Svein Dittmann sitt foredrag

LAR-pasienten. Substitusjonog benzodiazepiner.Svein E. DittmannVestfoldklinikken1

Vestfoldklinikkens underenheter• Enhet 1 Døgn 11 plasserAvrusing Narkotikaavhengige• Enhet 2 Døgn og poliklinikk 13 plasserAvrusing og behandling av alkohol- ogmedikamentavhengige• Behandlingsenhet Vivestad: Døgn 20 plasserBehandling av stoffavhengige• Legemiddelassistert rehabilitering (LAR)Poliklinikk. SubstitusjonsbehandlingCa 320 pasienter

Benzodiazepinenes historie• Oppdaget av Leo Sternbach i Hoffmann LaRoche i1955- Ro-5-0690• Gjenoppdaget i 1957 av Earl Reeder• Introdusert til befolkningen fra 1960 (Librium)• Valium fra 1963• Mogadon 1965• Svær utbredelse i 70-årene• Xanor (Xanax) introdusert i 80-årene3

• Salgstall:Benzodiazepiner i Norge(Kunnskapsoppsummeringen)Vekst i salg fram til slutten av 70-tallet. Høyestesalgstall på slutten av 70-tallet og begynnelsen av 80-tallet4-5% av befolkningen har et daglig forbruk avterapeutiske doser benzodiazepiner ogbenzodiazepinlignende preparater• 89-90% av forskriving er i allmennpraksisMye svakt begrunnet langtidsforskriving

Benzodiazepiner i Norge(Kunnskapsoppsummeringen)• Store forskjeller mellom fylker• Siden 1995 økende salg• Påvises hyppig hos alkoholpåvirkede sjåfører• 40% av LAR-pasienter har fått minst en resept påbenzo det siste året• Benzo var viktigste årsak hos 8% avdøgninnleggelser i rusbehandling i 2004• Høyest forbruk hos kvinner

Eksempler på benzodiazepiner• Diazepam: Stesolid, Valium, ”Blåvalium,” Vival• Oxazepam: Alopam, Sobril (Lavereoppsugingshastighet og noe lavereavhengighetspotensiale) Griffits RR 1984• Alprazolam: Xanor• Nitrazepam: Apodorm, Mogadon• Flunitrazepam: Flunipam, Rohypnol• Klonazepam: Rivotril• Benzodiazepinlignende Z-hypnotika: Zopiclon(Imovane) Zolpidem (Stilnoct)7

Ekvipotente doser benzodiazepiner og z-hypnotika (Kunnskapsoppsummeringen)Generisk navnEkvipotent doseHalveringstid gj.sntimerHandelsnavnDiazepam 10mg 43Stesolid, Valium,VivalClonazepam 0,5mg 40 RivotrilFlunitrazepam 1mg 14Flunipam,Flunitrazepam,RohypnolNitrazepam 5-10mg 20Apodorm, Mogadon,NitrazepamAlprazolam 0,5-1mg 12 XanorOxazepam 20-30mg 8 Alopam, SobrilZopiclone 10-20 5 ImovaneZolpidem 15 2,5 Stilnoct

Benzodiazepinerindikasjon–Angst–Søvnforstyrrelser–Delirium tremens–Muskelrelaksans–Epilepsi–Anestesi9

Indikasjoner for Valium (Felleskatalogen)”Nevroser og psykosomatiske tilstander preget avangst, fobier, uro, spenning, aggresjon.Søvnvansker. I kombinasjon med tricykliskeantidepressiver de første 2-3 uker ved depresjonermed angst og agitasjon. Forsøksvis ved cerebralt ogperifert betingede muskelspasmer.”

BenzodiazepinerEtablerte kontraindikasjoner• Respirasjonsvansker og søvnapnoe• Svekket kognisjon og hukommelse• Personlighetsforstyrrelser preget av ustabilitet ellerimpulsivitet• Myastenia gravis

• Farmakokinetiske:Benzodiazepiner interaksjonerGir høyere kons. av benzo: cimetidin, erythromycin,ciprofloxacin, ketoconazol, nefazodon, fluvoxamin,fluoxetin, disulfiram, idinavir, dextroprofoxyfenGir lavere kons av benzo: Rifampicin, ritonavir,karbamazepin, fenytoin• Farmakodynamisk (viktigst):Forsterker dempende virkning av alle opiater, bl.a.buprenorfin og metadon. Gir økt ruspreget atferd ogtendens til overdødelighet

Diazepam toksisitet når inntatt som enestesubstans2 tilfeller av intox med 500mg og ett med2000mg ble fullt restituert etter 2 døgnLD50 rotter: 1200mg/kg. Omregnet tilmenneske på 70kg: 84000mg,tilsvarende 16800tbl á 5mg(IPCS)

Dødelige overdoser i Oslo 2006 til 2008Hovedintoksikant (viktigste forgiftningsstoff ) ved overdosedødsfall iOslo i undersøkelsesperioden (N=232).* Dødelige overdoser i Oslo 2006 til 2008Rapport 2/2011 Senter for rus- og avhengighetsforskning (SERAF)Hovedintoksikant Antall N (%)Heroin 152 (66%)Metadon 24 (10%)Buprenorfin 1 (

Dødelige overdoser i Oslo 2006 til 2008 Funn uavhengig avårsak til døden N=232Rapport 2/2011 Senter for rus- og avhengighetsforskning (SERAF)Heroin 155Metadon 38Buprenorfin 4Amfetamin/met. 71Kokain 15Ecstasy 3Cannabis 41Etanol 45Benzo 152Morfin 16Antidepr 40Sterke smertest. 25

Blanding av stoffer ved dødelig intoxikasjonerDødelige overdoser i Oslo 2006 til 2008 Rapport 2/2011Senter for rus- og avhengighetsforskning (SERAF)• Av de 42 dødelige intoxene der metadon og ellerbuprenorfin ble funnet, fant man benzodiazepinerhos 36• Benzo antas å være en viktig faktor veddødsfallene, men ikke årsaken alene

Problematiske forhold vedbenzodiazepiner• Kortvarig effektHypnotisk effekt: 3 dager til 4 ukerAntiepileptisk effekt: 5-10 dager, unntatt klonazepam (Rivotril)Anxiolytisk effekt: 4 mnd?• TilvenningsfareFarmakodynamisk toleranse ved angst og søvnforstyrrelserPsykisk avhengighet hos mennesker med angstØkende angst etter hvert(?)Reboundeffekt med økende angst og krampefare vedseponering.• Redusert hukommelse samt utvikling avemosjonell flathet som forhindrerpsykoterapeutisk utbytte17

Problematiske forhold vedbenzodiazepiner• Reduserte psykomotoriske ferdigheter (bl.a.trafikk)• Doserelatert økning i risikovalg og aggressivitetGardos et al 1968 Bond et al 1979 Daderman 1999• Illegal bruk og salg• Injiserende atferd (flunitrazepam)18

Problematiske forhold ved benzodiazepiner• Økt overdosefare ved kombinasjon med opiater(heroin, metadon og buprenorfin) og alkoholFamakodynamisk interaksjonEks: Midazolam og buprenorfin gir i kombinasjonstørre respirasjonsdepresjon enn hver for seg• Ugunstig terapeut-pasientrelasjonUansett hva vi snakker om, måvi aldri redusere medikasjonen

Nasjonal retningslinje for legemiddelassistertrehabiliteringI substitusjonsbehandling vil rusvirkningen av benzodiazepinene svekke denstabiliserende effekten av substitusjonslegemiddelet, ogavhengighetsreaksjoner vil gjøre det vanskelig å oppnå stabilisering ogønsket utvikling. I tillegg øker bruk av benzodiazepiner risiko foroverdosedødsfall ved samtidig bruk av opioider.Ut fra kunnskapen om interaksjoner mellom substitusjonslegemidlene ogbenzodiazepiner og den manglende dokumentasjon på nytte avbenzodiazepiner, advares det mot bruk av slike legemidler hos pasienter iLAR

Nasjonal retningslinje for legemiddelassistertrehabilitering«Pasienten bør være uten bruk av beroligende (anxiolytica)og søvngivende (hypnotika) legemidler før oppstart i LAR»«Benzodiazepiner bør ikke forskrives til pasienter i LAR.Unntaksvis forskrivning av benzodiazepiner til pasienter iLAR bør vurderes av spesialisthelsetjenesten.»«Pasienter med benzodiazepinavhengighet bør tilbysbehandling for dette»

Benzo og førerkortForsiktighetsregler (felleskatlogteksten) for Xanor:”Kan, avhengig av dosen, påvirke reaksjonsevnenog bør brukes med forsiktighet av bilførere ogpersoner som betjener farlige maskiner eller harrisikofylt arbeid inntil reaksjonen på preparatet erkjent.”

Retningslinjer for fylkesmennene«Et inntak på 15 mg diazepam har blitt sammenlignet medblodalkoholkonsentrasjoner på omkring 1 promille nårdet gjelderforringelse avferdigheterrelevante forbilkjøring, målt korttid etter inntak hosikke tilvendteindivider.”

MedikamentDiazepam(Valium,Stesolid)Oxazepam(Sobril)Alprazolam(Xanor)Klonazepam(Rivotril)Retningslinjer for fylkesmennene ved behandling avførerkortsaker IS1348DøgndoserOppfyller vanligvishelsekraveneDispensasjon børvanligvis gis forlavere klasser .Dispensasjon kangis for høyereklasser.Dispensasjon kangis for lavereklasser.Dispensasjon forhøyere klasserskal vanligvis ikkegisDispensasjon skalvanligvisikke gis for noenklasser< 5 mg 5-10 mg 10-20 mg > 20 mg< 15 mg 15-25mg 25-40mg > 40 mg< 1 mg 1–2 mg 2-4 mg > 4 mg< 1 mg 1-2 mg 2-4 mg > 4 mg

Spesielt misbruksutsattebenzodiazepiner• Flunitrazepam (Rohypnol og Flunipam)Kortvarig effekt og høyt misbrukspotensialeDoseavhengig effektprofil4mg gir eufori, sinne, depresjon Farre 1998Forsterker effekten av opiater og gir økt fare for resp.stansSettes intravenøst i motsetning til de fleste andrebenzodiazepiner• Alprazolam (Xanor)Vanskelig å seponereDokumentert misbruksfarlig Mumford 199526

Fra SOLs debattforum om rusgifter(om Rohypnol)Kryss er digg jaAv dudn den 25/03/2006 - 14:23funker beroligende ja.hvis du tar en 3-4 får du god avslappningseffekt.det er digg å ta seg et shot sprit og spise kanskje 6-7stykker. da er du drita full :Pfunker bra med hasj og

Spesielt misbruksutsattebenzodiazepiner• Rivotril (Klonazepam)Antagelig det mest potente benzodiazepinRegistrert for epilepsi,ikke angstForsøksvis vedrestlesslegs

Xanor (alprazolam)• Eneste benzodiazepin registrert forpanikkangst• 0,5-1mg Xanor er ekvipotent med30mg Sobril eller 10mg Valium• Treffer på flere bindingssteder i GABAreseptorenog er potent• Vanlig døgndose blant misbrukere er6mg pr. dag og oppover, tilsvarer180-320mg Sobril• Det kan se ut til at medikamentetbenyttes som et alternativ tilRohypnol/Flunipam i misbrukermiljøet29

Behandling avbenzodiazepinavhengighet• Abstinenslindrende behandlingLangsom nedtrapping (3 uker til 6mnd)Bruk av antiepileptika hvis rask nedtrappingstakt (Orfiril)Buspiron er dokumentert ineffektivt• Alternativ angstbehandling/søvnbehandlingPsykoterapeutisk oppfølgingKognitiv terapi, finne andre løsningsmekanismerAlternativ angstmedikasjon (antidepressiva, antihistaminer,høydosenevroleptika)SøvnhygienetiltakMelatonin ved forsinket søvnfase (Circadin)30

”Jeg må ha Valium” Noen tips:• Diagnostiser tilstanden:Har du en angstlidelse?• Panikklidelse, agorafobi, PTSD, generalisertangstlidelse, tvangslidelseHva slags søvnproblem?• Følger pas. de søvnhygieniske reglene: Ikke kaffe/colaetter kl. 16, ikke sove middag, stå opp om morgenenuansett, skrive bekymringer på en lapp, trim om dagengir tretthet om kvelden, sove med vinduet åpenthttp://www.uib.no/isf/utposten/1997nr1/utp97109.htmEpilepsi?• Rivotril (klonazepam) skal forordnes av spesialist inevrologi og kan stort sett alltid erstattes av andreprepater

”Jeg må ha Valium” Noen tips:• Er benzodiazepiner indisert ved denne tilstanden?Forbigående tilstandIkke ledsagende rusmisbruk/avhengighetIkke lav alder• Aldri piller uten samtaler,men ofte samtaler uten piller

Dynamikk ved angstlidelser• Alle med angst er på jakt etter trygghet• Benzodiazepiner kan være trygghetsobjekter• ”De virket så fint i begynnelsen, derfor tror jeg pådem” (læring)• ”Alt blir mye verre når jeg reduserer dosen”• Benzo kan gi økende angst ved langtidsbruk

Dansen rundt reseptblokka• Pasienten tenker:Løsningen ligger i å putte noe i munnenJeg må si de rette tingene• Egen erfaring: ”Jeg har prøvd alt mulig, men bare Rivotrilhjelper”• Tillitserklæringen: ”Du er den eneste som forstår meg”• Ekstern autoritet: ”Legen på medisinsk avdeling sa at jegaldri måtte slutte med Valium” ”Kanskje jeg må klage tilFylkeslegen”• Sviket a la Brutus: ”Også deg som jeg trodde jeg kunnestole p唕 Skyldtildeling: ”Vil du at jeg heller skal gå på heroin?”Det er ikke lurt å bli frisk, for da slutter legen åforskrive

Dansen rundt reseptblokka• Legen tenker:Klassisk maskulint: Jeg sitter på løsningen. Ingen vits åtrekke inn andre.Biologisk perspektiv: Kjemiske problemer må behandlesmed kjemiProsesstenkning er for psykologer, ikke leger. Ingenresept – ingen løsningAvhengighet av gratifikasjon: Hvis ikke pasienten erfornøyd, har jeg gjort en dårlig jobbKunnskapssvikt: Benzodiazepiner kan brukes isubstitusjonsbehandling av benzodiazepinavhengighet.Samtaler og Valium er fint samtidig”Praksiske” problemer: Hvordan skal jeg få pasienten utav kontoret?

ValiumviseValium, Valiumfor liten og storti milligram til far ogfem milligram til morOg to milligram til Olesom går på skoleArne Engelstad

Benzodiazepiner i behandlingav pasienter medrusmiddelproblemerRapport fra Nasjonalt kunnskapssenter forhelsetjenesten nr. 6 2007”Kunnskapsoppsummeringen”

Kunnskapsoppsummeringen• Det ble ikke funnet noen randomiserte kontrollertestudier som undersøkte effekten avbenzodiazepiner på indikasjonene angst,søvnløshet eller epilepsi hos pasienter medrusmiddelproblemer• Randomiserte kontrollerte studier (12 studier) visteat benzodiazepiner har potensial for rus ogavhengighet hos friske frivillige som har en fortidmed bruk av rusmidler

Kunnskapsoppsummeringen• Randomiserte kontrollerte studier (12 studier) viste atbenzodiazepiner ga nedsatt psykomotorisk funksjon ogkognitive evner hos friske frivillige som har en fortid medbruk av rusmidler• Diazepam viste størremisbrukspotensial enn oxazepam

KunnskapsoppsummeringenDiazepam, lorazepam, flunitrazepamog triazolam viste like effekter påulike psykomotoriske og kognitivefunksjoner. Oxazepam kan synes åha en noe gunstigere profil på de tonevnte utfallsmål

Kunnskapsoppsummeringen• Nedtrapping av benzodiazepinbruk ga en signifikantbedring av psykomotorisk funksjon sammenlignetmed kontrollgruppe som fortsatte medbenzodiazepiner• Kunnskapsgrunnlaget for avvenning frabenzodiazepiner hos rusmisbrukere mangler.Studiene som er funnet, gjelder personer medlangtidsbruk av benzodiazepiner, men uten klarrusanamnese• Kunnskapsgrunnlaget viste bedre effekt av langsomenn av rask avvenning

Kunnskapsoppsummering• Kunnskapsgrunnlaget viste bedre effekt av diazepamenn av placebo som symptomlindrende middel og somkrampeforebyggende middel ved alkoholavvenning.• Kunnskapsgrunnlaget viste at benzodiazepiner ikke erbedre enn andre midler for symptomlindring ogkrampeforebygging ved alkoholavvenning• Effekter av benzodiazepiner i opioidvedlikeholdsbehandling er ikke systematisk undersøkt

Takk for meg!