Är kynurensyra (KYNA) den missande länken mellan ... - Infektion.net

Är kynurensyra (KYNA)den missande länken mellan immunaktiveringoch kognitiv dysfunktion ?Ann Atlas23 maj 2012

Samarbetsprojekt mellan:• Infektionskliniken KarolinskaUniversitetssjukhuset• Institutionen för Fysiologi och Farmakologi• Centrum för psykiatrisk forskning• RehabiliteringsmedicinskaUniversitetskliniken Danderyds Sjukhus2

Tryptophan5-HTIndoleamine-2,3-Dioxygenase= IDOFormyl kynurenineKynurenineformylaseKynurenineaseKynurenineKynurenineaminotransferaseAnthranilic acidKynurenine3-hydroxylase3-HydroxykynurenineKynurenic acidOHNCOOHQuinolinic acid2

Förhöjda KYNA nivåer i likvorkorrelerar till kognitiv svikt- Spatialt arbetsminne (Chess et al, 2007)- Störd hörsel gating (Shepard et al, 2003)- Avbruten prepuls inhibition (Erhardt et al, 2004)4

Vad är Kognition?Mentala händelser som vi använder för att uppfatta,känna igen, komma ihåg, minnas, få ideér, förstå,lösa problem och ta beslut

Kognitionsdomän• uppmärksamhet/koncentration• verbalt och icke verbalt arbetsminne• logisk slutledningsförmåga och problemlösning• Processhastighet• visuell inlärning och minne• verbal inlärning och minne• social kognition

MatricsConsensus Cognitive Battery(MCCB)• Kognitivt testbatteri av de sjukognitionsdomänen• Samarbete mellan akademi, NIH, FDA ochläkemedelsindustrin• FDA kräver att matrics används för kliniskafarmakologiska studier inom kognition

Förhöjda nivåer av KYNA i likvor vid flerasjukdomstillstånd (Erhardt S et al, CNS Drugs 2009)• Alzheimers Disease (Baran et al, J Neural Transm 1999)• Multiple Sclerosis (Rejdak et al, Neuroscience Lett 2002)• Schizophrenia (Erhardt et al, Neuroscience Lett 2001)• Bipolar disorder (Olsson et al, J of Psychiatry andNeroscience 2010)• Influenza (Holtze et al, J Neuroscience 2008)• HIV (Atlas et al, Brain Behav Immun 2007)• TBE (Holze et al, J Internal Med 2012)• Herpes simplex virus encefalit (Atlas et al, Manuscript)7

Kynurenic acid, kynurenine, and tryptophan in cerebrospinal fluid (CSF)of healthy male volunteers and male patients with schizophrenia.Linderholm K R et al. Schizophr Bull 2010;schbul.sbq086.

Elevated levels of KYNA in cerebrospinalfluid in patients withTBE80+70*** ***+60CSF KYNA (nM)5040******3020100ComparisonGroupAll TBEpatientsMildTBEModerateTBESevereTBE1

Tryptophan5-HTIndoleamine-2,3-dioxygenaseFormyl kynurenineKynurenineformylaseKynurenineaseKynurenineKynurenineaminotransferaseAnthranilic acidKynurenine3-hydroxylase3-HydroxykynurenineKynurenic acidOHNCOOHQuinolinic acid2

MicrogliaInfiltratingMacrophageKynureninease(KYNU)Anthranilic acidANATryptophan5-HTTryptophan / Indoleamine-2,3-Dioxygenase (TDO) / (IDO)Formyl kynurenineKynurenineformylaseKynurenineamKynurenine3-hydroxylase(KMO)3-Hydroxykynurenine, 3HKQuinolinic acid(QUIN)Kynurenineaminotransferase (KAT)Kynurenic acid(KYNA)AstrocytesNAD+AA transporter6

Kynurenic acid (KYNA)NMDA-receptor ( N-methyl D-aspartate)• Blocks the glycine-site on theNMDA-receptor• Blocks the 7* nicotine receptor5

Framtida projekt• Studera om nivån av KYNA i likvor korrelerar till kognitiv sviktvid olika infektionssjukdomar som tex• HIV• Hepatit C• Pneumokock meningit• Malaria14

Tack för uppmärksamheten15