioni, è fondata su anamnesi<br />
familiare, <strong>per</strong>sonale, farmacologia e su elementi che scaturiscono dall’esame obiettivo e <strong>neuro</strong><strong>muscolare</strong>. In particolare<br />
vengono considerati la eventuale modalità di trasmissione ereditaria, l’età e modalità d’esordio dei disturbi, la sede<br />
interessata, l’andamento nel tempo, la presenza di mialgie, contratture e crampi, di rigidità e difficoltà nel rilasciamento<br />
<strong>muscolare</strong>, di emissione di urine scure e il rilievo di i<strong>per</strong>-CK-emia. Nell’esame obiettivo <strong>neuro</strong>logico vengono esaminati<br />
facies, atteggiamento e presenza di eventuali deformità come i<strong>per</strong>lordosi lombare, scoliosi, scapola alta, retrazioni<br />
muscolo-tendinee, dismorfismi quali faccia allungata, palato ogivale, petto incavato, alterazioni del trofismo <strong>muscolare</strong><br />
come ipo/i<strong>per</strong>trofia <strong>muscolare</strong>, forza <strong>muscolare</strong>, alterazioni della decontrazione <strong>muscolare</strong> (miotonia).<br />
Lo studio EMG di solito si associa allo studio ENG e consiste nella registrazione dell’attività elettrica del muscolo.<br />
L’esame va inteso come una estensione dell’esame obiettivo e deve <strong>per</strong>tanto far seguito all’inquadramento clinico. Serve<br />
a distinguere una debolezza dovuta a malattia del nervo, della giunzione <strong>neuro</strong>-<strong>muscolare</strong> o del muscolo e consiste<br />
nell’analisi dell’attività spontanea, dei Potenziali di Unità Motoria (PUM) e del pattern interferenziale (IP). Gli aspetti<br />
specifici delle miopatie consistono nell’assenza di fascicolazioni a riposo, nel rilievo di PUM di durata ridotta e di un<br />
pattern interferenziale di basso voltaggio e pieno ad una contrazione debole (precoce) [Liguori et al 1997, Izzo KL and<br />
Aravabhumi S 1990, Fuglsang-Frederiksen A 2006]. L’analisi automatica del pattern interferenziale mostra inoltre un<br />
aumento del numero di turns/sec, un aumento del rapporto tuns/ampiezza media tra i turns e un aumento dell’incidenza<br />
di short time intervals tra i turns [Nirkko AC et al 1995], aumentando le capacità diagnostiche dell’esame.<br />
In conclusione, lo studio EMG è la più comune procedura di screening dei pazienti miopatici. Esso <strong>per</strong>mette di<br />
identificare una sofferenza <strong>muscolare</strong> miogena nell’87% dei casi ed è tuttora la tecnica più importante <strong>per</strong> il follow-up.<br />
Esso raramente tuttavia serve ad inquadrare dal punto di vista nosografico la miopatia. Pertanto sostiene l’indicazione<br />
alla biopsia <strong>muscolare</strong> e consente di precisare il muscolo da biopsiare.<br />
Visita Gastroenterologica<br />
I pazienti miopatici possono manifestare disturbi gastrointestinali secondari all’interessamento delle cellule muscolari<br />
lisce del canale alimentare [De Giorgio et al. 2007; Stanghellini et al. 2005; Stanghellini et al. 2007; De Giorgio et al.<br />
2004; Di Nardo et al. 20<strong>08</strong>].<br />
Di fronte ad un paziente con sospetta miopatia e con sintomi gastrointestinali, si rendono <strong>per</strong>tanto necessarie indagini<br />
volte a studiare le possibili alterazioni del transito e/o della motilità esofago-gastro-intestinale, quali lo studio dello<br />
svuotamento gastrico mediante breath test con acido octanoico, breath test al lattulosio e glucosio (tutte metodiche<br />
assolutamente non invasive che si propongono di studiare rispettivamente lo svuotamento dello stomaco, il transito<br />
dell’intero tratto gastro-intestinale ed eventuali contaminazioni batteriche dell’intestino tenue) e la manometria<br />
dell’esofago, ano-retto e del tratto antro-duodeno-digiunale (metodiche minimamente invasive in quanto effettuate<br />
tramite sonda di registrazione dell’attività contrattile rispettivamente dell’esofago, ano-retto e tratto gastro-enterico).<br />
Inoltre, in casi selezionati, in cui sia stato necessario o siano stati effettuati interventi chirurgici di asportazione di tratti del<br />
canale alimentare, si possono effettuare analisi istopatologiche della componente <strong>neuro</strong>-<strong>muscolare</strong> al fine di confermare<br />
o stabilire l’esistenza di patologie <strong>neuro</strong>nali, muscolari o combinate <strong>neuro</strong>-muscolari del tratto esofago-gasto-entero-<br />
colico. Queste acquisizioni possono dimostrarsi utili <strong>per</strong> fini diagnostici, possibilmente terapeutici ed anche prognostici.<br />
Visita Cardiologica<br />
La consulenza cardiologica nell’ambito delle malattie <strong>neuro</strong>muscolari rappresenta un prezioso punto di osservazione <strong>per</strong><br />
patologia complesse e coinvolgenti più organi. Una valutazione integrata tra medici <strong>neuro</strong>logi, pneumologi, nefrologi,<br />
reumatologi, internisti e cardiologi può consentire un orientamento diagnostico e un inquadramento terapeutico di<br />
9
patologie <strong>neuro</strong>logiche il cui coinvolgimento cardiologico può portare a sintomi e può condizionare pesantemente la<br />
prognosi.<br />
Le condizioni cardiologiche secondarie ad un disordine <strong>neuro</strong>logico sono dovute ad un interessamento diretto sul cuore<br />
o ad una <strong>per</strong>turbazione <strong>neuro</strong>rmonale che agisce anche a livello cardiaco.<br />
In molti disordini <strong>neuro</strong>logici le manifestazioni cardiologiche possono essere responsabili di un maggior rischio di<br />
morbidità e mortalità rispetto alle manifestazioni <strong>neuro</strong>logiche stesse.<br />
I disordini <strong>neuro</strong>muscolari possono interessare individui di qualsiasi età: dalla nascita all’età anziana. In alcuni casi i<br />
sintomi e segni <strong>neuro</strong>logici si manifestano molto tempo prima delle manifestazioni cardiologiche, <strong>per</strong>tanto appare<br />
opportuno prevedere una consulenza cardiologica nell’iter diagnostico del paziente. In altri casi invece le manifestazioni<br />
cardiologiche possono comparire molto tempo prima dei sintomi/segni <strong>neuro</strong>logici <strong>per</strong> cui appare appropriato che il<br />
cardiologo coinvolga il <strong>neuro</strong>logo [Gilhuis et al 20<strong>02</strong>] (vedi grafico).<br />
Pertanto in tutti i pazienti con sospetta malattia <strong>neuro</strong><strong>muscolare</strong> la consulenza cardiologica dovrebbe essere effettuata<br />
con lo scopo di cogliere eventuali segni precoci di coinvolgimento cardiaco. Allo stesso modo, un cardiologo che formula<br />
una generica diagnosi di “cardiomiopatia” dovrebbe estendere le proprie valutazioni strumentali in modo da cogliere<br />
eventuali “segni” tipicamente presenti in alcune patologie cardiache associate a sindromi <strong>neuro</strong>logiche. A tal proposito,<br />
sfruttando i vantaggi della lettura integrata dell’ECG e dell’ecocardiogramma, il cardiologo può cogliere precocemente<br />
alcuni importanti elementi dirimenti la diagnosi finale [Valeriano and Elson 1993].<br />
Le valutazioni strumentali a disposizione dei cardiologi utili a svelare un coinvolgimento cardiovascolare nei disordini<br />
<strong>neuro</strong>muscolari sono:<br />
ECG o ECG sec. Holter<br />
Ecocardiogramma<br />
Biopsia endomiocardica<br />
Risonanza magnetica<br />
Prova da sforzo con consumo d’ossigeno<br />
PET/ scintigrafia miocardica<br />
In particolare la biopsia endomiocardica (BEM) può essere molto utile nei (rari) casi in cui esiste una localizzazione solo<br />
cardiaca del problema <strong>muscolare</strong> mentre può essere utile nei (molti) casi in cui si rende necessaria la diagnosi<br />
differenziale con le malattie infiltrative, da accumulo, metaboliche e genetiche.<br />
La BEM è indicata nelle cardiopatie di grado severo e familiarità positiva <strong>per</strong> malattia <strong>neuro</strong><strong>muscolare</strong>, in un alto sospetto<br />
diagnostico di disordine <strong>neuro</strong><strong>muscolare</strong>, nella diagnosi differenziale delle cardiomiopatie e <strong>per</strong> il controllo degli effetti<br />
terapeutici. La BEM inoltre svolge un ruolo importante nell’iter diagnostico di alcuni pazienti con sospetto diagnostico di<br />
m <strong>neuro</strong>muscolari in quanto può anche con l’ausilio di metodiche immunoistochimiche fornire una diagnosi di certezza<br />
dell’interessamento cardiaco o può essere l’unico strumento diagnostico capace di generare il sospetto, specie se non<br />
sono clinicamente conclamati altri segni che facciano sospettare una patologia <strong>neuro</strong><strong>muscolare</strong>. Inoltre può escludere<br />
altre patologie oppure orientare l’analisi genetica [Di Mauro and Schon 2001].<br />
Consulenza Genetica<br />
La consulenza genetica è un processo di comunicazione che affronta i problemi umani associati all’insorgenza, o al<br />
rischio di insorgenza, di una malattia genetica nella famiglia. Considerando che un gran numero di miopatie sono di<br />
origine genetica, la consulenza genetica è utile soprattutto in due contesti:<br />
1) nel caso di una miopatia ereditaria già diagnosticata nella famiglia (con diagnosi molecolare), il genetista potrà<br />
aiutare il/la paziente ed i familiari a comprendere le modalità di trasmissione della patologia, a comprenderne i<br />
rischi di ricorrenza, le eventuali possibilità di diagnosi prenatale e quali sono i familiari a rischio <strong>per</strong> cui possa<br />
essere consigliabile effettuare l’indagine genetica specifica<br />
10
2) nel caso di una sospetta miopatia ereditaria non ancora diagnosticata dal punto di vista genetico, il genetista<br />
potrà effettuare una consulenza volta ad esprimere un’ipotesi diagnostica ed organizzare, quando possibile, il<br />
test molecolare specifico<br />
La Commissione Ministeriale <strong>per</strong> la Genetica nel Servizio Sanitario Nazionale raccomanda che la consulenza genetica<br />
pre- e post- test sia parte integrante del <strong><strong>per</strong>corso</strong> diagnostico che utilizza i test genetici. Le miopatie, in particolare quelle<br />
ad insorgenza nell’adulto, pongono specifiche problematiche qualora sia possibile effettuare un test molecolare “pre-<br />
sintomatico” in grado di predire l’insorgenza futura della malattia in un individuo; in questi casi è prevista una consulenza<br />
multifasica e multidisciplinare a cui partecipa anche uno specialista psicologo.<br />
Uno dei motivi più frequenti di accesso alla consulenza genetica in questo ambito è la distrofia miotonica tipo I (malattia<br />
di Steinert), una condizione relativamente comune a trasmissione autosomica dominante, che in realtà è una patologia<br />
multi-sistemica, anche se il sospetto clinico è spesso posto dal <strong>neuro</strong>logo. La distrofia miotonica è estremamente<br />
variabile dal punto di vista clinico, con soggetti che presentano sintomatologia molto lieve, altri con la forma classica<br />
(miotonia, debolezza <strong>muscolare</strong> ed altre problematiche ad insorgenza dopo l’adolescenza) ed altri che presentano una<br />
grave forma neonatale. Esiste una buona correlazione fra il genotipo e l’espressione clinica della malattia, che <strong>per</strong>altro<br />
può presentare un peggioramento (“anticipazione”) nelle generazioni successive. Tutte queste informazioni sono<br />
altamente rilevanti <strong>per</strong> la gestione clinica e <strong>per</strong> le scelte riproduttive, e vengono discusse approfonditamente nel corso<br />
della consulenza.<br />
Visita Reumatologica<br />
La visita reumatologica può essere necessaria <strong>per</strong>ché richiesta dal <strong>neuro</strong>logo <strong>per</strong> escludere o confermare quello che può<br />
essere un sospetto diagnostico nell’ambito di una miopatia secondaria a malattia reumatica.<br />
Nell’ambito delle malattie reumatologiche quelle che specificatamente comportano il coinvolgimento del muscolo<br />
scheletrico sono le polimiositi-dermatomiositi (PDM), che sono un gruppo eterogeneo di malattie muscolari acquisite<br />
dovute a cause ancora non conosciute e caratterizzate da un processo infiammatorio a carico della muscolatura<br />
scheletrica. La PDM viene concordemente classificata tra le malattie reumatiche sistemiche o meglio tra le malattie<br />
infiammatorie dei connettivi o connettiviti. Si dimostra infatti che un tessuto connettivo differenziato, il muscolo, è la sede<br />
elettiva del processo patologico.<br />
Tradizionalmente veniva distinta in: idiopatica, comprendente la Polimiosite (PM) e la Dermatomiosite (DM), e PDM<br />
dell’infanzia, PDM associata a neoplasie e PDM associata ad altre connettiviti [Bohan & Peter 1975].<br />
Recentemente si è presa in considerazione una variante della PM: la miosite da corpi inclusi (MCI) e quindi attualmente<br />
si parla di: PM, DM e MCI [Dalakas 1991].<br />
I criteri di diagnosi attualmente più usati sono quelli di Bohan & Peter del 1975. Secondo questi criteri la diagnosi di PM<br />
è definita, probabile o possibile quando sono presenti rispettivamente 4, 3 o 2 criteri, la diagnosi di DM è definita<br />
probabile o possibile quando sono soddisfatti, oltre al rash, 3, 2 o 1 criterio. La diagnosi di MCI può essere sospettata<br />
sulla base delle caratteristiche cliniche e bioumorali dell’impegno <strong>muscolare</strong>, ma la conferma definitiva si ha con l’esame<br />
istologico che dimostra le tipiche inclusioni nucleari e citoplasmatiche.<br />
Il quadro clinico nella PM e nella MCI è generalmente dominato dalle manifestazioni muscolari e nella DM da quelle<br />
muscolari e cutanee. Ci possono poi essere manifestazioni articolari, gastrointestinali, polmonari, cardiache e renali.<br />
Gli enzimi muscolari (CPK, LDH, GOT, GPT, aldolasi) aumentano nel corso della malattia e soprattutto nelle fasi di<br />
attività.<br />
La mioglobina sierica aumenta nel 70-80% dei pazienti con miosite.<br />
La creatina aumenta in caso di necrosi <strong>muscolare</strong> e l’aumento della creatinuria è un buon indice dell’evoluzione del<br />
danno <strong>muscolare</strong>.<br />
Autoanticorpi sierici miosite-specifici sono diretti verso tre distinti gruppi proteici: aminoacidil-tRNA sintetasi, la proteina<br />
Mi-2 e il complesso proteico denominato “signal recognition particle” (SRP). Attualmente sono stati evidenziati<br />
autoanticorpi diretti contro sei diversi enzimi: Anti-Jo1, antiPL7 antiPL12, l’anti EJ, l’anti KS, l’anti OJ.<br />
<strong>11</strong>
Visita Pneumologica<br />
- Il pneumologo è indispensabile nello studio delle miopatie in quanto vi è un elevato<br />
rischio di complicazioni pneumologiche [Fathi et al 2007].<br />
- La caratteristica principale del coinvolgimento respiratorio e’ una disfunzione dei muscoli della cassa toracica e<br />
dell’addome.<br />
- Il test piu’ semplice <strong>per</strong> valutare un indebolimento dei muscoli respiratori e’ una riduzione della capacita’ vitale.<br />
- Indagini piu’ specifiche prevedono il monitoraggio delle pressioni generate dai muscoli in ed espiratori (MIP & MEP=<br />
Maximale Inspiratory and Expiratory Pressures)<br />
- Un peggioramento dello scambio gassoso a seguito di ipoventilazione alveolare, avviene dapprima nelle ore notturne e<br />
<strong>per</strong>tanto una saturimetria e’ l’esame di scelta in quei pazienti con riduzione della CV o delle pressioni respiratorie<br />
- Qualora si registrasse una alterazione degli scambi gassosi si rendera’ necessario il ricorso alla ventilazione non-<br />
invasiva cronica, previo esame polisonnografico<br />
Tra le complicanze respiratorie meno frequenti si segnala la polmonite interstiziale svelabile [Vàncsa A et al<br />
2009]attraverso una visita specialistica pneumologica che può richiedere una Tomografia Computerizzata ad Alta<br />
Risoluzione (HRTC) del polmone.<br />
FLOW CHART<br />
TUTTE LE PRIME DIAGNOSI:<br />
Prove di Funzionalita’ Respiratoria<br />
In caso di riduzione>20% di Capacita’ Vitale eseguire MIP e MEP<br />
Se CV e/o MIP e MEP
come essi siano colpiti dai differenti processi patologici; <strong>per</strong> questo motivo il campione di muscolo viene congelato e<br />
sezionato al criostato <strong>per</strong> <strong>per</strong>mettere l’applicazione di metodiche di colorazione istologiche, istochimiche e<br />
istoenzimatiche, dalle quali ottenere informazioni inerenti la struttura e il funzionamento metabolico<br />
Analisi morfometrica: la taglia delle fibre è regolata e influenzata sia dall’innervazione che da numerosi fattori di crescita<br />
così come dal lavoro a cui è sottoposto il muscolo, tutti aspetti che hanno un ruolo fondamentale nella patologia<br />
<strong>muscolare</strong>. Allo scopo di interpretare correttamente il grado di variazione diametrica delle fibre, viene effettuata<br />
valutazione quantitativa mediante analisi di immagine computerizzata della biopsia <strong>muscolare</strong> che <strong>per</strong>mette di valutare<br />
gli indice di atrofia e di i<strong>per</strong>trofia e il coefficiente di variazione.<br />
Analisi immunoistochimica: l’approfondimento diagnostico mediante l’identificazione di specifiche componenti proteiche<br />
ha un ruolo essenziale nella valutazione delle biopsia <strong>muscolare</strong>. L’immunoistochimica rappresenta quindi una tecnica<br />
complementare all’istologia ed all’istoenzimatica, i cui risultati vanno correlati ai dati morfologici e clinici.<br />
Analisi molecolare: un importante ausilio nella diagnostica delle patologie muscolari, in particolare in quella delle<br />
distrofie, è rappresentato dallo studio con Western blot dei livelli di espressione di proteine coinvolte nella patogenesi.<br />
Questo tipo di analisi, <strong>per</strong>mettendo di fare una valutazione non solo qualitativa ma anche semiquantitativa, diviene<br />
indispensabile nei casi in cui le mutazioni patogenetiche comportino alterazione del peso molecolare della proteina ma<br />
non dei suoi livelli di espressione. Il campione di muscolo congelato viene omogenato, sottoposto ad elettroforesi su gel<br />
a gradiente di poliacrilammide e ad immunoblot. Sulla stessa membrana è possibile rilevare più proteine<br />
contemporaneamente.<br />
Analisi ultrastrutturale: l’analisi ultrastrutturale <strong>per</strong>mette di identificare lesioni precoci e di fornire eventuali correlazioni<br />
morfofunzionali nelle lesioni.<br />
RM-spettroscopia dell’encefalo e del muscolo<br />
L’indagine RM-Spettroscopia del fosforo (31P) sulla base della valutazione di una prova da sforzo (esercizio aerobico<br />
incrementale di flessione plantare) <strong>per</strong>mette di identificare, in pazienti con sospetta miopatia metabolica o infiammatoria,<br />
la presenza di un deficit del metabolismo ossidativi mitocondriale, della glicogeno/glicolisi o della <strong>per</strong> fusione <strong>muscolare</strong><br />
[Taylor DJ et al, 2001, Lodi R and Taivassalo T, 20<strong>02</strong>]. Inoltre, in base al quadro clinico l’esame 31P-MRS può essere<br />
integrato con studio morfologico che, con l’utilizzo di opportune sequenze RM (FSE-T2 multi echo; STIR) ha l’obiettivo di<br />
a) individuare il pattern di interessamento <strong>muscolare</strong> <strong>per</strong> potere indirizzare l’indagine genetica soprattutto nell’ambito<br />
delle diverse forme di distrofia <strong>muscolare</strong>; b) individuare alterazioni <strong>muscolare</strong> di natura infiammatoria indirizzando sia<br />
l’orientamento diagnostico che, eventualmente la sede del prelievo bioptico [Mercuri E et al, 2007]. L’esame 31P-MRS è<br />
eseguito in un sistema RM 1.5 Tesla. I muscoli del polpaccio (gastrocnemi e soleo) sono valutati a riposo, durante un<br />
esercizio aerobico incrementale di flessione plantare ed il successivo <strong>per</strong>iodo di recu<strong>per</strong>o. La durata complessiva<br />
dell’esame è di circa 40 min. L’indagine 31P-MRS <strong>per</strong>mette di quantificare, in particolare, la concentrazione di<br />
fosfocreatina, fosfato inorganico ed ATP, la funzionalità della via glicogenolitica/glicolitica, la velocità di sintesi<br />
mitocondriale di ATP <strong>muscolare</strong> e la <strong>per</strong> fusione tessutale. L’esame RM morfologico, eseguito acquisendo sezioni assiali<br />
di spessore di 10 mm a livello del cingolo inferiore, coscia e gamba, fornisce, con sequenze T2-pesate, informazioni<br />
sull’entità della sostituzione fibro-adiposa dei singoli muscoli e con sequenze STIR informazioni sullo stato di flogosi<br />
<strong>muscolare</strong>.<br />
In base al quadro clinico potrà essere indicata l’esecuzione di uno studio di RM-Spettroscopia 1H-encefalo con l’obiettivo<br />
di individuare alterazioni morfologiche, microstrutturali e metaboliche che indirizzino la diagnosi/indagine genetica in<br />
considerazione del fatto che diverse forme di miopatie sia congenite che dell’adulto sono caratterizzate da un co-<br />
interessamento del sistema nervoso centrale (CMD, distrofie miotoniche, encefalomiopatie mitocondriali etc.) [Saneto RP<br />
et al, 20<strong>08</strong>]. L’esame 1H-MRS dell’encefalo è eseguito in un sistema RM da 1.5 Tesla con una risoluzione spaziale<br />
massima di circa 1 cm3. Vengono quantificati numerosi metaboliti che forniscono informazioni quantitative su processi<br />
<strong>neuro</strong>degenerativi (N-acetilaspartato, NAA), proliferativi (colina, Cho), di attivazione gliale (mio-inositolo, m-I) e sulla<br />
funzionalità del metabolismo ossidativo (acido lattico, Lac). L’esame RM morfologico eseguito con sequenze sia<br />
13
convenzionali che avanzate (imaging di diffusione, DTI; 3D-FSPGR <strong>per</strong> analisi voxel-based) consente di evidenziare<br />
pattern di coinvolgimento (atrofia, alterazione dell’intesità di segnale e dei valori di MD/FA ecc.) utili <strong>per</strong> l’orientamento<br />
diagnostico e/o delle indagini genetiche.<br />
I risultati degli esami RM contribuiranno non solo all’orientamento diagnostico ma forniranno anche indicatori di prognosi<br />
e, nell’eventuale follow-up longitudinale, di progressione di malattia/risposta terapeutica.<br />
Visita presso Centro <strong>per</strong> la prevenzione dell’aterosclerosi<br />
Nell’ambito della prevenzione delle malattie cardiovascolari e in particolare dell’azione sui fattori di rischio lipidici, sono<br />
risultati efficaci farmaci come le statine, e in parte i fibrati. Le linee guida internazionali [J Am Coll Cardiol 2004; Eur<br />
Heart J 2007] pongono questi farmaci come il trattamento di prima scelta <strong>per</strong> le i<strong>per</strong>colesterolemie genetiche e, in<br />
generale, <strong>per</strong> tutte le i<strong>per</strong>colesterolemie primitive. Il loro impiego può essere esteso inoltre ai pazienti con<br />
i<strong>per</strong>colesterolemie dovute a trattamenti anti-virali nella Sindrome da Immunodeficienza Acquisita.<br />
Uno degli effetti collaterali principali delle terapie ipolipemizzanti è la miopatia, la cui incidenza è di <strong>11</strong>/100000; l’effetto<br />
collaterale più grave è la rabdomiolisi con un incidenza di 3-4/100000 [Armitage J 2007]. Le mialgie associate o no a<br />
rialzo dei livelli di CPK, costituiscono inoltre una delle cause più frequenti di sospensione della terapia sia da parte del<br />
paziente che da parte del medico. Esistono in letteratura vari articoli che suggeriscono quale comportamento tenere in<br />
caso delle evenienze citate [Mc Kenney JM 2006; Jacobon TA 20<strong>08</strong>]. La sospensione della terapia, tuttavia, in<br />
particolare nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare, costituisce un evento che deve essere ponderato attentamente<br />
da parte del medico, in quanto espone il paziente ad un aumento significativo della probabilità di incorrere in un evento<br />
cardiovascolare (definito come infarto miocardio, ictus, arteriopatia <strong>per</strong>iferica). Caso <strong>per</strong> caso, si potrà infatti considerare<br />
terapie alternativa, che comunque al momento non hanno la medesima evidenza di efficacia, o comunque scegliere di<br />
intervenire con dosaggi di statine e/o fibrati bassi e accettare livelli di colesterolemia non a target.<br />
Riabilitazione<br />
La riabilitazione è un processo terapeutico che mira a ridurre i deficit funzionali conseguenti a patologie invalidanti, a<br />
prevenire e/o limitare le condizioni di disabilità e a promuovere il massimo di autonomia <strong>per</strong>sonale, compatibilmente con<br />
la gravità degli esiti della malattia e con le richieste del contesto ambientale.<br />
Il programma rieducativo non si limita alla cura della menomazione o alla rimozione del sintomo, ma consiste nella presa<br />
in carico sulla base di una valutazione funzionale multi disciplinare [Boccardi 20<strong>08</strong>], che tiene conto di molteplici aspetti<br />
(funzioni vitali, abilità senso-motorie, dimensione sociale e relazionale, autonomia <strong>per</strong>sonale, competenza comunicativa).<br />
In caso di miopatie, il fine primario del programma terapeutico è quello di preservare il più a lungo possibile l’autonomia e<br />
la capacità di partecipazione alla vita sociale, intervenendo sui deficit funzionali, contrastando l’aggravamento dei segni e<br />
prevenendo le complicanze evitabili, e, qualora i segni non siano più modificabili, assecondando i compensi più efficaci o<br />
utilizzando protesi e altri strumenti di supplenza (ad esempio, ortesi o ausilii).<br />
L’obiettivo riabilitativo è comunque vincolato dalla storia naturale della malattia che può avere un decorso lentamente o<br />
rapidamente progressivo. Nelle forme rapidamente progressive (ad esempio, DMD e SMO di grado severo), è<br />
necessario privilegiare gli interventi che mirino a preservare l’efficienza funzionale mediante accorgimenti tecnici <strong>per</strong><br />
controllare l’ipostenia, le limitazioni articolari e l’affaticabilità, evitando gli inutili tentativi <strong>per</strong> il recu<strong>per</strong>o del deficit di forza.<br />
Si devono prevedere allineamenti posturali facilitati dall’uso precoce di ortesi leggere, frequenti cambiamenti di<br />
posizione, movimenti passivi <strong>per</strong> mantenere il range articolare, movimenti attivi con rilevanza funzionale, submassimali e<br />
interrotti da programmate pause di riposo. Per esempio in un paziente che può ancora mantenere 2-3 ore di ortostatismo<br />
e deambulazione al giorno, questa attività adeguatamente distribuita nell’arco della giornata sarà sufficiente <strong>per</strong><br />
mantenere un buon livello di trofismo <strong>muscolare</strong>, un sufficiente allenamento cardiaco, un efficace stretching <strong>muscolare</strong><br />
rallentando retrazioni e deformità muscolo-scheletriche invalidanti [Johnson1981, Allsop 1981, Brooke1989].<br />
Nei pazienti con miopatia, in cui la debolezza ed i disturbi della funzione cardio-respiratoria sono comuni, i programmi di<br />
training più utilizzati comprendono il rinforzo <strong>muscolare</strong> e l’esercizio aerobico. Questi consentono di prevenire l’atrofia da<br />
14
non uso [Vignos 1966] ma possono accelerare la progressione della malattia [Tollbock 1991], anche se nella distrofia<br />
miotonica e nella distrofia facio-scapolo-omerale, un esercizio di moderata intensità può avere un effetto positivo, anche<br />
se limitato. Nelle forme stabili o lentamente progressive (miopatie congenite BMD, LGMD, FSO, LTM, HMSN), è<br />
fondamentale l’uso precoce di ortesi e di ausilii <strong>per</strong> prevenire retrazioni e deformità e <strong>per</strong> preservare la funzione.<br />
I dati della letteratura rivelano effetti positivi del trattamento. Nella HMSN e nella distrofia miotonica, Lindermann (1998)<br />
ha evidenziato un minimo incremento di forza <strong>muscolare</strong> dopo esercizio submassimale isotonico ma non dopo esercizio<br />
eccentrico che va evitato. Milner e Brown (1988) hanno osservato un significativo incremento della CVM (Contrazione<br />
Massima Volontaria) nel muscolo quadricipite sottoposto ad elettroterapia abbinata a contrazione volontaria contro<br />
debole resistenza. Nelle forme <strong>neuro</strong>muscolari, infine, Salckley (2007) ha mostrato l’efficacia di interventi sul Foot Drop<br />
(debolezza e contrattura dei muscoli della caviglia) basati su FKT, uso di ausilii ed eventuale chirurgia funzionale. Solo<br />
<strong>per</strong> quel che riguarda i disturbi della deglutizione, i protocolli riabilitativi non hanno mostrato una sicura efficacia sul<br />
miglioramento della funzione e della qualità della vita [Willig, 1994].<br />
15
LINEE DI RICERCA<br />
• Studio delle basi morfologiche e biomolecolari dell’invecchiamento del muscolo scheletrico e pianificazione di<br />
nuove strategie terapeutiche e di intervento sociale sul paziente anziano miopatico.<br />
• Studio della capacità rigenerativa delle cellule satelliti nel muscolo scheletrico del paziente con Sclerosi Laterale<br />
Amiotrofica e Malattia di Kennedy.<br />
• Studio di marcatori diagnostici delle miopatie infiammatorie.<br />
• Studio delle miopatie da statine, in particolare della suscettibilità genetica al danno <strong>muscolare</strong> da farmaci<br />
ipocolesterolemizzanti.<br />
• Studio delle basi morfologiche e biomolecolari delle alterazioni del muscolo liscio viscerale e pianificazione di<br />
nuove strategie terapeutiche <strong>per</strong> le patologie connesse a tali alterazioni a carico dell’apparato gastro-enterico e<br />
urinario.<br />
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