Cellsignalering vid Alzheimers sjukdom Så används ...

ett scenario i vilket en
förändrad signalöverföring
spelar en viktig
roll för igångsättandet
av den progressiva
neurodegenerationen i
Alzheimers sjukdom.
Figur 3 visar ett
schema som, även om
det är spekulativt, försöker
förklara hur en
störd neurotransmission
i G-protein-medierade
signalkaskader
liksom en förändrad
kalciumhomeostas
skulle kunna leda till
en rubbad APP metabolism
och hyperfosforylering
av tau.
Även den neurodegenerativa
kaskad som
initieras av mutationer
i APP- eller presenilin
1-genen passar in i detta
schema vilket skulle
betyda att en abnorm signalöverföring
också har betydelse för några av de mer
ovanliga familjära formerna av Alzheimers
sjukdom.
Referenser
1. Alzheimer, A. Über eine eigenartige
Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine
Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-
Gerichtliche Medizin 64, 146-148 (1907).
2. Bolla, L. R., Filley, C. M. & Palmer, R. M.
Dementia DDx. Office diagnosis of the
four major types of dementia. Geriatrics
55, 34-46 (2000).
3. Glenner, G. & Wong, C. W. Alzheimer's
disease: initial report of the purification
and characterization of a novel cerebro-
Figur 3. Teoretiskt schema som syftar till att förklara den centrala rollen av en förändrad
signalöverföring vid Alzheimers sjukdom.
vascular amyloid protein. Biochem Biophys
Res Comm 120, 885-890 (1984).
4. Brion, J. P., Flament-Durand, J. & Dustin,
P. Alzheimer's disease and tau proteins.
Lancet 2, 1098 (1986).
5. Grundke-Iqbal, I. et al. Microtubuleassociated
protein tau. A component of
Alzheimer paired helical filaments. J Biol
Chem 261, 6084-6089 (1986).
6. Hardy, J. A. & Higgins, G. A. Alzheimer's
disease: the amyloid cascade hypothesis.
Science 256, 184-185 (1992).
7. Anderton, B. H. & Lovestone, S.
Commentary: Trying to see the wood for
the trees-what are the questions to ask
about tau in relation to neurodegeneration?
Alz Dis Rev 1, 55-59 (1996).
8. Mills, J. & Reiner, P. B. Regulation of
amyloid precursor protein cleavage.
J Neurochem 72, 443-460 (1999).
9. Vestling, M. et al. Protein kinase C and
amyloid precursor protein processing in
skin fibroblasts from sporadic and familial
Alzheimer´s disease cases. Biochim
Biophys Acta 1453, 341-350 (1999).
Monika Vestling, Med Dr
Institutionen för klinisk neurovetenskap,
arbetsterapi och äldrevårdsforskning (Neurotec).
Sektionen för experimentell geriatrik
Karolinska Institutet
Monika Vestling tog examen som biomedicinsk analytiker i biokemi/medicinsk
kemi vid Umeå vårdhögskola 1988. Efter examen arbetade hon en kort tid på
institutionen för mikrobiologi, Försvarets forskningsanstalt (FOA) i Umeå, där
hon hade gjort sitt examensarbete. Efter en längre resa till Asien flyttade hon till
Stockholm och började arbeta på institutionen för bakteriologi, Statens bakteriologiska
laboratorium (SBL). Där stannade hon i drygt ett år innan hon 1990
började arbeta på Neurotec, Karolinska institutet. År 1996 registreras som doktorand
på KI och i december 2001 disputerade hon på en avhandling med titeln:
Alzheimer’s disease mutations and cellular signalling.
Denna artikeln är en sammanfattning av hennes avhandling.
8 LABORATORIET 6/2002
10.Vestling, M. et al. Differential regulation
of adenylyl cyclase in fibroblasts from
sporadic and familial Alzheimer's disease
cases with PS1 and APP mutations.
Neuroreport 8, 2031-2035 (1997).
11.Gibson, G. et al. Abnormalities in
Alzheimer's disease fibroblasts bearing
the APP670/671 mutation.
Neurobiol Aging 18, 573-580 (1997).
12.Borchelt, D. R. et al. Familial Alzheimer's
disease-linked presenilin 1 variants
elevate Aß1-42/1-40 ratio in vitro and in
vivo. Neuron 17, 1005-1013 (1996).
13.Duff, K. et al. Increased amyloid-ß42(43)
in brains of mice expressing mutant
presenilin 1. Nature 383, 710-713 (1996).
14.Citron, M. et al. Mutant presenilins of
Alzheimer's disease increase production
of 42-residue amyloid ß-protein in both
transfected cells and transgenic mice.
Nat Med 3, 67-72 (1997).
15.Xia, W. et al. Enhanced production and
oligomerization of the 42-residue amyloid
ß-protein by Chinese hamster ovary cells
stably expressing mutant presenilins.
J Biol Chem 272, 7977-7982 (1997).
16.Guo, Q. et al. Alzheimer's presenilin
mutation sensitizes neural cells to
apoptosis induced by tropic factor
withdrawal and amyloid ß-peptide:
involvement of calcium and oxyradicals.
J Neurosci 17, 4212-4222 (1997).
17.Popescu, B. O. & Ankarcrona, M.
Neurons bearing presenilins: weapons for
defense or suicide?
J Cell Mol Med 4, 249-261 (2000).
18.Vestling, M., Wiehager, B., Tanii, H. &
Cowburn, R. F. Akt activity in presenilin 1
wild-type and mutation transfected
human SH-SY5Y neuroblastoma cells
after serum deprivation and high glucose
stress.
J Neurosci Res 66, 448-456 (2001).