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SEMINARIODAL PAP TEST AI VACCINI:LE NUOVEOPPORTUNITA’ NELLA PREVENZIONE DEL CANCROCERVICALEFirenze 4 Dicembre 2009Dalla ricerca alla pratica:i progetti di fattibilitàMassimo ConfortiniCitologia Analitica e Biomolecolare-ISPO Firenze

STUDIO NTCCSintesi principali risultati reclutamento– La citologia liquida non è più sensibile ma è meno specifica che lacitologia convenzionale per CIN di alto grado.– Gli stessi risultati si ottengono con lettori con grande esperienza dicitologia liquida. Art. in preparazione– Il test per DNA di HPV oncogeni è più sensibile ma meno specificoche la citologia convenzionale.– Associare la citologia al test HPV per lo screening primario migliorasolo marginalmente la sensibilità ma diminuisce di molto la specificità– Con Hybrid Capture2 cut-off a 2 RLU migliore che a 1 RLU

Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV cometest di screeningPremesseLa maggior sensibilità del Test HPV deve tradursi in unminor numero di lesioni trovate nel braccio sperimentalenei round successivi cioè comportare una maggiorprotezione che permetta di allungare gli intervalli discreeningDati disponibili ad oggiRecente pubblicazione dei risultati di due trial randomizzaticontrollati che hanno paragonato la performance del test perl’HPV con quella del pap test tradizionale.- studio olandese- trial svedese--risultati del trial multicentrico italiano NTCC

Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e SensibilitàRelative per round di screeningLesioni diagnosticateall’arruolamentoLesioni diagnosticate al rescreeningHPVPapSensibilitàRelativa(IC 95%)HPVPapSensibilitàRelativa(IC 95%)CIN 2+ 98 63 1.56(1.14-2.13)CIN 3+ 68 40 1.70(1.15-2.51)39 74 0.53(0.36-0.78)24 54 0.45(0.28-0.72)Bulkmans, Lancet 2007.

NTCC :conclusioni su follow-up• Nelle donne di età 35+ forte evidenza per HPV dasolo come test di screening primario con triage aintervalli prolungati (da definire in base a risultatifollow-up)• Nelle donne più giovani, sopradiagnosi di CIN2 epossibilmente di CIN3 (definita dal follow-up).Necessari metodi per selezionare le CIN2progressive .

PROGETTI DI FATTIBILITA’• Fino ad oggi il test per l’HPV è stato utilizzatocome test primario di screening quasiesclusivamente in trial randomizzati ed in alcuniprogetti pilota.

Progetto Pilota finanziato dal CCM• ASL Roma G : concluso• Este Monselice:in corso• Firenze:in attivazione• Brescia:in attivazione• Valcamonica:in attivazione• Ferrara :in attivazione

Screening 25-64 con HPV DNA TestHPV eseguitocon prelievoIn STM+CitologiaHPV-HPV+/inconcl.RICHIAMO ALNORMALE INTERVALLODI SCREENINGCitologia negativaCitologia positivaASCUS+/Inadeguato tecnicoInadeguatoper flogosiCitologia ad un anno+Test HPVColposcopiaRipete test HPV+Citologia a sei mesi

Studio pilota di fattibilità sull’utilizzo utilizzo del testmolecolare per la ricerca di HPV hr in una specificaarea ( Guidonia) ) dell’ASL Roma G precedentementenon coperta da screening citologico attivo• Responsabile screening:Dr.ssa Concetta Tufi• Responsabile disegno dello studio:Dr.MassimoConfortini• Responsabile monitoraggio dati ASP-Lazio,Dr.Paolo Giorgi Rossi

Programma di screening cervicaledi Este• Attivazione del progetto HPV: 20 aprile 2009• Popolazione bersaglio (donne residenti 25-64 anni):51.000• Dati aggiornati al 31 ottobre 2009

Risultati (1)Donne invitate 3345Donne presentate 1959Adesione grezza all’invito 58,6%Adesione corretta all’invito 69,1%2008 2007 2006 2005Adesione al Pap test 41% 49% 42% 45%

Risultati (2)Donne con esito disponibile 2149Proporzione di test HPV positivi (%) 6,1%Quota di Pap test positivo tra le donne HPV+- donne 25-34anni- donne 35-64 anni46%65%40%Quota di invii a colposcopia (HPV+ Pap+) 2,9%Quota di richiami ad un anno (HPV+ Pap-) 3,2%Lesioni con istologia Cin1+ individuate 12 CIN1, 1CIN3

Esito dei Pap testn %negativo 62 54,4ASC-US / ASC-H 0 0,0AGC 1 0,9LSIL 46 40,4Sil di grado indeterminato 2 1,8HSIL 3 2,6TOTALE 114 100

PROGETTI DI FATTIBILITA’• Vi è ad oggi la necessità di implementare irisultati conseguiti negli studi pilota con progettidi dimensioni di arruolamento sufficienti afornire dati conclusivi , in diverse situazionigeografiche e di esperienze di screening , sullafattibilità di una strategia di screening basata sultest HPV .

PROGETTI DI FATTIBILITA’• La valutazione dell’operatività riguarda lagestione del nuovo test di screening , il successivotriage citologico, la comunicazione ed il followupdei risultati del test HPV, le metodologienecessarie per mantenere elevati livelli qualitativisia del test molecolare che del test citologico e lacreazione di una banca biologica per lo studio dibiomarcatori di progressione e specificità

PROGETTI DI FATTIBILITA’• La protezione fornita alla donna con un’ipotesi ditest HPV ogni tre anni è superiore a quella fornitadalla citologia convenzionale e conseguentementerisulta etico uno studio multicentrico diapplicazione routinaria del test HPV.

Progetto di fattibilità HPVTorino e Ivrea , Reggio Emilia e Trento• Randomizzazione per coorte di nascita dopo i 35anni• Reclutamento di circa 60.000 donne nei due bracci• HC2 come unico test primario. Insieme preparato manon letto striscio citologico convenzionale• Per le positive triage con citologia convenzionale– se ASCUS + invio immediato in colposcopia– Se

PROGETTI DI FATTIBILITA’• Le donne di età compresa tra i 25 ed i 64 anniresidenti in specifiche aree delle Aziende SpedaliCivili di Brescia, Firenze-ASL10, ASL Roma G,Vallecamonica, Este Monselice, Padova e AltaPadovana,Ferrara ed eleggibili allo screeningsaranno invitate, alla scadenza dei tre annidall’episodio di screening precedente a sottoporsial test per la ricerca dell’HPV.

PROGETTI DI FATTIBILITA’• Complessivamente lo studio prevede l’arruolamento dicirca 56.500 donne così suddivise nei diversi programmi:Regione Lombardia: ASL Brescia: 8.000 ; ASLVallecamonica: 7000, Regione Toscana : ISPO-ASLFirenze: 8.000, Regione Veneto: ASL 15 Alta Padovana: 7500; ASL 16 Padova:12.000; ASL 17 EsteMonselice:7000, Regione Lazio: ASL Roma G:10.000,Regione Emilia Romagna: ASL Ferrara: 2000

Protocollo di screeningTest di primo livelloHPVNEGATIVORipetizione a 3 anni o +POSITIVOCitologiaNEGATIVAHPV a 1 anno≥ ASCUSColposcopia

Prelievo• Prelievo in vial per LBC con test molecolarepreceduto dalla conversione e successivaeventuale citologia sullo stesso vial• Prelievo nella stessa seduta per la CitologiaConvenzionale da colorarsi e leggersi solo nelcaso di test molecolare positivo e per il Test HPV

Triage citologico• Il triage citologico rappresenta il punto fondamentaledell’algoritmo per riportare la specificità a livelliaccettabili. Come test filtro deve essere in grado distratificare le pazienti HPV positive in pazienti a bassorischio di patologia da inviare ad un controllo annuale epazienti ad alto rischio di patologia da inviare acolposcopia.• E’essenziale monitorare in modo continuo le percentualidi citologie negative ed il valore Predittivo Positivo dellediagnosi ASC-US+.

CdQ triage citologico• I casi citologici saranno casi ad alta prevalenza di citologiaanormale. E’ ipotizzabile che la frequenza di anormalità siattesti da un 30 al 50% dei casi esaminati. Tenendo conto chela media nazionale di invio al secondo livello colposcopicobasata sulla survey nazionale 2007 è circa il 2,4%, lapossibilità di trovare anormalità nel triage è più chedecuplicata.• Conseguentemente vi è la imperante necessità di mirare ilCdQ a questa nuova situazione che pone il citologo davanti ascelte diagnostiche su casi di pazienti potenzialmente adaumentato rischio di patologia.

La Comunicazione• Il passaggio da un test morfologico, nel quale in casodi positività si invia ad un approfondimento inpresenza di precise alterazioni citologiche, ad un testche mette in evidenza un’infezione viralesessualmente trasmessa, richiede l’identificazione diun nuovo modello comunicativo. La migliore strategiacomunicativa deve coinvolgere sia operatori delloscreening (ginecologi, ostetriche) che medici dimedicina generale. Questa parte risulta fondamentaleai fini di evitare inutili ansie nella donna e soprattuttoinutili approfondimenti e terapie.

Analisi dei costi• La raccolta di dati relativi alle diverse realtà suicosti per donna e per lesione individuata del testHPV permetterà di valutare i costi delle duestrategie di screening sulla base della media deicosti dei singoli programmi aderenti allo studiosia per donna partecipante, sia per lesioniistologiche CIN 2+ comparate

Definizione di nuovi indicatori• La predisposizione di un set di indicatori,specifici per le varie fasi del nuovo modello discreening (primo livello e triage, secondo livello,follow-up post colposcopico; tempi delloscreening) e di un protocollo per il follow-up postcolposcopico

Banca Biologica• La creazione di una banca biologica , di soggettiafferenti allo screening, favorirà studi per laricerca di biomarcatori di specificità oggi ritenutiestremamente promettenti, ma che non hannoconsolidate evidenze scientifiche, inoltre renderàpossibili studi comparativi in termini disensibilità e specificità clinica con altre tecnologieemergenti per la ricerca e tipizzazione di HPV