Cancerdynamik - Saunalahti

cancer.sxw Förstudie 04-01-27 version 1.2 1/16 

Inledning 

Cancerdynamik 

Tumör, eller svulst, är ofta en tämligen ofarlig nybildning av celler i kroppen. Emellertid, endel 

tumörer utvecklas till cancer, en aggressiv celltillväxt som kan ta kål på organismen ifall den inte 

hejdas. Fossilfynd visar att cancersjukdomar har följt människor och djur (verkar dock vara sällsynt 

bland hajar och rockor i ) sedan tidernas gryning. Även i växtriket förekommer en sorts 

motsvarigheter till cancer; tex Agrobacterium tumefaciens ger upphov till ”tumörer”, gallbildning, 

genom att infektera sår hos växter (se tex Taiz & Zeiger 2002, kap. 21). Bakteriens användning bla 

för genmanipulering av soja har kritiserats med tanke på risken med att nya virala gener införs i 

födan. I egyptiska papyrusdokument (3500 f.Kr.) har man funnit beskrivningar av bröstcancer som 

redan i antiken behandlades kirurgiskt eftersom man tidigt förstod metastaseringens risker. I 

industriländerna torde i snitt var tredje människa bli behandlad för någon tumör under sin livstid 

och i en nära framtid räknar man med att varannan människa drabbas. Cancer är på sätt och vis ett 

evolutionärt pris vi får betala för cellernas flexibilitet och mutationsförmåga som möjliggjort 

”utvecklingen”. 

Endel av de senaste trenderna inom cancerforskningen behandlas förtjänstfullt av Gibbs ii , medan tex 

Araujo och McElwain (2003) ger en bred historisk översikt (med hundratals referenser) av 

matematiska ansatser för att modellera solida tumörer, deras tillväxt, vaskularisering, metastasering 

osv. Araujo och McElwain betonar cancerdynamikens komplexitet och det enorma informationsflödet 

av forskningsresultat vilket kräver övergripande systematiska ansatser, samt att (citerar E H 

Byrne) ”applied mathematics has the potential to prevent excessive experimentation and also to 

provide biologists with complementary and valuable insight into the mechanism that may control 

the development of solid tumours” (och självfallet att förstå också andra tumörformer såsom 

leukemi och gliom). Gatenby et al. (2002) inleder sin artikel: ”The tumor-host interface is a highly 

complex, dynamical structure dominated by nonlinear processes for which there is no clear 

theoretical framework of understanding. (...) We submit that this has impeded progress in clinical 

oncology because vast amounts of data generated by molecular biology and other new technologies 

have not been synthesized into a coherent, comprehensive paradigm”. Nick Lane (2003b: 341) är 

inne på ett liknande problem beträffande forskning i åldrande och sjukdomar som även tenderar att 

översvämmas av empiriska resultat: ”Today, medical research is in danger of becoming too 

empirical, of accumulating tremendous piles of data without giving them due thought. There is an 

uncomfortable gap between the hundreds of crazy theories about agening and disease, which are 

rarely supported by coherent data, and the headlong rush of medical research, which rarely finds 

time to interpret new findings in a wider context.” 

En förhoppning är att goda matematiska systemmodeller kan bidra att hjälpa upp situationen. 

Artiklar i fysikjournaler såsom Physical Review E visar också ett stigande intresse bland fysiker att 

tillämpa metoder från tex beräkningsfysik (computational physics) på cancerdynamik och andra 

cellbiologiska problem. Ett typiskt problem när matematiker och biologer sammanstrålar är att 

biologer inte förstår sig på matematikernas språk, och att matematikerna å andra sidan kan bli 

irriterade på biologer som skall ha med nästan varje tänkbar faktor i en modell (nyttigt dock för 

matematikerna att konfronteras med det faktum att biologiska processer kan vara väldigt komplexa). 

Ett problem är just att finna relevanta förenklingar. Biofysiken erbjuder å andra sidan en brygga 

mellan biologin och de matematiska vetenskaperna, tillika med att de beräkningsfysikaliska 

metoderna tillåter en behandling av allt mer avancerade och heltäckande modeller. 

F Borg (borgbros@netti.fi) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)


Biologi 

Cancer förekommer i omkring ett par hundratal varianter och är säkerligen ett av de mest utforskade 

sjukdomskomplexen iii . Till cancerns huvudgrupper hör 

● karcinom (svulster i epitelceller) 

● sarkom (drabbar stödjeväv: bindväv, muskler, ben, brosk) 

● leukemi (blodcancer, överproduktion av vita blodkroppar, kan även drabba röda blodkroppar) 

● lymfom (drabbar immunsystemet, lymfatisk vävnad) 

● gliom (utgår från nervsystemets stödjevävnad) 

Prognoserna har med åren blivit stadigt bättre, fastän mycket fortfarande är oklart om cancerns 

orsaker och exakta förlopp. En trend har varit en minskning av magcancer (kanske som följd av 

ändrade kostvanor iv ) medan hudcancerfallen har ökat allmänt (här kan den ökade UV-instrålningen 

och solbadandet spela in) och lungcancer speciellt bland kvinnor tack vare tobaken. (Sedan 1978 är 

andelen rökare bland kvinnor högre än hos män i Sverige. För Finlands del lär ca 29% av männen 

och 20% av kvinnorna vara rökare vilka hör till lägsta siffrorna i Europa. Pga aggressiv 

försäljningskampanjer av tobak i u-länderna kommer dessa till råga på alla andra problem också att 

drabbas av stora betungande hälsovårdskostnader pga av tobaksrelaterade sjukdomar. Risken för 

tobakens skadliga effekter kan dessutom mångdubblas i förening med tex alkohol genom synergi.) 

Den vanligaste cancersjukdomen i Norden bland män är prostatacancer, och bröstcancer bland 

kvinnor (ca 1/100 delen av bröstcancerfallen drabbar fö män), globalt är dock magcancern den 

vanligaste maligna formen. 

Målsättningen med cancerterapier behöver inte nödvändigtvis vara att slå ut cancern genom ett enda 

dråpslag, utan att hålla den på mattan i ett latent stadium. Det går ju alltid att döda cancern, 

problemet är förstås att samtidigt hålla patienten vid liv. Sett med fysikers eller matematikers ögon 

förefaller det som matematiska metoder kunde bidra med kompletterande insatser inom 

cancerforskningen förutom de traditionella uppgifter som tex strålfysiken och epidemiologin 

erbjudit. Nämligen, cancerns komplicerade förlopp kan betraktas som ett dynamiskt system där båda 

”klassiska” modelleringstekniker (analytiska kontinuum-modeller, kinetiska teorier) och nyare 

cellautomatmetoder (CA) samt systemanalys rimligen kan tillämpas. Av särskild betydelse förefaller 

det vara att kunna identifiera vissa kritiska punkter i förloppet där rätt avvägning mellan olika 

terapier kan betyda skillnaden mellan cancerns remission, latens, explosiva tillväxt eller dess 

metastasering (i analogi med fastransformationer i fysiken eller bifurkation i matematiken). Via 

cancerforskning erhålls självfallet också insikter som har betydelse för att förstå livsprocesser 

generellt. 

Människor och djur består av biljontals (10 12 ) celler som skall fungera ihop och någorlunda vara i 

balans med varandra för att organismen skall funktionera. Samspelet koordineras genom hormoner 

och diverse signalsubstanser som skickas runtom i kroppen. Normalt följer cellerna vissa spelregler, 

lyder kommandon från andra celler och hjälper till när en del celler behöver assistans. Tumörceller 

förefaller gå sina egna vägar och strunta i andra. För att bli en elakartad (malign) cancercell antar 

man att cellen måste uppfylla sex kriterier: 

1. Proliferation. Normala celler växer och delar sig endast då de får en yttre låt-gå-signal (styrs av 

diverse tillväxtfaktorer). Cancerceller delar sig däremot utan yttre kommandon och kan själv 

simulera låt-gå-signalerna (stimulerar produktion av tillväxfaktorer). 

2. Hyperplasi. Normala celler stoppar celldelningen om de får en yttre stopp-signal medan 



cancerceller ignorerar stopp-signalen. Cancercellernas övertag beror således inte nödvändgtvis på 

att de växer snabbare (prolifererar) än normala celler, utan på att de lever längre (reducerad 

celldöd). Tex normala leukocyter har en livslängd från några timmar till några dagar, medan 

leukemiblastceller kan leva i veckor. Normala celler odlade på i en Petri-skål bildar endast ett 

skikt och stoppar delningen när de når kanten, medan cancerceller, då de når kanten, börja växa 

på varandra ”huller om buller”; dvs, den hyperplasiska cancercellen reagerar inte på att det blir 

trångt och celldelningen normalt borde upphöra genom kontaktinhibitation. Cancerceller har 

också, kanske överraskande, i regel längre cellcykeltid än normala celler. Harris (2004) betonar 

att cancer främst bör ses som en störning hos celldifferentieringen och inte tillväxten, det är den 

bristande differentieringen som i sin tur leder till att cellerna inte håller sig i styr. 

3. Undviker apoptos. Normala celler vars DNA skadats och inte kan repareras begår frivillig 

självmord (apoptos), cancercellen däremot fortsätter att leva och dela sig trots DNA-skador. p53genen 

är en av de viktigare generna som styr apoptos. 

4. Angiogenes. Växande cancerceller bildar en neoplasm, en växande klump av nya celler med 

nedärvd rubbad tillväxtkontroll, som småningom får svårt att försörja sig ifall inte nya blodkärl 

bildas som för näring till cancercellerna. Syre tex diffunderar inte en längre än i snitt ca 150 mm v . 

Cancerceller kan därför utsöndra ämnen som stimulerar bildning av blodkärl, den sk 

angiogenesen. Speciellt de senaste åren har man ansträngt sig för att ta fram cancermediciner 

som syftar just på att stoppa angiogenesen. En komplicerande omständighet är att endel tumörer 

verkar utsöndra angiogeneshämmande substanser till omgivningen för att skydda sig själva 

(enligt en teori av onkologen Judah Folkman). Tar man bort en sådan primärtumör så kan man 

några veckor senare istället ha metastaser runtom i organismen som kunnat växa obehindrat 

sedan tumören avlägsnats. Dessutom, stryper man blodflödet till tumören leder detta till syrebrist 

(hypoxi) som i sin tur kan starta en ”panikreaktion” hos cancercellen som leder en oönskad 

effekt; nämligen, till metastasering (cancern söker nya ”gröna betesmarker”). Detta måhända 

förklarar att det kan finnas fog för (hyperbariska) syreterapier vid behandling av cancer 

(förordades bla av nobelpristagaren Otto Warburg under 60-talet, Warburg (1930) citeras 

fortfarande bland cancerforskare) där tanken är att cancern trivs i syrefattiga förhållanden 

(cancerceller kan få energi genom jäsning av socker) medan syret tar kål på den, jämnfört med 

normala celler, fast det kanske egentligen handlar om att syret motverkar metastasering 

(Bernards 2003; Staller et al. 2003 vi ). Sambandet mellan cancer och angiogenes observerades 

redan för nästan 100 år sedan av E Goldman 1907. 

5. Immortalitet. Normala celler (embryonala fibroblaster) kan dela sig högst 60 till 70 gånger 

(Hayflick-gränsen) medan cancerceller (och stamceller) verkar vara ”odödliga” i den meningen 

att de kan dela sig obegränsat. (De är därför av intresse för dem som forskar i åldrandets orsaker.) 

Vanligen när tumörer upptäcks har de en storlek kring 0.5 cm, har genomgått ca 30-40 delningar 

och består således av storleksordningen en miljard celler. 

6. Metastasering. Slutligen, det som gör cancern till en farlig sjukdom (malign, elakartad tumör, 

till skillnad från benign, godartad tumör) är dess förmåga att infiltrera andra vävnader (invasion) 

och sprida sig i kroppen (metastasering, bildning av dottersvulster). 

Förutom dessa punkter bör också framhållas cancercellens ”stealth”-egenskaper, att hålla sig osynlig 

för immunsystemet, liksom dess förmåga att bekämpa attackerande celler. Ett flertal av de senaste 

årens lovande cancerterapier har varit immunterapier vars syfte är att förbättra immunsystems 

förmåga att upptäcka cancercellerna och oskadliggöra dem. Det finns också endel experimentella 

”cancervacciner”. Problemet är att cancercellerna är mycket varierande och muterar. Intressant i 

sammanhanget är dock tex proteinet survivin, som förekommer hos nästan alla neoplasmer 

(nybildningar av icke-differentierad vävnad) och vilken medverkar till att cancercellerna undviker 



apoptos; nämligen, detta är också ett potentiellt mål för immunsystemet och kan därför vara grund 

för ett generellt ”cancervaccin” (inte en vaccin i den egentliga meningen att förebygga cancer, utan i 

att den stimulerar immunsystemet i redan angripen organism). 

De traditionella teorierna om cancerns orsaker utgår ifrån att den initieras genom en cell som 

muteras (monoklonal tillväxt). Man tänker sig att genmutationer kan störa mekanismerna som 

dämpar celldelningen - ett femtontal suppressorgener har identifierats - och inaktiverar antimetastasgener, 

eller aktiverar proto-onkogener som stimulerar celldelning (man har hittat över ett 100-tal 

onkogener). Tex mutationer av suppressorgenen p53 som kontrollerar programmerad celldöd 

(apoptos) är implikerad i ungefär hälften av cancersjukdomarna. (p53 stoppar cellcykeln i G1-Sfasen 

och checkar om DNA är ok, en sorts kvalitetskontroll.) Efter initiering fodras en promovering 

för att cancer skall utvecklas till det tredje stadiet kallat progression. Cancersjukdomar räknas grovt 

att till ca 80 % bero på yttre orsaker (som tex rökning, UV-strålning) och det är dessa faktorer som 

bidrar just till promoveringen förutom vilken cancern skulle sas kvävas i sin linda. Också här kan 

genetiska faktorer spela in; tex, beträffande hur väl cellens reparationsmekanismer fungerar. Med 

stigande ålder försämras också reparationsförmågan (en teori (Lane 2003) är att mitokondrierna 

alltmer läcker oxidanter vilka i sin tur skadar bla DNA), vilket återspeglas i att den totala incidensen 

I för malign tumör (om man bortser från reproduktionsrelaterade cancerformer) växer starkt med 

ungefär fjärde potensen av åldern t i intervallet 10 - 70 år (incidensen är kring 1000 /100000 vid en 

ålder strax över 60 år), 

I ≈k⋅t 4 

Man på senare tid funnit cancerformer där suppressorgener inte är muterade, eller där onkogener är 

inaktiva. En annan iakttagelse är att för vissa cancerformer är det bara ett hundratal cancerceller som 

har förmågan att inducera metastaser. Det har därför framkastats idéer om att cancercellens 

uppkomst bottnar i en instabilitet. Normala celler utsätts i snitt för en mutation under sin livstid, 

medan cancerceller kanske genomgår tiotusen eller upp till hundratusen mutationer. När celler 

utsätts för stress (tex gifter i tobaksrök) så kan mutationer ge cancercellen övertag gentemot 

normala celler som dukar under bla genom apoptos. I vanliga fall skulle de normala cellerna 

utkonkurrera cancercellerna, men en stress-situation kan ge cancercellerna en fördel. 

Vaskularisering av tumör. Illustration 

från A R A Andersons (univ. of 

Dundee) websajt, en forskare som 

modellerar bla tumörer mha 

reaktions- diffusions-ekvationer. 



Cancercellens kärna har också beskrivits som ett kromosomalt kaos med hög kärn/plasma-kvot, 

samt en hyperkromatisk kärna med stora nukleoler. Cancerceller kan tex ha dubbla antalet 

kromosomer och flera kärnor och i övrigt kännetecknas av pleomorfism. Peter H Duesberg 

förespråkar en teori som tar fasta på kromosomavvikelserna (aneuplodi) som grundorsaken till 

cancer istället för genmutationer och som skulle ge cancercellen övertaget gentemot normala celler. 

Om denna teori stämmer så innebär det att kurativa åtgärder (såsom kirurgi och strålbehandling) kan 

baseras på kromosomanalys (som komplement till morfologisk analys). Kromosomanalys av 

enskilda celler används faktiskt för att tex bedömma cancerns malignitet. Mansury & Deisboeck 

(2004) ställer i utsikt en modell vars parametrar kan kalibreras ”on real gene-expression profiling 

data from biopsy specimen to eventually predict macroscopic tumor growth dynamics more 

accurately by adding molecular data to structural information”. 

Matematiska modeller - exempel 

Sedan 70-talet har man försökt med hjälp av matematiska modeller undersöka tumörernas tillväxt, 

även om de tidigaste ansatserna går tillbaka på Hill (1928). De klassiska metoderna har varit ganska 

begränsade eftersom man hamnat att göra drastiska förenklingar för att erhålla analytiskt trakterbara 

modeller. Nyare metoder som baseras på numeriska datorberäkningar har inte samma begränsningar. 

I det följande gör vi några axplock bland varierande sorts modeller. 

DNA 

c 

k g 

d 

S 

m 

P53-dynamik. Efter Tiana et al. 2002. 

En typ av modeller koncentrerar sig på gendynamiken och reaktionskinetik. Tex G Tiana, M H 

Jensen och K Sneppen (2002) har uppställt en schematisk modell för hur Tp53-genen samverkar 

med en gen mdm2 vid induceringen av apoptosen (se bilden ovan). Deras analys visar att kritiska 

parametrar är fördröjningen (som beror på att RNA-transkriptionen tar tid), samt attraktionen 

mellan p53-protein och mdm2-protein; en större attraktion visades befrämja apoptos i motsats till 

tidigare antaganden vii . 

Ansatser som utgår från cellernas ”spelregler” kan formuleras matematiskt tex i sk LISA-modeller 

(local interaction simulation approach). Med dylika modeller kan man studera hur cancern övergår 

(”fastransformation”) från latent stadium till metastaserande stadium eller omvänt, och hur detta 

beror av medicindoserna och immunsystemet, samt tex hur pass kritisk roll angiogenesen har för 

tillväxten (Delsanto et al. 2000; Scalerandi and Peggion (2002)). Modellerna baserar sig alltså på 

2D- eller 3D-gitter där varje punkt upptas av så och så många celler som antingen är cancerceller, 

F Borg (borgbros@netti.fi) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby) 

p 

k 

b 

a 

k 

pm 

a


nekrotiska celler (döda), friska celler eller någon annan typ av celler. Det handlar inte alltså om 

någon geometrisk modell av tumörer. Sedan faställer man tillgång på näring, hur effektivt de olika 

cellerna upptar näring (bindning) och hur snabbt de konsumerar den; förekomst av celldöd (apoptos, 

tillexempel pga näringsbrist då bundet järn faller under en viss tröskelnivå; järn är bla nödvändig för 

DNA-tillverkning och därmed celldelningen), celldelning (mitos), samt migration/diffusion av 

celler (som söker sig till ”grönare betesmarker”). Formulering av cellernas ”spelregler” leder till ett 

system av iterationsekvationer som uppdateras för varje tidssteg (Scalerandi et al. 1999). Tex antalet 

cancerceller c vid en nod i uppfyller en iterationsekvation av typen (i det enkla fallet med ett enda 

näringsämne såsom järn) 

ci ,t1=ci ,t1 – r ci ,tQ D – qi ,tr qi ,t−ci ,tQ M 

Här betecknar Q Heavisides trappfunktion, q är näringsmängden per cell, QD törskelvärde för 

näringskoncentrationen under vars nivå cellen dör; överskrider q tröskelvärdet QM så kan cellen 

däremot dela sig. Talen r och r´ är slumptal mellan 0 och 1 som uppdateras vid varje tidssteg. 

Tillkommer ett antal andra ekvationer som beskriver diffusion och näringskoncentrationen. 

Simuleringar av systemet (300 300 gitter) visar att näringstillförseln definierar en kritisk 

parameter; vid vissa tröskevärden övergår systemet från latent stadium till obegränsad tillväxt. 

Dylika tröskelvärden påverkas i sin tur av hur effektivt cancercellerna kan binda näringsämnen; en 

faktor som kan influeras med mediciner som tex antikroppar mot transferrinreceptorer och vars 

effekt därför kan simuleras mha modellen. Ferreira et al. (2002) presenterar en hybridmodell för 

prevaskulär tillväxt inte helt olik Sclerandi et aliis (1999) modell, men där diffusionen av 

näringsämnena beskrivs av differentialekvationer istället för differensekvationer. 

I Ferreira-modellen har vi tre typer av celler: normala (n), cancerceller (c) och döda celler (d). 

Medan varje gitterpunkt kan upptas av högst en d- eller n-cell, så finns det inga begränsningar för cceller 

(sc(x) = 0, 1, 2, ....). Två slags näringsämnen antas vara förhanden, ett essentiellt ämne N som 

behövs för cancercelldelning (bygga upp DNA-kopior), samt ett ämne M för cellernas basala 

metabolism. Diffusionsekvationen för N skrivs tex 

∂ N x ,t 

=D ∇ 

∂ t 

2 N x ,t− N x ,t n x ,t− N N x ,t c x ,t 

Andra termen i högra ledet beskriver de normala cellernas upptagning av N, medan den sista termen 

beskriver cancercellernas konsumtion av N, faktorn lN anger hur mycket ”hungrigare” cancercellerna 

är jämförda med de normala cellerna. Motsvarande ekvation uppställs för M. Sannolikheten för 

c-celldelning ges av en Gaussisk funktion 

2 

N 

P div x=1 – exp− c div 

Alltså, desto mer N-näring per c-cell desto större sannolikhet för mitos (qdiv är justerbara parameter). 

Celldelning i en punkt x betyder att 

c x c x1 



Motsvarande uttryck uppställs för sannolikhet för celldöd och migration av c-celler till 

grannpunkter. Vid simulering använde författarna en 500 500 gitter med en kapillär längs y-axeln 

(x = 0) som genererar näring N och M med konstant hastighet. En c-cell placeras som ett ”frö”på 

300-punkters avstånd från kapillären. Periodiska gränsvillkor används för ovan- och underkanten, 

medan Neumann-gränsvillkor tillämpas (vsiavis N och M) sidledes. Om man vid tiden t har NC(t) 

stycken c-celler så väljer man för nästa tids-steg värdet Dt = 1/NC(t) samt väljer NC(t) stycken cceller 

slumpmässigt och genomför mitos/död/migration enligt specifierade sannolikheter, varefter 

N- och M-värdena uppdateras genom att lösa diffusionsekvationerna (relaxerade) i en 20 20punkters 

omgivning centrerad på den uppdaterade gitterpunkten. En intressant omständighet är att 

denna 2D-modell förefaller kunna reproducera Gompertz-tillväxkurvan (se not v). Emellertid verkar 

modellen inte kunna beskriva cellmigrationen varför författarna modifierade modellen genom att 

införa en tillväxtfaktor GF (som utsöndras av c-cellerna) vid sidan av näringsämnena N och M. 

Sannolikheten för en migration x y får i modellen formen 

N xG xG y−G x 

P mov x , y=1 – exp 

mov 

förutsatt att G(x) G(y); dvs, migration sker i riktningen minskande GF-koncentration. Dylika 

modeller är självfallet i hög grad schematiska men tanken är att de möjligen kan beskriva en sorts 

”effektiv” form av cancerdynamiken som kan härledas genom en mer detaljerad teori; nämligen, 

dylika modellexempel inger förhoppningar om att sådana detaljerade härledningar faktiskt kan ha 

utsikter att lyckas. 

Det finns självfallet en mängd andra typer av diskreta modeller eller hybridvarianter. Tex Turner 

och Sherratt (2002) använder en variation av Potts-modellen (de bygger vidare på Stott et al. 1999), 

som är bekant från fysiken, för att modellera en invasion av cancerceller. En Hamilton-funktion 

beskriver interaktionen mellan gitterpunkter som tillhör olika celler, eller den extracellulära 

matrisen (ECM), och en Metropolis-typ Monte Carlo (MMC) algoritm används för att nå en 

minimi-energi-konfiguration för systemet. Hamilton-funktionen skrivs som 

H =∑∑ i , j k ,l 

J i , j , k ,l 1 − i , j , k ,l∑ 

v −V T 2 

där sij = skl om gitterpunkterna (i, j) och (k, l) tillhör samma cell och t(sij) = t(skl) ifall 

gitterpunkterna tillhör celler av samma typ (normal, cancer). Den sista termen beskriver ”elastisk 

energi” som beror på skillnaden mellan cellens normala ej-deformerade (target area) volym VT och 

dess deformerade volym (från Stott et al. 1999 som studerade 3D-fallet). För att beskriva 

cellmigrationen antas området till en början ha en likformig fördelning av extracellulära matris 

(ECM) proteiner. Vid varje iteration låter man minska ECM-koncentrationen fij i punkten (i, j) 

enligt 

f ijt1= f ijte −k 

ifall punkten gränsar till en cell (k = kn) eller befinner sig i en cell (k = ki > kn > 0) (detta beskriver 

den proteolytiska nedbrytande aktiviteten hos invaderande celler viii ) och som i annat fall lämnas 

oförändrad. Ändringen av energin vid iterationen/uppdateringen (i, j) (k, l) får en (haptotaxisk) 



tilläggsterm 

H i , j=k H f k ,l− f i , j 

som ger upphov till migration (via haptotaxis) längs EMC-gradienten. Simuleringar (200 200 

gitter) startade med 10 celler i övre kanten med volymerna (VT) av 20 punkter, samt en likformig 

EMC-fördelning. Gränsvillkor är noll-flöde vid ovankanten och nedre kanten, samt periodiskt 

gränsvillkor sidledes. Vid simuleringen studerar man hur cellerna tränger in i EMC-regionen och 

invasionens beroende på de olika kopplingstermernas relativa storlek; tex, kopplingskonstanten Jc- 

ECM som kvantifierar adhesionen mellan cell och ECM, eller kopplingskonstanten Jc-c för cell-cell 

adhesion. Invasionens penetreringssdjup motsvarar den kliniska parametern Breslow-djupet som vid 

melanom (hudcancer) beskriver hur långt cancern penetrerat (mm) i dermis (läderhuden) och som 

ger ett mått på sannolikheten för metastasering. Ett resultat av modellen är att cell-ECM adhesionen 

spelar en större roll än styrkan hos cell-cell adhesionen (i motsatts till vad tycks ha varit den 

allmänna uppfattningen). Författarna understryker att deras modell kan analysera cellrörelsen 

inklusive dess stokastiska komponenter (Brownsk rörelse) till skillnad från många konkurrerande 

modeller. (Emellertid, modeller som inkluderar diffusion beaktar ju därmed också indirekt Brownsk 

rörelse av vilken diffusionen är ett uttryck.) Senast i detta skede kan man undra över att en helt 

statistisk teori som söker minimienergikonfigurationer antas beskriva tidsutvecklingen hos det 

dynamiska systemet (som ju skulle fodra en integrering av Hamilton-ekvationerna). Idén med 

MMC-algoritmen (för en introduktion se tex Thijssen 1999 kap. 10) är att konstruera en Markovkedja 

... xn, xn+1, .... av konfigurationer x vilken asymptotiskt närmar sig Boltzmann-fördelningen, 

H x 

− 

k T 

x∝e 

Således, MMC-simuleringen visar inte tidsutvecklingen, utan genererar en Boltzmann-fördelad 

räcka mha vilken man kan beräkna diverse stationära medelvärden (såsom magnetisering i 

magnetismmodellerna). Det är möjligt att ett ”realistiskt” val av uppdateringsreglerna kan få MMCsimuleringen 

att också approximera en tidsutveckling, men detta varken diskuteras eller ännu 

mindre visas i de citerade arbetena. Vad modellerna kan visa är exv hur invasionsgraden beror av 

parametervalen; resultaten borde alltså avbildas som tex graden av invasion vs parametervalen i 

analogi med magnetiseringsmodellerna där magnetiseringen (M) avbildas som en funktion av yttre 

fältet H (en kontrollvariabel) eller temperaturen T. Utvecklingen under MMC-simuleringen har 

slående likheter med experimentella tillväxtkurvor, såsom demonstreras av Stott et al. (1999), varför 

de vore av intresse att studera ifall MMC-simulering under vissa förhållanden teoretiskt faktiskt kan 

bevisas efterlikna en tidsutveckling. 

Andersen och Mackey (2001) beskriver en modell för cellcykeln med avsikt att optimera kemoterpi 

genom sk ”kronoterapi”; dvs, medicineringen ges enligt ett speciellt tidschema för att attackera 

cancercellerna då de är som mest sårbara (”resonans”): ”Given a cell population in which all cells 

divide at the same age, a single dose of chemotherapy kills cells in a specific age range. These cells 

will not produce any daughter cells and if the next dose is administered where these daughter cells 

would have been suspectible to chemotherapy, a minimal kill is observed”. En alarmerande slutsats 

i deras artikel är att för alla de traditionella kemoterapier de studerat ”the protocols are more 

destructive to the normal cell population than they are to the leukemic population”. Modellen är av 

typ populationsmodell och utgår från cellcykelns stadier (se exv Keener & Sneyd 1998: kap. 13): 



● G0 (vila) 

● G1 (duplicerar cellorganeller) 

● S (DNA-duplicering) 

● G2 (proteinsyntes) 

● M (mitos, celldelning) 

Med N (”nonproliferating”) betecknar vi antalet celler i stadierna G0 + G1 medan P (”proliferating”) 

betecknar antalet celler i stadierna S + G2 + M . Tillväxtekvationerna skrivs då som 

med 

˙N =− N − N N 2 e − N N 

˙P=− P N N −e − N N 

n 

N =0 n N n och N t=N t− . 

I högra ledet av N-ekvationen anger första termen bortfall av celler i N-fasen, följande term anger 

utflödet pga av att celler övergår i P-fasen, medan sista termen anger tillströmningen pga 

celldelning (ger faktorn 2) där en tidsfördröjning t har beaktats (tiden för P-fasen). Uttrycket för 

reaktionshastigheten b(N) kallas för Hills ekvation och används inom enzymkinetiken; n är en 

exponent (författarna använder n = 3) som beskriver graden av kooperativitet (Keener & Sneyd 

1998: s. 13). Effekten av cytostatikadoser som dödar celler i P-fasen kan beskrivas genom en 

tidsberoende g-faktor, g = g0 + gc(t), varvid exponent-termerna i ekvationerna ersätts av 

exp− t 

0 – ∫ cudu t− 

som anger bortfallet av celler under P-fasen. Ifall cytostatika påverkar cellerna endast i vissa 

delfaser såsom S eller M, ersätts P-ekvationen med en ekvation för S och en ekvation för M, enligt 

samma modell. Efter extraktion av parametervärden från empirisk data (skilda värden för normala 

och maligna celler), och av formerna för gc(t) för olika cytostatika (Ara-C, Idarubicin, 

Daunorubicin, osv), är det sedan möjligt att simulera olika doseringsregimer. Tex om medicin ges 

med en viss tidsintervall TP kan man avbilda tillväxthastigheterna för normala och maligna celler 

som funktion av tidsintervallet TP. En viktig slutsats enligt författarna jämfört med tidigare studier 

är att deras modell, användande realistiska parametrar, inte visar inte på något optimalt doseringsschema. 

Problemet är att maligna celler påverkas mindre av cytostatika än normala celler (gkoefficienten 

för maligna celler borde vara ca dubbelt större än för nomala celler innan man kan nå 

ett stationärt tillstånd utan cancerceller). När den normala cellpopulationen minskar ökar de 

rekryteringen - till skillnad från de maligna cellerna - från vilofasen G0 till P-fasen vilket utsätter 

dem för cellgifterna. Eftersom kombinationsbehandlingar i praktiken verkar ha bäst effekt vore det 

viktigt att utvidga modellen för att ta kombinationseffekter med i beräkningen. Författarna påpekar 

att deras modell tillsvidare ej heller innefattar växelverkan mellan cellerna. Erren et aliis (2003) 

undersökning antyder fö på annan sorts koppling mellan periodicitet och cancer som anknyter till 

”biorytmer”. De har introducerat begreppet ”chronodisruption” som syftar på en störning av den 

naturliga dygnsrytmen där ljuset (och dess frånvaro) som kontrollfaktor har en väsentlig roll. 



Kopplingen till cancer är bla via hormonet melatonin (utsöndras av tallkottkörteln) som har visats 

ha onkostatiska egenskaper och förmodas motverka cancer bla genom att skydda mot DNA-skador. 

Normalt stiger nivån av melatonin i mörker men tex användningen av artificiella ljuskällor (eller 

arbeten i nattskifte) kanske sätter denna dynamik delvis ur spel. 

Som ett sista exempel kan vi nämna en fenomenologisk modell baserad på ”inversa metoder” 

(Gatenby et al. 2002). I det enklaste fallet betraktar vi två cellpopulationer: N (normala) och T 

(tumörceller), vars utveckling antas beskrivas av Lotka-Volterra-ekvationer (som kan enkelt 

generaliseras för att omfatta flera celltyper), 

∂ N 

∂t =r N N 

∂T 

∂t =r T T 

1 −N 

K N 

1 −T 

K T 

– b NT T 

K N 

– b TN N 

K T 

D N ∇ 2 N 

D T ∇ 2 T 

Vi har alltså logistiska tillväxtfunktioner (vilket gör ekvationerna nästan identiska med Fisherekvationen 

för genselektion), N-T-växelverkan (konkurrens) samt diffusion (invasion) av cellerna. 

Denna modell antas kunna beskriva tex den typiska vågutbredningen (”travelling waves”) av 

invaderande celler. Den stationära lösningen N = KN och T = 0 motsvarar det önskvärda fallet med 

enbart normala celler. Frågan är i vilken mån terapier kan modifiera parametervärdena uttryckta i 

modellen så att systemet når denna tumörfria lösning samtidigt som lösningen är globalt stabil. 

Kravena är att (följer via linearisering) 

bTN K N 

1 (konvergens) 

K T 

bNT K T 

1 (global stabilitet) 

K N 

Ifall dessa två villkor är satsifierade så är det omvänt de normala cellerna som ”invaderar” 

tumörerna (ersätter dem) med en utbredningshastighet (se exv Britton 2003: §5.6) 

c N T≥2 r N D N 1 − b NT K T 

K N 

Enligt denna modell är det signifikanta inte att minska tumörtillväxthastigheten (rT) utan att minska 

tumörens tillväxtkapacitet KT (tex genom att hindra vaskulariseringen), samt minska bNT (tex minska 

tumörens förmåga att avge proteaser eller åstadkomma försurning genom jäsning) och öka bTN 

(förstärka immunresponsen). Författarna menar att trots modellen är ganska grov understryker den 

det faktum att tumörer inte kan eradikeras genom cellgiftbehandling enbart (eftersom detta fodrar att 

man når 100% effekt, T = 0, annars förblir dT/dt > 0) utan det behövs en ändring i dynamiken 

(parametervärdena); dvs, en kombinationsbehandling så att vi når området med en stabil T = 0 

lösning. 



Diskussion 

Allmänt kan sägas att analytiska modeller kan ge generella resultat om tex kritiska parametervärden, 

å andra sidan har numeriska modeller såsom cellulära automater fördelen att det är tämligen enkelt 

att infoga nya mekanismer i modellen. Med hybridvarianter kan det vara möjligt att kombinera 

fördelarna hos dem båda. En central målsättning för cancerdynamiska modeller är att kunna infoga 

element i modellerna som ger en realistisk beskrivning av processer och element som innefattar 

angiogenes, vaskularisering, haptotaxis, kemotaxis, adhesion, proteolys, försurning, apoptos, 

mekaniskt tryck (kan tex leda till vaskulär kollaps, eller stimulerar angiogenes), metabolisering, 

cellcykel, tillväxtfaktorer (growth factors, GF), oxidativ stress och kontaktinhibitation, för att 

nämna några av de mest centrala faktorerna. Kunde man med modellers hjälp exempelvis få en 

fingervisning om det går att selektivt ”svälta” ut cancern? (Det finns tex rön som visar att 

cancerceller är mer beroende av aminosyran glutamin än normala celler, varför en tanke har varit att 

minska på glutaminintaget i kombination med dosering av ett glutaminas för att sålunda svälta 

cancercellerna. Den sk TRIB-behandlingen baseras på denna idé (se Arstila 1999).) 

Goda modeller kan på sikt vara till hjälp när det gäller att optimera scheman för cytostatikabehandling 

och uppläggningen av kombinationsbehandlingar som också inkluderar immunterapi, sk 

biologisk behandling och ”mjuka metoder”. Det är också möjligt att dynamiska modeller kan 

komma att kasta ljus över orsakerna till cancer, om vilka faktorer eller kombinationer av faktorer 

som är avgörande för dess uppkomst. Även om varje cancerfall är unikt är det ändå sannolikt att det 

endast är ett begränsat antal faktorer, som det gäller att lista ut och i mån av möjlighet åtgärda, vilka 

är utslagsgivande för dess utveckling. 

Litteratur och noter 

Matematiker och fysiker som intresserar sig för bio-matematik/fysik hamnar att bekanta sig med 

”medi/bio-lingo” som underlättas av att latin/grekiska nyttjas som internationellt terminologiskt 

grundval. En rekommendabel svensk medicinsk ordbok är Bengt I Lindeskogs Medicinsk Terminologi 

(Nordiska Bokhandelns Förlag 1996), och dess ficklexikonvariant Medicinsk Miniordbok (5. 

uppl. 1999). En finsk medicinsk ordbok, också med svensk ordlista, är W Nienstedt (red): Lääketieteen 

Termit (4. uppl. Duodecim 2002). 

1. Adam J A & Bellomo N (eds): A Survey of Models for Tumor-Immune System Dynamics. 

Birkhäuser 1996. 

2. Andersen L K & Mackey M C: ”Resonance in periodic chemotherapy: A case study of acute 

myelogenous leukemia”. J. of Theoretical Biology 209 (2001) 113-130. 

3. Araujo R P & McElwain D L S: ”A history of the study of solid tumour growth: The contribution 

of mathematical modelling”. Bulletin of Mathematical Biology. (Article in press 2003.11.002.) 

4. Arstila A: Voita Syöpä! Syövän Uudet Hoitomuodot. Malva Oy 1999. 

5. Bernards R: ”Cues for migration”. Nature 425 (2003) 247 – 248. 

6. Britton N F: Essential Mathematical Biology. Springer 2003. [Kap. 8 behandlar kort ”Tumour 

modelling” på basen av diffusionsekvationer.] 

7. Cancer Modelling and Simulation Network (inom ”EU Fifth Framework”): 

http://calvino.polito.it/ ~biomat/RTN.html . På sajten hittas gruppens online publikationer. En 

färsk bok som ansluter sig till dessa är Perziosi (2003). 

8. Daune M: Molecular Biophysics. Structure in Motion. Oxford University Press 1999. 



9. Delsanto P P et al.: ”Analysis of a 'phase transition' from tumor growth to latency”. Physical 

Review E Vol. 62 No. 2 (2000) 2547 – 2554. 

10.Erren T C, Relter R J & Piekarski C: ”Light, timing of biological rythms, and chronodisruption 

in man”. Naturwissenschaften 90 (2003) 485 – 494. 

11.Ferreira S C, Martins M L and Vilela M J: ”Reaction-diffusion model for the growth of avascular 

tumor”. Physical Review E 65 (2002) 021907. 

12.Gatenby R A, Maini P K & Gawlinski E T: ”Analysis of tumour as an inverse problem provides 

a novel theoretical framework for understanding tumour biology and therapy”. Applied 

Mathematics Letters 15 (2002) 339-345. 

13.Gibbs W W: ”Untangling the roots of cancer”. Scientific American, July 2003. (Tillgänlig på 

webbadressen www.sciam.com); ”The unseen genome: Gems among the junk”. Sci. Am., 

November 2003; ”The unseen genome: Beyond DNA”. Sci. Am., December 2003. 

14.Harris H: ”Putting on the brakes”. Nature 427 (2004) 201. 

15.Hill A V: ”The diffusion of oxygen and lactic acid through tissues”. R. Soc. Proc. B 104 (1928) 

39-96. 

16.Joensuu H, Roberts P J & Teppo L (eds): Syöpätaudit. Duodecim 1992. (Ny uppl. 2003). 

17.Keener J & Sneyd J: Mathematical Physiology. Springer 1998. 

18.Kimmel M, Swierniak A & PolanskiA: ”Infinite-dimensional model of evolution of drug 

resistance of cancer cells”. J. of Mathematical Systems, Estimation, and Control 8, 1 (1998) 1 – 

16. 

19.Lane N: ”A unifying view of aging and disease: the double-agent theory”. J. of Theoretical 

Biology 225 (2003a) 531 – 540. 

20.Lane N: Oxygen. The Molecule That Made the World. Oxford University Press 2003b. 

21.Mansury Y & Deisboeck T S: ”Simulating 'structure-function' patterns of malignant brain 

tumors.” Physica A 331 (2004) 219 – 232. 

22.Mentlein R & Held-Feindt J: ”Angiogenesis factors in gliomas: a new key to tumour therapy”. 

Naturwissenschaften 90 (2003) 385- 394. 

23.Olsson H: Tumörsjukdomar. Studentlitteratur 1996. (I anslutning till boken finns också 

Tumörsjukdomar CD-Rom. Bilder med praktikfall. Studentlitteratur 1998.) 

24.Perumpanani A J & Norbury J: ”Numerical interactions of random and directed motility during 

cancer invasion”. Mathematical and Computer Modelling 30 (1999) 123 – 133. 

25.Perumpanani A J et al.: ”A two parameter family of travelling waves with a singular barrier 

arising from the modelling of extracellular matrix mediated cellular invasion”. Physica D 126 

(1999) 145 -159. 

26.Preziosi L: Cancer Modelling and Simulation. CRC Press/Chapman 2003. 

27.Rotschild B M et al.: ”Epidemiologic study of tumors in dinosaurs”. Naturwissenschaften 90 

(2003) 495 – 500. 

28.Scalerandi M & Peggion F: ”Properties of a 'phase transition' induced by antiangiogenetic 

therapeutical protocols”. Physical Review E 66, 031903 (2002). 

29.Scalerandi M et al.: ”Avascular and vascular phases in tumor cords growth”. Mathematical and 

Computer Modelling 37 (2003) 1191 - 1200. 

30.Scalerandi M et al.: ”Nutrient competition as a determinant for cancer growth”. Physical Review 

E Vol. 59 No. 2 (1999) 2206-2217. 

31.Staller P et al.: ”Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel-Lindau tumour 

suppressor pVHL”. Nature 425 (2003) 307 – 311. 

32.Stott E L, Britton N F, Glazier J A & Zajac M: ”Stochastic simulation of benign avascular 

tumour growth using the Potts model”. Mathematical and Computer Modelling 30 (1999) 183 

-198. 

33.Swierniak A et al.: ”Modelling growth of drug resistant cancer populations as the system with 



positive feedback”. Mathematical and Computer Modelling 37 (2003) 1245 – 1252. 

34.Taiz L & Zeiger E: Plant Physiology. 3. ed. Sinauer Associates 2002. 

35.Thijssen J M: Computational Physics. Cambridge University Press 1999. 

36.Tiana G, Jensen M H & Sneppen K: ”Time delay as a key to apoptosis induction in the p53 

network”. Cond-mat/0207236 (9 Jul 2002). 

37.Turner S & Sherratt J A: ”Intercellular adhesion and cancer invasion: A discrete simulation using 

the extended Potts modell”. J. Theoretical Biology 216 (2002) 85 – 100. 

38.Warburg O: The Metabolism of Tumors. Constable Press 1930. 

39.Whelden T H: Mathematical Models in Cancer Research. Hilger 1988. 

40.von Eschenbach A C: The Nation's Investment in Cancer. A Plan and Budget Proposal for 

Fiscal Year 2005. (Prepared by the Director of National Cancer Institute.) US Department of 

Health and Human Services, National Institute of Health 2003. 

( http://www.nci.nih.gov/pdf/nci_2005_plan ) 


i) Se http://www.mote.org/~rhueter/sharks/cancer.phtml (Sharks and cancer, Mote Marine 

Laboratory). Bland orsaker till hajars goda förmåga att mota cancer antas vara deras extremt 

effektiva immunsystem. Hos däggdjuren produceras ”renhållningscellerna”, lymfocyterna, i 

benmärgen med en viss fördröjning. Hajen saknar skelettben, istället mognar immuncellerna direkt i 

blodet. Hajen har en enda sorts immunoglobintyp (IgM), mot människans fem Ig-klasser, men som 

finns i en desto högre koncentration i blodet. ”In sharks, the immune cells are produced in the 

spleen, thymus, and in unique tissues associated with the gonads and esophagus. Our studies at 

MOTE in collaboration with researchers at Clemson University have determined that a significant 

number of immune cells in these animals actually replicate (divide and mature) as they circulate in 

the bloodstream. Immune cells already in the shark's blood may be available to respond without a 

lag period, resulting in a more efficient immune response” (Carl Luer citerad i National Geographic 

News August 20, 2003, http://news.nationalgeographic.com/news/). En utmaning för dem som 

sysslar med modellering av cancerdynamik. 

I en intressant studie (Rotschild et al. 2003) av ca 10000 fossila dinosaurieben från 700 individer 

mha fluoroskopi fann man tecken på tumörer (hemangiom, blodkärlssvulst) endast hos familjen 

Hadrosaurie (anknäbbsdinosaurier). I endast ett fall (Edmontosaurus) påträffades tecken på malign 

tumör. Någon accepterad förklaring till varför just hadrosaurierna hade en viss mottaglighet för 

tumörer har man inte men deras diet innehöll tex tallbarr som man vet kan vara karcinogen. En 

annan idé sammanhänger med rönen är att hadrosaurierna hade en något annorlunda fysiologi (var 

endoterma). För en populär rapport om ”dinocancer”-studien se 

http://dsc.discovery.com/news/briefs/20031020/ dinocancer.html . 

Hajar är trots allt inte absolut immuna mot cancer; ett 40-tal fall av cancer hos hajar har rapporterats 

(”Sharks do get cancer”, Science 14 April 2000: 259). Hajens brosk förefaller också producera 

ämnen som motverkar vaskularisering kring cancerceller. Boken Lane & Comac: Sharks Don't Get 

Cancer (Penguin 1992) har antagligen haft sin andel att popularisera föreställningen om hajarnas 

motståndskraft mot cancer. Boken har bla kritiserats för att vara ett reklamploj för (overksamt?) 

hajextrakt som författarna säljer (Benefin se http://www.lanelabs.com/ Products/ 

BeneFin/index.htm ), samt att den bidrar till onödig jakt på hajar. Renny Harlins ”monsterfilm” 

Deep Sea Blue (1999) kan också ha medverkat till uppmärksamheten kring temat hajar och cancer. 

Händelserna i filmen tilldrar sig på en forskningsstation ute till havs där man försöker extrahera 

cancermedicin från genmodifierade hajar. 

ii) Gibbs (2003 julinumret) innehåller översikt av cancerforskningen. Läsvärda är också Gibbs' 

artiklar (2003 Nov. och Dec.) som berättar om en sorts pågående ”revolution” inom biologin; 

nämligen, man inser alltmer att generna endast omfattar en del (kanske 50 %) av ”informationen” 

som finns i DNA. Sedan länge har det varit känt att generna endast utgör en bråkdel av DNA 

(kanske 2%), resterande delar (introner) har avfärdats som ”skräp” (junk DNA). Enligt 

standardteorin styrs cellens liv av generna som via transkription alstrar proteiner vilka reglerar 

cellprocesserna. (Generna kan indentifieras i DNA genom att de avgränsas av specilla stopp/start 

sekvenser.) Emellertid har en ny bild börjat framträda: en stor del av DNA agerar inte genom att 

koda proteiner utan genom RNA (man talar därför om ”RNA-gener”) som i sin tur tex kan reglera 

geners aktivitet bla via sk antisense RNA, riboswitchar och mikroRNA. Därtill framkommer alltfler 

reglermekanismer som inte har sin grund i DNA utan i kromosomstrukterna utanför DNA 

(epigenetiska faktorer). I inaktivt läge är DNA hoppackad genom att vara tvinnad kring 

histonproteiner. Det finns troligen en ”histonkod” som också reglerar genernas aktivitet (kan 

inhibera eller amplifierar närliggande gener). Ifall acetyl binds till något ställe på histonen verkar 

denna öppna motsvarande DNA-sektion för transkribering. Metylisering av DNA är å andra sidan 

en mekanism som inhiberar gener. Vi finner alltså att kromosomerna agerar åtminstone på tre 

nivåer: gener, RNA-gener, och epigenetiska faktorer. De två senare nivåerna förmodas också ha en 

stor relevans för cancer. (De förklarar också en del av svårigheterna med kloning: det räcker 

nämligen inte med att överföra intakt DNA för att åstadkomma en livsduglig individ. Lane (2003b)

påpekar vidare att vid kloning överförs i regel gamla nedslitna mitokondrier vilket innebär att den 

klonande individen sannolikt åldras i förtid.) Bristande metylisering av DNA förmodas kunna 

initiera cancer, men problemet kompliceras genom att ”goda” gener såsom suppressorgener är 

istället metyliserade. Således, en tanke är att använda en medicin som demetyliserar generna i 

förhoppningen om att suppressorgenernas positiva effekter dominerar. En hoppfull aspekt i 

sammanhanget är, att i den mån cancer beror av extragenetiska faktorer, desto större möjligheter 

finns det att ingripa terapeutiskt eftersom ”felen” då inte är ”hardwired” i DNA-generna. Hur som 

helst torde det vara klart att tvärvetenskapliga ansatser med bidrag från fysiker och matematiker 

också kan bidra till att reda ut detta komplicerade icke-linjära nätverk av återkopplingsmekanismer. 

Viss erfarenhet finns redan av proteiners tertiära strukturer, kondenseringsmekanismer, 

konformeringar osv (se tex Daune 1999), men dessa kunskaper måste integreras med en sorts 

systemanalys. 

iii) En omfattande lista på olika cancerformer hittas exv på Karolinska Institutets webbsida 

http://www.mic.ki.se/Diseases/C04.html, liksom National Cancer Institutes websida http:// 

cancer.gov/cancerinformation . Enligt Arstila (1999) har National Cancer Institute (US) lagt ut ca 

300 miljarder (”gamla”) mark under 26 år på cancerforskning. År 1971 tillkom National Cancer Act 

och president R Nixon proklamerade att cancer kommer inom fem år att vara en övervunnen 

sjukdom. NCI:s budgetförslag och projektplan för 2005 äskar om anlag som totalt uppgår till 

$6,211,000,000. Rapportens underrubrik är: ”Our Challenge goal to the Nation: Eliminate the 

suffering and death due to cancer by 2015”. 

iv) Dieten antas har stor betydelse för cancerincidensen. År 1999 ordnades fö en internationell 

konferens i Tammerfors under rubriken ”Diet and prevention of cancer” ledd bla av Herman 

Adlercreutz som också leder Folkhälsans forskningsenhet för ”preventiv medicin, nutrition och 

cancer”. 

v) ”Oncologist Judah Folkman of Harvard University offers a holiday for two in the best hotel in 

Miami to any of his research students who can grow a tumour in the laboratory to more than two 

millimeters in diameter” (Britton 2003: 237). I den prevaskulära fasen (innan tumören bildar 

blodkärl) har tillväxten visats empiriskt tämligen exakt följa Gompertz-ekvationen (N är antalet 

tumörceller) 

dN 

dt 

=−b N log N 

K . 

Intuitivt kanske Bertalanffys modell hade verkat troligare som antar att tillväxten är proportionell 

till tumörens yta (N 2/3 ) medan celldödligheten är proportionell till antalet celler (N): 

dN 

dt 

=a N 

2 

3 −b N . 

Britton (2003) anmärker att det verkar saknas en tillfredsställande förklaring till Gompertztillväxten, 

men Ferreira et al. (2002) presenterar en tämligen färsk tillväxtmodell vars numeriska 

lösningar (300 300 gitter) visas följa Gompertz-kurvan. ”So, the present model reveals that the 

Gompertz law of growth for the cancer cell populations and tumor size is a robust emergent feature 

of cancer dynamics under nutrient competition” (ibidem). G Gompertz introducerade sin funktion 

ursprungligen i aktuariska sammanhang 1825 och den tillämpades på biologisk tillväxt först över 

hundra år senare (1832) av C P Winsor. 

vi) Staller et aliis (2003) undersökningar antyder att en och samma CXCR4-gen aktiverar både 

bildning av nya blodkärl och migration av celler under syrebrist. CXCR4 å sin sida aktiveras av

syrebrist eller mutationer av pVHL-gen. En dylik mutation kan förklara varför vissa cancerfall är 

speciellt maligna och metastaserar hastigt. Anti-angiogena terapier kan bli speciellt betydelsefulla 

för behandling av hjärntumörer (gliom) som har snabb spridning genom vaskularisering och där 

kirurgi eller bestrålning är därför tämligen ineffektiva (Mentlein & Held-Feindt 2003). Patienter 

med glioblastoma multiforme (GBM) brukar överleva endast 5 – 12 månader efter 

diagnostiseringen. 

vii) Bilden visar ett schematiskt diagram (efter Tiana et al. (2002)) för återkopplingsmekanismen 

som kontrollerar halten av p53-proteinet i cellen. Kryssen markerar att molekylerna lämnar 

systemet. En DNA-skada leder till att p53 inhiberar tillväxten och stänger av cellen. Normalt råder 

en dynamisk jämvikt sådan att p53 alstras med en konstant hastighet S; p53 stimulerar expressionen 

av genen mdm2 som binds till p53 och stimulerar dess sönderfall. Vid DNA-skada påverkas 

bindningen mellan p53 och mdm2 (genom fosforylisering av p53) som leder till ökad koncentration 

av p53 i cellen. I modellen förutsätts koncentration pm av p53-mdm2-komplexet vara i jämvikt med 

dess konstituenter genom dissociation som leder till ekvationen 

(a) p− p mm− p m=k p m 

där p betecknar den totala koncentrationen av p53 (p – pm är dess koncentration i fri form), k är 

dissociationskonstanten och m koncentrationen av mdm2. Likaså antas sannolikheten q för 

bildandet av genkomplexet p53/mdm2 vara i en jämvikt bestämd av dissociationskonstanten kg 

enligt: 

(b) p – p m1 – q=k g q 

Vidare är flödesekvationen för p given genom 

(c) 

dp 

dt =S – b p – a p m 

medan man antar att syntesen av mdm2 är proportionell till sannolikheten q (som löses ur (b)) med 

en tidsfördröjning t (pga transkriptionen): 

(d) 

dm 

dt =c 

pt−− pmt− – d⋅m 

k g pt− – pmt− Genom att lösa pm från (a) bildar (c) och (d) ett slutet system som kan studeras tex genom 

simulering. Körningar av modellen visar tex att fördröjningen t leder till oscillationer då 

dissociationskonstanten k minskar (vilket är detsamma som att bindningen mellan p53 och mdm2 

blir starkare). Mera information om p53 (och en online databas på p53-muationer) finns vid 

http://www.iarc.fr/p53/ (IARC TP53 Mutation Database), samt http://p53.curie.fr/ vid Institut 

Curie. 

viii) Av terapeutiskt intresse är naturligt förekommande proteasinhibitatorer (PI) som lär speciellt 

förekomma i soja och tomater (Arstila 1999). PI-derivat från soja studeras bla av Ann R Kennedy 

(http://www.med.upenn.edu/camb/faculty/cgc/kennedy.html) som på hemsidan också nämner om 

deras pågående forskning om grundämnet selens ev skyddande effekt mot bestrålningsskador (teorin 

är att selen stimulerar produktion av kinaserna ART och Chk2 som i sin tur utgör länkar i 

singalkedjan som reagerar på strålningsinducerade skador hos DNA).

Cancerdynamik - Saunalahti

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?