Prasterone – en ny behandling vid SLE

Övrig forskningPrasterone –en ny behandling vid SLEText Överläkare Ronald van VollenhovenPrasterone är ett annat namn påhormonet dehydroepiandrosteroneeller DHEA. Det är ett naturligtförekommande hormon, alla har ämneti blodet och produceras av binjurebarken,precis som kortisonet gör.Prasterone är dock inte enkortikosteroid, utan en så kalladandrogen steroid, det vill säga ett”manligt” hormon. De androgena(manliga) effekterna är dock ganskasvaga, och kvinnor har nästan likahöga nivåer av DHEA i blodet sommän.De roller som DHEA uppfyller imånga av kroppens funktioner är intesärskilt väl beskrivna. Hormonetbetraktas framförallt som ett slags”moderhormon”, varav kroppen kan tafram en rad andra hormoner. Däremotär det känt att DHEA påverkarimmunförsvaret på ett antal olika sätt.Varför skulle Prasterone kunna gynnapatienter med SLE?Det finns fyra olika argument varförDHEA teoretiskt skulle kunna gynnapatienter med SLE. För det första hardet varit känt sedan 1970-talet attpatienter med SLE har lägre nivåer avDHEA i blodet än friska individer avsamma kön och ålder. Detta faktum isig är dock inte så förvånansvärt,eftersom alla kroniska inflammatoriskasjukdomar medför samma resultat,särskilt när de behandlas med kortison.Det var däremot mer iögonfallandeatt även de som hade SLE i lugntskede hade lägre än vanliga nivåer.Det andra argumentet är att SLE ären könsmässigt mycket ojämntfördelad sjukdom. Många fler kvinnordrabbas än män. Dessutom kan noterasatt hormonella faktorer påverkarsjukdomens förlopp, till exempel kankvinnor med SLE som blir gravidauppleva försämringar i sin sjukdom.P-piller och östrogener kan i vissa fall(men inte alltid) medföra försämringari sjukdomens förlopp, och övergångenkan vara förenad med väsentligaförändringar i sjukdomens karaktär(ibland försämringar, men dessbättreockså förbättringar).Alla dessa iakttagelser har lett tillatt man har haft förhoppningen attmanliga könshormoner skulle kunnapåverka SLE på ett positivt sätt. Dockhar försök med starka manliga hormoneri form av anabola steroider varitutan framgång, delvis betingat av deuttalade biverkningar av sådana somuppstår i form av manlig hårtillväxt,muskeluppbyggnad, och djup röst.Möjligheten att påverka SLE-sjukdomenmed ett svagt manligt hormonsom inte skulle ha sådana biverkningarvore därmed tilltalande.Det tredje argumentet för attbetrakta DHEA som en möjligbehandling vid SLE är att effekterna avDHEA på vissa signalämnen(cytokiner) inom immunsystemet ärprecis sådana som man skulle förväntasig kunna gynna patienterna, det villsäga man skulle kunna tro att DHEAåterställer en viss balans inom detfelreglerade immunsystemet vid SLE.Sist kan noteras att man viddjurförsök har behandlat möss med enSLE-liknande sjukdom med DHEAmed överhuvudtaget goda resultat.Teoretiskt är det bra – men fungerar deti praktiken?År 1995 startade de första kliniskaförsöken med Prasterone som behandlingvid SLE på Stanforduniversitetet iUSA. Dessa första försök utgick frånett relativt litet antal patienter (sam-64 FORSKNING- 2001

manlagt cirka 50) under kortaretidsperioder, men resultaten betraktadessom positiva.Mellan 1997 och 2000 gjordesdärför två mycket större studier vid ettflertal reumatologiska centra i USA.Dessa var så kallade ”kontrollerade”studier, det vill säga en del patienterfick Prasterone-kapslar, och en del fickkapslar med en overksam substans, såkallat ”placebo”. Denna metod ansesvara nödvändig för att kunna avgöraom en medicin verkligen fungerar, ioch med att man kan elimineramöjligheten att patienten förbättradesspontant, eller till följd avförväntningen att få en ny behandling(”placeboeffekt”).Den första av dessa två studiergjordes på knappt 200 kvinnor medSLE, som sedan en längre tid fåttbehandling med kortison. Frågeställningenvar om de med hjälp avPrasterone skulle kunna minskakortisonanvändningen.Studien visade att under enbehandlingsperiod på cirka åttamånader hade de patienter som fickPrasterone avsevärt oftare lyckatstrappa ner kortisonet än de som fickplacebo. Detta resultat betraktadessom mycket positivt med tanke på deallvarliga biverkningar som kanuppstå hos patienter som under längreperioder behandlas med kortison.Den positiva effekten noteradesdock enbart hos patienter som hade enviss aktivitet i sin SLE-sjukdom – medandra ord, det är inte meningsfullt attlägga till behandling med Prasteronehos patienter med inaktiv sjukdom (isådana fall är det naturligtvis lämpligtatt rekommendera nedtrappning avkortison i alla fall).Vidare noterades att en dos på 200mg dagligen var överlägsen den lägredosen i studien. (Även de tidigarestudierna styrker att 200 mg dagligenär den optimala dosen).Den andra stora studien medPrasterone, på cirka 300 kvinnor, varlikaså placebokontrollerad, och pågicki ett år. Resultatet blev att de patientersom fick Prasterone mådde signifikantbättre än de som inte fick medlet.Även detta resultat noterades framförallt hos patienter med aktiv sjukdom.Förutom dessa två positiva studiervisade ett antal andra studier attPrasterone-behandling medförde ettminskat antal SLE-skov, att behandlingmed Prasterone förbättradebenmineraltätheten och att kognitivfunktion (inlärningsförmågan) varnågot förbättrad.Det låter bra, men hur är det medbiverkningarna?Som alla läkemedel kan ocksåPrasterone ge biverkningar. Ungefärhälften av de patienter som får behandlingmed Prasterone noterar akne(ungdomsfinnar). Oftast gäller detdock ganska lindriga sådana, endastsällan är man tvungen att avbrytabehandlingen på grund av dessa.Andra hudförändringar kan ocksånoteras, exempelvis ökad hårtillväxt,ökad svettning, något fetare hud. Alladessa hudförändringar går bort efterdet att behandlingen avslutats.Det är värt att påminna om attPrasterone inte är kortisonliknande,och inte orsakar de typiska biverkningarsom märks med kortison. Närman tog blodprover på patienterna istudierna märktes bara en enda möjligbiverkning, nämligen minskad HDL(kolesterol). Denna typ av kolesterol ärden ”goda” sorten, varför denna effektbetraktas som en nackdel medPrasterone behandling.Hur är det med Prasterone i praktiken?I USA har resultaten av dessa studierpresenterats för läkemedelsmyndigheterna,som dock inte ännuhar givit sitt godkännande för registreringenav medlet.I Sverige har möjligheten att skrivarecept på Prasterone egentligen redanfunnits sedan tidigare, genom systemetmed så kallad ”ex temporeförskrivning”.Detta innebär attapoteket själv bereder kapslar med enmedicinsk verksam substans. PåKarolinska Sjukhuset och andraspecialistavdelningar har vi på grundav nämnda studieresultat på senare tidbörjat använda oss av denna möjligheti något större utsträckning än tidigare.För vilka patienter skulle behandlingmed Prasterone kunna lämpa sig?Från ovannämnda studierön kan mandra slutsatsen att Prasterone framföralltkan vara en värdefull behandlingför patienter med SLE som har aktivsjukdom och har haft behov av kortisonbehandlingsedan länge. Ytterli-FORSKNING- 200165

Övrig forskninggare anledningar att övervägaPrasterone skulle kunna vara risk förosteoporos (benskörhet) och kognitivdysfunktion. Prasterone anses intetillräckligt stark för att behandlaallvarliga, organhotande komplikationerav SLE, och bör heller inte användasunder graviditet eller amning. Detfinns för närvarande inga uppgifter omanvändning av Prasterone hos mänmed SLE.SlutsatsHittills publicerade studier styrkerden teoretiskt tilltalande behandlingenav SLE med Prasterone. Trotsatt Prasterone inte heller är denbotande behandling av SLE som vi allahoppas på, är medlet en spännande nybehandlingsmöjlighet.Prasterone har visat sig varaeffektiv hos flera patienter när detgäller att minska sjukdomsaktiviteten,förebygga skov, minska kortisonbehovet,förbättra allmäntillståndet,förhindra benskörhet och förbättrakognitiv funktion. Således är detsannolikt att Prasterone kommer attbli ett värdefullt och viktigt tillskott ibehandlingsarsenalen mot SLE.Den inflygande holländarenTack vare den svenska kvinnan lockadesRonald van Vollenhoven hit tillSverige och Karolinska sjukhusetsreumatologklinik. Innan dess hade handisputerat i Leiden, som ligger iHolland 1989, i immunologi underämnet experimentell artrit i råttor ochmöss. Sedan kompletterade han sinredan påbörjade specialistutbildning iinvärtesmedicin på universitetssjukhuseti det amerikanska StonyBrook på Long Island. Därefterfullföljde han sin specialistutbildning ireumatologi vid Stanforduniversiteteti Kalifornien.Ronald är nu överläkare ochhuvudansvarig för vårdavdelning D26på reumatologkliniken på KS, denavdelning där patienter med allvarligasjukdomar såsom vaskuliter och SLEkan få dygnsvård. Han är ocksåhandledare för ST-doktorernas utbildningpå denna avdelning, ochforskningshandledare för en ST-läkareoch en doktorand.Den fjäder som drivit honom självvidare på forskningsbanan är enokuvlig nyfikenhet där det efter varjeliten ny upptäckt alltid dyker upp nyainfallsvinklar och utmaningar.De nya medicinernaÄven om till exempel Sendoxan ochkortison räddar liv, ibland helt mirakulöst,så är behandlingarna aldrighelt komplikationsfria och risken förbiverkningar är alltid stor.Ronald ser positivt på de nyamedicinerna Remicade och Enbrel sompåverkar TNF-alfa. Nu har man ocksålagt ytterligare några år till utforskningav eventuella långtidsbiverkningar,men ännu inte funnitnågra alltför stora sådana.Medicinerna används, förutom motRA, även mot allvarliga former avBechterews sjukdom och psoriasisartrit.Vad man funnit och somtidigare inte varit känt, är att behandlingenkan medföra utveckling av vissaautoantikroppar(anticardiolupinantikroppar), dockutan att det skulle finnas en ökad riskför blodproppar i lungor eller ben.Det anses dock mycket viktigt attlära känna de immunologiska mekanismernabakom utveckling av dessaautoantikroppar och dess relation tillledinflammationen. Som ett led i dettaartroskoperar man (tittar in i ledenmed ett artroskop) leden före ochefter insättande av medicinerna ochmäter cytokinnivåerna av TNF-alfaoch IL-10 (Interleukin-10).TNF-alfa som framkallar inflammationminskar naturligtvis underden moderna anti-TNF behandlingen,men samtidigt är det tänkbartatt mängderna av ett annatsignalämne, IL-10, ökar underbehandlingen. Detta skulle i principkunna förklara förekomsten av deovan nämnda autoantikropparna.Exakt hur dessa relationer fungerar ärdock för närvarande oklart, ochaktuell forskning syftar till att få enbättre förståelse av detta.Anledning till debattEftersom Ronald tillbringat storadelar av sin läkarbana på andraplatser i världen har han fått en uniksyn på hur sjukvården fungerar bådei USA och i Sverige.– Vad det gäller den dagligasjukvården finns det inte några storaskillnader. Däremot så är vården merojämn i USA, har man otur så fårman genom det allmänna systemeten sämre vård och har man tur i livetså inbegriper det även en god vårdoch kanske också ett visst mått av lyxingår, säger Ronald.I USA satsar man stora resurser påsjukvården, men det är inte så säkert66 FORSKNING- 2001

att man får ut mer än förväntningar.Andelen av bruttonationalproduktenär betydligt större än i Sverige,fortsätter han.Ronald förundrar sig över desvenska patienternas tålamod ochvillighet att stå ut med att kostnadernaför sjukvården dras ner så somde gör. För det är inte möjligt attneddragningarna inte är kännbara förbåde patienterna och vårdpersonalen.Han ser en ökad påverkan på depolitiska nivåerna som en stor uppgiftbåde för enskilda och patientorganisationerna.I USA är reumatologin en litenoviktig specialitet utan någon framträdandeplats inom sjukvården, tillskillnad mot i Sverige där den trotsallt är en egen specialitet. Här arbetarman i team, något som Ronald ser somen stor fördel, där styrkan ligger itillvaratagandet av patienten. I USAfinns det ännu inte teamvård. Dessutomhar vi ett eget brukarägt sjukhus,Spenshult.Trots att patientorganisationerna iUSA är mycket starka har de intekunnat påverka möjligheterna tillrehabilitering. De offentliga medlentäcker inte denna viktiga del av vårdenutan ska patienten få en god eftervårdså krävs det egna pengar.Ronald är nöjd med sin arbetsplats.Han beskriver forskningsklimatet påKarolinska Institutet som ett samarbetedär klinik- och forskningsverksamhetingår i samma lag. Även om enviss nyttig konkurrens finns mellanforskarna så går den inte att jämföramed den konkurrens som existerar påen mycket tuff individuell nivå i USA.Text Yvonne EnmanFORSKNING- 200167