patologia seriei leucocitare

CURS 2
FIZIOPATOLOGIA SERIEI ALBE
Capitole:
I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Tulbur�ri cantitative = cresterea/scaderea nr. de celule
1. Leucocitoze
2. Leucopenii
B. Tulbur�ri calitative = alterarea func�iei celulare
II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare
I. Afectiuni NEMALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Tulbur�rile cantitative
1. Leucocitozele
Definitie: cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm 3
Cauze:
1. Neutrofilia (granulocitoza)
Fiziologic�:
o Sarcin� (trim. III)
o Temperaturi extreme
o Eliberarea crescut� de catecolamine (stress, efort fizic, interven�ii chirurgicale)
Patologic�:
o Infec�ii bacteriene acute
Mec: � eliber�rii din rezervele medulare
o Infec�ii bacteriene cronice
Mec: hiperplazie medular� pe seria granulocitar�
o Inflama�ii: infarct miocardic acut (IMA), arsuri, colagenoze
o Afec�iuni endocrine/metabolice: hipertiroidism, cetoacidoz�, gut�
o Afec�iuni mieloproliferative: leucemia mieloida cronica (LMC), policitemia vera
2. Eozinofilia
Afec�iuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza
Afec�iuni alergice:
Rinita alergic�, astm bron�ic extrinsec, urticarie
Reac�ii alergice medicamentoase (! principala cauza la bolnavii spitalizati)
Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler
Afec�iuni maligne: leucemie mieloida cronica (LMC), tumori metastazate/necrozate
1

3. Bazofilia
o Afec�iuni alergice (r. HS tip I): astm bron�ic extrinsec, urticarie, �oc anafilactic
o Inflama�ii cronice: colit� ulcerativ�, poliartrit� reumatoid�
o Afec�iuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza
4. Monocitoza
o Infec�ii:
- Virale: mononucleoza infec�ioas�
- Bacteriene: endocardita bacterian� subacut�, bruceloz�, TBC
o Inflama�ii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regional�
o Afec�iuni maligne: leucemiile acute monocitare �i mielomonocitare, LMC, neoplasme
de sân, ovar, rinichi, digestive
5. Limfocitoza
o Infec�ii virale acute: mononucleoz� infec�ioas�, hepatitele virale, tuse convulsiv�,
parotidit� epidemic�
o Infec�ii bacteriene cronice: TBC, sifilis
o Afec�iuni endocrine: tireotoxicoz�, insuficien�� CSR
o Afec�iuni maligne: leucemia limfatic� cronic� (LLC), limfoame cu desc�rcare
periferic�
Mononucleoza infec�ioas�
Defini�ie: afec�iune limfo-proliferativ� benign� produs� cel mai frecvent de infec�ia cu virusul
Epstein-Barr (sau cu virusul citomegalic, ambele din familia herpes-virusurilor) cu
transmitere pe cale oral� (“boala s�rutului”) �i care afecteaz� adolescen�ii �i adul�ii tineri.
Patogeneza:
� Virusul E-B p�trunde la nivelul tesutului limfoid oro-fariangian �i determin�:
� limfotropism pentru limfocitele B cu 2 consecin�e:
= distrugerea limfocitelor B infectate
= incorporarea virusului la nivelul genomului celular � proliferarea limfocitelor
B & sinteza de Ac heterofili cu rol diagnostic
� activarea limfocitelor T CD4+ citotoxice si a celor natural-killer (NK) � apari�ia de
limfocite atipice în sângele periferic cu rol dg. (>10% din totalul limfocitelor)
� Virusul supravie�uieste în unele limfocite B la nivel oro-faringian � infec�ie latent� cu
favorizarea:
� rec�derilor (! pe fond de imunosupresie)
� r�spândirea infec�iei (de c�tre pacien�ii asimptomatici)
� favorizarea apari�iei endemice a unor afec�iuni maligne (limfomul Burkitt &
carcinomul nazo-faringian)
2. Leucopeniile
Definitie: scaderea nr. de leucocite < 5 000/mm 3
Cauze:
1. Neutropenia (< 1500/mm 3 ) = totdeauna PATOLOGIC�
(! Cea mai sever�: agranulocitoza = absen�a granulocitelor în sg. periferic)
Mecanisme:
a) Sc�derea produc�iei medulare:
2

o Afec�iuni:
� ereditare: neutropenia ciclic�, neutropenia familial�
� dobândite: aplazia medular�, a. mieloftizic�, leucemii/unele limfoame, boala de
iradiere, expunerea la toxice
o Indus� medicamentos:
� chimioterapia anticanceroas�
� prin idiosincrazie independent� de doz�
Deficien�e nutri�ionale: vit. B12 si acid folic (alcoolici!)
b) Cre�terea distruc�iei periferice:
o Infec�ii bacteriene severe:
o septicemii, febr� tifoid�, TBC miliar�
o Infec�ii virale:
o mononucleoz�, grip�, rujeol�, hepatite, SIDA
Mecanisme:
- � utiliz�rii periferice
- leziuni endoteliale
- � aderen�ei + marginatie leucocitara
o Afec�iuni asociate cu splenomegalie & hipersplenism:
- sarcoidoz�, sdr. Felty (triada: artrit� reumatoid� + splenomegalie + neutropenie)
o Anticorpi antileucocitari:
- lupus eritematos, poliartrita reumatoid�
Manifestarile clinice sunt determinate de � func�iei de fagocitoz�:
- infectii ( ! respiratorii)
- ulcera�ii ale mucoaselor
- risc de septicemie
2. Eozinopenia
o Dupa corticosteroizi (in admin. Terapeutic� cronic�, sdr. Cushing)
o St�ri asociate cu stress (post-interven�ii chirurgicale, �oc, arsuri, traumatisme)
3. Bazopenia
o Dupa corticosteroizi
o Hipertiroidism
4. Monocitopenia
o Dupa corticosteroizi
o St�ri de stress
o Anemii aplastice
o Leucemii acute
5. Limfopenia (� limfocitelor < 1000/mm 3 )
o Acut�: IMA, septicemii, pneumonii, stress
o Cronic�:
- � produc�iei:
= Imunodeficien�e B, T �i mixte
= Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi)
= Boli maligne: aplazii medulare, limfoame
- � distruc�iei: SIDA, boli autoimune (lupus)
3

B. Tulbur�rile calitative
I. Defecte ale func�iei de CHEMOTAXIE
A. Defecte primare
1. Sdr. Chediak-Higashi
o � r�spunsului chemotactic al neutrofilelor
o fuziunea granula�iilor citoplasmatice
o alterarea digestiei intracelulare
2. Sdr. leucocitelor “lene�e”
o deficit al proteinelor contractile implicate în mi�carea celular�
B. Defecte secundare
o deficien�e ale sistemului complementului � � gener�rii C5, C6, C7
o inhibi�ia func�iei chemotactice
Cauze: boala Hodgkin, ciroz�, uremie
II. Defecte ale FAGOCITOZEI �i func�iei BACTERICIDE
A. Defecte primare
1. Granulomatoza cronic�:
o alterarea fagocitozei dependente de O2 prin deficit de NADH-oxidaz� + glutationperoxidaz�
� sc�derea gener�rii de H2O2 cu efect bactericid
2. Sdr. Chediak-Higashi:
o deficit de formare a fagolizozomului
B. Defecte secundare
o sc�derea opsoninelor serice (IgG, C3)
o deficitul enzimelor lizozomale
II. Afectiunile MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare
A. LEUCEMIILE
Defini�ie: prolifer�ri maligne ale seriei leucocitare la nivelul �esuturilor hematoformatoare
Clasificare:
I. Dupa evolutie:
1. Leucemii acute:
o proliferarea formelor celulare imature (blastice)
(tulbur�ri de proliferare + blocarea matur�rii)
o evolutie rapida, prognostic infaust
2. Leucemii cronice:
o prolifereaz� elementele celulare mature
(doar tulbur�ri de proliferare)
o evolutie lenta, prognostic mai bun
4

II. Dupa elementele celulare care prolifereaza:
1. Leucemii mieloide (granulocitare)
o acute
o cronice
2. Leucemii limfoide (limfocitare)
o acute
o cronice
LEUCEMIILE ACUTE
Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferentierii celulare
Clasificare:
1. Leucemie mieloid� acut� (LMA)
o inciden�� crescut� la adul�i
o rezistent� la chimioterapie
o clasificarea French-American-British (FAB) in 8 subtipuri M0-M7 (ex: mieloblastic�,
promielocitar�, mielomonocitar�, monocitar���i eritroleucemia)
2. Leucemie limfoid� acut� (LLA)
o predomin� la copii
o ��spuns favorabil la chimioterapie
o clasificarea FAB in 3 subtipuri:
L1 = blasti mici, limfocite B (forma cea mai frecvent� la copii, prognostic bun)
L2 = blasti mari, limfocite T (forma frecvent� la adul�i, prognostic prost)
L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a
limfomului Burkitt)
Etiologie:
o factori genetici:
� activarea unor gene “cancerigene”(oncogene) secundar unor anomalii
cromozomiale (dele�ii, transloca�ii, inversiuni)
� incidenta crescuta a leucemiilor la gemenii monozigoti, rudele de gradul I ale
pacientilor cu LMA si la pacientii cu:
defecte cromozomiale ereditare:
- sindromul Down (trisomia 21)
- sindromul Patau (trisomia 13)
- sindromul Klinefelter (XXY)
afectiuni cu fragilitate excesiva a cromatinei
- sindromul Bloom
- anemia aplastic� Fanconi
o factori chimici:
� expunere cronic� la solven�i organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide
� tratament cu: citostatice (agenti alchilanti) �i imunosupresoare � pot induce
LMA la 3-5 ani dupa tratament
� cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) � LMA
5

o radia�iile ionizante (dup� bombardamentul atomic din Japonia, explozia de la Cernobîl,
sau expunere profesionala neprotejata, in trecut la medicii
radiologi)
o factori virali (virusul HTLV - HumanT cell Lymphptropic Virus � LLA tip L2, virusul
Epstein-Barr � LLA tip L3)
Manifestarile clinice ale leucemiilor acute:
Mecanisme:
� sufocarea seriei eritrocitare �i trombocitare prin infiltrarea �esutului medular
� competi�ie pentru substratul metabolic
� efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale
sunt responsabile de:
� Triada clasica: anemie + hemoragii + infectii care se explica prin:
1. Anemia este det. de:
o sufocarea seriei eritrocitare
o eritropoez� inefectiv�
o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism
2. Hemoragiile sunt det. de:
o trombocitopenie prin:
- sc�derea produc�iei de megakariocite (datorit� infiltr�rii m�duvei)
- sechestrarea trombocitelor în splin�
o CID, frecvent în leucemia promielocitar�
3. Infec�iile recurente �i febra apar datorit�:
o sc�derii capacit��ii de ap�rare antimicrobian�
o eliber�rii de pirogeni endogeni
� Alte manifestari:
4. Anorexie, sc�dere ponderal�, fatigabilitate
5. Tulburari neurologice prin:
o infiltrare leucemica
o hemoragie cerebrala
6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanata, nefropatie
urica
7. Leucostaza: cresterea excesiv� a bla�tilor leucemici în sg. periferic (�100.000/mm3) �
emboli blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei pulmonare si cerebrale �
dispnee progresiva, confuzie/coma = risc vital & indica�ie pt. plasmaferez�
LEUCEMIILE CRONICE
Definitie: proliferarea �i acumularea la început a unor celule leucemice bine diferen�iate, de
tip matur
Clasificare:
o Leucemia mieloid� cronic� (LMC)
o Leucemia limfoid� cronic� (LLC)
6

Leucemia mieloid� cronic� (LMC)
Caracteristici generale:
o apare cu predilec�ie între 30-40 de ani
o este o anomalie de proliferare
o 90% din pacien�i prezint� cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu
translocarea materialului genetic pe cromozomul 9: (t,9;22) la nivelul precursorilor
medulari (granulocitari, eritrocitari �i megacariocitari)
o LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mieloproliferative
ce cuprind:
- policitemia vera
- trombocitemia hemoragic� si
- mielofibroza idiopatic�
!Obs.: Cromozomul Philadelphia con�ine o gen� anormal� rezultat� din fuziunea genei BCR (breakpoint
cluster) de pe cr. 22 cu gena ABL (proto-oncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la
soarece Abelson) de pe cr. 9 � sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazic� responsabila de
transformarea malign� (�i care constituie �inta tratamentului cu preparatul Imatinib)
Fazele evolutive:
1. Faza cronic� (mieloproliferativ�) – 2-5 ani
o proliferare medular� excesiv� pe seria mieloid� cu:
La nivel medular:
- mielobla�tii = sub 10% din totalul elementelor medulare
In sângele periferic:
- leucocitoza > 15.000/mm3 cu apari�ia elementelor intermediare (mielocite �i
metamielocite) prezente normal numai în m�duv�
- anemie � astenie progresiva, dispnee de efort
- trombocitopenie (trombocitoza uneori la debut)
o modific�ri biochimice caracteristice:
- FAL sc�zut� sau absent�
- nivelul seric al vitaminei B12 �i al transcobalaminei crescut
2. Faza accelerat� – 6-18 luni
o supraproduc�ia & cre�terea distructiei celulelor mieloide det.:
- febr�, dureri osoase, sc�dere ponderala, infectii
- splenomegalie simptomatica
- infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, pl�mânii
- hiperuricemie cu risc de gut���i calculoz� renal�
- leucocitoz� progresiv agravat� & bazofilie
o anemie �i trombocitopenie progresiv� prin infiltrare medular� cu seria
mieloid�
3. Faza terminal� acut� (criza blastic�) - 3 luni
o acutizarea leucemiei cronice
o transformarea blastic� cu pierderea diferen�ierii elementelor leucemice
La nivel medular:
- mielobla�tii �i promieloci�ii = peste 50% din elementele medulare
In sângele periferic:
7

- agravarea leucocitozei > 100.000/mm 3 cu � nr. elem. blastice
apar si alte modific�ri cromozomiale (aneuploidia)
prezint� complica�iile LMA
este refractar� la tratament �i duce la exitus
Leucemia limfoid� cronic� (LLC)
Caracteristici generale:
o apare cu predilec�ie între 50-70 de ani
o este de 3 ori mai frecvent� la b�rba�i
o a fost mult timp considerat� o anomalie de acumulare (în sânge se
acumuleaz� limfocite mici, aparent mature, cu via�� lung� dar inactive
func�ional/incompetente imunologic)
o actual, este privita ca o entitate cu evolutie dual� în func�ie de agresivitatea
bolii caracterizat� la nivel molecular
!Obs.: pacien�ii cu numeroase limfocite care exprima markerul CD38 si prezint� ZAP-70 (Zeta Associated Protein)
responsabila de activarea limfocitelor T si NK au evolu�ie accelerat� & prognostic prost
o celulele limfoide blastice reprezint� sub 5% din totalul elementelor
o în sângele periferic limfocitele = 10.000–150.000/mm 3
o afectarea predominanta a limfocitelor B cu:
� prezen�a Ig monoclonale de tip IgG sau IgM pe membrana limfocitelor din
LLC
� inciden�a crescut� a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald care
poate apare în evolu�ia LLC
Manifest�rile clinice:
o infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei �
� adenopatii periferice
� splenomegalie
o leziunile infiltrative cutanate (leucemide)
o infiltrarea progresiv� a m�duvei osoase (metaplazia medular�) determin�:
anemie
granulocitopenie � complica�ii infec�ioase
trombocitopenie � complica�ii hemoragice
LIMFOAMELE
Defini�ie:
o prolifer�ri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul �esuturile limfatice
o se prezint� ca tumori solide ale �esutului limfo-reticular, de regula f��� invadarea
sângelui periferic
Etiologie: plurifactorial�, similar leucemiilor:
o predispozitie genetica (agregare familiala)
o agen�i infec�io�i �i virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr)
o afec�iuni ale sistemului imun (imunodeficien�e, boli autoimune)
8

Clasificare:
o Limfoamele HODGKIN
o Limfoamele NON-HODGKINIENE
- ambele boli infiltreaz� organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare
clinic���i prognostic diferite
LIMFOMUL HODGKIN
Caracteristici generale:
o elementul histologic de dg. = celula Sternberg-Reed (celul� malign� cu aspect stelat,
nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proeminen�i)
o debut cu adenopatie izolata:
� laterocervicala nedureroasa
� mediastinala asimptomatica, descoperita intamplator la Rx de rutina
o extensie prin contiguitate, pe cale limfatic�, de la o regiune limfatic� la cea învecinat�
o frecvent, simptomatologie sistemic� asociata: subfebrilit��i, transpira�ii nocturne,
sc�dere ponderal�, datorit� citokinelor secretate de celulele maligne
o curabil în peste 75% din cazuri � prognostic bun
LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE
Caracteristici generale:
o lipsa celulelor Sternberg-Reed
o debut cu:
o poliadenopatie cervicala, axilara, inghinala, mezenterica sau
o localizare extranodala: nazofaringe, tractul gastro-intestinal, testiculele, tes. moi
o tendin�� la metastazare medular���i localizare extralimfatic�
o simptomatologia sistemic� rareori prezent�
o curabile în maximum 25% din cazuri � prognostic rezervat
NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE
Defini�ie: prolifer�ri maligne ale unei clone de plasmocite (gamapatii monoclonale)
Etiologie: multifactorial�
o predispozi�ie genetic�
o substan�e chimice (solventi, pesticide) si radiatii
o agen�i infec�io�i bacterieni �i virali
Clasificare:
1. Mielomul multiplu (plasmocitomul)
2. Macroglobulinemia Waldenstrom
MIELOMUL MULTIPLU
Patogeneza:
- plasmocitele maligne secret� în sânge �i urin� proteine monoclonale anormale
(paraproteinemie) alcatuite din:
- molecule intregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA �i rar IgM) sau
- doar componente ale Ig = lan�uri u�oare de imunoglobuline (k sau �)
9

- aceste proteine sunt eviden�iate pe ELFO sub forma a�a-numitei componente M plasat� în
regiunea gamaglobulinelor (paraproteinemii, gamapatii monoclonale)
Manifestari:
1. Infiltrarea �i distructia oaselor (plasmocite > 30% din celularitatea m�duvei hematogene) det:
o multiple zone de osteoliz� cu resorbtie osoasa �
o dureri osoase + fracturi pe os patologic �
o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renala
2. Secretia proteinei M responsabila de:
o paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dl in sg. si
o paraproteinurie Bence-Jones (termolabil�)
Complicatii:
o Deficitul r�spunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie) � infec�ii
recurente
o Insuficienta renala � principala cauza de deces
! Obs.:
Clasificarea actuala OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare - dupa tipul liniei care
prolifereaza cuprinde:
I. Neoplaziile liniei mieloide:
a. Neoplasmele mieloproliferative:
b. Bolile mielodisplazice
c. Sindroamele mielodisplazice
d. Leucemiile mieloide acute
II. Neoplaziile liniei limfoide:
a. Neoplasmele limfocitelor B
b. Neoplasmele limfocitelor T si NK
c. Limfoamele Hodgkin (boala Hodgkin)
! Obs.: a si b de la II includ neoplasmele cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene.
Pentru simplitatea expunerii am optat pentru structurarea expunerii potrivit clasificarii vechi.
10