december 2010 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

(QTL) die bijdraagt aan gevoeligheid voor koortsconvulsies.
De mate van significantie wordt uitgedrukt in de
LOD-score (likelihood of disequilibrium-score). De genen
die in de piek van de QTL (het 1-LOD interval) liggen
zijn potentiële kandidaatgenen.
Het resultaat
A/J en C57BL/6J stammen verschillen van elkaar in KCL
(figuur 1). Door alle CS-stammen van het panel te testen,
hebben we zes chromosomen geïdentificeerd, die
bijdragen aan gevoeligheid voor koortsconvulsies; deze
CS-stammen verschillen ten opzichte van de C57BL/6Jachtergrondstam
in KCL. CSS1, CSS10 en CSS13 hebben
een langere KCL dan de C57BL/6J en zijn dus minder
gevoelig voor koortsconvulsies. CSS2, 6 en X hebben een
kortere KCL dan de C57BL/6J en zijn dus gevoeliger
Om welke genen gaat het?
Om na te gaan welke genen betrokken zijn bij ‘de gevoeligheid
voor koortsconvulsies’ op chromosoom 2 hebben
we QTL mapping uitgevoerd met CSS2 (figuur 2).
We hebben twee significante QTL’s gevonden op chromosoom
2: QTL2a (LOD = 3.6) en QTL2b (LOD = 6.2).
De 1-LOD regio van QTL2a is 52,581,428-66,278,629 bp.
Van QTL2b is de 1-LOD regio 114,875,854-133,817,501
bp. In QTL 2a liggen 37 genen waarvan bekend is dat
ze in de hersenen tot expressie komen. In QTL2b zijn
Wetenschappelijk onderzoek
Figuur 2 QTL-mapping op chromosoom 2. (Het identificeren van twee koortsconvulsiegevoeligheids QTL’s op het muizen chromosoom 2.
QTL2a LOD = 3.6 en QTL2b LOD = 6.2, LOD = likelyhood of disequilibrium, cM = centimorgan). De gestreepte lijn geeft het 1-LOD
interval aan.
dat 165 genen. Vervolgonderzoek zal moeten duidelijk
maken welke van deze kandidaat genen bijdragen tot
de gevoeligheid voor koortsstuipen. In QTL2a zijn dat
mogelijk de genen die coderen voor subunits van natrium
kanalen, in QTL2b is Interleukine 1B een logische
kandidaat.
Is ook de mens gevoelig voor koortsconvulsies?
Het is frappant dat QTL2a in de muis overeen komt met
een locus (FEB3) dat al eerder is gemapped bij mensen
met een bepaald type koortsconvulsies: gegeneraliseerde
epilepsie met koortsconvulsies (Baulac et al., 1999;
Escayg et al., 2000). Binnen deze locus liggen genen die
coderen voor een aantal subunits van natriumkanalen
(SCN: voltage-afhankelijke natrium kanalen): namelijk
SCN1A, SCN2A, SCN3A en SCN9A. Het feit dat met
het diermodel voor koortsstuipen een humaan locus
voor koortsconvulsies wordt gemapped onderstreept de
waarde van deze aanpak. In ons diermodel wordt koorts
opgewekt door de lichaamstemperatuur te verhogen
zonder een virus infectie. Kennelijk is gevoeligheid
voor verhoogde temperatuur een belangrijke factor.
Bij kinderen speelt natuurlijk ook de onderliggende
infectie een rol. De invloed van infectie is moeilijk te
onderzoeken bij muizen, omdat verwacht kan worden
dat vele componenten van het immuun systeem door
de infectie zullen worden veranderd. Door kandidaat
10 Periodiek voor professionals 08 | nr 4 | 2010 Wetenschappelijk onderzoek