Giorgio Cocconi 3-01.pdf

ATTEGGIAMENTO ATTIVO E CRITICO NEL VALUTARE
LE EVIDENZE: A PROPOSITO DEL RUOLO DELLE
ANTRACICLINE NELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
DEL CARCINOMA MAMMARIO
Giorgio Cocconi, Parma

I MESSAGGI DELL’OVERVIEW

PRIMA OVERVIEW (NEJM 1988)
Riduzione proporzionale del rischio
di exitus
tutte le CT -14%
soltanto poliCT -17%
50 anni
-26% -8%
Antracicline: non specificamente menzionate

SECONDA OVERVIEW (Lancet 1992)
Riduzione proporzionale del rischio con poliCT
di ripresa -28%
di exitus -16%
Antracicline: non specificamente menzionate

TERZA OVERVIEW (Lancet 1998)
Riduzione proporzionale del rischio
poliCT
regimi con antracicline
di ripresa -23.5% -12% (in più)
(p=0.006)
di exitus -15.3% -11% (in più)
(p=0.02)

QUARTA OVERVIEW (Lancet 2005)
PoliCT basata su antracicline*
Riduzione del rischio di exitus

QUARTA OVERVIEW: SOMMARIO
Marcata riduzione del rischio di exitus stimata
nelle pazienti RE+
antracicline
TAM

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
CON ANTRACICLINE: STATO DELL’ARTE
CONSIDERANDO L’OVERVIEW COME FONTE DI
EVIDENZA
- regimi con antracicline efficaci
- più efficaci di regimi tipo CMF
- da somministrare ogni volta vi sia indicazione alla CT
adiuvante

CONTRIBUTO CRITICO PERSONALE
SUL RUOLO DELLE ANTRACICLINE
NELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE:
CONFRONTO FRA
SCHEMI SENZA
E
SCHEMI CON ANTRACICLINE

“costrutto aritmetico” della overview nel
valutare l’effetto di un trattamento
L’effetto di un trattamento è stato sempre valutato:
• considerando gli studi tipo “trattamento” vs “nulla”
(ad es. CMF vs controllo; “TAM” vs “nulla”)
• considerando gli studi tipo “trattamento più
qualche cosa d’altro” vs lo stesso “qualche cosa
d’altro” (ad es. CMF + TAM vs TAM; TAM +
CMF vs CMF)

Nel valutare l’efficacia aggiuntiva da
antracicline sul CMF l’overview ha
adottato un metodo sostanzialmente
diverso. Infatti……

Trial ideale: CMF vs CMFA
ma
CMFA impossibile, per ragioni di tossicità
Possibili compromessi:
• trial con omissione di uno o più farmaci del CMF
(es. FAC, FEC, AC, EC)
• trial sequenziali: ACMF;
ECMF

Emergenza, nella ricerca e nella pratica
clinica, di due tipi di regimi:
FAC-FEC oppure AC- EC

Confronti diretti in studi randomizzati
fra “CT senza” e “CT con” antracicline
• Alcuni studi positivi a favore del “braccio
antraciclinico”
• Molti studi senza differenza

Riflessioni critiche (I)
Negatività di singoli grossi studi CMF vs AC
(NSABP B-15: 2194 paz; NSABP B-23: 2023
paz) mal comprensibile sulla base delle
conclusioni dell’ overview

Riflessioni critiche (II)
AC presentata come equiefficace e non come
superiore rispetto al CMF (negli studi di
confronto diretto e in epoca antecedente
l’overview)

Riflessioni critiche (III)
Nonostante tali riserve, regime AC divenuto
via via convenzionale in molte istituzioni,
anche autorevoli, con l’intenzione di
somministrare l’antraciclina in modo ottimale

Revisione sistematica della letteratura
Riscontro di 21 studi randomizzati di confronto:
chemioterapia senza vs chemioterapia con
antraciclina

Proposta di nuovo “concetto unificante”
nella classificazione degli schemi con
antracicline
Schemi “additivi”:
antraciclina “aggiunta” a “tutti o quasi tutti” i farmaci del
CMF:
FAC-FEC-CAF-CEF, ecc., oppure, in
sequenza, ACMF; ECMF
Schemi “sostitutivi”:
antraciclina “sostitutiva” di “tutti o quasi tutti” i farmaci
del CMF:
AC- EC

• 14 studi con schemi antraciclinici
additivi: 8 positivi per differenze in RFS
e OS, complessivamente o in qualche
sottogruppo, a favore del braccio con
antracicline
• 7 studi con schemi antraciclinici
sostitutivi: 0 positivi

Questa differenza risulta
statisticamente significativa (p= 0.018)

Trials che con schemi antraciclinici “sostitutivi”
1. GOIRC (Colozza) CMF vs E sett. N. 348 nessuna differenza
2. NSABP B-15 CMF vs AC* N. 2194 nessuna differenza
3. NSABP B-23 CMF vs AC N. 2023 nessuna differenza
4. Prague CMF vs AC N. 106 nessuna differenza
5. Italy GOCCNE CMF vs EC N. 207 nessuna differenza
6. Belgium CMF vs EC vs HEC N. 777 nessuna differenza
7. Korea CMF vs AC N. 128 nessuna differenza
*il 50% degli AC ripeteva CMF dopo un intervallo senza chemioterapia

Trials con schemi antraciclinici “additivi”
1. NSABP B-11 PF vs PAF N. 697 vantaggi in DFS e OS
2. Oncofrance CMF vs AVCF N. 249 vantaggi in DFS e OS
3. Intergroup CMF vs CAF N. 2691 vantaggi in DFS e OS
4. Canada CMF vs CEF N. 710 vantaggi in RFS e OS
5. Paris Curie M 2
CMF vs M 2
AC N. 121 vantaggi in OS a 5 a.
6. Scandinavian CMF vs FEC N. 1195 vantaggi in RFS e OS (prem.)
7. ICCG CMF vs FEC N. 360 vantaggi in RFS e OS (FEC 2
)
8. Spain GEICAM CMF vs FAC N. 989 vantaggi in DFS e OS (N-)
9. Milan CMF vs CMF-->A N. 486 nessuna differenza
10. Naples GUN-3 CMFvs CMF/EV N. 220 nessuna differenza
11. Naples Mam-1 CMF vs A-->CMF N. 466 nessuna differenza
12. NSABP B-12 PF+T vs PAF + T N. 1093 nessuna differenza
13. SECS CMF vs CAF N. 528 nessuna differenza
14. SWOG 8313 CMFVP vs FAC-M N. 531 nessuna differenza

Risultati successivi alla pubblicazione
della revisione sistematica
UK-Scottish**
CMF vs E-->CMF (schema additivo)
2391 pazienti
vantaggi significativi di ECMF in RFS e OS
**2 trials combinati ASCO 2003
Quindi differenza aumentata:
studi positivi 9 su 15 vs 0 su 7

Deduzione principale dalla
classificazione adottata
• Schemi additivi definibili ottimali in quanto
“potenzialmente capaci” di fornire i vantaggi da
antracicline
• Schemi sostitutivi definibili subottimali in quanto
“potenzialmente incapaci” di fornire i vantaggi da
antracicline

Epicrisi (I)
• Non sembra esserci un problema di durata
del trattamento con antracicline (alcuni studi
con EC negativi nonostante 8 cicli di EC:
Italy GOCCNE)
• Non sembra esserci un problema di dose
dell’antraciclina (alcuni studi con EC
negativi nonostante una più alta intensità di
dose di EC (HEC) in uno dei bracci:
Belgium trial)

Epicrisi (II)
•L’overview ha compreso nel suo calcolo studi
con combinazioni ottimali e subottimali. Un
ricalcolo, utilizzando la nuova
classificazione, potrebbe dimostrare (e in
effetti indirettamente lo mostra) che la
riduzione del rischio di ripresa o di exitus
somministrando schemi ottimali è superiore

Interazione, mediante messaggi scritti,
con gli statistici di Oxford nel dicembre
2004, dopo l’invio della prima draft del
lavoro sull’overview del 2005, stressando
il problema della evidente subottimalità
dei regimi AC ed EC

Post-hoc, netta rivalutazione, nel
Summary e nei Results, degli schemi
FAC e FEC, prospettati ora come
regimi antraciclinici esemplificativi
standard

Post-hoc, inserimento nel lavoro di
immagini, riferite alla riduzione del
rischio di ripresa e di exitus secondo
vari tipi di regimi antraciclinici (FAC;
FEC; altri, cioè per lo più AC ed EC)

Citazione del lavoro, proponente una nuova
classificazione personale dei regimi
antraciclinici, tra le referenze dell’overview
del 2005

Accettazione dell’idea, espressa nella
Discussion del lavoro, che possano
esistere regimi antraciclinici (ottimali) in
grado di fornire “risultati migliori” di
quelli presentati come “media”

ALTRO PROBLEMA RIFERITO
ALLE ANTRACICLINE IN
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
età giovane (

ETA’ GIOVANE O STATO
PREMENOPAUSALE
• Nella overview, da sempre, risultati migliori della
CT adiuvante con CMF nelle donne giovani o in
premenopausa
• Con regimi antraciclinici, conferma di tale
messaggio
• Nel confronto fra CMF e regimi antraciclinici, non
riportato tuttavia nessun vantaggio preferenziale
per le donne giovani o in premenopausa

tuttavia……

Studio Oncofrance
12 CMF vs 12 AVCF 249 pazienti
AVCF>CMF in DFS (p=0.006) e OS (p=0.01)
analisi per sottogruppi: la differenza resta significative
soltanto nelle pazienti in premenopausa
(Misset et al. J Clin Oncol 14:1136-45, 1996)
Studio Scandinavo
9 CMF vs 9 FEC 1195 pazienti
FEC>CMF in OS (p=0.01) soltanto nei due sottogruppi
premenopausali, nessuna differenza in postmenopausa
(Mouridsen et al. Proc ASCO 18:68a, 1999)

Studio SANG 1 del GOIRC
di chemioterapia primaria
T>2.5 cm and/or
N+ with FNAB,
stage I-II
CMF
(x 4)
surgery
adjuvant
CMF
(x 3)
tamoxifen for
two years in
postmenopausal
women
CMFEV
(x 4)

Response to treatment by menopausal status*
CMF
CMFEV
No. % No. %
Premenopause
Total 46 100% 50 100%
Complete response 4%* 26%*
Partial response 50% 54%
Overall objective response 54%** 80%**
Postmenopause
Total 53 100% 48 100%
Complete response 19% 17%
Parttial response 56% 50$
Overall objective response 75% 67%
*P=0.004
**P=0.007
Cocconi G et al. Cancer 2002; 95:228-235

Cocconi G et al. Annals of Oncology 2005; 15 Giugno
Long-term outcome: RFS
percentuale
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
tot. n° eventi
Braccio A 103 42
Braccio B 102 33
p=0,17
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
mesi
1
Braccio B
Braccio A
1. All patients
2. Premenopause
3. Postmenopause
percentuale
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
tot. n° eventi
Braccio A 46 14
Braccio B 51 21
p=0,07
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
mesi
2
percentuale
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
tot. n° eventi
Braccio A 57 21
Braccio B 51 19
p=0,79
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
mesi
3

Long-term outcome: loco-regional RFS
percentuale
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
tot. n° eventi
Braccio A 103 17
Braccio B 102 4
p=0,0029
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
mesi
1
Braccio B
Braccio A
1. All patients
2. Premenopause
3. Postmenopause
percentuali
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
tot. n° eventi
Braccio A 46 11
Braccio B 51 1
p=0,0009
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
mesi
2
percentuali
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
tot. n° eventi
Braccio A 57 6
Braccio B 51 3
p=0,38
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Cocconi G et al. Annals of Oncology 2005; 15 Giugno
mesi
3

Antracicline e stato menopausale: riflessioni
• Altri studi con formato CMF vs antracicline,
positivi per antracicline, arruolarono soltanto
pazienti in premenopausa (studi: Canada,
ICCG, Paris Curie)
• Altri studi positivi per antracicline, arruolanti
meno pazienti in pre- che in post-, mostrano
che il vantaggio globale si esprime molto di più
nelle pazienti in premenopausa (studio:
GEICAM)

Antracicline e stato menopausale: ipotesi
• L’overview, calcolando l’effetto dell’età in
modo complessivo, potrebbe “diluire” il
tutto e non essere in grado di mostrare ciò
che più singoli studi mostrano, ossia che il
vantaggio sul CMF dei regimi antraciclinici,
necessariamente ottimali, si esercita soltanto
nelle pazienti in premenopausa

MESSAGGIO DELL’OVERVIEW
I regimi antraciclinici sono vantaggiosi
rispetto al CMF, perciò da utilizzare sempre
MESSAGGIO DA ANALISI CRITICA
ATTENTA AI SINGOLI STUDI
Le condizioni dei regimi antraciclinici per
essere vantaggiosi rispetto al CMF sono:
essere “ottimali” e non “subottimali”
essere applicati su pazienti in premenopausa

MESSAGGIO METODOLOGICO FINALE
L’OSSERVAZIONE ATTENTA DEI RISULTATI DELLA
RICERCA E LO SPIRITO CRITICO DEBBONO ESSERE
INSEGNATI AI GIOVANI E PERSONALMENTE SEMPRE
PRATICATI.
LO SPIRITO CRITICO, PER IL CARCINOMA
MAMMARIO, PUO’ ESERCITARSI ANCHE IN
RIFERIMENTO AL PRINCIPALE DEI MOSTRI SACRI
DELL’EVIDENZA SCIENTIFICA, OSSIA L’OVERVIEW.