Het antifosfolipiden syndroom - UZ Leuven
Het antifosfolipiden syndroom - UZ Leuven
Het antifosfolipiden syndroom - UZ Leuven
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
CAT<br />
plaats van het β2-glycoproteïne I<br />
Dr. L. Creemers
Antifosfolipiden <strong>syndroom</strong><br />
Definitie<br />
Kliniek<br />
Pathogenese<br />
Diagnose<br />
Evaluatie<br />
Besluit
Definitie<br />
1983 beschreven door Hughes<br />
verworven auto-immuun ziekte<br />
een van frequentste AIZ<br />
♀ > ♂<br />
klinisch-pathologisch <strong>syndroom</strong> gekenmerkt door:<br />
herhaalde tromboses en zwangerschapscomplicaties in<br />
associatie met persisterend verhoogde levels van<br />
antistoffen tegen eiwitten met affiniteit voor fosfolipiden
Antifosfolipiden <strong>syndroom</strong><br />
Definitie<br />
Kliniek<br />
Pathogenese<br />
Diagnose<br />
Evaluatie<br />
Besluit
Kliniek<br />
Cfr. Sydney criteria (2006)
Kliniek<br />
Andere:<br />
trombocytopenie<br />
livedo reticularis<br />
aantasting hartklep<br />
nefropathie<br />
stroke, TIA<br />
…<br />
zz. catastrofale vorm: multi-orgaanfalen door veralgemeende<br />
tromboses (= vaak fataal)
Kliniek<br />
primair: geïsoleerd = Hughes’ <strong>syndroom</strong><br />
secundair: ikv onderliggende ziekte<br />
SLE (tot 50%) of andere reumatische aandoening<br />
Infecties: syphilis, lyme, EBV, CMV, HIV, HTLV, hepatitis A, B, C<br />
Medicatie<br />
Andere: NHL, paraproteïne, acute leukemie<br />
aPL: ook in gezonde populatie: 1-5%, stijgt met leeftijd
Antifosfolipiden <strong>syndroom</strong><br />
Definitie<br />
Kliniek<br />
Pathogenese<br />
Diagnose<br />
Evaluatie<br />
Besluit
Pathogenese<br />
veel hypotheses; geen adequate verklaring<br />
persisterende aanwezigheid <strong>antifosfolipiden</strong> AL<br />
niet gericht tegen de fosfolipiden maar tegen eiwitten (=<br />
antigen) die binden aan fosfolipiden-oppervlakte<br />
β2-glycoproteïne I (β2GPI)<br />
prothrombine<br />
tPA<br />
annexine V<br />
plasmine<br />
trombine<br />
…
Pathogenese: hypothese<br />
bloedplaatjes<br />
aggregatie<br />
stollings<br />
cascade<br />
fibrinolysis<br />
aPL<br />
endotheel<br />
pro-inflammatoir<br />
effect<br />
pro-trombotisch en een pro-inflammatoir effect<br />
placenta<br />
Trophoblast<br />
functie<br />
trombose<br />
complement<br />
systeem<br />
pro-inflammatoir<br />
effect<br />
zwangerschapsproblematiek
Pathogenese<br />
β2-glycoproteïne I (β2GPI)<br />
momenteel als voornaamste target gezien<br />
in vivo functie = ?<br />
5 domeinen<br />
domein V bindt aan anionische fosfolipiden (=<br />
celmembraan)<br />
domein I vermoedelijk voornaamste epitoop voor antiβ2GPI<br />
antilichamen en dus APS
Pathogenese<br />
β2-glycoproteïne I (β2GPI)<br />
= theorie<br />
normaal lage affiniteit voor fosfolipiden<br />
na binding met AL: forse affiniteit<br />
β2GPI-AL complex bindt aan<br />
endotheel, monocyt stollingsactivatie<br />
bloedplaatjes aggregatie<br />
protrombotisch effect
Pathogenese<br />
persisterende verhoogde aanwezigheid van aPL<br />
occasionele trombose<br />
second hit hypothese:<br />
aPL = first hit<br />
trombofiele risicofactoren = second hit<br />
zwangerschap, immobilisatie, chirurgie, orale contraceptiva,…
Antifosfolipiden <strong>syndroom</strong><br />
Definitie<br />
Kliniek<br />
Pathogenese<br />
Diagnose<br />
Evaluatie<br />
Besluit
Diagnose<br />
!!! zeer klein % van de patiënten met trombose en/of<br />
zwangerschapscomplicaties heeft APS<br />
!!! correcte diagnose is zeer belangrijk: indien APS hoog risico op<br />
recidief correcte behandeling = levenslange antistolling<br />
Sapporo criteria (Japan, 1998)<br />
herzien in Sydney (2006)<br />
APS:<br />
≥ 1 klinisch en<br />
≥ 1 labo-gerelateerd criterium<br />
Geen APS wanneer tussen de positieve labotesten en de klinische manifestatie<br />
< 12 weken OF > 5 jaar
Diagnose<br />
Sydney criteria, 2006
Diagnose<br />
Lupus anticoagulans antistoffen (LAC)<br />
in vitro: verlengde stolling in vivo: trombose<br />
multistep procedure (ISTH):<br />
1. Screening: fosfolipiden-dependente stollingstesten:<br />
eerst dRVTT (Dilute Russell's viper venom time) vervolgens APTT<br />
2. Uitsluiten factordeficiëntie d.m.v. mengproef<br />
Citraatplasma 1:1 dilueren met normaal BPL-arm plasma GEEN<br />
correctie van APTT (↔ stollingsfactordeficiëntie)<br />
3. Confirmatie<br />
toevoegen van overmaat FL wel correctie van verlengde stollingstijd<br />
meest gecorreleerd aan kliniek<br />
onbetrouwbaar bij antistollingstherapie<br />
gebrek aan standaardisatie (pre-, analytisch, post-)
Diagnose<br />
Anticardiolipine AL (aCL)<br />
cardiolipine = fosfolipide<br />
ELISA<br />
methodologische problemen<br />
AQAP: CV van 10 tot 175% voor labo’s met zelfde kit<br />
gebrek aan correlatie tussen hoge titers & kliniek<br />
weinig specifiek
Diagnose<br />
Anti-β2 glycoproteïne I AL<br />
= cofactor = apolipoproteïne H<br />
ELISA<br />
gericht tegen epitoop op domein I<br />
cut-off: titer >99 th percentiel<br />
geen uniforme universeel aanvaarde methode<br />
gebrek aan standaardisatie<br />
toch beter inter-labo resultaat dan bij aCL ELISA<br />
hogere specificiteit, minder sensitief (vgl aCL)<br />
correlatie met kliniek lager dan bij LAC maar beter dan bij aCL
Diagnose<br />
Probleem:<br />
Weinig standaardisatie van labotesten<br />
ondanks internationale consensus<br />
problemen bij interpretatie<br />
ECAT: 50-74% interlabo CV meesten konden niet beslissen of test<br />
positief of negatief was<br />
Veel <strong>antifosfolipiden</strong> AL zijn niet pathogeen en niet<br />
geassocieerd aan APS<br />
transient<br />
in gezonde populatie (1-5%)
Diagnose<br />
Daarom<br />
aPL (LAC, aCL, anti-β2GPI) enkel bij hoge probabiliteit op APS:<br />
onverklaarde VTE/arteriële trombose < 50j<br />
trombose op ongebruikelijke plaats<br />
laattijdig miskraam<br />
trombose/zwangerschapscomplicatie bij mensen met AIZ<br />
geen APS wanneer tussen de positieve labotesten en de<br />
klinische manifestatie < 12 weken OF > 5 jaar
Diagnose<br />
Interpretatie van resultaten: klinische relevantie van test<br />
igv trombose<br />
triple-positiviteit: APS<br />
dubbel-positiviteit bij laag-risico patiënt: waarschijnlijk APS<br />
single positiviteit: geen APS<br />
!! verdere studies<br />
igv zwangerschapscomplicatie<br />
triple positiviteit: APS<br />
dubbel-positiviteit/ single positiviteit: mogelijk APS<br />
!! verdere studies
Antifosfolipiden <strong>syndroom</strong><br />
Definitie<br />
Kliniek<br />
Pathogenese<br />
Diagnose<br />
Evaluatie<br />
Besluit
Evaluatie<br />
40 stalen geanalyseerd met routine in house methode<br />
(LAC: stollingstest en aCL IgG: ELISA)<br />
Anti-b2 glycoprotein I antibodies (a 2GPI) bepaald met 2<br />
automaten:<br />
ImmunoCap 100 (Phadia): fluorescentie<br />
AcuStar (IL): chemiluminescentie
Evaluatie<br />
verschillende soorten resultaten:<br />
LAC +++<br />
LAC ++/+<br />
LAC - aCL +<br />
LAC- aCL -
Evaluatie<br />
LAC positief
Evaluatie<br />
LAC positief
Evaluatie<br />
LAC negatief
Evaluatie<br />
LAC negatief
Evaluatie<br />
LAC negatief
Evaluatie<br />
toont de complexiteit van detectie van APS<br />
goede correlatie tussen ImmunoCap en AcuStar<br />
vals-positief of detectie van ongebruikelijk a 2GPI<br />
antilichaam met Phadia<br />
!!! zeer preliminair<br />
geen rekening met kliniek<br />
grondige evaluatie van testen met correlatie aan kliniek<br />
ontwikkelen van in-house methode voor a 2GPI
Antifosfolipiden <strong>syndroom</strong><br />
Definitie<br />
Kliniek<br />
Pathogenese<br />
Diagnose<br />
Evaluatie<br />
Besluit
Besluit<br />
algemeen<br />
ontbreken van definitieve en eenduidige richtlijnen voor de<br />
verschillende labo-bepalingen<br />
geen gouden standaard en groot gebrek aan standaardisatie<br />
volgen van huidige consensus<br />
combinatie van positieve resultaten<br />
evaluatie van de klinische relevantie en de diagnostische<br />
meerwaarde van de verschillende testen<br />
zoeken naar andere mogelijk pathogene aPL<br />
ontwikkelen van nieuwe assays<br />
opvolgen van literatuur
Besluit<br />
Anti-β2 glycoproteïne I AL<br />
Meerwaarde:<br />
verhoging van specificiteit voor de diagnose van APS<br />
detectie van patiënten die negatief zijn voor overige bepalingen<br />
(bij 3-10% van APS is dit de enige positieve test) !! therapie<br />
zinvol bij patiënten onder antistollingstherapie waar LAC niet<br />
betrouwbaar is<br />
opgenomen in consensus aanbevelingen ISTH
Change language