Indicazioni cliniche delle immunoglobuline endovena in ... - SIFO

Indicazioni cliniche delle
immunoglobuline in Immunologia
Isabella Quinti
ed Ematologia
Responsabile Centro di Riferimento Regione Lazio
per le Immunodeficienze Primitive

• Immunoglobuline IgG
(anticorpi naturali e adattivi)
Principali costituenti delle IVIG
regione Fc
• Molecole solubili HLA, CD4, CD8,
FAS, FASL,
molecole di adesione
regione variabile

Qualità e sicurezza
• selezione e screening dei donatori;
• controllo del materiale di partenza
• sviluppo e validazione di metodi di produzione che
includano specifiche fasi di rimozione e/o inattivazione
virale
• controllo del prodotto finito

Requisiti (Farmacopea Europea)
• Preparazioni liquide o liofilizzate ottenute da un pool di
almeno 15000 donatori.
• Aspetto: - liquide: limpide o leggermente opalescenti,
incolori o giallo pallido - liofilizzate: massa friabile o
polvere bianca o leggermente giallognola Devono
contenere
• Concentrazione di anticorpi verso virus e batteri titolabili
con Standard Internazionali: concentrazione almeno 3
volte superiore a quella del pool iniziale.
• Distribuzione definita di sottoclassi IgG.
• Funzionalità del frammento Fc.

Storia del rischio di trasmissione di agenti infettivi
• Agente infettivo Rischio di trasmissione
HIV NO
HBV NO
HCV SI
CJD ?

Reazioni avverse
Possono essere distinte tra effetti indesiderati del
principio attivo presente nel preparato (IgG) e reazioni
avverse dovute alle impurità presenti nella preparazione
commerciale, reazioni verso altri isotipi di
immunoglubuline, sostanze solubili o a contaminazione
virale.

Reazioni avverse
• Nella maggior parte dei casi le reazioni si risolvono
spontaneamente
• Sintomi: mialgia, febbre di lieve entità, brividi,
cefalea, nausea, vomito, difficoltà respiratoria,
manifestazioni a carico del sistema vascolare quali
variazione della pressione sanguigna, tachicardia.
• Causa: aggregati di immunoglobuline che hanno la
capacità di attivare il sistema del complemento;
significativo e rapido incremento nel plasma di IL-6,
IL-8, TNF-a., in seguito ad un’aumentata velocità di
infusione delle IVIG.

Reazioni avverse
• Le reazioni gravi di tipo anafilattico si verificano
durante o subito dopo l’inizio della terapia, in media a
15-30 minuti dall’inizio dell’infusione. Sono rare e si
verificano preferenzialmente nei pazienti con deficit di
IgA; la reazione è spesso correlabile alla presenza in
questi pazienti di anticorpi anti-IgA di tipo IgG ed IgE.
La frequenza di reazioni gravi è stata ridotta almeno in
parte grazie alla minore presenza di IgA nei preparati
attuali.

• Sintomi rari:
– emicrania ricorrente
Reazioni avverse
– insufficienza renale acuta dopo alte dosi di IVIG
• Il monitoraggio dei parametri di funzionalità renale è
quindi necessario prima dell’inizio della terapia.

Reazioni avverse
• alterazioni a carico del sistema emolinfopoietico:
– -neutropenia,
– anemia emolitica acuta con positività del test di
Coombs.
– aumento della viscosità del sangue (solo dopo alte
dosi)
– aumento del rischio di aggregazione piastrinica tale
da giustificare episodi trombotici e vaso-occlusivi
(solo dopo alte dosi)

Uso terapeutico delle immunoglobuline
terapia immunomodulante (malattie autoimmuni ed
infiammatorie):
-400mg/kg/die per 5 gg consecutivi/mese
-1g/die per 2 gg consecutivi/mese
-2g/die per 1 giorno/mese
terapia sostituiva (difetti primitivi e secondari
dell’immunità umorale):
-400-600mg/kg/mese

Uso terapeutico delle immunoglobuline: problemi
aperti
• Dal 1992 ad oggi aumento del consumo con un trend del
15% annuo
• Carenza di prodotto
• Razionalizzare l’uso:
– 50% indicazione clinica appropriata
– 30% off-label, ma potenzialmente indicate
– 20% off-label e fuori indicazione

Obiettivi della terapia con immunoglobuline
• Nelle immunodeficienze umorali la terapia con
immunoglobuline ha una funzione sostitutiva
• Nelle patologie autoimmuni ed infiammatorie la terapia
può contribuire:
- alla rapida risoluzione di una manifestazione acuta
(effetto a breve termine)
- a ritardare l’insorgenze di un nuovo episodio acuto
(effetto a lungo termine)

Condizione clinica
Immunodefcienze primitive
Trombocitopenia idiopatica
Sindrome di Kawasaki
Leucemia linfoide cronica
Infezione da HIV
Trapianto di midollo
Indicazione
Nei difetti di produzione anticorpale
Nelle condizioni in cui è necessario
ottenere un rapido aumento del
numero di piastrine per il controllo
di una emorragia.
Nella prevenzione di aneurismi delle
coronarie
Nella prevenzione di infezioni
batteriche nei pazienti con
ipogammaglobulinemia ed infezioni
recidivanti batteriche
In pediatria
In pazienti > 20 anni per ridurre il
rischio di sepsi, polmonite
interstiziale, GVH acuta nei primi
100 giorni dal trapianto

Terapia immuno-modulante
Rationale dell’uso

EFFETTI IMMUNOREGOLATORI DELLE
IMMUNGLOBULINE
• RECETTORE Fc:
• blocco del recettore Fc dei macrofagi e delle cellule effettrici
• induzione di attività citotosica anticorpo-mediata
• inibizione del recettore Fcγ IIB
• INFIAMMAZIONE:
• riduzione del danno complemento-mediato
• diminuzione dell’infiammazione mediata da immunocomplessi
• induzione di citochine anti-infiammatorie
• inibizione dell’attivazione di cellule endoteliali
• neutralizzazione di tossine microbiche
• diminuzione del fabbisogno di corticosteroidi

EFFETTI IMMUNOREGOLATORI DELLE
IMMUNOGLOBULINE
• Linfociti B e anticorpi:
- controllo del repertorio di linfociti B emigranti dal midollo
- segnale negativo attraverso i recettori Fcγ
- regolazione negativa e positiva della produzione anticorpale
- neutralizzazione di autoanticorpi circolanti da parte di anti-idiotipi
• Linfociti T
- regolazione della produzione di citochine Th1 e 2
- neutralizzazione di superantigeni T
• Crescita cellulare
- inibizione della proliferazione dei linfociti
- regolazione dell’apoptosi

infiammazione
• Riduzione del danno complemento-mediato (inibizione
dose-dipendente dell’attività del complemento)
• Diminuzione dell’infiammazione mediata da
immunocomplessi
• Induzione di citochine anti-infiammatorie
• Induzione di IL 10 e di un fenotipo Th2
• Modulazione della maturazione e della differenziazione
delle cellule dendritiche
• Inibizione del reclutamento leucocitario attraverso
l’inibizione della funzione delle selectine e delle
integrine.
• Inibizione dell’attività delle cellule endoteliali
• Neutralizzazione di tossine microbiche
• Diminuzione del fabbisogno di corticosteroidi

Effetti dell’overloading indotto da IVIg del FcγR
per l’eliminazione di autoanticorpi patogeni
• blocco del recettore Fc
• attivazione dei monociti con induzione dell’espressione
di FcRγIIb sui macrofagi effettori con funzione inibente
• alterazione dell’equilibrio dei FcγR sui monociti (FcγIII/
FcγR IIb)
• diminuzione nella produzione di citochine che attivano la
fagocitosi Fc-dipendente ed aumento di citochine
antagoniste con aumentata espressione dell’antagonista
del recettore di IL-1 (IL-1ra)

Aumentato catabolismo delle IgG
• In pazienti con normali livelli di IgG, la frazione
catabolica delle IgG aumenta proporzionalmente con
la concentrazione plasmatica. Dopo
somministrazione di alte dosi di IVIG i livelli
plasmatici di IgG aumentano fino a raggiungere una
concentrazione plasmatica da 3 a 5 volte superiore a
quella normale. A questi livelli la frazione catabolica
aumenta del 180% e l’emivita diminuisce da 21 a 12
giorni

Aumento del catabolismo delle IgG
Alte concentrazioni plasmatiche di IgG
monomeriche possono aumentare il
catabolismo di autoanticorpi patologici
attraverso la saturazione del recettore
neonatale per l’Fc

Beneficio
documentato
Beneficio
probabile
Beneficio possibile
Beneficio
improbabile
Oftalmopatia di Graves
Porpora idiopatica
trombocitopenica
Dermatomiosite e polimiosite
Uveite autoimmune
Artrite reumatoide grave
Diabete mellito autoimmune
Porpora post-trasfusionale
Vasculiti e malattia di Wegener
Neutropenia autoimmune
Anemia emolitica autoimmune
Emofilia autoimmune
LES
Trombocitopenia fetomaterna
alloimmune
Ittero emolitico neonatale
isoimmune
Miosite da corpi inclusi
Ib
Ia
IIa
IIa
IIb
IIb
III
III
III
III
III
III
III
III
IIb
A
A
B
B
B
B
C
D
D
D
D
D
D
D
B

Beneficio
accertato
Beneficio
probabile
Beneficio non
dimostrato
Indicazione
Malattia di Kawasaki
Sepsi neonatale
Enterocolite da rotavirus
Infezioni batteriche in pazienti con
malattie linfoproliferative
Shck tossico da stafilococco
Meningoencefalite da enterovirus
Sindrome della fatica cronica
Febbre reumatica
Controllo della viremia HIV
Livello di
evidenza
Ia
Ia
Ib
Ib
III
III
Ib
IIa
IIb
Raccomanda
zione
A
A
A
B
C
C
A
B
B

Beneficio
accertato
Beneficio
probabile
Beneficio
possibile
Beneficio non
dimostrato
Indicazione
Nessuna
Epidermolisi tossica e sindrome di Stevens-
Johnson
Asma grave steroido-dipendente
Prevenzione delle infezioni e della GVHD posttrapianto
di midollo osseo
Prevenzione del rigetto acuto umorale posttrapianto
di rene
Miocardite acuta
Prevenzione dell’aborto spontaneo ricorrente
Asma non–steroido-dipendente
Cardiomiopatia dilatativa
Sindrome della fatica cronica
Prevenzione della GVHD cronica post-trapianto
di midollo
Dermatite atopica
Autismo
Livello di
evidenza
IIa
Ib
Ib
Ib
III
Ia
Ib
Ib
Ib
Ib
IIa
III
Raccomnda
zione
B
A
A
A
C
A
A
A
A
A
B
C

Terapia sostitutiva
Immunodeficienza Comune Variabile
ASSOCIAZIONE ITALIANA DI EMATOLOGIA ED
ONCOLOGIA PEDIATRICA
COMITATO STRATEGICO E DI STUDIO
IMMUNODEFICIENZE

Beneficio
accertato
Beneficio
probabile
Beneficio
improbabile
Condizione clinica
Difetti primitivi dei linfociti B
Ipogammaglobulinemia con difetto di produzione
anticorpale
Leucemia linfoide cronica, ipogammaglobulinemia ed
infezioni batteriche recidivanti
Difetto di produzione anticorpale con normali livelli di
immunoglobuline sieriche
Deficit di IgA
Deficit di IgG4
Livello di
evidenza
IIb
IIb
Ib
III
IV
IV
Livello di
raccomandazione
B
B
A
C
D
D

Efficacia clinica: quale dosaggio?
• Un ritardo nella diagnosi può determinare
l’instaurarsi di complicazioni d’organo
irreversibili prima dell’inizio della terapia
sostitutiva. Questo può giustificare l’insorgenza
di infezioni e la necessità di ricovero in ambiente
ospedaliero anche in pazienti con un livello
sierico di IgG superiore a 600 mg/dl.

Efficacia clinica: quale dosaggio?
• La terapia sostitutiva con IVIG alla dose di
400mg/Kg/mese in pazienti con
immunodeficienza primitiva è sicuramente
efficace nel ridurre significativamente il numero
di episodi infettivi che necessitano di terapia
antibiotica e di ricoveri ospedalieri nei pazienti
dopo che i livelli di IgG sieriche hanno raggiunto
valori superiori ai 500mg/dl.

Efficacia clinica: quale dosaggio?
• Recenti studi di mettono in evidenza come
siano necessarie dosi più alte per la
prevenzione di bronchiectasie e di sinusiti
croniche. (???)
• dose e intervallo debbono essere individualizzati
al fine di ottenere in tutti i pazienti un livello di
immunoglobuline sieriche protettivo e soprattutto
duraturo nel tempo.

“web based” information flow
Internet (SSL)
GLOBAL
DATA BASE
Mod.1.01 /
ID
Operation Office
Internet
(SSL)
ID Centers

Pazienti per regione di residenza
Tot. Pazienti:224
1
10
1
2
15
8
9
1
27
59
2
2
9
1
44
13
4
4

CVID
Età media di esordio dei sintomi:
16.9 anni
Ritardo medio di diagnosi:
8.7 anni
(anni di età alla diagnosi -
anni di età all’esordio)
Periodo medio di osservazione (dalla diagnosi):
11.5 anni

Percentuale di pazienti con
no nn
no
si (86.2%)
follow-up
infezioni
no
si (87.5%)
diagnosi

Infezioni alla diagnosi e al follow-up (%)
diagnosi follow-up
• Bronchite 62.5 56.6
• Polmonite 42.1 19.9
• Otite 33.5 26
• BPCO 33.2 46.4
• Sinusite 24.5 48.5
• Gastroenterite 23.2 41.3
• Infezioni urinarie 7.14 13.3
• Ascessi 2.23 3.1
• Artrite settica 2.3 1
• Candidiasi 2.2 9.2
• Sepsi 0.9 2.5
• Meningite 1.3 0.4

Patologie croniche
Quale il ruolo della terapia con
immunoglobuline?

Percentuale di pazienti affetti da BPCO alla diagnosi
(34.2%) e al follow-up (47.9%) per classe di età
70
60
50
40
30
20
10
0
fu
diagnosi
2_5 6_10 11_20 21_30 31_40 41_50 >50

Percentuale di pazienti affetti da sinusite cronica alla
diagnosi (27.5%) e al follow-up (54.5%) per classi di età
70
60
50
40
30
20
10
0
diagnosi
fu
2_5 6_10 11_20 21_30 31_40 41_50 >50

N. paz.
60
Protocollo XLA : Broncopneumopatia e
sinusite cronica
50
40
30
20
10
0
alla diagnosi al follow-up
19
37
25
52
Broncopneumopatia Sinusite
cronica cronica

700
600
500
400
300
200
100
0
IgG, IgA, IgM al follow-up (mg/dl)
0_10 11_20 21_30 31_40 41_50 >50
600
500
400
300
200
100
0
0-5
6-10
11-15
16-20
21-25
26-30
31-35
36-40
41-45
46-50
51-55
56-60
66-70

• IVIG:
CVID: terapia
• 79% iniziano subito alla diagnosi
• 13% tra 1 e 2 anni dalla diagnosi
• 4% tra 3 e 5 anni dalla diagnosi
• 1.5% tra 5 e 10 anni dalla diagnosi
• 2.5% oltre 10 anni dalla diagnosi

CVID: terapia
• L’11.6% dei pazienti è in profilassi
antibiotica

CVID: studio nazionale
• La terapia sostitutiva con IVIg in pazienti con
difetti primitivi dell’immunità umorale riduce
l’incidenza di infezioni acute delle vie
respiratorie
• Le patologie respiratorie croniche continuano ad
essere la principale causa di morbilità e di
mortalità
• E’ necessario associare strategie terapeutiche in
grado di controllarne l’evoluzione