G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, 269-321 © PI-ME, Pavia 2004 www.gimle.fsm.it NUOVI INDICATORI BIOLOGICI IN MEDICINA DEL LAVORO Basi razionali e significato <strong>tossicologico</strong> <strong>degli</strong> <strong>indicatori</strong> <strong>biologici</strong>
G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, 270-277 © PI-ME, Pavia 2004 www.gimle.fsm.it M. Manno 1 , N. Sannolo 2 <strong>Significato</strong> <strong>tossicologico</strong> <strong>degli</strong> <strong>indicatori</strong> <strong>biologici</strong> 1 Sezione di Medicina del Lavoro, Dipartimento di Scienze Mediche Preventive, Università <strong>degli</strong> Studi di Napoli Federico II 2 Dipartimento di Medicina Sperimentale, Sezione di Medicina del Lavoro, Tossicologia ed Igiene Industriale, Seconda Università <strong>degli</strong> Studi di Napoli RIASSUNTO. Il monitoraggio biologico (MB) è l’insieme delle procedure (raccolta del campione, analisi in laboratorio, interpretazione, valutazione e gestione del risultato) atte a determinare quali-quantitativamente in fluidi, sistemi o campioni <strong>biologici</strong> il grado di esposizione, effetto o suscettibilità ad agenti tossici occupazionali. L’obiettivo più frequente del MB è quello di individuare più precocemente possibile un’alterazione, generalmente reversibile, dei parametri bioumorali, funzionali o strutturali secondaria all’esposizione a fattori di rischio occupazionali prima che diventi di rilevanza clinica. Il MB integra le informazioni fornite dal monitoraggio ambientale (MA) e permette di personalizzare ed ottimizzare la valutazione del rischio soprattutto nel singolo lavoratore, in quanto consente una valutazione più completa e accurata dell’esposizione reale totale. Alle tre categorie di <strong>indicatori</strong> <strong>biologici</strong> (IB) tradizionali, ovvero quelli di esposizione, di risposta/effetto e di suscettibilità, si sono aggiunte recentemente alcune sottocategorie: gli <strong>indicatori</strong> di dose interna, quelli di dose biologicamente efficace e quelli precoci di malattia. L’introduzione di queste nuove tipologie rende più completa e articolata la valutazione del processo che parte dall’esposizione al fattore di rischio e arriva alla patologia conclamata. Tuttavia, non è sempre facile attribuire un dato IB all’una o all’altra categoria, come dimostrano, ad esempio, le difficoltà interpretative incontrate nell’uso del fenotipo metabolico del citocromo P450 (CYP-2E1) per il MB di soggetti esposti a solventi. Particolarmente complesse sono le implicazioni sociali, etiche e deontologiche connesse con l’uso di tali strumenti e con l’interpretazione dei dati così ottenuti, in particolare per quanto riguarda la valutazione della suscettibilità individuale. Anche il Codice Etico dell’International Commission of Occupational Health (ICOH), che pure è stato recentemente aggiornato, non fornisce una soluzione esaustiva dei problemi etici sollevati dai nuovi IB. L’obiettivo della presente relazione è quello di richiamare i diversi tipi di IB oggi disponibili o in via di validazione, con un duplice approccio: valutandone da un lato le basi razionali e il significato <strong>tossicologico</strong> e dall’altro le differenze esistenti nel loro uso nella pratica o nella ricerca in medicina del lavoro. Lo sviluppo di nuovi IB, sempre più validi ed efficaci, dipende in larga misura dalla comprensione non solo dei meccanismi tossicocinetici e tossicodinamici dei composti in causa, ma anche dei fattori di suscettibilità individuale, genetici o acquisiti. È auspicabile, comunque, che un uso integrato di più <strong>indicatori</strong> di diverso significato (monitoraggio biologico razionale) possa portare ad una migliore valutazione del rischio nei lavoratori, sia come individui che come gruppo. Parole chiave: monitoraggio biologico, significato <strong>tossicologico</strong>, suscettibilità. ABSTRACT. www.gimle.fsm.it TOXICOLOGICAL SIGNIFICANCE OF BIOLOGICAL MARKERS. Biological monitoring or, simply, biomonitoring (BM), refers to the periodic measurement of biological markers, or biomarkers (BMKs), in human fluids and tissues to assess the interaction (absorption, early health effects, susceptibility) between physical, chemical or biological agents and the human organism. The primary aim of BM in the workplace is to integrate environmental monitoring data and detect early, reversible biochemical or functional changes in workers exposed to chemicals before they become clinically relevant. BM also contributes to the assessment of chemical risk to workers, as individuals or as a group. Biomarkers are generally divided into three main types: biomarkers of exposure (BME), response/effect (BMR), and susceptibility (BMS). Other, more specific types of biomarkers are those of internal dose (BID), those of biologically effective dose (BED) and early biomarkers of disease (EBD). It is not always easy, however, to allocate a given BMK - such as the measurement of cytochrome P450 phenotype in subjects exposed to organic solvents - to one or the other type. Biomonitoring provides several advantages over environmental monitoring or health surveillance. For example, it allows an estimate of interand intra-individual variability in the absorption, distribution and excretion of chemicals. It also allows the detection of reversible changes before the appearance of a clinically relevant occupational impairment or disease. For these reasons, BM has become a routine procedure in occupational health practice throughout the world. Even the widely acknowledged, recently updated Code of Ethics for Occupational Health Professionals, a milestone in occupational health practice, only provides the basic ethical principles associated with biological monitoring. The aim of the present paper is to survey the various types of BMK available today with two main objectives: to discuss their toxicological significance and highlight the substantial differences that exist between their use in the practice of occupational health and in medical research. The development of new, more valid and reliable BMKs is strongly dependent on the understanding not only of the toxicokinetic and toxicodinamic mechanisms of chemicals, but also of the various susceptibility factors involved, whether genetic or environmental. It is hoped that the concurrent use of BMKs of different types may improve chemical risk assessment in workers, both individually and as a group. Key words: biological monitoring, toxicological significance, susceptibility. Introduzione La determinazione di <strong>indicatori</strong> <strong>biologici</strong> (IB), o bio<strong>indicatori</strong> o biomarkers, in liquidi, tessuti o più in generale in campioni <strong>biologici</strong> di soggetti esposti a fattori di rischio presenti negli ambienti di vita o di lavoro, è nota come monitoraggio biologico (MB). Essa costituisce oggi, o almeno dovrebbe costituire, una pratica routinaria in tutte le situazioni di esposizione professionale in cui esistano IB scientificamente validi, analiticamente affidabili ed eticamente accettabili. L’obiettivo principale del monitoraggio biologico in medicina del lavoro, in estrema sintesi, è quello di integrare i dati forniti dal monitoraggio ambientale,
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