Isotretinoïne en het skelet

Isotretinoïne en het skelet
ISOTRETINOÏNE EN HET SKELET
Er werden diverse veranderingen van het skelet toegeschreven aan de synthetische retinoïden, vooral aan etretinaat
(1) . Deze letsels die gelijken op de manifestaties van hypervitaminose A, berusten op fenomenen van botresorptie
en botvorming die gebaseerd zijn op slecht gekende mechanismen, die zich progressief ontwikkelen
onder behandeling en die kunnen blijven bestaan na de stopzetting van het retinoïd (1, 2, 3, 4, 5) .
De skeletafwijkingen die waargenomen worden onder Roaccutane ® (isotretinoïne) kunnen onderverdeeld worden
in drie grote categorieën (6, 7) :
- hyperostosen en tendino-ligamentaire calcificaties;
- afname van de botdensiteit (osteoporose);
- afwijkingen in de epifysen en de metafysen van de lange beenderen.
In de praktijk toonde de klinische ervaring aan dat het risico op de inductie van aanzienlijke botafwijkingen
zeer gering is als men de aanbevolen doseringsschema’s voor de behandeling van acne met Roaccutane ® opvolgt.
De meeste effecten van isotretinoïne op het skelet werden waargenomen in historische reeksen van patiënten
die behandeld werden met hoge dosissen en/of tijdens langdurige perioden buiten het kader van de indicaties
van dit retinoïd.
HYPEROSTOSEN EN LIGAMENTAIRE CALCIFICATIES
BESCHRIJVING
(1-4, 6-14)
De axiale calcificaties zijn het best gekend
Ze zijn zichtbaar op RX-beelden van de wervelzuil in profiel. Ze kunnen voorkomen op alle niveaus met een
dorsale of cervicale predominantie volgens de reeksen. Ze vormen fijne horizontale spicula die eruitzien als osteofyten,
die ontstaan aan de voorkant van de wervellichamen en die beenbruggen kunnen vormen langsheen het
ligamentum longitudinale anterius (14) .
Andere wervelstructuren kunnen ook getroffen worden, zoals de uncovertebrale gewrichten in de cervicale regio
of de costotransversale gewrichten ter hoogte van de dorsale wervelzuil.
Uiteindelijk gelijkt het radiologisch beeld zeer sterk op dit van de diffuse idiopathische hyperostose of de D.I.S.H.
(Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis) die frequent voorkomt in de algemene bevolking en die toeneemt met de
leeftijd. Het ontbreken van degeneratieve letsels en van een vernauwing van de gewrichtsspleet sluit de mogelijkheid
uit van osteofyten als gevolg van banale artrose. Maar de retinoïden kunnen ook verantwoordelijk zijn
voor een verergering van vooraf bestaande letsels van artrotische oorsprong (15,16) .
Perifere calcificaties te wijten aan isotretinoïne zijn zeldzamer en meer laattijdig
dan de axiale calcificaties (17-21)
Ze werden gerapporteerd bij geïsoleerde waarnemingen ter hoogte van de metacarpofalangeale
gewrichten, de ellebogen, de schouders (processus coracoideus),
de enkels en het bot van de tarsus, de knieën, de sacro-iliacale gewrichten, de
heupen (trochanter maior et minor), de costale gewrichten, het stylo-hyoïd of
de neusbeenderen. Het calcaneum kan op verschillende niveaus aangetast zijn,
bijvoorbeeld onder de vorm van verkalkte hielsporen langsheen de Achillespees
of ter hoogte van de fascia plantaris (zie foto hiernaast).
De calcificaties hebben vaak een asymmetrische schikking in het begin van de
evolutie, maar kunnen daarna symmetrisch worden.
– 1 –

Isotretinoïne en het skelet
Functionele tekens en klinische weerslag
De meeste waargenomen radiologische afwijkingen zijn asymptomatisch.
De klinische manifestaties zoals de artralgieën zijn slecht gecorreleerd met de aanwezigheid van morfologische
skeletletsels (22) .
Uitzonderlijk werden de ossificaties van het ligamentum longitudinale posterius verantwoordelijk gesteld voor
een radiologische afname van de diameter van het medullair kanaal zonder neurologische gevolgen (14,17) .
INCIDENTIE EN EVALUATIE VAN HET RISICO
Historische reeksen
De verantwoordelijkheid van isotretinoïne voor de inductie van vertebrale en perifere hyperostosen werd aangetoond
in het begin van de jaren ’80 (8) door teams die dit retinoïd gebruikten in experimentele situaties, vaak in
indicaties die momenteel niet erkend zijn, met doseringen en een behandelingsduur die veel hoger liggen dan
deze die momenteel aanbevolen worden in de bijsluiter van Roaccutane ® .
Er werden aldus botafwijkingen waargenomen bij 5 op de 13 personen die een dagelijkse dosis van meer dan
2 mg/kg/d kregen gedurende meer dan 2 jaar (10) , bij 12 op de 13 patiënten die minimum 1,4 mg/kg/d isotretinoïne
kregen gedurende 43 maand of 2,9 mg/kg/d gedurende 16 maand (7) , bij 6 op de 8 patiënten die behandeld
werden met 2 mg/kg/d gedurende 12 maand (9) . Deze frequenties zijn ongetwijfeld hoger dan de incidentie van
de idiopathische vertebrale hyperostose in de algemene bevolking (23) .
In minder hoge dosissen, en bij patiënten met acne, bleek het risico op hyperostose geringer te zijn: bij 96 patiënten
die 1 à 2 mg/kg/d isotretinoïne kregen gedurende 4 à 9 maand, toonden de radiografieën van de cervicale en
dorsale wervelzuil, uitgevoerd voor de behandeling, aan het eind van de kuur en één jaar na stopzetting, de aanwezigheid
van discrete axiale calcificaties na 6 maand bij 7 personen die echter duidelijk zichtbaar waren na 1 jaar
bij 10 personen (12) . Men moet echter noteren dat 5 patiënten reeds osteofyten vertoonden voor de behandeling.
Bovendien benadert de incidentie van de calcificaties die waargenomen werden in deze reeks, deze die aangenomen
wordt voor de idiopathische vertebrale hyperostose, zodat het spijtig is dat er geen vergelijking bestond met
een controlegroep.
Tenslotte zou het gebruik van zeer lage dagdosissen isotretinoïne gedurende lange perioden (10 mg/d gedurende 3 jaar)
- hoewel dit niet bestudeerd werd bij personen met acne - extra-osseuze calcificaties kunnen uitlokken of verergeren (15,16) .
Posologie en huidige indicaties
Er werden enkele zeldzame gevallen van hyperostose waargenomen met de aanbevolen dosissen voor de behandeling
van ernstige acne. Aangezien deze botafwijkingen geen semiologische specificiteit hebben, is het moeilijk
om de rol van isotretinoïne in hun optreden of hun verergering te bepalen zonder prospectieve reeksen die een
behandelde populatie vergelijken met een onbehandelde controlepopulatie.
Bij 16 patiënten met acne (gemiddelde leeftijd: 22 jaar) die behandeld werden met 1mg/kg/dag Roaccutane ®
gedurende 4 maand, toonden de radiografieën van de cervicale wervelzuil, uitgevoerd voor de behandeling, bij
de stopzetting en 6 maand na de stopzetting van de behandeling, geen botafwijkingen, zelfs niet laattijdig (24) .
Bij 120 patiënten met acne (gemiddelde leeftijd: 26 jaar) die behandeld werden met Roaccutane ® gedurende 4 maand
met een gemiddelde dosis van 0,5 mg/kg/d, werden de systematische radiografieën van de dorso-lumbale wervelzuil,
de knieën en de calcanea vergeleken met gelijkaardige radiografieën uitgevoerd bij 120 onbehandelde controlepersonen.
Er werden 14 gevallen van calcificaties (4 vertebrale en 10 ter hoogte van het calcaneum) waargenomen in de
behandelde groep versus 8 gevallen in de controlegroep, wat een statistisch niet-significant verschil is. Achttien maand
later toonde de follow-up van 11 van de 14 vroegere patiënten identieke beelden voor 4 gevallen, een radiologische
verergering van de letsels in 1 geval en een verbetering bij 6 personen (18). De auteurs besluiten dat een kuur isotretinoïne
0,5 mg/kg/d gedurende 4 maand op lange termijn geen significante skeletafwijkingen veroorzaakt.
– 2 –

Isotretinoïne en het skelet
De tekst van de Références Médicales Opposables over de systemische behandeling van acne stelt dat “er uitzonderlijk
meer dan 2 kuren nodig zijn. De gecumuleerde dosis kan in deze omstandigheden 400 mg/kg bedragen
zonder dat er chronische of persisterende nevenwerkingen optreden die als ernstig worden aanzien.” (25) .
Het team van Leeds bestudeerde 16 patiënten, mannen en vrouwen van 16 tot 52 jaar (gemiddelde leeftijd: 32
jaar), die meerdere kuren Roaccutane ® kregen aan een dagdosis tussen 0,5 en 1 mg/kg (mediaan: 0,7); dit stemde
overeen met een gecumuleerde dosis van 373 tot 1075 mg/kg voor een behandelingsduur van 18 tot 50 maand.
Er werden profiel-radiografieën van de calcanea, de lumbale en de dorsale wervelzuil uitgevoerd aan het eind van
de behandeling, maar men beschikte niet over pretherapeutische radiografieën. De patiënt van 52 jaar die gedurende
50 maand behandeld werd met een gecumuleerde dosis van 637 mg/kg, vertoonde een hielspoor en een
hyperostose van D7 tot L1. Zeven andere jongere patiënten hadden zeer discrete hyperostosen, 4 maal op het
calcaneum en 3 maal op de wervelzuil. Deze mineure wijzigingen waren asymptomatisch. De auteurs besluiten
dat het risico voor het bot laag blijft, zelfs in geval van herhaalde kuren (26) .
IN DE PRAKTIJK
Hoewel er formeel geen dosisdrempel werd bepaald (noch voor de gecumuleerde dosis, noch voor de dagelijkse dosis,
noch voor de behandelingsduur), lijkt het risico op het uitlokken of het verergeren van tendino-ligamenteuze calcificaties
gering te zijn bij personen met acne die isotretinoïne krijgen in de aanbevolen dosering en behandelingsduur. Bovendien
is de klinische weerslag van dit fenomeen gering, aangezien de calcificaties meestal asymptomatisch blijven (17, 26) .
Daarom is er geen systematische radiologische (of scintigrafische) controle van het skelet nodig tijdens de behandeling
van acne met Roaccutane ® .
Niettemin moet het voorschrijven van isotretinoïne met bijzondere voorzorg gebeuren bij personen die een genetische
predispositie hebben voor hyperostotische aandoeningen (zoals de diffuse idiopathische hyperostose, spondylitis
ankylosans en misschien HLA B-27 positieve personen) die sneller hyperostotische letsels zouden kunnen
ontwikkelen na blootstelling aan retinoïden (1) . In dit geval moet de risk/benefit verhouding zorgvuldig geëvalueerd
worden, in overleg met de behandelende reumatoloog, alsook de modaliteiten van klinisch en eventueel
radiologisch toezicht.
OSTEOPOROSE
BESCHRIJVING
Er bestaat geen onderscheid tussen de osteoporose geïnduceerd door de retinoïden en de idiopathische (ouderdomsgebonden)
vormen of de vormen die te wijten zijn aan andere oorzaken. De botdensiteit wordt beoordeeld
door botdensitometrie.
Het belangrijkste gevolg van osteoporose is dat het optreden van fracturen wordt bevorderd. Een Zweedse epidemiologische
studie toonde een correlatie aan tussen het risico op een femurhalsfractuur en het aanbod aan vitamine
A via de voeding (27) .
INCIDENTIE EN EVALUATIE VAN HET RISICO
Enkele klinische studies vermelden het optreden van osteoporose bij de mens tijdens een behandeling met isotretinoïne,
maar deze studies doen beroep op een radiologische evaluatie waarvan de validiteit onder voorbehoud
staat. Aangezien de waargenomen botafwijkingen bovendien geen semiologische specificiteit vertonen, is het moeilijk
om uit te maken of isotretinoïne verantwoordelijk is voor hun ontstaan of hun verergering zonder prospectieve
studies die een behandelde populatie vergelijken met een onbehandelde controlegroep.
– 3 –

Isotretinoïne en het skelet
Leachman vergeleek een groep van 18 patiënten die gedurende 6 maand behandeld werden voor ernstige acne
met 1 mg/kg/dag isotretinoïne (gecumuleerde dosis van 180 mg/kg/kuur) met een controlegroep van 14 personen
(28) . De botdensiteit was tijdens de studieperiode in beide groepen gedaald op alle plaatsen waar ze gemeten
werd, behalve ter hoogte van de lumbale zone waar ze gestegen was in de behandelde groep. Bij de behandelde
patiënten werd er een beduidend grotere daling van de botdensiteit waargenomen op een welbepaalde zone van
de femurhals (de driehoek van Ward). De auteurs interpreteren dit als een bewijs van het osteoporotisch risico
van isotretinoïne. Maar deze studie heeft zware methodologische zwakheden, waaronder het feit dat de botdensiteit
die gemeten werd in het begin, beduidend lager was in de groep van de acnepatiënten dan in de controlegroep.
Bovendien is de klinische relevantie van één enkele meting (de driehoek van Ward) betwistbaar.
Andere studies daarentegen (5, 29, 30) toonden geen daling van de botdensiteit bij personen die behandeld werden met
isotretinoïne. Volgens DiGiovanna induceert isotretinoïne geen osteoporose, in tegenstelling tot etretinaat (29) .
In de studie van Margolis werd er geen wijziging in de botdensiteit waargenomen na 20 weken behandeling met
isotretinoïne bij 20 acnepatiënten (gemiddelde dagdosis van 0,89 mg/kg; gemiddelde gecumuleerde dosis van
122 mg/kg); de botmineralisatiegraad (in g/cm 2 ) was overigens vergelijkbaar met deze van een controlepopulatie,
gerandomiseerd naar leeftijd en geslacht (5) .
IN DE PRAKTIJK
Er lijkt geen significant risico op osteoporose te bestaan bij de behandeling van acne met Roaccutane ® als men
de aanbevolen doseringsschema’s en behandelingsduur volgt.
Men moet dus geen densitometrische controle uitvoeren, noch een preventieve adjuverende behandeling van
osteoporose voorschrijven bij acnepatiënten die behandeld worden met isotretinoïne.
AFWIJKINGEN IN DE UITEINDEN VAN DE LANGE BEENDEREN
EN ONDERBREKING VAN DE LENGTEGROEI
BESCHRIJVING VAN DE GEVALLEN
Uitzonderlijk werden stoornissen in de groei van de lange beenderen waargenomen tijdens behandelingen met
isotretinoïne van kinderen of adolescenten bij wie de botrijping nog niet voltooid was; slechts drie gevallen in de
literatuur maken er melding van, maar het betreft telkens andere pathologieën. In deze drie gevallen werd isotretinoïne
gebruikt in zeer hoge dosissen gedurende langdurige perioden en voor experimentele indicaties die niets
te maken hadden met acne.
Een kind van 6 jaar met bulleuze congenitale ichtyosiforme erythrodermie kreeg gedurende 4 jaar herhaalde kuren
met isotretinoïne gedurende een periode van 6 maand, met een interval van 2 à 4 weken, aan een dosis tussen 0,5
en 4,5 mg/kg/d (gemiddeld 3,5 mg/kg/d). Het kreeg tegelijk multivitaminen die vooral bestonden uit vitamine A.
De radiografieën van de rechter knie die uitgevoerd werden omwille van persisterende mechanische pijn, toonden
een partiële sluiting van de bovenste tibiale epifyse. De tibiale en femorale metafysen van beide knieën leken
licht verbreed te zijn. Vóór de behandeling met isotretinoïne was de lengte van het kind twee standaarddeviaties
lager dan het gemiddelde en dit was nog steeds zo na afloop van de 4 jaar behandeling (31) .
Een jongen van 13 jaar met progressieve ossificerende fibrodysplasie kreeg 4 à 5 mg/kg/d isotretinoïne gedurende
5 maand. Zijn lengtegroei stopte tijdens de behandeling, terwijl de radiografieën radio-opake banden toonden
ter hoogte van de metafysen van de snel groeiende lange beenderen. Drie maand na de stopzetting van isotretinoïne
was de groei hernomen. Tijdens de drie volgende jaren, toonden de opeenvolgende radiografieën een afname
van de densiteit van de aangetaste metafysaire banden en hun progressieve verplaatsing naar de diafysen, naarmate
de normale groei van de betrokken beenderen vorderde (32) .
– 4 –

Isotretinoïne en het skelet
Een meisje van 2 jaar en 7 maand kreeg gedurende 40 maand 4 mg/kg/d isotretinoïne in het experimenteel kader
van een adjuverende behandeling van een neuroblastoom (na chirurgie, radiotherapie, adjuverende chemotherapie
en autologe beenmergent…). Er werd een stopzetting van de lengtegroei en een radiologisch aspect van metafysaire
verbreding met kegelvormige vervorming van de epifysen van de snel groeiende lange beenderen waargenomen (33) .
Tijdens de klinische en/of radiologische follow-up van de personen die behandeld werden met isotretinoïne voor
ernstige acne, vermeldde geen enkele studie een abnormale versnelling van de botrijping, noch een vroegtijdige
sluiting van de epifysen bij personen waarbij de groei nog niet beëindigd was (13,18,24,26) . Bij een jongen van 16 jaar
met acne conglobata die gedurende 7 maand behandeld werd met isotretinoïne, was een onderbreking van de
lengtegroei te wijten aan een pubertas praecox die geïdentificeerd werd vanaf de leeftijd van 12 jaar, en werd niet
in verband gebracht met de inname van isotretinoïne (34) .
IN DE PRAKTIJK
De analyse van de literatuur toont aan dat geen enkel geval van vroegtijdige sluiting van de epifysen, noch van
stopzetting van de lengtegroei kon toegeschreven worden aan isotretinoïne als de aanbevolen doseringsschema’s
opgevolgd werden.
CONCLUSIE
• De risico’s op ligamentaire calcificaties, hyperostosen en osteoporose als gevolg van een behandeling
met isotretinoïne worden als zeer uitzonderlijk beschouwd als men de aanbevolen doseringsschema’s
van Roaccutane ® voor de behandeling van ernstige acne opvolgt.
• Er werden zeer zeldzame gevallen van vroegtijdige sluiting van de epifysen beschreven bij
kinderen die behandeld werden met isotretinoïne voor ernstige keratinisatiestoornissen, aan
hoge dosissen en gedurende lange perioden.
• Toch kon er bij adolescenten waarbij de groei nog niet beëindigd was, geen enkel bewezen
geval van vroegtijdige sluiting van de epifysen, noch van stopzetting van de lengtegroei toegeschreven
worden aan Roaccutane ® ‚ als dit voorgeschreven werd volgens de aanbevolen dosering
en behandelingsduur.
• Er is geen radiologische, densitometrische of biologische monitoring vereist tijdens de behandeling
met Roaccutane ® in de dosissen en de behandelingsduur die aanbevolen worden bij acne.
• Het voorschrijven van Roaccutane ® bij personen met een evolutieve osteo-articulaire aandoening
(diffuse idiopathische hyperostose, spondylitis ankylosans, osteo-artrose, …) mag enkel
gebeuren na een zorgvuldige analyse van de risk/benefit ratio, in overleg met de behandelende
reumatoloog.
Bibliografie
1. DIGIOVANNA J.J. Isotretinoin effects on bone. J. Am. Acad. Dermatol. 2001; 45: S 176-82.
2. ZABARINO H., MONPOINT S. Os et rétinoïdes. Ann. Dermatol. Venereol. 1991; 118: 745-8.
3. SILVERMAN A.K., ELLIS C. N., VOORHEES J.-J. Hypervitaminosis A syndrome: a paradigm of retinoid side effects. J. Am. Acad.
Dermatol. 1987; 16: 1027-39.
4. MARGOLIS D.J. The effects of isotretinoin on the axial skeleton and the retinoid effect (letter). Arch. Dermatol. 1992; 128: 1650.
5. MARGOLIS D.J., ATTIE M., LEYDEN J.J. Effects of isotretinoin on bone mineralization during routine therapy with isotretinoin for
acne vulgaris. Arch. Dermatol. 1996; 132: 769-74.
– 5 –

Isotretinoïne en het skelet
6. Mc GUIRE J., MILSTONE L., LAWSON J. Isotretinoin administration alters juvenile and adult bone. In “Retinoids: New Trends in
Research and Therapy”, Retinoid Symp. Geneva 1984, Karger Basel Ed., 1985, 419-39.
7. LAWSON J.P., Mc GUIRE J. The spectrum of skeletal changes associated with long-term administration of 13-cis-retinoic acid. Skeletal
Radiol., 1987; 16: 91-7.
8. PITTSLEY R.A., YODER F.W. Retinoid hyperostosis skeletal toxicity associated with long-term administration of 13-cis-retinoic acid for
refractory ichthyosis. N. Engl. J. Med. 1983; 308: 1012-4.
9. PENNES D.R., ELLIS C.N., MADISON K.C., VOORHEES J.J., MARTEL W. Early skeletal hyperostoses secondary to 13-cis-retinoic
acid. Am. J. Roentgenol. 1984; 142: 979-83.
10. GERBER L.H., HELFGOTT R.K., GROSS E.G., HICKS J.E., ELLENBERG S.S., PECK G.L. Vertebral abnormalities associated with
synthetic retinoid use. J. Am. Acad. Dermatol. 1984; 5: 817-23.
11. DENMAN S., CUNNINGHAM W., KILCOYNE R.F., FRANZ T., COPE R., HANIFIN J. Isotretinoin therapy of cystic acne is associated
with skeletal radiographic changes. Clin. Research. 1985; 33: A 153 (Abstract).
12. KILCOYNE R.F., COPE R., CUNNINGHAM W., NARDELLA F.A., DENMAN S., FRANZ T.J., HANIFIN J. Minimal spinal
hyperostosis with low-dose isotretinoin therapy. lnvest. Radiol. 1986; 21: 41-4.
13. PENNES D.R., MARTEL W., ELLIS C.N., VOORHEES J.J. Evolution of skeletal hyperostoses caused by
13-cis-retinoic acid therapy. Am. J. Roentgenol. 1988; 151: 967-73.
14. PENNES D.R., MARTEL W., ELLIS C.N. Retinoid-induced ossification of the posterior longitudinal ligament. Skeletal Radiol. 1985;
14: 191-3.
15. TANGREA J.A., KILCOYNE R.F., TAYLOR P.R., HELSEL W.E., ADRIANZA M.E., HARTMAN A.M., EDWARDS B.K., PECK
G.L. Skeletal hyperostosis in patients receiving chronic, very-low-dose isotretinoin. Arch. Dermatol. 1992; 128: 921-5.
16. TANGREA J.A., TAYLOR P.R., HARTMAN A.M., EDWARDS B.K., KILCOYNE R.F., HELSEL W.E., ADRIANZA M.E., PECK
G.L. Isotretinoin and the axial skeleton. Lancet 1992; 340: 495-6.
17. ELLIS C.N., PENNES D.R., HERMANN R.C., BLAUVELT A., MARTEL W., VOORHEES J.J. Long-term radiographic follow-up
after isotretinoin therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 1988; 18: 1252-61.
18. CAREY B.M., PARKIN G.J.S., CUNLIFFE W.J., PRITLOVE J. Skeletal toxicity with isotretinoin therapy: a clinico-radiological evaluation.
Br. J. Dermatol. 1988; 119: 609-14.
19. DIGIOVANNA J.J., HELFGOTT R., GERBER L. H., PECK G.L. Extraspinal tendon and ligament calcification after long-term isotretinoin
therapy. J. Invest. Dermatol.1987; 88: 485 (Abstract).
20. NOVICK N.L., LAWSON W., SCHWARTZ I.S. Bilateral nasal bone osteophytosis associated with short-term oral isotretinoin therapy for
cystic acne vulgaris. Am. J. Med. 1984; 77: 736-9.
21. SCUDERI A.J., DATZ F.L., VALDIVIA S., MORTON K.A. Enthesopathy of the patellar tendon insertion associated with isotretinoin
therapy. J. Nucl. Med. 1993; 34: 455-7.
22. GOULDEN V., LAYTON A.M., CUNLIFFE W.J. Long-term safety of isotretinoin as a treatment for acne vulgaris. Br. J. Dermatol.
1994; 131: 360-3.
23. BOACHIE-ADJEI O., BULLOUGH P.G. Incidence of ankylosing hyperostosis of the spine (Forestier's disease) at autopsy. Spine 1987; 12:
739-43.
24. TOROK L., BUDAI S., KASA M., KADAR L. Bone X-ray examinations in patients treated with isotretinoin: a prospective study. Br. J.
Dermatol. 1988; 118: 134-5.
25. GROSSHANS E., BOURGAULT I., JOURDAN J. et al. Traitements de l’acné par voie générale. Indications et problèmes posés. Ann.
Dermatol. Venereol. 1995; 122: 30-6
26. LING T.C., PARKIN G., ISLAM J., SEUKERAN D.C., CUNLIFFE W.J. What is the cumulative effect of long-term, low-dose isotretinoin
on the development of DISH ? Br. J. Dermatol. 2001; 144: 630-632.
27. MELHUS H., MICHAELSSON K., KINDMARK A., BERGSTROM R., HOLMBERG L., MALLMIN H., WOLK A., LJUNG-
HALL S. Excessive dietary intake of Vitamin A is associated with reduced bone mineral density and increased risk for hip fracture. Ann.
Intern. Med. 1998; 129: 770-8.
28. LEACHMAN S.A., INSOGNA K. L., KATZ L., ELLISON A., MILSTONE L.M. Bone densities in patients receiving isotretinoin for
cystic acne. Arch. Dermatol. 1999; 135: 961-5.
29. DIGIOVANNA J.J., SOLLITTO R.B., ABANGAN D.L., STEINBERG S.M., REYNOLDS J.C. Osteoporosis is a toxic effect of longterm
etretinate therapy. Arch. Dermatol. 1995; 131: 1263-7.
30. KOCIJANCIC M. 13-cis retinoic acid and bone density. Int. J. Dermatol. 1995; 34: 733-4.
31. MILSTONE L.M., McGUIRE J., ABLOW R.C. Premature epiphyseal closure in a child receiving oral 13-cis-retinoic acid. J. Am. Acad.
Dermatol. 1982; 7: 663-6.
32. MARINI J.C., HILL S., ZASLOFF M.A. Dense metaphyseal bands and growth arrest associated with isotretinoin therapy. Am. J. Dis.
Child. 1988; 142: 316-8.
33. NISHIMURA G., MUGISHIMA H., HIRAO J., YAMATO M. Generalized metaphyseal modification with cone-shaped epiphyses following
long-term administration of 13-cis-retinoic acid. Eur. J. Pediatr. 1997; 156: 432-5.
34. BUTENANDT O. Vorzeitiger epiphysenfugenschluß unter isotretinointherapie. Monastsschr. Kinderheilkd., 1995; 143: 1252-4.
– 6 –