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Applicazione SPM (Statistical Parametric Mapping) ad immagini ...

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<strong>Applicazione</strong> <strong>SPM</strong><br />

(<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong>)<br />

<strong>ad</strong> <strong>immagini</strong> PET per lo studio della<br />

malattia di Alzheimer<br />

Servizio Aziendale di Fisica Sanitaria<br />

Azienda Sanitaria della Provincia Autonoma di Bolzano<br />

alessandro.fracchetti@asbz.it<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 1


Demenze<br />

• Malattia di Alzheimer (AD)<br />

• Demenza a corpi di Lewy<br />

• AD e demenza vascolare (mista)<br />

• Demenza vascolare<br />

• Demenza frontotemporale<br />

• Malattia di Parkinson<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 2


Demenze e costi<br />

• Il costo stimato mondiale per il 2010 della demenza<br />

ammonta a US$604 Miliardi.<br />

• Circa il 70% dei costi si verificano nell’Europa<br />

Occidentale ed in Nord America.<br />

• I costi sono attribuiti:<br />

– all’assistenza “informale” (assistenza non rimborsata sostenuta da<br />

famiglie ed altri),<br />

– costi diretti di assistenza sociale (fornita da operatori della<br />

comunità, e in strutture residenziali)<br />

– costi diretti dell’assistenza sanitaria (costi per il trattamento della<br />

demenza e patologie simili in strutture sanitarie primarie o<br />

secondarie).<br />

Rapporto Mondiale Alzheimer 2010<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 3


Alzheimer – Alto Adige<br />

Relazione sanitaria 2007<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 4


Progetto <strong>SPM</strong> a Bolzano<br />

• Progetto partito nel 2007<br />

• Coinvolge<br />

– Medicina Nucleare<br />

– Divisione di Geriatria – Ospedale di Bolzano<br />

– Divisione di Neurologia – Ospedale di Merano<br />

– Fisica Sanitaria<br />

PET cerebrali - Quesito Alzheimer<br />

100<br />

90<br />

PET<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

2008 2009 2010<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 5


Diagnosi di Alzheimer<br />

La diagnosi di malattia di Alzheimer è un processo a due<br />

step:<br />

• identificazione della sindrome di demenza<br />

– La demenza è una sindrome caratterizzata dalla presenza di un<br />

deficit della memoria associato a disturbi in altre aree cognitive,<br />

che causa una significativa riduzione della capacità di svolgere le<br />

attività comuni della vita quotidiana: attualmente la diagnosi di<br />

demenza è fatta in base ai criteri clinici del DSM-IV-TR<br />

(Diagnostic and <strong>Statistical</strong> Manual of Mental Disorders - quarta<br />

edizione 1994).<br />

• applicazione dei criteri clinici del fenotipo di AD<br />

– I criteri più utilizzati per la diagnosi della malattia di Alzheimer<br />

sono quelli proposti nel 1984 dal National Institute of Neurological<br />

and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer's Disease<br />

and Related Disorders Association Work Group<br />

(NINCDS-ADRDA)<br />

– Revisionati successivamente nel 2007<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 6


Criteri NINCDS-ADRDA (2007)<br />

• Per la classicazione di AD probabile, deve essere<br />

soddisfatto il criterio principale (criterio A) ed almeno<br />

uno dei biomarkers di supporto (criterio B, C, D o E)<br />

osservando comunque alcuni criteri di esclusione<br />

– A: gr<strong>ad</strong>uale e progressivo disturbo di memoria, presente da<br />

almeno 6 mesi.<br />

– B: atrofia delle strutture del lobo temporale mesiale<br />

misurato con tecniche di risonanza;<br />

– C: livelli anormali di proteine nel liquido cerebrospinali (bassi livelli<br />

di amiloide 1-42, aumento della tau totale o della concentrazione<br />

della fosfo-tau o una combinazione di questi);<br />

– D: pattern specifici metabolici osservati con la PET (ridotto<br />

metabolismo glucidico nella regione temporo-parietale bilaterale);<br />

– E: mutazioni genetiche autosomiche dominanti comprovate per<br />

l'AD, riscontrate nei familiari del paziente.<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 7


Alzheimer e risonanza<br />

• La perdita di cellule nervose è particolarmente spiccata<br />

nell'ippocampo, che gioca un ruolo cruciale nel<br />

consolidamento dei ricordi.<br />

alzheimer<br />

Atrofia in AD: i lobi<br />

tempori mediali sono i<br />

primi affetti e con<br />

maggior severità<br />

http://pathology.ouhsc.edu/DeptLabs/diag<br />

nostic_center_for_alzheimer.htm<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 8


Criteri NINCDS-ADRDA (2007)<br />

• Per la classicazione di AD probabile, deve essere<br />

soddisfatto il criterio principale (criterio A) ed almeno<br />

uno dei biomarkers di supporto (criterio B, C, D o E)<br />

osservando comunque alcuni criteri di esclusione<br />

– A: gr<strong>ad</strong>uale e progressivo disturbo di memoria, presente da<br />

almeno 6 mesi.<br />

– B: atrofia delle strutture del lobo temporale mesiale misurato con<br />

tecniche di risonanza;<br />

– C: livelli anormali di proteine nel liquido cerebrospinale<br />

(bassi livelli di amiloide 1-42, aumento della tau totale o<br />

della concentrazione della fosfo-tau o una combinazione di<br />

questi);<br />

– D: pattern specifici metabolici osservati con la PET (ridotto<br />

metabolismo glucidico nella regione temporo-parietale bilaterale);<br />

– E: mutazioni genetiche autosomiche dominanti comprovate per<br />

l'AD, riscontrate nei familiari del paziente.<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 9


Alzheimer e rachicentesi<br />

Specificity of T-Tau, AB42<br />

Hulstaert et al. Neurology 1999;52:1555-1562<br />

AD vs. Cntrl<br />

AD vs. other<br />

dementia<br />

AB42 81% 59%<br />

Tau 70% 57%<br />

AB42,T<br />

au<br />

87% 58%<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 10


Criteri NINCDS-ADRDA (2007)<br />

• Per la classicazione di AD probabile, deve essere<br />

soddisfatto il criterio principale (criterio A) ed almeno<br />

uno dei biomarkers di supporto (criterio B, C, D o E)<br />

osservando comunque alcuni criteri di esclusione<br />

– A: gr<strong>ad</strong>uale e progressivo disturbo di memoria, presente da<br />

almeno 6 mesi.<br />

– B: atrofia delle strutture del lobo temporale mesiale misurato con<br />

tecniche di risonanza;<br />

– C: livelli anormali di proteine nel liquido cerebrospinale (bassi<br />

livelli di amiloide 1-42, aumento della tau totale o della<br />

concentrazione della fosfo-tau o una combinazione di questi);<br />

– D: pattern specifici metabolici osservati con la PET (ridotto<br />

metabolismo glucidico nella regione temporo-parietale<br />

bilaterale);<br />

– E: mutazioni genetiche autosomiche dominanti comprovate per<br />

l'AD, riscontrate nei familiari del paziente.<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 11


Esperienza di Bolzano<br />

Geriatria<br />

Anamnesi<br />

Test neuropsicologici<br />

Ev. rachicentesi<br />

Medicina Nucleare<br />

Analisi visiva<br />

Fisica Sanitaria<br />

Analisi <strong>SPM</strong><br />

Richiesta di Pet<br />

Cerebrale con 18F-FDG<br />

FDG<br />

Medicina Nucleare<br />

Pet Cerebrale con 18F-FDG<br />

Acquisita su PET/CT Gemini TF (Philips)<br />

Sala somministrazione a luci spente, il<br />

maggior silenzio possibile<br />

paziente occhi chiusi<br />

viene somministrata una attività media<br />

di 6mCi di 18 F-FDG<br />

Acquisizione dopo 40 minuti dalla<br />

somministrazione<br />

Acquisizione di un lettino da 15’<br />

Medicina Nucleare<br />

Referto finale PET/TC<br />

Diagnosi di AD probabile<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 12


Scheda richiesta PET Cerebrale<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 13


Cosa è <strong>SPM</strong><br />

• <strong>SPM</strong> è un software sviluppato dai membri della<br />

Wellcome Department of Imaging Neuroscience<br />

dell’istituto di neurologia dell’University College di<br />

Londra<br />

• Esso consiste di funzioni, scripts, file dati e routine<br />

esterne in C (compilate) per MATLAB (MathWorks, Inc.<br />

Natick, MA, USA)<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 14


Cosa mi serve per utilizzare <strong>SPM</strong><br />

• Matlab (2000€ licenza individuale a settembre 2010)<br />

• <strong>SPM</strong>: direttamente scaricabile dal sito<br />

(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)<br />

– <strong>SPM</strong>2<br />

– <strong>SPM</strong>5<br />

– <strong>SPM</strong>8<br />

• Software per gestire formati Analyze e Nifti<br />

– MRICRO (http://www.cabiatl.com/mricro/)<br />

– MRICRON (http://www.cabiatl.com/mricro/mricron/index.html)<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 15


Matrice di compatibilità<br />

<strong>SPM</strong>-Matlab<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 16


Per cosa usiamo <strong>SPM</strong><br />

• Confronto (voxel per voxel) del paziente in oggetto<br />

verso un database di normalità<br />

Paziente<br />

Db di normalità<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 17


Database di normalità<br />

• In cosa consiste un database di normalità?<br />

– Almeno 12 acquisizioni cerebrali “normali” (il software non deve<br />

mostrare zone di captazione anomali)<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 18


Come si può creare un<br />

database di normalità<br />

• Come si crea un database di normalità?<br />

– Non è possibile arruolare pazienti sani;<br />

– Pazienti oncologici che già devono fare PET-Whole<br />

Body<br />

– senza interessamento cerebrale o altre alterazioni<br />

neurologiche documentate, valutabili o sospette.<br />

• Ciascun elemento candidato <strong>ad</strong> entrare nel<br />

gruppo di controllo deve essere testato verso<br />

l’intero gruppo<br />

– Processo che costa molto (tempo, pazienti,<br />

acquisizioni)<br />

– Per ottenere 12 “normali”, tipicamente bisogna<br />

acquisirne almeno il doppio!!!<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 19


Logica di funzionamento <strong>SPM</strong><br />

Preprocessing<br />

Costruzione del modello<br />

Inferenza statistica<br />

Acquisizione<br />

Kernel<br />

Matrice disegno<br />

Mappa parametrico<br />

statistica<br />

Filtrazione<br />

spaziale<br />

Normalizzazione<br />

Modello lineare<br />

generale<br />

Inferenza<br />

statistica<br />

Random<br />

field<br />

theory<br />

(RFT)<br />

Template<br />

Stima dei parametri<br />

p


<strong>SPM</strong>-Maschera applicativa<br />

PREPROCESSING<br />

Costruzione del<br />

MODELLO<br />

INFERENZA statistica<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 21


<strong>SPM</strong>: Preprocessing<br />

• Il pre-processing:<br />

– passaggio fondamentale per l’analisi<br />

– Necessario per rendere i dati acquisiti idonei per l’analisi<br />

statistica<br />

– Consta di una serie di passaggi modalità-dipendenti<br />

• Per l'analisi 18 F-FDG Pet possono essere utili:<br />

– Coregistrazione (nel caso avessimo RM e PET)<br />

– Normalizzazione<br />

– Smoothing<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 22


<strong>SPM</strong>-Normalizzazione<br />

• Consiste nel registrare (“trasformare”) acquisizioni di<br />

individui diversi rispetto <strong>ad</strong> uno spazio standard:<br />

– pazienti diversi differiscono per forma e dimensione:<br />

– massimizzare la sovrapposizione di aree omologhe<br />

• Diversi problemi:<br />

– l’estrema variabilità nelle anatomie individuali<br />

– non esiste una esatta coincidenza fra struttura e funzione<br />

cerebrale.<br />

– patologie cerebrali<br />

E' d’altra parte l’unico modo per poter confrontare individui<br />

diversi<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 23


<strong>SPM</strong>-Normalizzazione/2<br />

• E’ un processo a 2 passi:<br />

– Passo 1: Trasformazione lineare (affine a 12 parametri).<br />

Tiene conto delle differenze maggiori nella conformazione e<br />

posizione<br />

– Passo 2: Trasformazione non lineare (warping). Aggiusta<br />

le differenze a scala minore nella anatomia.<br />

PET TEMPLATE<br />

Creato originariamente con una media di 12<br />

acquisizioni di 15 O-H 2<br />

O-PET acquisizioni di<br />

soggetti normali acquisiti <strong>ad</strong> occhi chiusi e in<br />

condizione di riposo.<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 24


Spazi Standard<br />

• Spazio di Talairach<br />

– Deriva dall’atlante di Talairach and Tournoux (1988)<br />

– Basato su un singolo soggetto (derivato dallo studio di un<br />

c<strong>ad</strong>avere di una donna morta a 60 anni )<br />

– ignora le differenze destra/sinistra<br />

– non è continuo in tre dimensioni<br />

– completamente ignorato il cervelletto<br />

• Spazio MNI (Montreal Neurological Institute MNI)<br />

– Combinazione di numerose RM di pazienti normali<br />

– Tutti soggetti destrimani<br />

– Si approssima allo spazio di Talaraich<br />

– Leggermente più largo<br />

– raggiunge anche i 10mm di differenza (in funzione della posizione)<br />

– Utilizzato da <strong>SPM</strong>, National fMRI Database, International<br />

Consortium for Brain <strong>Mapping</strong><br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 25


Smoothing<br />

• Perché lo smoothing?<br />

– sparpagliare aree differenti e ridurne quindi le discrepanze<br />

(normalizzazione: regioni cerebrali omologhe di differenti<br />

soggetti non verrebbero registrate precisamente)<br />

– aumentare il rapporto segnale-rumore<br />

– errore residuo distribuito in modo normale (teorema del<br />

limite centrale)<br />

– approssimazione di campo continuo (richiesta RFT)<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 26


Normalizzazione dei conteggi<br />

• Attività<br />

– Globale<br />

– Regionale<br />

• Effetti regionali possono essere causati da effetti globali<br />

• Normalizzazione dei conteggi:<br />

– Proporzionale (rispetto alla media “corretta”)<br />

– Ancova (media aggiunta come confondente)<br />

– Casi speciali: AD<br />

• relativa conservazione nella corteccia sensomotoria primaria,<br />

nella corteccia visiva, nei gangli della base, talamo e<br />

cervelletto Possibili aree di riferimento per la<br />

normalizzazione dell'uptake cerebrale regionale di FDG<br />

• La normalizzazione corteccia senso-motoria (SMC) primaria<br />

rispetto quella cervelletto mostra una sensibilità superiore.<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 27


Come costruiamo il modello<br />

• Prendiamo un singolo voxel e la domanda è:la sua<br />

intensità è significativamente differente da quella del<br />

particolare voxel delle <strong>immagini</strong> di controllo?<br />

Pazienti<br />

Group 1 Group 2<br />

Gruppo di normalità<br />

• Stiamo impostando quindi un test-t sulle intensità di<br />

ogni voxel (voxel per voxel).<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 28


<strong>SPM</strong>: Modello lineare generale<br />

1<br />

y<br />

X<br />

p<br />

β<br />

= +<br />

ε<br />

y = Xβ + ε<br />

ε∼N(0,σ 2 )<br />

Il modello è specificato da:<br />

Il modello è specificato da:<br />

Matrice disegno X<br />

Matrice disegno X<br />

Assunzioni rispetto ε<br />

Assunzioni rispetto ε<br />

Sfericità : Il termine di errore è<br />

Sfericità : Il termine di errore è<br />

indipendente e distribuito in maniera<br />

indipendente e distribuito in maniera<br />

identica (i.i.d.)<br />

identica (i.i.d.)<br />

N<br />

N<br />

N<br />

N: numero di scansioni<br />

N: numero di scansioni<br />

p: numero di regressori<br />

p: numero di regressori<br />

Dati osservati = Predittori * Parametri + Errore<br />

Es. Intensità dell’immagine Matrice disegno Peso del contributo<br />

del predittore ai<br />

dati osservati<br />

Varianza dei dati<br />

non compreso dal modello<br />

<strong>SPM</strong>-Statistcal <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 29


GLM: stima dei parametri<br />

Trovare β che minimizzi<br />

T<br />

y − Xβ<br />

= ε ε<br />

2<br />

La stima ai minimi qu<strong>ad</strong>rati è data da:<br />

ˆ β =<br />

( X<br />

X<br />

)<br />

T −1<br />

Sotto l’assunzione i.i.d. :<br />

ε ~ N(0,<br />

σ 2 I)<br />

Y ~ N(<br />

Xβ,<br />

σ<br />

2 I)<br />

X<br />

T<br />

y<br />

ˆ ε = Y −<br />

Residui<br />

X ˆ β<br />

σ<br />

ˆ 2<br />

=<br />

N<br />

−<br />

T<br />

ˆ ε ˆ ε<br />

rango(<br />

X )<br />

ˆ 2 T − 1<br />

β ~<br />

N(<br />

β,<br />

σ ( X<br />

X )<br />

)<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 30


<strong>SPM</strong>: t-test<br />

Paziente<br />

Gruppo di normalità<br />

y X β ε<br />

=<br />

1 0 1<br />

0 1 1<br />

0 1 1<br />

0 1 1<br />

β1<br />

β2<br />

* +<br />

β3<br />

μ 1<br />

μ 2<br />

Group 1 Group 2<br />

Appartenenza al 1°gruppo<br />

Appartenenza al 2° gruppo<br />

μ − μ<br />

1 2<br />

t = ; β = μ1,<br />

μ2<br />

S x −x<br />

Parametri da ricercare<br />

[ ] T<br />

1<br />

2<br />

Termine costante<br />

s<br />

2<br />

s1<br />

x −x<br />

= +<br />

2<br />

n1<br />

s<br />

1 n<br />

2<br />

2<br />

2


<strong>SPM</strong>: Contrasto<br />

• Risolvendo le equazione del modello lineare generale, otteniamo la stima<br />

delle ampiezze di ogni regressore<br />

• Spesso però non siamo interessati all'intero vettore, ma magari solo alla<br />

differenza tra le condizioni (es. normalità (N) verso ipometabolismo<br />

(Hyp)).<br />

• La differenza tra le condizioni [N-Hyp] è un esempio di combinazione<br />

lineare di predittori: una tale combinazione nel modello lineare generale<br />

prende il nome di contrasto (indicato con il vettore c).<br />

T T<br />

c βˆ<br />

− c β<br />

∑ −<br />

2<br />

∼ t<br />

N − rango X<br />

=<br />

T<br />

− 1<br />

( )<br />

; σˆ<br />

2<br />

σˆ<br />

c<br />

c<br />

df<br />

T<br />

( X X )<br />

L’ipotesi L’ipotesi nulla nulla<br />

H 0 :μ 1 =μ 2<br />

0 :μ 1 =μ 2<br />

è equivalente equivalente all’ipotesi all’ipotesi<br />

H 0 :c T β=0,<br />

0 :c T β=0,<br />

con con c=[1,-1] c=[1,-1] T T e β=[μ β=[μ 1 ,μ 2 ] T .<br />

1 ,μ 2 ] T .<br />

( Y X βˆ<br />

)<br />

2


<strong>SPM</strong>: Immagini della statistica<br />

Per un dato contrasto c:<br />

ˆ β =<br />

beta_???? images<br />

( X<br />

X )<br />

T −1<br />

X<br />

T<br />

y<br />

σ<br />

ResMS image<br />

ˆ 2<br />

T<br />

ˆ ε ˆ ε<br />

=<br />

N − p<br />

con_???? image<br />

c T βˆ<br />

spmT_???? image<br />

<strong>SPM</strong>{t}


<strong>SPM</strong>: Mappa statistica<br />

t>0<br />

t>0.5<br />

t>1<br />

t>2<br />

t>3<br />

Quale soglia t Student (confidenza p,gr<strong>ad</strong>i di libertà) dobbiamo prendere?


<strong>SPM</strong>: Inferenza e confronti<br />

multipli<br />

• Singolo Test–t si calcola il valore t si verifica t ><br />

t soglia<br />

(p=0.05,df) la probabilità di compiere l’errore di<br />

rigettare l’ipotesi nulla è inferiore a 0.05<br />

• Se ho n=10’000 voxel testati contemporaneamente con<br />

p=0.05 (rigetto ipotesi nulla sul singolo voxel),<br />

approssimativamente n*p (circa 500 voxel) risultano (falsi)<br />

positivi.<br />

• Family Wise Null Hypothesis: l’ipotesi nulla è valida OVUNQUE<br />

• E’ necessario quindi trovare un metodo che corregga il valore<br />

p P FWE<br />

• Correzione di Bonferroni: controlla FWE<br />

– p Bonferroni = p / nr_confronti<br />

– Problema: Molto conservativo = troppo piccola la probabilità di<br />

rivelare effetti reali.


Soglia<br />

<strong>SPM</strong>: Random Field Theory<br />

• L’immagine statistica è considerata come la rappresentazione<br />

a reticolo di un campo continuo aleatorio.<br />

• Caratteristica di Eulero χ u<br />

•Misura topologica #blobs<br />

• A soglia sufficientemente alta, EC rappresenta il<br />

conteggio del numero di blobs (nr aree sopra soglia).<br />

P FWE = E[EC]


<strong>SPM</strong>: Livelli di inferenza<br />

• Tre livelli di inferenza (ipotesi regionale)<br />

Voxel level Inference<br />

u α<br />

•Vengono conservati tutti I voxel sopra una soglia u α<br />

.<br />

•Dà la migliore specificità spaziale.<br />

•L’ipotesi nulla può essere rigettata sul singolo<br />

voxel.<br />

Voxel significativi<br />

space<br />

Cluster level Inference<br />

u clus<br />

Cluster non significativo<br />

k α<br />

k α<br />

space<br />

Processo a in due passi:<br />

1.Si definiscono i cluster attraverso una soglia<br />

arbitraria uc lus<br />

.<br />

2.Si conservano i cluster che superano la soglia k α<br />

.<br />

• Tipicamente ha la migliore sensibilità e peggiore<br />

specificità spaziale<br />

• L’ipotesi nulla può essere rigettata sull’intero cluster<br />

• Si può solo dire che uno o più voxel nel cluster sono<br />

attivi.<br />

Set-level Inference<br />

u clus<br />

Conta il numero di blobs c:<br />

• Dimensione minima del blob k<br />

Peggiore specificità spaziale<br />

Permette di rigettare solo l’ipotesi nulla globale<br />

space<br />

k<br />

k


<strong>SPM</strong>: Livelli di inferenza/2<br />

Significativo a livello di cluster<br />

(P cluster FWE


<strong>SPM</strong>: Livelli di inferenza/3<br />

Significativo a livello di cluster<br />

(P cluster FWE


Casi clinici<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 40


I.G.G - 1940<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 41


I.G.G – 1940<br />

18F-FDG PET<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 42


I.G.G – 1940<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 43


I.G.G – 1940<br />

Number of Voxels 20440<br />

Max. coordinates 48 -78 4<br />

----------------------------------------------------<br />

Unidentified<br />

Transverse Temporal Gyrus<br />

6.89<br />

(R)<br />

0.48<br />

0.33 28.27<br />

Inter-Hemispheric<br />

Fusiform Gyrus (L)<br />

1.59 8.85<br />

0.15 1.77<br />

Left Cerebrum<br />

Fusiform Gyrus (R)<br />

20.92 4.51<br />

3.24 37.64<br />

Right Cerebrum<br />

Inferior Occipital Gyrus<br />

69.39<br />

(L)<br />

14.78<br />

0.03 0.98<br />

Right Cerebellum<br />

Inferior Occipital Gyrus<br />

0.88<br />

(R)<br />

1.55<br />

2.59 72.97<br />

Left Cerebellum<br />

Inferior Temporal Gyrus<br />

0.32<br />

(R)<br />

0.57<br />

1.11 16.52<br />

----------------------------------------------------<br />

Insula (R) 0.11 1.03<br />

Unidentified<br />

Parahippocampal Gyrus<br />

16.83<br />

(R)<br />

1.09<br />

0.03 0.35<br />

Posterior Lobe (L)<br />

Lingual Gyrus (L)<br />

0.20 0.51<br />

3.00 28.57<br />

Posterior Lobe (R)<br />

Lingual Gyrus (C)<br />

0.69 1.81<br />

0.14 60.42<br />

Anterior Lobe (L)<br />

Lingual Gyrus (R)<br />

0.13 0.76<br />

5.66 52.59<br />

Anterior Lobe (R)<br />

Middle Occipital Gyrus<br />

0.19<br />

(L)<br />

1.10<br />

2.77 22.73<br />

Frontal-Temporal Space<br />

Middle<br />

(R)<br />

Occipital Gyrus<br />

0.04<br />

(R)<br />

19.15<br />

7.79 63.33<br />

Limbic Lobe (L)<br />

Middle Temporal Gyrus<br />

0.80<br />

(L)<br />

2.05<br />

0.55 2.25<br />

Limbic Lobe (C)<br />

Middle Temporal Gyrus<br />

0.08<br />

(R)<br />

5.82<br />

5.57 22.79<br />

Limbic Lobe (R)<br />

Superior Temporal Gyrus<br />

0.58<br />

(R)<br />

1.40<br />

6.67 25.95<br />

Sub-lobar (R)<br />

Superior Occipital Gyrus<br />

0.08<br />

(L)<br />

0.18<br />

0.11 11.11<br />

Occipital Lobe (L)<br />

Superior Occipital Gyrus<br />

10.54<br />

(R)<br />

25.30<br />

0.38 36.79<br />

Occipital Lobe (C)<br />

Precentral Gyrus (R)<br />

0.68 84.85<br />

0.03 0.17<br />

Occipital Lobe (R)<br />

Inferior Frontal Gyrus<br />

25.12<br />

(R)<br />

58.82<br />

0.91 4.01<br />

Temporal Lobe (L)<br />

Cuneus (L)<br />

0.61 0.85<br />

4.89 34.94<br />

Temporal Lobe (R)<br />

Cuneus (C)<br />

14.28 19.85<br />

0.42 93.41<br />

Parietal Lobe (L)<br />

Cuneus (R)<br />

5.85 9.35<br />

8.30 57.41<br />

Parietal Lobe (C)<br />

Angular Gyrus (R)<br />

0.49 73.19<br />

1.40 70.86<br />

Parietal Lobe (R)<br />

Supramarginal Gyrus (R)<br />

21.60 34.20<br />

1.25 28.59<br />

Frontal Lobe (C)<br />

Cingulate Gyrus (L)<br />

0.00 0.45<br />

0.01 0.09<br />

Frontal Lobe (R)<br />

Cingulate Gyrus (C)<br />

1.21 0.75<br />

0.02 2.31<br />

----------------------------------------------------<br />

Cingulate Gyrus (R) 0.10 0.59<br />

Unidentified<br />

Inferior Parietal Lobule<br />

8.88<br />

(L)<br />

0.59<br />

0.96 6.65<br />

Posterior Cingulate<br />

Inferior<br />

(L)<br />

Parietal Lobule<br />

0.77<br />

(R)<br />

17.03<br />

4.86 33.67<br />

Posterior Cingulate<br />

Precuneus<br />

(C)<br />

(L)<br />

0.06 25.00<br />

5.43 30.04<br />

Posterior Cingulate<br />

Precuneus<br />

(R)<br />

(C)<br />

0.44 8.79<br />

0.65 77.78<br />

Sub-Gyral (L)<br />

Precuneus (R)<br />

0.50 0.84<br />

11.65 61.67<br />

Sub-Gyral (R)<br />

Superior Parietal Lobule<br />

2.12<br />

(L)<br />

3.52<br />

0.56 13.72<br />

Superior Parietal Lobule (R) 3.22 79.11<br />

Paracentral Lobule (C) 0.00 1.03<br />

[…]<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 44


S.M. - 1948<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 45


S.M. - 1948<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 46


S.M. - 1948<br />

Number of Voxels 2890<br />

Max. coordinates 38 14 54<br />

----------------------------------------------------<br />

Unidentified 2.11 0.02<br />

Right Cerebrum 97.89 2.95<br />

----------------------------------------------------<br />

Unidentified 2.11 0.02<br />

Limbic Lobe (R) 2.56 0.87<br />

Frontal Lobe (R) 95.33 8.41<br />

----------------------------------------------------<br />

Unidentified 2.25 0.02<br />

Sub-Gyral (R) 1.90 0.45<br />

Precentral Gyrus (R) 1.49 1.06<br />

Inferior Frontal Gyrus (R) 6.75 4.18<br />

Cingulate Gyrus (R) 3.04 2.49<br />

Middle Frontal Gyrus (R) 52.35 20.84<br />

Superior Frontal Gyrus (R) 26.96 13.26<br />

Medial Frontal Gyrus (R) 5.26 3.66<br />

----------------------------------------------------<br />

Unidentified 6.75 0.06<br />

Gray Matter (R) 35.95 3.11<br />

White Matter (R) 57.30 3.13<br />

----------------------------------------------------<br />

Unidentified 64.05 0.41<br />

Brodmann area 6 (R) 13.49 13.44<br />

Brodmann area 8 (R) 10.90 29.01<br />

Brodmann area 9 (R) 5.99 12.03<br />

Brodmann area 24 (R) 0.24 1.21<br />

Brodmann area 32 (R) 1.83 7.95<br />

Brodmann area 45 (R) 1.83 16.99<br />

Brodmann area 46 (R) 1.66 8.38<br />

----------------------------------------------------<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 47


M.A. 1923<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 48


M.A. 1923<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 49


M.A. 1923<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 50


M.A. 1923<br />

Number of Voxels 2526<br />

Max. coordinates 4 -78 6<br />

----------------------------------------------------<br />

Unidentified 0.08 0.00<br />

Inter-Hemispheric 6.61 4.53<br />

Left Cerebrum 25.14 0.67<br />

Right Cerebrum 67.74 1.78<br />

Right Cerebellum 0.16 0.03<br />

Left Cerebellum<br />

Number of Voxels 857<br />

0.28 0.06<br />

----------------------------------------------------<br />

Max. coordinates 48 6 30<br />

Unidentified ----------------------------------------------------<br />

25.02 0.20<br />

Posterior Lobe Right (R) Cerebrum 0.16 100.00 0.05 0.89<br />

Anterior Lobe ----------------------------------------------------<br />

(L) 0.20 0.15<br />

Limbic Lobe (L) Frontal Lobe (R) 3.09 100.00 0.98 2.61<br />

Limbic Lobe (C) ----------------------------------------------------<br />

0.28 2.55<br />

Sub-Gyral (R) 6.07 0.42<br />

Limbic Lobe (R) 4.59 1.37<br />

Precentral Gyrus (R) 11.09 2.34<br />

Occipital Lobe (L) 11.72 3.48<br />

Inferior Frontal Gyrus (R) 59.51 10.92<br />

Occipital Lobe Middle (C) Frontal Gyrus (R) 3.40 52.12 23.34 2.75<br />

Occipital Lobe ----------------------------------------------------<br />

(R) 47.31 13.69<br />

Temporal Lobe Unidentified (R) 0.16 0.03 7.12 0.02<br />

Parietal Lobe Gray (L) Matter (R) 0.24 33.37 0.05 0.86<br />

Parietal Lobe White (C) Matter (R) 0.55 10.14 59.51 0.96<br />

Parietal Lobe ----------------------------------------------------<br />

(R) 3.29 0.64<br />

----------------------------------------------------<br />

Unidentified 66.63 0.13<br />

Brodmann area 6 (R) 5.02 1.48<br />

Unidentified 7.88 0.06<br />

Brodmann area 8 (R) 1.17 0.92<br />

Posterior Cingulate<br />

Brodmann<br />

(L)<br />

area 9 (R)<br />

3.09<br />

15.52<br />

8.41<br />

9.25<br />

Posterior Cingulate Brodmann (C) area 44 (R) 0.28 14.58 8.40 29.15<br />

Posterior Cingulate Brodmann (R) area 45 (R) 4.59 11.45 3.27 8.97<br />

Fusiform Gyrus ----------------------------------------------------<br />

(R) 4.28 6.14<br />

Inferior Occipital Gyrus (R) 3.60 12.55<br />

Lingual Gyrus (L) 7.32 8.61<br />

Lingual Gyrus (C) 0.95 50.00<br />

Lingual Gyrus (R) 21.97 25.23<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 51


G.A. - 1925<br />

Confronto 2009-2010<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 52


Conclusioni<br />

• Siamo partiti con l'inserimento dell'analisi statistica delle<br />

<strong>immagini</strong> PET cerebrali attraverso il software <strong>SPM</strong> come<br />

supporto alla diagnosi nel 2008.<br />

• Ad oggi sono stati analizzati quasi 200 pazienti, con<br />

sospetta malattia di Alzheimer o con diagnosi incerta<br />

• Abbiamo visto come il supporto di un software statistico<br />

sia molto importante, soprattutto nei casi dove la<br />

riduzione metabolica sia agli esordi e quindi difficilmente<br />

quantificabile a vista;<br />

• Con tale metodica inoltre riusciamo <strong>ad</strong> inserire una<br />

valutazione operatore-indipendente<br />

• Ad oggi l'analisi <strong>SPM</strong> delle PET cerebrali è entrata in<br />

routine ed utilizzata dal medico nucleare come supporto<br />

alla diagnosi visiva.<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 53


Futuro<br />

PET<br />

VBM<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 54


<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 55


Spazio di Tailarach - coordinate<br />

• L’origine è collocata sulla commissura<br />

anteriore (AC)<br />

• I tre assi di coordinate sono definiti da:<br />

– Piano assiale parallelo alla linea passante per AC-PC<br />

– Piano saggittale parallelo alla linea AC-PC<br />

– Piano coronale perpendicolare alle due precedenti<br />

<strong>SPM</strong>-<strong>Statistical</strong> <strong>Parametric</strong> <strong>Mapping</strong> 56


Tailairach vs MNI template<br />

function outpoints = mni2tal(inpoints)<br />

% Converts coordinates from MNI brain to best guess<br />

% for equivalent Talairach coordinates<br />

% FORMAT outpoints = mni2tal(inpoints)<br />

% Where inpoints is N by 3 or 3 by N matrix of coordinates<br />

% (N being the number of points)<br />

% outpoints is the coordinate matrix with Talairach points<br />

% Matthew Brett 10/8/99<br />

dimdim = find(size(inpoints) == 3);<br />

if isempty(dimdim)<br />

error('input must be a N by 3 or 3 by N matrix')<br />

end<br />

if dimdim == 2<br />

inpoints = inpoints';<br />

end<br />

% Transformation matrices, different zooms above/below AC<br />

upT = spm_matrix([0 0 0 0.05 0 0 0.99 0.97 0.92]);<br />

downT = spm_matrix([0 0 0 0.05 0 0 0.99 0.97 0.84]); Assunzioni:<br />

•AC è nella corretta posizione in MNI<br />

tmp = inpoints(3,:)

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