1 fisier 3.indd - Academia de Ştiinţe a Moldovei

На основании исследований, приведенных в данной главе, можно заключить, что грубые
нарушения DRB локуса, выявляемые при TaqI -рестрикционном картировании, не характерны
для изученных опухолей легких. Однако, результаты сравнительного анализа распределения
аллелей генов локуса DRB у больных раком легкого и здоровых доноров свидетельствуют
о выраженных отличиях между этими группами. В частности, в группе больных раком легкого
было установлено достоверное снижение частоты встречаемости аллеля DRB-I и увеличение
частоты аллеля DRB-3-I. Ha основание результатов, полученных при анализе распределения
аллелей генов локуса DRB , можно, разумеется с определенной осторожностью, высказать ряд
предположений.
В последнее время стало известно, что гликопротеиды, кодирующиеся генами локуса
DRB, могут участвовать в процессе распознавания иммунной системой структурных нарушений
во внутриклеточных белках, например, онкобелке HRAS-1 (Hoglund P. et аl., 1990;
Rudensky А., 1991). При этом, упомянутые гликопротеиды связываются с измененными аминокислотными
последовательностями мутантных пептидов и осуществляют их транспорт на
клеточную мембрану, способствуя, тем самым, распознаванию аномальных белков иммунокомпетентными
клетками. Данный процесс может приводить к инициации иммунного ответа;
иными словами DR антигены HLA II класса как бы «проявляет» измененные белки, делая их
клетки-хозяева иммуногенными для организма, что, в свою очередь, может способствовать
их уничтожению (Ostrand-Rosenberg S et al., 1991; Duckett T., Belldegrum A. 1992). Вероятно,
подобный механизм распознавания играет существенную роль и в противоопухолевом иммунитете,
особенно, если учитывать сведения о возможности индукции экспрессии антигенов
локуса DRB в раковых клетках (Hume C., Lee L., 1990).
Не исключено, что от специфики набора аллелей локуса DRB, представленных в геноме
индивида, зависит иммуногенность опухоли, а следовательно, и характер ответа иммунной системы
на неё. Это может определяться, с одной стороны, тем, что разные аллельные варианты
DR антигенов имеют различный спектр распознавания белковых повреждений (Wakeland E. et
al, 1990; Van Beek G., Nathenson S., 1991); с другой стороны, аллели локуса DR, по-видимому,
отличаются между собой характером регуляции уровня экспрессии в неоплазмах (Wang P. et
al 1991).
В этой связи нам представляется важным выделить два основных варианта в распределении
аллелей генов II класса локуса DRB HLA, которые, вероятно, способны приводить к
снижению иммуногенности опухоли.
Первым, возможно наиболее неблагоприятным, является гомозиготное состояние аллелей,
так как оно приводит к уменьшению числа вариантов DRB антигенов, опосредуя сужение
спектра распознаваемых структурных нарушений в трансформированных клетках. Во-вторых,
уменьшение иммуногенности опухоли может быть связало с присутствием таких аллелей локуса
DRB в геноме индивида, продукты которых проявляют пониженную способность к выявлению
мутантных белков, ассоциированных с развитием опухолевого процесса.
Не исключено, что некоторые сочетания аллелей генов локуса DRB могут предрасполагать
к развитию всех типов неоплазм, влияя на общие механизмы распознавания иммунной
системой опухолевых клеток. Однако, весьма возможно, что существует варианты DRB -генотипа,
реализующие свои иммунологические особенности тканеспецифично, то есть лишь при
отдельных видах новообразований. Более того, вполне вероятно, что у лиц, имеющих „неблагоприятные”
состояния аллелей локуса DRB, опухоли будут иметь определенные клинические
особенности, проявляющиеся в повышенной способности к инвазии и метастазированию.
Отсутствие различий в распределении аллелей в I и II группах больных раком легкого
можно объяснить прежде всего тем, что чаще с заболеванием ассоциированы не конкретные
аллели, а их комбинации. Что же касается аллеля DRB -3-1, частота встречаемости которого
достоверно выше в группе рака легкого по отношению к группе здоровых доноров, видимо его
наследование не является ключевым событием в приобретении индивидуумом генетически
обусловленной предрасположенностью к развитию рака легкого.
Многие из изложенных выше предположений подтверждаются полученными экспери-
42