Indicazioni cliniche delle immunoglobuline endovena in ... - SIFO

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Indicazioni cliniche delle immunoglobuline endovena in ... - SIFO

Indicazioni cliniche delle

immunoglobuline in Immunologia

Isabella Quinti

ed Ematologia

Responsabile Centro di Riferimento Regione Lazio

per le Immunodeficienze Primitive


• Immunoglobuline IgG

(anticorpi naturali e adattivi)

Principali costituenti delle IVIG

regione Fc

• Molecole solubili HLA, CD4, CD8,

FAS, FASL,

molecole di adesione

regione variabile


Qualità e sicurezza

• selezione e screening dei donatori;

• controllo del materiale di partenza

• sviluppo e validazione di metodi di produzione che

includano specifiche fasi di rimozione e/o inattivazione

virale

• controllo del prodotto finito


Requisiti (Farmacopea Europea)

• Preparazioni liquide o liofilizzate ottenute da un pool di

almeno 15000 donatori.

• Aspetto: - liquide: limpide o leggermente opalescenti,

incolori o giallo pallido - liofilizzate: massa friabile o

polvere bianca o leggermente giallognola Devono

contenere

• Concentrazione di anticorpi verso virus e batteri titolabili

con Standard Internazionali: concentrazione almeno 3

volte superiore a quella del pool iniziale.

• Distribuzione definita di sottoclassi IgG.

• Funzionalità del frammento Fc.


Storia del rischio di trasmissione di agenti infettivi

• Agente infettivo Rischio di trasmissione

HIV NO

HBV NO

HCV SI

CJD ?


Reazioni avverse

Possono essere distinte tra effetti indesiderati del

principio attivo presente nel preparato (IgG) e reazioni

avverse dovute alle impurità presenti nella preparazione

commerciale, reazioni verso altri isotipi di

immunoglubuline, sostanze solubili o a contaminazione

virale.


Reazioni avverse

• Nella maggior parte dei casi le reazioni si risolvono

spontaneamente

• Sintomi: mialgia, febbre di lieve entità, brividi,

cefalea, nausea, vomito, difficoltà respiratoria,

manifestazioni a carico del sistema vascolare quali

variazione della pressione sanguigna, tachicardia.

• Causa: aggregati di immunoglobuline che hanno la

capacità di attivare il sistema del complemento;

significativo e rapido incremento nel plasma di IL-6,

IL-8, TNF-a., in seguito ad un’aumentata velocità di

infusione delle IVIG.


Reazioni avverse

• Le reazioni gravi di tipo anafilattico si verificano

durante o subito dopo l’inizio della terapia, in media a

15-30 minuti dall’inizio dell’infusione. Sono rare e si

verificano preferenzialmente nei pazienti con deficit di

IgA; la reazione è spesso correlabile alla presenza in

questi pazienti di anticorpi anti-IgA di tipo IgG ed IgE.

La frequenza di reazioni gravi è stata ridotta almeno in

parte grazie alla minore presenza di IgA nei preparati

attuali.


• Sintomi rari:

– emicrania ricorrente

Reazioni avverse

insufficienza renale acuta dopo alte dosi di IVIG

• Il monitoraggio dei parametri di funzionalità renale è

quindi necessario prima dell’inizio della terapia.


Reazioni avverse

• alterazioni a carico del sistema emolinfopoietico:

– -neutropenia,

– anemia emolitica acuta con positività del test di

Coombs.

– aumento della viscosità del sangue (solo dopo alte

dosi)

– aumento del rischio di aggregazione piastrinica tale

da giustificare episodi trombotici e vaso-occlusivi

(solo dopo alte dosi)


Uso terapeutico delle immunoglobuline

terapia immunomodulante (malattie autoimmuni ed

infiammatorie):

-400mg/kg/die per 5 gg consecutivi/mese

-1g/die per 2 gg consecutivi/mese

-2g/die per 1 giorno/mese

terapia sostituiva (difetti primitivi e secondari

dell’immunità umorale):

-400-600mg/kg/mese


Uso terapeutico delle immunoglobuline: problemi

aperti

• Dal 1992 ad oggi aumento del consumo con un trend del

15% annuo

• Carenza di prodotto

• Razionalizzare l’uso:

– 50% indicazione clinica appropriata

– 30% off-label, ma potenzialmente indicate

– 20% off-label e fuori indicazione


Obiettivi della terapia con immunoglobuline

• Nelle immunodeficienze umorali la terapia con

immunoglobuline ha una funzione sostitutiva

• Nelle patologie autoimmuni ed infiammatorie la terapia

può contribuire:

- alla rapida risoluzione di una manifestazione acuta

(effetto a breve termine)

- a ritardare l’insorgenze di un nuovo episodio acuto

(effetto a lungo termine)


Condizione clinica

Immunodefcienze primitive

Trombocitopenia idiopatica

Sindrome di Kawasaki

Leucemia linfoide cronica

Infezione da HIV

Trapianto di midollo

Indicazione

Nei difetti di produzione anticorpale

Nelle condizioni in cui è necessario

ottenere un rapido aumento del

numero di piastrine per il controllo

di una emorragia.

Nella prevenzione di aneurismi delle

coronarie

Nella prevenzione di infezioni

batteriche nei pazienti con

ipogammaglobulinemia ed infezioni

recidivanti batteriche

In pediatria

In pazienti > 20 anni per ridurre il

rischio di sepsi, polmonite

interstiziale, GVH acuta nei primi

100 giorni dal trapianto


Terapia immuno-modulante

Rationale dell’uso


EFFETTI IMMUNOREGOLATORI DELLE

IMMUNGLOBULINE

• RECETTORE Fc:

• blocco del recettore Fc dei macrofagi e delle cellule effettrici

induzione di attività citotosica anticorpo-mediata

inibizione del recettore Fcγ IIB

• INFIAMMAZIONE:

• riduzione del danno complemento-mediato

• diminuzione dell’infiammazione mediata da immunocomplessi

induzione di citochine anti-infiammatorie

inibizione dell’attivazione di cellule endoteliali

• neutralizzazione di tossine microbiche

• diminuzione del fabbisogno di corticosteroidi


EFFETTI IMMUNOREGOLATORI DELLE

IMMUNOGLOBULINE

• Linfociti B e anticorpi:

- controllo del repertorio di linfociti B emigranti dal midollo

- segnale negativo attraverso i recettori Fcγ

- regolazione negativa e positiva della produzione anticorpale

- neutralizzazione di autoanticorpi circolanti da parte di anti-idiotipi

• Linfociti T

- regolazione della produzione di citochine Th1 e 2

- neutralizzazione di superantigeni T

• Crescita cellulare

- inibizione della proliferazione dei linfociti

- regolazione dell’apoptosi


infiammazione

• Riduzione del danno complemento-mediato (inibizione

dose-dipendente dell’attività del complemento)

• Diminuzione dell’infiammazione mediata da

immunocomplessi

• Induzione di citochine anti-infiammatorie

• Induzione di IL 10 e di un fenotipo Th2

• Modulazione della maturazione e della differenziazione

delle cellule dendritiche

• Inibizione del reclutamento leucocitario attraverso

l’inibizione della funzione delle selectine e delle

integrine.

• Inibizione dell’attività delle cellule endoteliali

• Neutralizzazione di tossine microbiche

• Diminuzione del fabbisogno di corticosteroidi


Effetti dell’overloading indotto da IVIg del FcγR

per l’eliminazione di autoanticorpi patogeni

• blocco del recettore Fc

• attivazione dei monociti con induzione dell’espressione

di FcRγIIb sui macrofagi effettori con funzione inibente

• alterazione dell’equilibrio dei FcγR sui monociti (FcγIII/

FcγR IIb)

• diminuzione nella produzione di citochine che attivano la

fagocitosi Fc-dipendente ed aumento di citochine

antagoniste con aumentata espressione dell’antagonista

del recettore di IL-1 (IL-1ra)


Aumentato catabolismo delle IgG

• In pazienti con normali livelli di IgG, la frazione

catabolica delle IgG aumenta proporzionalmente con

la concentrazione plasmatica. Dopo

somministrazione di alte dosi di IVIG i livelli

plasmatici di IgG aumentano fino a raggiungere una

concentrazione plasmatica da 3 a 5 volte superiore a

quella normale. A questi livelli la frazione catabolica

aumenta del 180% e l’emivita diminuisce da 21 a 12

giorni


Aumento del catabolismo delle IgG

Alte concentrazioni plasmatiche di IgG

monomeriche possono aumentare il

catabolismo di autoanticorpi patologici

attraverso la saturazione del recettore

neonatale per l’Fc


Beneficio

documentato

Beneficio

probabile

Beneficio possibile

Beneficio

improbabile

Oftalmopatia di Graves

Porpora idiopatica

trombocitopenica

Dermatomiosite e polimiosite

Uveite autoimmune

Artrite reumatoide grave

Diabete mellito autoimmune

Porpora post-trasfusionale

Vasculiti e malattia di Wegener

Neutropenia autoimmune

Anemia emolitica autoimmune

Emofilia autoimmune

LES

Trombocitopenia fetomaterna

alloimmune

Ittero emolitico neonatale

isoimmune

Miosite da corpi inclusi

Ib

Ia

IIa

IIa

IIb

IIb

III

III

III

III

III

III

III

III

IIb

A

A

B

B

B

B

C

D

D

D

D

D

D

D

B


Beneficio

accertato

Beneficio

probabile

Beneficio non

dimostrato

Indicazione

Malattia di Kawasaki

Sepsi neonatale

Enterocolite da rotavirus

Infezioni batteriche in pazienti con

malattie linfoproliferative

Shck tossico da stafilococco

Meningoencefalite da enterovirus

Sindrome della fatica cronica

Febbre reumatica

Controllo della viremia HIV

Livello di

evidenza

Ia

Ia

Ib

Ib

III

III

Ib

IIa

IIb

Raccomanda

zione

A

A

A

B

C

C

A

B

B


Beneficio

accertato

Beneficio

probabile

Beneficio

possibile

Beneficio non

dimostrato

Indicazione

Nessuna

Epidermolisi tossica e sindrome di Stevens-

Johnson

Asma grave steroido-dipendente

Prevenzione delle infezioni e della GVHD posttrapianto

di midollo osseo

Prevenzione del rigetto acuto umorale posttrapianto

di rene

Miocardite acuta

Prevenzione dell’aborto spontaneo ricorrente

Asma non–steroido-dipendente

Cardiomiopatia dilatativa

Sindrome della fatica cronica

Prevenzione della GVHD cronica post-trapianto

di midollo

Dermatite atopica

Autismo

Livello di

evidenza

IIa

Ib

Ib

Ib

III

Ia

Ib

Ib

Ib

Ib

IIa

III

Raccomnda

zione

B

A

A

A

C

A

A

A

A

A

B

C


Terapia sostitutiva

Immunodeficienza Comune Variabile

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI EMATOLOGIA ED

ONCOLOGIA PEDIATRICA

COMITATO STRATEGICO E DI STUDIO

IMMUNODEFICIENZE


Beneficio

accertato

Beneficio

probabile

Beneficio

improbabile

Condizione clinica

Difetti primitivi dei linfociti B

Ipogammaglobulinemia con difetto di produzione

anticorpale

Leucemia linfoide cronica, ipogammaglobulinemia ed

infezioni batteriche recidivanti

Difetto di produzione anticorpale con normali livelli di

immunoglobuline sieriche

Deficit di IgA

Deficit di IgG4

Livello di

evidenza

IIb

IIb

Ib

III

IV

IV

Livello di

raccomandazione

B

B

A

C

D

D


Efficacia clinica: quale dosaggio?

• Un ritardo nella diagnosi può determinare

l’instaurarsi di complicazioni d’organo

irreversibili prima dell’inizio della terapia

sostitutiva. Questo può giustificare l’insorgenza

di infezioni e la necessità di ricovero in ambiente

ospedaliero anche in pazienti con un livello

sierico di IgG superiore a 600 mg/dl.


Efficacia clinica: quale dosaggio?

• La terapia sostitutiva con IVIG alla dose di

400mg/Kg/mese in pazienti con

immunodeficienza primitiva è sicuramente

efficace nel ridurre significativamente il numero

di episodi infettivi che necessitano di terapia

antibiotica e di ricoveri ospedalieri nei pazienti

dopo che i livelli di IgG sieriche hanno raggiunto

valori superiori ai 500mg/dl.


Efficacia clinica: quale dosaggio?

• Recenti studi di mettono in evidenza come

siano necessarie dosi più alte per la

prevenzione di bronchiectasie e di sinusiti

croniche. (???)

• dose e intervallo debbono essere individualizzati

al fine di ottenere in tutti i pazienti un livello di

immunoglobuline sieriche protettivo e soprattutto

duraturo nel tempo.


“web based” information flow

Internet (SSL)

GLOBAL

DATA BASE

Mod.1.01 /

ID

Operation Office

Internet

(SSL)

ID Centers


Pazienti per regione di residenza

Tot. Pazienti:224

1

10

1

2

15

8

9

1

27

59

2

2

9

1

44

13

4

4


CVID

Età media di esordio dei sintomi:

16.9 anni

Ritardo medio di diagnosi:

8.7 anni

(anni di età alla diagnosi -

anni di età all’esordio)

Periodo medio di osservazione (dalla diagnosi):

11.5 anni


Percentuale di pazienti con

no nn

no

si (86.2%)

follow-up

infezioni

no

si (87.5%)

diagnosi


Infezioni alla diagnosi e al follow-up (%)

diagnosi follow-up

• Bronchite 62.5 56.6

• Polmonite 42.1 19.9

• Otite 33.5 26

• BPCO 33.2 46.4

• Sinusite 24.5 48.5

• Gastroenterite 23.2 41.3

• Infezioni urinarie 7.14 13.3

• Ascessi 2.23 3.1

• Artrite settica 2.3 1

• Candidiasi 2.2 9.2

• Sepsi 0.9 2.5

• Meningite 1.3 0.4


Patologie croniche

Quale il ruolo della terapia con

immunoglobuline?


Percentuale di pazienti affetti da BPCO alla diagnosi

(34.2%) e al follow-up (47.9%) per classe di età

70

60

50

40

30

20

10

0

fu

diagnosi

2_5 6_10 11_20 21_30 31_40 41_50 >50


Percentuale di pazienti affetti da sinusite cronica alla

diagnosi (27.5%) e al follow-up (54.5%) per classi di età

70

60

50

40

30

20

10

0

diagnosi

fu

2_5 6_10 11_20 21_30 31_40 41_50 >50


N. paz.

60

Protocollo XLA : Broncopneumopatia e

sinusite cronica

50

40

30

20

10

0

alla diagnosi al follow-up

19

37

25

52

Broncopneumopatia Sinusite

cronica cronica


700

600

500

400

300

200

100

0

IgG, IgA, IgM al follow-up (mg/dl)

0_10 11_20 21_30 31_40 41_50 >50

600

500

400

300

200

100

0

0-5

6-10

11-15

16-20

21-25

26-30

31-35

36-40

41-45

46-50

51-55

56-60

66-70


• IVIG:

CVID: terapia

• 79% iniziano subito alla diagnosi

• 13% tra 1 e 2 anni dalla diagnosi

• 4% tra 3 e 5 anni dalla diagnosi

• 1.5% tra 5 e 10 anni dalla diagnosi

• 2.5% oltre 10 anni dalla diagnosi


CVID: terapia

• L’11.6% dei pazienti è in profilassi

antibiotica


CVID: studio nazionale

• La terapia sostitutiva con IVIg in pazienti con

difetti primitivi dell’immunità umorale riduce

l’incidenza di infezioni acute delle vie

respiratorie

• Le patologie respiratorie croniche continuano ad

essere la principale causa di morbilità e di

mortalità

• E’ necessario associare strategie terapeutiche in

grado di controllarne l’evoluzione

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