Farmacotherapeutische aspecten van de Palliatieve Zorg

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3geneesmiddelenbriefPage 1 sur 11Tweemaandelijks tijdschrift van de Werkgroep Huisartsenformularium OCMW Gent6° jaargang – nr 3 – december 1999Inhoud:terugFarmacotherapeutische aspecten van de Palliatieve Zorg-Algemene gegevens over pijn-Aandachtspunten bij de pijnbehandeling-De drie stappen van de WGOGebruik van tramadolVoorwoordDeze Geneesmiddelenbrief kwam tot stand dankzij de maandenlange samenwerking van dr. Marc Cosyns, dr.Betty De Meerleer (equipe-arts Palliatieve Thuiszorg Gent), dr. André Timmerman, mevr. Chris De Meester(verpleegkundige Palliatieve Zorg St Lucas Gent) met de redactieleden dr. Jaak Lannoy, dr. Jean-PierreSturtewagen, dr. Jan Van Elsen, dr. Hans Warie en Kris Soenen. Met dank aan dr. J. Botterman (diensthoofdPalliatieve Zorg St Lucas Gent) en Prof. dr. Marc Bogaert (Vakgroep Farmacologie Universiteit Gent) voor denauwkeurige revisie van de tekstDe maatschappelijke evolutie, waarbij sterven in het eigen milieu opnieuw aan belang wint, heeft voor gevolg dat dezorgverleners zich nieuwe attitudes en kennis eigen moeten maken om aan dit sterven een optimale kwaliteit toe tekennen.De oprichting van de palliatieve thuiszorg, palliatieve eenheden, palliatieve support teams en de opleiding totpalliatieve referenten zijn een stap vooruit in de begeleiding van de patiënt(e). Deze evolutie ontslaat de vertrouwdezorgverleners niet van hun verantwoordelijkheid om zelf, in eerste instantie en bij voorkeur, hun patiënten in hunlaatste levensfase te begeleiden.Naast de thuiszorg en de ziekenhuizen, hebben de rusthuizen en rust- en verzorgingstehuizen de wettelijkeverplichting om aan hun residenten de mogelijkheden te bieden op een menswaardige manier en in eigen milieu teoverlijden.De werkgroep formularium meent dan ook dat er in het Geneesmiddelenformularium ruimte gemaakt moet wordenvoor de palliatieve therapie met farmaca. Hierbij wijken we af van de indeling volgens stelsel (ademhaling,zenuwstelsel, ....) of volgens symptoom (pijn, koorts, ...) en bespreken we de gebruikte farmacotherapie in functievan de patiënt(e) in die bepaalde levensfase. Ook voor ons is dit nieuw en betekent dit een uitdaging om defarmacotherapie zo patiëntgebonden mogelijk te benaderen. We voorzien 3 hoofdstukken: 1. de pijnbehandeling, 2.de symptoom- (andere dan pijn-)behandeling en adjuvante therapie en 3. de evidentie rond euthanatica.In deze eerste geneesmiddelenbrief behandelen we de pijnbeheersing. In 1998 verscheen in het NederlandseGeneesmiddelenbulletin een overzicht van de bestaande evidentie (Brouwers RBJ, Delhaas EM. Medicamenteuzebehandeling van chronische pijn bij volwassenen. Geneesmiddelenbulletin 1998;10;111-8) 1 . Ook het Fransetijdschrift La Revue Prescrire besteedde in 1997 in een overzichtsartikel aandacht aan palliatieve pijnstilling (Mieuxsoigner les malades en fin de vie. La Revue Prescrire 1997;17:431-9) 2 . We gebruiken deze publicaties als leidraadvoor deze Geneesmiddelenbrief.Aangezien uit de praktijk blijkt dat de etiologie van de pijn van doorslaggevend belang is voor het welslagen van debehandeling, komen we daar in een eerste deel kort op terug. Nadien stellen we een tiental richtlijnen voor die vanbelang zijn voor de pijnbehandeling. In het derde deel bespreken we de pijntherapie volgens de WGO-pijnladderom tenslotte af te sluiten met een stroomdiagram van de gestandaardiseerde analgesie bij terminale patiënten (ziestroomdiagram).http://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3Page 2 sur 11Farmacotherapeutische aspecten van de Palliatieve ZorgInleidingIn de geneesmiddelenkeuze trachten we ons zoveel mogelijk te baseren op de bestaande evidentie. Dit geldt ookvoor de geneesmiddelen gebruikt in de Palliatieve Zorg. De literatuur is in deze jonge materie nog beperkt. Veelalgaat het om een consensus van experten, observationele quasi-experimentele of retrospectieve studies of omresultaten van kleinere studies 3 . Gezien het eigen, specifieke en soms dwingende karakter van de therapie dievoornamelijk comfortbehandeling tot doel heeft, zien we ons genoodzaakt om hier wat toegevingen te doen aanonze evidence-based instelling.1. Algemene gegevens over pijn 1Pijn is een veel voorkomend, subjectief symptoom dat, ook in de laatste levensfase, mede door verschillendepsychologische, sociale en spirituele factoren wordt beïnvloed. De medicamenteuze aanpak van pijn dient veelaleen onderdeel te zijn van het totaal pijnbehandelingsplan en wordt aldus meer beschouwd als pijnbeheer-sing. Eengoede pijnanamnese en analyse van psychosociale factoren kunnen bepalend zijn voor het resultaat van depijnbehandeling.We onderscheiden twee types pijn: de nociceptieve en de neurogene pijn, ook wel neuropathische pijn genoemd.Nociceptie is de gewaarwording van beschadiging of ontsteking van weefsel die gepaard gaat met de vorming ofafgifte van chemische mediatoren die zogenaamde nociceptoren ofwel pijnreceptoren prikkelen. Hierbij treedtprimair geen beschadiging op van zenuwweefsels. De nociceptoren zijn zenuwuiteinden van afferente vezels. Menspreekt van nociceptieve pijn en onderscheidt somatische en viscerale pijnen. Somatische pijn is duidelijkgelokaliseerd en heeft een scherp, dof, stekend of kloppend karakter. Viscerale pijn is minder goed gelokaliseerden heeft een krampend of drukkend karakter. Gewoonlijk reageert nociceptieve pijn op klassieke analgetica.Neurogene pijn , ook wel neuropathische pijn genoemd, ontstaat bij beschadiging of dysfunctie van hetzenuwstelsel, zowel perifeer als centraal. Hierbij ontstaat, na een latentietijd van dagen of maanden, eenpersisterende pijn met extreem gevoelige nociceptoren. Deze heeft veelal een brandend, schietend of prikkelendkarakter. Neurogene pijn onderscheidt zich vooral van nociceptieve pijn door abnormale pijnsensaties, zoalsovermatige pijn als reactie op een pijnprikkel(hyperalgesie) of pijn op een prikkel die normaal niet tot pijn leidt(allodynie). Dit laatste kan zelfs in een hyp- of anesthetisch gebied optreden: hyperpathie. Neurogene pijn reageertin het algemeen slecht op klassieke analgetica en kan erg moeilijk te behandelen zijn. Deze pijn reageert wel opanti-epileptica, antidepressiva van de eerste generatie en corticoden. Hun gebruik verdient de voorkeur boven hetopdrijven van de dosis van de analgetica (zie ook: volgende Geneesmiddelenbrief over symptoombehandeling enadjuvante therapieën).2. Aandachtspunten bij de pijnbehandelinghttp://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3Page 3 sur 111. Medicamenteuze pijnbeheersing is slechts een deel van het totale pijnbehandelingsplan. Denk aanpsychosociale en spirituele achtergronden.2. Pijnanamnese is belangrijk voor een doeltreffende pijnbeheersing.3. Herevalueer continu door middel van een pijnschaal (bv. de visueel analoge schaal: zie stroomdiagram).4. Behandel de juiste pijn met het juiste geneesmiddel.5. Hou bij de basisbehandeling steeds rekening met de mogelijkheid van associatie met adjuvante therapie.6. Kies geneesmiddelen die de zelfredzaamheid van de patiënt beschermen.7. Opteer voor geneesmiddelen die de overgang naar sterker werkende medicatie vlot mogelijk maken.8. Anticipeer op pijn door toediening op vaste tijdstippen.9. Informeer over en anticipeer op bijwerkingen.10. Overwin de weerstand bij de patiënt en bij uzelf t.o.v. het gebruik en de posologie van morfine.3. De drie stappen van de WGOStap IStap IIStap IIIMilde pijn: niet-opiaat pijnstillers met of zonder adjuvante therapieMatige pijn: zwak werkende opiaten met middelen uit stap I, met of zonder adjuvantetherapieErnstige pijn: sterk werkende opiaten met middelen uit stap I, met of zonder adjuvantetherapieKlassiek wordt pijn behandeld volgens deze drie stappen. We wijken niet af van deze internationale consensus,maar relativeren, samen met andere auteurs 1,4 het belang van stap II, die in veel gevallen slechts eenovergangsfase naar stap III mag betekenen.De algemene principes bij pijnbeheersing zijn: voorkeur voor orale toediening volgens een vast ritme om continuepijnstilling te verkrijgen en bijtitreren als doorbraakpijn optreedt. De therapie moet gericht zijn op het voorkomenvan, en niet het telkens opnieuw behandelen van pijn. De bijwerkingen moeten met de pati ënt(e) besprokenworden.Paracetamol en NSAID's hebben een analgetisch en anti-pyretisch effect. De NSAID's, inclusief acetylsalicylzuur(in hogere dosis), hebben daarnaast een antiflogistisch effect. De term perifere analgetica voor deze groepmiddelen wordt niet meer gebruikt.Er wordt gestart met paracetamol. Bij onvoldoende effect wordt het gebruik van NSAID's overwogen 1 .Stap IMilde pijn: niet-opiaat pijnstillers met of zonder adjuvante therapiehttp://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3Page 4 sur 11ParacetamolAlgemeen bedraagt de aanvangsdosis 500 mg om de 4 tot 6 uur. Wil men echter een gelijkmatige pijnbeheersingbereiken dan is de toediening van een aangepaste dosis om de 4 uur noodzakelijk 1 . Voor pati ënten met chronischemaligne pijn geldt een maximale dosering van 1 g elke 4 uur (6 g/24 uur) 5 . In de praktijk wordt paracetamol vaak telaag gedoseerd uit angst voor eventuele leverbeschadiging. De biologische beschikbaarheid van rectaaltoegediende paracetamol is gelijk aan deze van de orale. De absorptiesnelheid is lager dan bij de orale toediening.Dit houdt in dat bij chronische toediening, gelijke doseringen paracetamol, oraal en rectaal gegeven, even effectiefzijn 1 op voorwaarde dat alles geresorbeerd wordt, wat met de rectale vormen dikwijls niet het geval is.Een behandeling met paracetamol in specialiteitsvormen aan hoge doses valt duur uit voor de patiënt(e). Demogelijkheid bestaat echter om paracetamol magistraal voor te schrijven. Het wordt, na toestemming van demedische adviseur, terugbetaald voor behandeling van chronische pijnen. Capsules van 500 mg tot 750 mg zijnniet te hinderlijk om in te nemen. Psychologisch nadeel van paracetamol is echter het groot aantal innames per 24uur.NSAID's, inclusief acetylsalicylzuurEr zijn sterke aanwijzingen dat NSAID ’s hun analgetische effecten mede via het centrale zenuwstelsel genereren.Dat NSAID’s centrale effecten hebben was al langer bekend vanwege de centrale bijwerkingen: hoofdpijn (zgn.analgetica-hoofdpijn), duizeligheid en tinnitus 1 .Omwille van de gastro-intestinale bijwerkingen zijn NSAID’s (inclusief acetylsalicylzuur) voor de werkgroepformularium geen eerstekeusproducten voor het behandelen van maligne pijn. Dat COX-2-selectieve inhibitorenminder ernstige bijwerkingen zouden hebben is in gerandomizeerd en dubbel-blind onderzoek vooralsnog nietaangetoond.Als NSAID's toch voorgeschreven worden, gaat de voorkeur uit naar middelen met het geringste risico opbijwerkingen, zoals ibuprofen, diclofenac of naproxen 1 . De aangegeven dosis ibuprofen varieert van 1,2 g 2 tot 2,4g 6 .De klinische impressie van deskundigen in de behandeling van pijn is dat NSAID’s een toegevoegde waardehebben bij botpijn. Uit een meta-analyse van de effectiviteit en de veiligheid blijkt echter dat de toegevoegdewaarde van de NSAID’s bij botmetastasen nooit overtuigend is aangetoond 1 .NSAID's zouden een rol kunnen spelen in de behandeling van pijnen bij pancreaskanker. Dit werd bewezen vooraspirine, maar nog niet voor andere NSAID’s 7 .Het gebruik van NSAID’s als pijnstiller brengt de toediening van corticoïden in het gedrang, gezien de verhoogdekans op gastro-intestinale verwikkelingen door de NSAID’s. Ze zijn verder tegenaangewezen in associatie metmethotrexaat (risico op toxiciteit van methotrexaat) en cisplatine (verhoging van nefrotoxiciteit) 2 .NSAID’s, inclusief acetylsalicylzuur, zijn tweede keus na paracetamol in deze indicatie.Stap IIMatige pijn: zwak werkende opiaten met middelen uit stap I, met of zonder adjuvantetherapieStap II van de WGO-pijnladder bij chronische maligne pijn behelst het toevoegen van zwakwerkende opiaten (bv.codeïne) of opiaat–agonist/antagonisten aan stap I. Er is slechts beperkt onderzoek dat de effectiviteit van dezemiddelen bij chronische pijn aantoont. Daarenboven geven de zwakwerkende opiaten vergelijkbare bij-werkingenals morfine, zoals misselijkheid, braken 1 maar ook constipatie en urineretentie.De overgang naar stap II gebeurt dus enkel als er onvoldoende pijncontrole is met de geneesmiddelen van stap I,in voldoende hoge doses en volgens het correcte tijdsschema toegediend 2 .Veel artsen blijken te terughoudend te zijn in de toediening van morfine 1,4 . De behandeling in stap II wordt soms telang aangehouden, enerzijds uit schrik voor verslaving aan opiaten, anderzijds door de betekenis vanmorfinetoediening voor de patiënt(e) en zijn omgeving. Beide bezwaren moeten kritisch bekeken worden.Opiaten gebruikt in de Palliatieve Zorg, geven geen aanleiding tot verslavingsproblematiek. Indien de pijnvermindert, kan de morfine progressief verlaagd worden om ontwenningsverschijnselen te voorkomen. Het gebruikvan morfine kondigt evenmin een nakende dood aan 4 .Codeïne is een opiaat met minder sterk effect maar vertoont aan hoge doses bijwerkingen die gelijkaardig zijn aandeze van morfine.Codeïnehttp://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3Page 5 sur 11Codeïne wordt peroraal steeds toegediend onder de vorm van codeïnefosfaat of -sulfaat. De hieronder vermeldedoseringen van codeïne zijn uitgedrukt als hoeveelheid codeïnefosfaat, dat 75 % actief produkt bevat.Het dosisequivalent van 15 mg morfine per os is ongeveer 100 mg codeine oraal. Een dergelijke hoge dosiscodeine gaat gepaard met opiaat-achtige bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken, ademhalingsdepressie,urineretentie en obstipatie. Codeïne wordt in het lichaam deels omgezet tot morfine. Deze omzetting is incompleetbij patiënten met een defici ëntie voor het leverenzym CYP2D6 (5 tot 10 % van de blanke bevolking), of bijgelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die dit enzym remmen (bv. cimetidine en fluoxetine). Het analgetisch effectzal dan in theorie afnemen. In de praktijk is dit moeilijk na te gaan, omdat aan een andere metaboliet van codeïne,codeïne-6-glucuronide, ook een pijnstillende werking wordt toegeschreven. Dat maakt het effect van codeïnevariabel en onvoorspelbaar 1 .Het feit dat er geen eensgezindheid terug te vinden is over de optimale en maximale dosis van codeïne versterktdeze stelling.Volgens de WGO bedraagt de minimale dosis van codeïnefosfaat 30 mg om de 4 uur, of 180 mg per 24 uur. In onsland zijn 3 specialiteiten geregistreerd met een dosering van 500 mg paracetamol en 30 mg codeïnefosfaat(Dafalgan Codeïne®, Panadol Codeïne® en Perdolan duo®). Wil men echter 6 g paracetamol toedienen dan komtmen aan een dosis van 360 mg codeïnefosfaat per 24 uur. Dat stemt overeen met de maximumdosis van 60 mgom de 4 uur. De WGO tolereert een maximum van 120 mg om de 4 uur of 720 mg per 24 uur. Dit zijn zeer hogedoses. Het Brits Nationaal Formularium 6 opteert voor 30 tot 60 mg om de 4 u met een maximumdosis van 240 mgcodeïnefosfaat per 24 uur.Codicontin® bevat 60 mg dihydrocodeïne, wat overeenstemt met 120 mg codeïnefosfaat of codenesulfaat. Hetwordt om de 12 uur toegediend. Hiermee bereikt men een dosis equivalent aan 240 mg codeïnefosfaat per 24 uur.Codicontin® biedt het voordeel dat de nacht kan overbrugd worden en is terugbetaald in categorie b waardoor hetgoedkoper is voor de pati ënt(e).Het gebruik van paracetamol en codeïne in mengpreparaten met standaarddoses of afzonderlijk in aangepastedosis, moet individueel geëvalueerd worden. Men moet echter voor ogen blijven houden dat codeïne in hoge dosespraktisch dezelfde bijwerkingen vertoont als morfine, terwijl het effect minder is.Door het wisselende en onvoorspelbare effect van codeïne, een gebrek aan eensgezindheid over de optimale enmaximale dosering van codeïne en door de problemen met de dosering van paracetamol en codeïne inassociatiepreparaten, heeft de combinatie van paracetamol en codeïne een beperkte plaats bij de behandeling vanchronische maligne pijn.DextropropoxyfeenDextropropoxyfeen (Depronal®) is een zwak werkzame opiaat agonist 9 . De toepassing ervan wordt nietaanbevolen, vanwege de lange halfwaardetijd (tot 50 uren) en het risico op cumulatie van een toxische metaboliet(nordextropropoxyfeen). Er zijn veel gevallen bekend van al of niet bewuste overdoseringen van dextropropoxyfeenmet fatale gevolgen. Opvallend hierbij is de snelheid waarmee de dood optreedt, veelal binnen het uur. Eeneventuele ademhalingsdepressie kan, ofschoon moeilijk (vanwege de sterke receptorbinding), worden behandeldmet naloxon 1 . Dextropropoxyfeen wordt besproken in hoofdstuk 3 (de evidentie rond "euthanatica"). Het heeft geenplaats bij de behandeling van chronisch maligne pijn.PentazocinePentazocine (Fortal®) is een opiaat-agonist/antagonist. Het middel heeft geen plaats in de WGO-ladder. Navoorafgaand gebruik van pentazocine hebben andere opiaat-agonisten gedurende uren minder of geen analgetischeffect. Er zijn geen gerandomizeerde, gecontroleerde onderzoeken verricht met pentazocine bij chronische malignepijn 1 .BuprenorfineBuprenorfine (Temgesic®) sublinguaal is een partiële agonist van de mu-receptor. Het middel heeft eenplafondeffect waardoor hoger doseren dan de standaarddosering van 0,4 mg (sublinguaal) om de 6 uur niet zinvolis. Misselijkheid en braken treden veelvuldig op. De sublinguale toedieningsmogelijkheid is wel een voordeel. Alsademhalingsdepressie optreedt kan deze slechts door hoge doses naloxon worden opgeheven. Bij de overgangvan buprenorfine naar een middel van stap III zijn hiervan soms hoge doses nodig, waarschijnlijk door de sterkereceptorbinding van buprenorfine.Ook hier zijn geen gecontroleerde gerandomizeerde studies bij chronische maligne pijn 1 .http://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3TramadolTramadol (Contramal®, Dolzam®, Tradonal®) krijgt veel aandacht in de pijnbehandeling en ook in depijnbeheersing in de palliatieve zorg. Daarom gaan we in het Kort Nieuws op pagina 22 wat dieper op dit produkt in.Alhoewel tramadol sedert 1977 op de markt is in Duitsland vindt men in de literatuur weinig constante enbetrouwbare gegevens. De meeste studies gaan over een korte periode. Ze werden uitgevoerd bij een geringaantal patiënten bij postoperatieve pijnbehandeling, pijnbehandeling na tandextractie of bij behandeling vanosteoartrose. De resultaten qua werking zijn sterk uiteenlopend. Er zijn slechts 2 kleine studies overpijnbehandeling bij oncologische patiënten. De bijwerkingen genoteerd in de literatuur liggen hoger dan in eenstudie gepubliceerd door de firma en zijn van dezelfde orde als de associatie paracetamol 300 mg + codeïnefosfaat30 mg. Er bestaat geen eensgezindheid over de toe te dienen dosis 10 .Het gebruik van tramadol is tegenaangewezen in associatie met MAO-inhibitoren (ook de nieuwere vormen:Aurorix®) wegens gevaar voor het serotoninesyndroom, en met het selegiline (Eldepril®). Combinatie metcarbamazepine (Tegretol®) wordt afgeraden omdat de werking van tramadol erdoor verminderd wordt 8 . Er zijnverder meldingen in de literatuur van overdosage van digoxine bij gelijktijdig gebruik van tramadol en van verhogingvan het anticoagulerend effect van warfarine, eveneens in associatie met tramadol 10 .Page 6 sur 11Om deze redenen wordt tramadol niet opgenomen in het formularium.Tilidine-naloxoneTilidine-naloxone (Valtran®) is een mengsel van een agonist en een antagonist. Na voorafgaand gebruik hebbenandere opiaat -analgetica tijdelijk geen pijnstillend effect. De overgang naar stap III gebeurt niet vlot. Toediening vantilidine-naloxone heeft geen zin bij chronische toenemende pijn, omdat men de dosis niet kan opdrijven. Ook hierbestaan geen gerandomizeerde, gecontroleerde studies bij chronische maligne pijn.Stap IIIErnstige pijn: sterk werkende opiaten met middelen uit stap I, met of zonder adjuvantetherapieMorfine en afgeleidenPeroraalDe introductie van orale morfinepreparaten met vertraagde afgifte heeft de toepassing van morfine aanzienlijkgemakkelijker gemaakt 1 . Deze vorm komt echter slechts in aanmerking na het bereiken van een continuepijnstilling.Om deze oppuntstelling te realiseren wordt gedurende 48 uren met de morfine-oplossing naar de optimale dosistoe gewerkt. Bij de morfine-oplossing dient de apotheker steeds een maatbeker of beter nog een gecalibreerdespuit af te leveren om de toediening van gestandaardiseerde doses toe te laten. Het gebruik van koffie-, dessert- ofandere lepels is uit den boze.Klassiek wordt 300 mg morfinehydrochloride per 300 ml water voorgeschreven. De hoeveelheid morfine kanworden verhoogd tot 1,5 g voor 300 ml 11 . Om redenen van smaak wordt de morfine-oplossing verder verdund infruitsap. Bij patiënten die moeilijk drinken gaat de voorkeur naar een morfine-oplossing in oranjebloesemsiroopomwille van de zekerheid dat de voorgestelde dosis morfine ingenomen wordt, wat met de waterige oplossing infruitsap niet steeds het geval is.Men start met de toediening van 5 tot 15 mg morfine-oplossing om de 4 uur. Teneinde de nachtrust te respecterenwordt de avonddosis verdubbeld. Bij bejaarden start men met de laagste dosis, namelijk 5 mg om de 4 uur. Debasisdosis wordt progressief opgedreven met 25 tot 50% van de 24 u-dosis. Eens een goede pijnbeheersingbereikt, wordt overgeschakeld op langwerkende morfine in dezelfde 24 u-dosis als de oplossing. Bij doorbraakpijnonder morfine-oplossing wordt een supplementaire dosis (SOS) toegediend die 20% bedraagt van de 24 u-dosis.Indien doorbraakpijnen te frequent voorkomen, wordt de dosis langwerkende morfine aangepast. Bij het geleidelijkverhogen van de morfine is er in principe geen maximale dosis, vanwege de tolerantie-ontwikkeling ten aanzien vande bijwerkingen.http://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3Morfine afbouwen kan a rato van 25 % en dient traag te gebeuren.Page 7 sur 11Adjuverende therapie bij toediening van morfine is o.a. gericht op de bijwerkingen zoals nausea en hardnekkigeobstipatie. De bijwerkingen moeten bespreekbaar gesteld worden met de pati ënt(e) en preventief aangepaktworden.Deze adjuvante medicatie komt in een volgende geneesmiddelenbrief ter sprake.SubcutaanEen continue toediening van morfine wordt toegepast bij chronische maligne pijn, indien orale therapie niet meermogelijk is.De subcutane toediening van morfine wordt overwogen bij blijvende nausea, braken (ondanks adjuvante therapie),slikproblemen, verminderd bewustzijn, terminale dyspnoe, oesofagiale of intestinale (sub)obstructie, onvoldoendepijncontrole peroraal, behandeling van doodsreutel, rusteloosheid, verwardheid, agitatie¼ Bij rusteloosheid,verwardheid en agitatie dient eerst gecontroleerd of er geen verband bestaat met de reeds toegediende medicatiezoals morfine, antidepressiva, haloperidol.Naast de continue subcutane toediening via de pijnpomp is het eveneens mogelijk (bv. bij doorbraakpijn) omsubcutaan intermittent morfine in te spuiten a rato van 10% van de 24 u-dosis. Zoals voor de morfine-oplossing isde werking beperkt tot 4 uur.Indien parenterale therapie overwogen wordt is de toediening via een pompsysteem met PCA (patient controlledanalgesia) een optie 1 . Dit gebeurt langs subcutane weg of via een porth-a-cath . De werkgroep formularium opteertechter voor het gebruik van de Graseby-pomp langs subcutane weg boven de PCA-pomp. Er zijn twee belangrijkeargumenten: de PCA -pomp laat een soepele aanpassing van verschillende medicaties niet toe. De aankoop- engebruiksprijs is veel hoger dan deze van de Graseby -pomp. De Graseby-pomp wordt dan ook klassiek gebruikt inde palliatieve thuiszorg en is vlot te bekomen (Palliatieve Thuiszorg; ook uitleendiensten van de mutualiteitenstellen deze pomp ter beschikking van hun leden. Het gebruik van de pomp is gratis, de aanzetstukken dienenechter wel - bij de mutualiteiten althans - betaald te worden).ConcentratieMaximum 1 g morfinehydrochloride oplossen in 20 ml fysiologisch= 50 mg/ml (enkel magistraal verkrijgbaar).Bij toevoeging van bepaalde adjuvante geneesmiddelen kan men hierbij moeilijkheden verwachten. Consulteerhiervoor de referentie-artsen of de equipe-artsen van de Palliatieve Zorg.Praktisch bedraagt de commercieel beschikbare maximumconcentratie 30 mg/ml in ampullen.Wanneer zeer hoge doses morfine toegediend moeten worden kan overgeschakeld worden op diamorfine(heroïne). Diamorfine is 2 maal zo potent als morfine. Diamorfine heeft het voordeel van een hogere concentratie ineen kleiner volume. Het is echter moeilijk te verkrijgen in de eerstelijnszorg.Transdermaal(fentanylpleister)De transdermale toedieningsvorm van fentanyl kan een alternatief zijn voor de subcutane toediening van morfine.Nadat een eerste fentanylpleister is opgeplakt of nadat de dosering daarvan verhoogd is duurt het 12 tot 24 uurvoordat een constante fentanylspiegel bereikt wordt. Daarom moet men de oorspronkelijke dosis morfine nog tenminste 12 uur voortzetten. Ook daarna mag de patiënt(e) doorgaan met extra morfine-oplossing oraal indienpijnstilling door de pleister onvoldoende is 1 . Patiënten die overschakelen van morfine naar fentanyl vertonen somsontwenningsverschijnselen zoals buikpijn, agitatie, zweten en griepaal gevoel gedurende enkele dagen. Dezesymptomen verdwijnen na toediening van morfine 12De werkingsduur van de pleister bedraagt 72 uur. Voor het analgetisch effect kan tolerantie optreden. Hetanalgetisch effect van de pleister is soms al na 48 uur verminderd, en dan is het nodig de pleister eerder teverwisselen 1 . In de praktijk is het eerder verwisselen niet zonder risico, wegens het gevaar voor cumulatie. Doordepotvorming van fentanyl in het onderhuidse vet zal het effect immers na verwijderen van de pleister nog zeker 20u aanhouden. Beter is te wachten en in de tussentijd te behelpen met pijnstilling SOS.http://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3Page 8 sur 11Voordelen-eenvoud in gebruik;-continue toediening van actief produkt;-verlengde werking;-mogelijkheid om kortwerkende producten toe te voegen 12 .In vergelijking met de Graseby-pomp heeft de pleister het voordeel van eenvoud, grotere mobiliteit enonafhankelijkheid van de patiënt(e), afwezigheid van subcutane naalden (bij ontstekingsreacties ter hoogte van denaald) en het uitblijven van technische problemen met naald en pomp.De Graseby-pomp daarentegen laat een autocontrole van de pijnstilling toe via de subcutane toediening van eenbolus actief produkt 12 .Nadelen-niet aangewezen bij niet-stabiele pijn;-risico op te hoge instapdosis na stap 1 of stap 2;-opbouwperiode bij het eerste gebruik (van 17 tot 48 uur met een gemiddelde van 24 uur);-moeilijkheid om de juiste dosering te vinden in het begin van de behandeling;-nood aan kortwerkende producten bij de aanvang en bij doorbraakpijnen;-lokale overgevoeligheidsreacties;-lange duur van ongewenste bijwerkingen;-resorptieverschillen veroorzaakt door de dikte van de huid en het subcutaan vetweefsel, de lichaams-temperatuuren de zweetproduktie 12 .BijwerkingenDe bijwerkingen van de fentanylpleisters zijn nogal indi-vidueel gebonden. De meest frequent voorkomendeproblemen (10%) waren van gastro-intestinale aard (nausea, braken, constipatie en droge mond) en vanneuropsychiatrische aard (asthenie, slaperigheid, confusie). Bij 3 tot 10% van de pati ënten kwamen volgendesymptomen voor: abdominale pijnen, hoofdpijn, anorexie, vertigo, hallucinaties, angst, depressie, euforie,nervositas, dyspnoe, periodes van apnoe, pruritus en urineretentie. De meest ernstige bijwerking nl. hypoventilatiekwam voor bij 2 kankerpati ënten op 326. 3% van de patiënten vertoonde lokale intolerantie op de pleisters 12 .Uit een vergelijkende en cross -over studie met het langwerkende morfinesulfaat blijkt dat constipatie alsook diurneslaperigheid (significant) minder frequent voorkomen met fentanylpleisters, namelijk respectievelijk 6 % versus 15% en 17% versus 19%. Slaapstoornissen en diarree komen echter frequenter voor dan bij het gebruik van morfine(35% t.o.v. 7 %) 12 .Bij kankerpatiënten met stabiele pijn waarbij de toediening van morfine noodzakelijk is, kan de fentanylpleister eenalternatief bieden, op voorwaarde dat rekening gehouden wordt met de specificiteit van de toedieningsvorm.Aangezien de bijwerkingen van de fentanylpleister even frequent zijn als deze van morfine, maar dat dezebijwerkingen van een andere aard kunnen zijn, zal men ook voor- en nadelen geval per geval moeten bekijken 12 .Gezien de beperkte gegevens in de literatuur en de praktijkervaring van palliatieve eenheden stelt dewerkgroep formularium de indicatie voor het gebruik van fentanylpleisters als volgt voor:1. Bij ambulante kankerpati ënten waarbij de morfinetoediening een gestabiliseerd pijnniveau gaf en omvolgende redenen niet meer mogelijk of wenselijk is: slikstoornissen of de onmogelijkheid om peroralemedicatie in te nemen of in te houden (stomie, hardnekkig braken, obstructie, subobstructie), weerstandtegen een groot aantal pillen en te storende bijwerkingen van morfine (constipatie en diurne slaperigheid).2. Bij patiënten die geen orale medicatie kunnen of willen nemen of die problemen hebben met de Graseby-http://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3pomp: ontstekingsreacties t.h.v. de naald, lymfoedeem, technische problemen...Page 9 sur 11In beide gevallen dient het te gaan om stabiele pijn; sterk wisselende of sterk evoluerende pijn kan niet met dezepleisters worden behandeld.Voorzichtigheid is geboden bij het stockeren van gebruikte fentanylpleisters. Bij onderzoek blijkt immers dat na eengebruik van 3 dagen er in het reservoir van de fentanylpleisters nog 28 tot 84 % van de initi ële dosis aanwezig is 12 .RectaalEr is slechts een beperkte keuze aan rectale toedieningsvormen voor opiaten. Als gevolg van deze beperkte keuzewordt soms de rectale toediening van een oraal preparaat met vertraagde afgifte (i.c. MS Contin®) aanbevolen.Ondanks een wisselende biologische beschikbaarheid biedt deze toedieningsvorm in uitzonderlijke gevallen eenuitkomst.MethadonBij kankerpatiënten met neurogene pijn die onvoldoende reageren op (hoge) doses morfine is aangetoond dat deovergang op methadon succes kan hebben. Men moet dit echter voorzichtig doen door de dosis morfine langzaamaf te bouwen en de dosis methadon langzaam te verhogen 1 . Door de lange halveringstijd is er echter gevaar vooraccumulatie. Om die reden wordt de behandeling met methadon beter toevertrouwd aan deskundigen op ditgebied.ReferentiesBrouwers RBJ, Delhaas EM. Medicamenteuze behandeling van chronische pijn bij volwassenen.Geneesmiddelenbulletin 1998;10;111-8.Mieux soigner les malades en fin de vie. La Revue Prescrire 1997;17:431-9.Evidence based palliative care. There is some evidence and there needs to be more. British Medical Journal1999;319:462-3.Van Oost C. Farmacologische aanpak van pijn in de palliatieve zorg. Pharmaceutical care 1998;27:13-5.O'Neill B, Fallon M. ABC palliative care. Principles of palliative care and pain control. British Medical Journal1997;315:801-4.Brits Nationaal Formularium, september 1999.Moertel CG et al. Aspirin and pancreatic cancer. Gastro-Enterology 1971;60(4):552-3.Interactions médicamenteuses: nouveautés 1998. La Revue Prescrire 1998;186:522-4.Martindale. Thirty-second edition. 1999.Tramadol. La Revue Prescrire 1997;17:639-42.Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium, 1999. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie,p. 127.Fentanyl en dispositif transdermique. La Revue Prescrire 1998;184:331-4.Kort Nieuws ?http://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3Page 10 sur 11TramadolWe steunen ons op de gegevens uit La Revue Prescrire 1 waarin de wetenschappelijke literatuur nagetrokken werdtot 1997 en Geneesmiddelenbulletin 2 van 1998 en, voor behandeling van chronische pijn, op publicaties terug tevinden in Medline en de Cochrane-database vanaf 1998 t.e.m. augustus 1999.Tramadol heeft een zwak agonistisch effect op de meeste opiaatreceptoren. Verder remt het de heropname vannoradrenaline en versterkt het het vrijkomen van serotonine (cfr. serotoninesyndroom). Het wordt om die reden welgepropageerd voor neurogene pijn, maar onderzoeken voor deze indicatie ontbreken. Het middel is niet grondigonderzocht bij chronische maligne pijn. Tramadol is bij chronische benigne pijn (artrose knie/heup) in studies nietbeter gebleken dan paracetamol/codeïne en dextropropoxyfeen. Pati ënten die tramadol gebruikten, vertoondenmeer bijwerkingen. Tramadol is minder sterk werkzaam dan morfine, terwijl het bijwerkingsprofiel vergelijkbaar is.Bij één vierde van de patiënten trad misselijkheid en obstipatie op. Eén op de vijf patiënten rapporteerde hoofdpijnen andere centrale bijwerkingen. Verwardheid en hallucinaties werden bij 10% van de pati ënten waargenomen. Bijpatiënten met epilepsie is waakzaamheid geboden, omdat na inname van tramadol epileptische aanvallen zijngerapporteerd 2 .Tramadol bij acute pijn (postoperatief) 1Volgens de gegevens van een meta-analyse (18 studies waarvan slechts 1 gepubliceerd) is, na een éénmaligeinname het analgetische effect van tramadol vergelijkbaar gebleken met aspirine + codeïne of met paracetamol +codeïne bij acute post-operatieve pijn. In één studie die niet in de meta-analyse werd opgenomen maar in detailgepubliceerd is, is paracetamol 1000 mg + codeïne 60 mg méér doeltreffend gebleken dan 50 of 100 mg tramadol.Geen van beide doses tramadol was statistisch méér werkzaam dan placebo. 52 % van de patiënten (37 op 71)behandeld met tramadol vermeldde bijwerkingen t.o.v. 27 % (10 op 37) voor de paracetamol-codëine groep. Méérpatiënten in de tramadolgroep (40 % onder de 50 mg-dosis, 33 % onder de 100 mg-dosis) hadden last van braken,tegenover 14 % onder paracetamol + codeïne en 14 % onder placebo.Tramadol bij artrose en reumatoïde artritisIn een vergelijkende studie tussen tramadol 3 x 100 mg en dextropropoxyfeen 3 x 100 mg bij behandeling vanatrosepijnen tonen beide producten een vergelijkbare pijnstilling. Er waren significant meer uitval en bijwerkingen(nausea, braken en duizeligheid) in de tramadolgroep dan in de dextropropoxyfeengroep 1 . Bij 55 patiënten metchronische rugpijn werd tramadol 2 x 50 mg vergeleken met 500 mg paracetamol + 30 mg codeïne. Beideproducten scoren in deze studie even goed, maar de tolerantie voor paracetamol + codeïne is beter dan voortramadol (81 % versus 69 %) 3 .Tramadol bij chronische pijn 1Bij 390 patiënten boven de 65 jaar is tramadol vergeleken met paracetamol + codeïnefosfaat. Het analgetisch effecttussen beide groepen was statistisch niet verschillend. M éér patiënten onder tramadol (18,8 %) stopten debehandeling omwille van bijwerkingen in vergelijking met 9,6 % onder paracetamol + codeïne.Tramadol bij kankerpijn 1Volgens twee beschikbare studies (resp. 20 en 64 patin-ten) is tramadol peroraal minder doeltreffend gebleken danmorfine peroraal.ReferentiesTramadol. La Revue Prescrire 1997;17:639-42.http://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004

Geneesmiddelenbrief 1999, nr 3Page 11 sur 11Brouwers RBJ, Delhaas EM. Medicamenteuze behandeling van chronische pijn bij volwassenen.Geneesmiddelenbulletin 1998;10:111-82.Muller FO et al. Comparison of the efficacy and tolerability of a paracetamol/codeine fixed-dose combination withtramadol in patients with refractory chronic back pain. Arzneimittelforschung 1998;48(6):675-9.http://www.farmaka.be/GB15_pane.html9/02/2004