maart 2010 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

Proefschriftbesprekingenhistologische overeenkomsten suggereren dat de onderliggendemechanismen die betrokken zijn bij de pathogeneseen epileptogenese (de ontwikkeling van epilepsie)ook overeenkomsten kunnen vertonen.Pi3K-mTOR signaleringsrouteVan de bestudeerde ontwikkelingsstoornissen is TSC deenige stoornis waarvoor functionele genmutaties bekendzijn. TSC is een erfelijke aandoening die wordt veroorzaaktdoor een mutatie in het TSC1- of in het TSC2-gen.De genproducten van deze genen, de eiwitten hamartine(TSC1) en tuberine (TSC2), vormen een eiwitcomplexdat de phosphatidylinositol-3 kinase - mammalian targetof rapamycin (Pi3K-mTOR) signaleringsroute remt(Kwiatkowski, 2003), waardoor onder andere de celgroottegereguleerd wordt. Als dit eiwitcomplex zijn functieverliest, zoals bij patiënten met gemuteerde TSC-genen,wordt mTOR overmatig geactiveerd. Dit leidt tot activatievan andere eiwitten (bijvoorbeeld fosforylatie van het ribosomaleS6 eiwit), wat zeer waarschijnlijk bijdraagt aande waargenomen abnormale celvergroting in patiëntenmet TSC. De andere corticale ontwikkelingstoornissenlaten ook abnormaal grote cellen zien, maar functionelegenmutaties in één van de TSC-genen is daar nietgevonden. Toch komen eiwitten die geactiveerd wordendoor mTOR tot expressie in abnormale cellen in HMEG,FCDIIB en in GG. Hieruit kan worden geconcludeerd datde Pi3K-mTOR signaleringsroute bij verschillende corticaleontwikkelingsstoornissen geactiveerd wordt en dater dus inderdaad pathogenetische overeenkomsten zijn.Het is echter wel zo dat deze signaleringsroute verschillendgeactiveerd en gereguleerd wordt bij de verschillendeontwikkelingsstoornissen. De abnormaal gevormde cellenin DNT komen via een ander mechanisme tot stand, aangeziengeen van de eiwitten betrokken bij de Pi3K-mTORsignalering tot expressie komen in DNT.Zou modulatie van de Pi3K-mTOR signaleringsroute eenrol kunnen spelen bij de behandeling van patiënten metcorticale ontwikkelingsstoornissen? Pi3K-mTOR is eencomplexe signaleringsroute die niet alleen betrokken is bijde regulatie van de celgrootte, maar voornamelijk bekendis vanwege zijn rol in tumorgroei. Een bekende remmervan mTOR, rapamycine, is in het verleden al succesvol toegepastom goedaardige tumoren in de nieren en de hersenen,beide geassocieerd met TSC, te behandelen. Recentis in diermodellen van epilepsie aangetoond dat activatievan mTOR ook een rol speelt bij de epileptogenese (Zenget al. 2009), die onderdrukt kan worden met rapamycine.Verder vermindert rapamycine het aantal epileptische aanvallenin het geval van chronische epilepsie. Voor patiëntenmet corticale ontwikkelingsstoornissen geldt dat deafwijkende cortex al aanwezig is bij de geboorte. HoewelProefschriftbesprekingenhet onwaarschijnlijk is dat rapamycine de misvormdecortex zal herstellen, is remming van mTOR een mogelijkeoptie voor de behandeling van deze vorm van epilepsie.Immuun- en ontstekingsreactiesEen bekende techniek om een overzicht te krijgen vande expressie van de verschillende aanwezige genen, hetzogenaamde genexpressieprofiel, is microarray analyse.Met een microarray analyse worden alle aanwezige genenbekeken en wordt er een overzicht gegenereerd van welkegenen en processen wel of niet geactiveerd zijn in eenbepaald type weefsel. Van zowel GG als TSC is met behulpvan microarray analyse het genexpressieprofiel in kaartgebracht. Opvallend daarbij is dat, in vergelijking metcontrole cortex verkregen bij sectie, genen gerelateerd aanimmuun- en ontstekingsreacties, zoals de complementfactoren,sterk verhoogd tot expressie komen in dezeontwikkelingsstoornissen. Verhoogde expressie wordtook waargenomen voor genen geassocieerd met celadhesie-en proliferatieprocessen. In experimentele modellenvan epilepsie is al eerder aangetoond dat verschillendeontstekingsmoleculen geproduceerd worden door epileptischeaanvallen (Vezzani en Granata, 2005). Daarnaast ishet ook bekend dat deze moleculen bijdragen aan de ontwikkelingvan epilepsie. Het bekendste en best beschrevenvoorbeeld is interleukine-1ß (IL-1ß). In de bestudeerdecorticale ontwikkelingsstoornissen (FCDIIB, TSC, GG enDNT) is zowel IL-1ß als de bijbehorende receptor IL-1RIprominent aanwezig. Verder is gebleken dat moleculendie normaal de actie van IL-1ß remmen minder aanwezigzijn. Dit suggereert dat IL-1ß niet geremd wordt en dus bijkan dragen aan de ontwikkeling van chronische epilepsie.Ander bewijs dat de immuun- en ontstekingsreacties sterkgeactiveerd zijn bij corticale ontwikkelingsstoornissen isde prominente aanwezigheid van geactiveerde microglia,de immuuncellen van de hersenen. De rol van microgliain de ontwikkeling van epilepsie wordt onderstreeptdoor het feit dat de dichtheid van geactiveerde microgliamet het aantal epileptische aanvallen correleert. Hetexacte mechanisme hoe ontstekingsmoleculen bijdragenaan de ontwikkeling van epilepsie is nog niet helemaalopgehelderd, maar de geproduceerde ontstekings- enceladhesiemoleculen kunnen de doorlaatbaarheid van debloedhersenbarrière (BHB) vergroten. De instroom vancellen uit de bloedbaan kunnen de immuunreactie verergeren.Daarnaast moduleert de instroom van bloedeiwittende gevoeligheid van neuronen (excitabiliteit) waardoorhet ontstaan van een epileptische aanval vergemakkelijktwordt (figuur 2, pagina 20).Kunnen ontstekingsremmers uitkomst bieden bij patiëntenmet corticale ontwikkelingsstoornissen of bij debehandeling van epilepsie in het algemeen? Dit ligt heelPeriodiek voor professionals 08 | nr 1 | 2010 19