uzman dr - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü
uzman dr - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü
uzman dr - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
T.C.<br />
SA LIK BAKANLI I<br />
L ETFAL E T M VE ARA TIRMA HASTANES<br />
III. DAH L YE KL N<br />
KL N K EF : UZMAN DR FAT H BORLU<br />
C DD SOL KALP YETMEZL NDE<br />
LEVOS MENDAN UYGULANMASININ PLAZMA<br />
N TERM NAL PRO-BNP DÜZEY NE VE EJEKS YON<br />
FRAKS YONU ÜZER NE ETK LER N N<br />
NCELENMES<br />
UZMANLIK TEZ<br />
DR. RFAN TURSUN<br />
STANBUL 2008
TE EKKÜR<br />
UZMANLIK E T M N ALDI IM TC SA LIK BAKANLI I STANBUL L ETFAL<br />
E T M VE ARA TIRMA HASTANES N N KURUCUSU OLAN MERHUM II. ABDULHAM T HAN’I,<br />
ÇANAKKALE EH T VE GAZ LER M Z RAHMETLE ANIYORUM.<br />
Ç HASTALIKLARI HT SASIM SIRASINDA ENG N B LG VE DENEY MLER NDEN<br />
YARARLANDI IM YET MEMDE EME GEÇEN NSANLIK AB DES ÇOK DE ERL KL N K<br />
EF M SAYIN DR.FAT H BORLU’YA,<br />
YAPTI IM ROTASYONLARIMDA KL N KLER NDE ZEVKLE ÇALI TI IM KARTAL E T M<br />
VE ARA TIRMA HASTANES GÖ ÜS HASTALIKLARI KL N K EF DR. BENAN ÇA LAYAN VE<br />
B YOK MYA EF DR. NEZAKET EREN’E<br />
ARA TIRMALARIM SIRASINDA HER TÜRLÜ YARDIMLARINI VE HO GÖRÜSÜNÜ<br />
ES RGEMEYEN KARD YOLOJ UZMANI DR. ERKAN ÖZTEK N’E, ÇALI MAM SIRASINDA K<br />
DESTEKLER NDEN DOLAYI DE ERL UZMANIMIZ DR. CEMAL BES, DR. EM NE GÜLTÜRK ,DR<br />
FATMA PAKSOY, DR. KAYA KALAN VE DR ABDULLAH AKPINAR’A ,<br />
DE<br />
ÖZTÜRK’E<br />
ERL UZMANLARIMIZ DR. KEMAL EROL, DR.AYDA BATUAN DAMAR VE DR. AL<br />
UZUN SÜRED R BERABER ÇALI TI IMIZ HT SASA AYNI DÖNEMDE BA LADI IM<br />
ARKADA LARIM DR. LHAN HBO, DR.GÖKHAN APUCU, DR.S NAN DAL, DR. TURGAY ULA ,<br />
DR.D DEM GÜRBÜZ,DR. ÖZLEM KINIK, DR KÜBRA ASLAN VE DR. TALAR KILIÇDA ’A<br />
TÜM II. VE III. DAH L YE KL N NDE ÇALI AN DE ERL AS STAN ARKADA LARIMA<br />
BA TA BA HEM REM Z MEHTAP HANIM OLMAK ÜZERE TÜM SERV S HE RELER M ZE,<br />
SEKRETER M Z KADER HANIM’A,PERSONEL M ZE VE LABORANT NAZIM BEY’E<br />
TE EKKÜRLER M SUNARIM<br />
YET MEMDE SONSUZ EMEKLER GEÇEN KIYMETL ANNE VE BABAMA, LK VE ORTA<br />
Ö REN M MDEK DESTEKLER NDEN DOLAYI EN TEM NURETT N LERO LU’ NA ,ANLAYI<br />
VE DESTE Ç N E M HAYRUNN SA TURSUN’A TESEKKÜR EDER M.<br />
2
Ç NDEK LER<br />
1 KISALTMALAR 4<br />
2. G R VE AMAÇ 5<br />
3. GENEL B LG LER 7<br />
4. MATERYAL VE METOD 75<br />
5. BULGULAR 78<br />
6. TARTI MA VE ÖZET 81<br />
7. KAYNAKLAR 86<br />
3
KISALTMALAR<br />
ACE: Anjiotensin Converting Enzim<br />
ARB: Anjiotensin Reseptör Blokörleri<br />
DHS : Duvar Hareket Skor ndeksi<br />
EF: Ejeksiyon Fraksiyonu<br />
EDV: End Diastolik Volüm<br />
ECL A: Elektrokemiluminesans mmunoassey<br />
GMP: Guanozin Monofosfat<br />
HOKM: Hipertrofik Obstruktif Kardiyomiyopati<br />
HT: Hipertansiyon<br />
KY: Kalp Yetmezli-i<br />
KOAH: Kronik Obstruktif Akci-er Hastal/-/<br />
LVEF: Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonlar/<br />
M : Miyokard nfarktüsü<br />
NYHA: Newyork Kalp Cemiyeti<br />
NPR: Natriüretik Peptit Reseptörü<br />
NEP: Nötral Endopeptidaz<br />
PCWB: Pulmoner Kapiller Uç Bas/nç<br />
Pro- BNP: Pro-B tipi Natriüretik peptit<br />
TNF: Tümör Nekrotizan Faktör<br />
4
G R VE AMAÇ<br />
Kalp yetersizli i bir hastal k olmay p bir çok hastal n sonucu olarak ortaya<br />
ç kan klinik bir sen<strong>dr</strong>omdur. Kalp yetersizli i; kalbin yap s veya fonksiyonunun anormal<br />
oldu u, dispne, yorgunluk ve s v retansiyonuyla karakterize klinik bir sen<strong>dr</strong>omdur. Kalp<br />
yetersizli inin s k nedenleri aras nda; Koroner arter hastal , hipertansif kardiovaskuler<br />
hastal k, kalp kapak hastal , dilate kardiyomyopati, infiltratif kardiyomyopati ve<br />
miyokard hipertrofisi yer al r. Kardiyak fonksiyondaki azalma olas l kla biyokimyasal<br />
stimuluslarla ili kili spesifik sinyallerdeki de i ikliklerin ve hücre iskeleti proteinleri,<br />
miyosit sa kal m yollar ve sarkoplazmik retikulum kalsiyum döngüsünde de i ikliklerin<br />
sonucudur ve fonksiyondaki bu azalmay , kardiyak remodelling, nörohumoral ve sitokin<br />
aktivasyonu ve kaç n lmaz olarak kalp hastal n n ilerlemesine sebep olan miyosit<br />
ölümü izlemektedirTüm geli melere ra men semptomlar n ortaya ç k ndan sonra KY<br />
giderek artan mortalite, semptomlar n ilerleyi i ve tekrarlayan hastaneye yat larla<br />
karakterize bir tablo çizer.<br />
NYHA (Newyork kalp cemiyeti) s n flamas na göre 3-4. basamak semptomlar<br />
olan hastalarda y ll k mortalite oranlar % 14-18 aras nda de i mektedir.<br />
(Tablo- 1)<br />
Evre NYHA Y/ll/k Y/ll/k<br />
mortalite hastaneye yat/9<br />
A (semptomsuz-hafif) I- II % 2- 5 < 0.25<br />
B (hafif- orta) II- III % 5- 15 0.25- 0.75<br />
C (ileri) III- IV % 15- 25 0.75- 2<br />
D (ciddi) IV > % 25 > 2<br />
5
NYHA evre 3 ve 4 teki ciddi kalp yetersizli i olan hastalarda acil<br />
infüzyon tedavisi olarak kullan lan levosimendan farkl bir etki mekanizmas na<br />
sahip yeni ku ak bir inotrop ajand r.1lk kez bulunu u y llar öncesine dayanan,<br />
ancak kardiyolojik olarak önemi son zamanlarda anla lan Pro-<br />
BNP günümüzde kalp yetmezli inin ön tan s için anlaml bulunmaktad r.pro-B<br />
tipi natriüretik peptit (pro-BNP) ventrikül miyokard nda sentezlenen ama<br />
sadece ventrikül içi volümü, duvar gerginli i, end-diastolik bas nç art gibi<br />
sol kalp yetmezli i hallerinde cevap olarak plazmaya sal nan bir diüretik<br />
peptitdir. Kalp yetmezli ini te his etmedeki spesifitesi ve sensitivitesi % 95<br />
civar nda oldu u American Collage of Cardiology ve American Heart of<br />
Association pratik klavuzu 2001 de ilan edilmi tir.Henüz asemptomatik kalp<br />
yetmezli i vakalar n belirleme de bile de erli non-invaziv bir yöntemdir.<br />
Biz çal mam zda ciddi sol kalp yetmezli inde levosimendan<br />
uygulanmas n n plazma N-Terminal pro-BNP düzeyine ve ejeksiyon<br />
fraksiyonu üzerine etkilerini inceledik<br />
6
GENEL B LG LER<br />
KALP YETMEZL<br />
Kalp yetersizli!i tan#m#: Kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n<br />
normal oldu udurumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin<br />
dokular n ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald<br />
kompleks klinik sen<strong>dr</strong>omdur. Ventriküler sistolik disfonksiyon miyokard n kontraktil<br />
gücünün kayb yla karakterizedir. Kompansasyon olarak ventriküler hipertrofi yada<br />
dilatasyon (ventriküler remodeling) e lik eder. Ventriküler disfonksiyon ilerledikçe<br />
nöroendokrin sistemlerde aktivasyon olur. Etyoloji ne olursa olsun, kalp yetersizli i<br />
sen<strong>dr</strong>omuna ve sistolik fonksiyon bozuklu una neden olan etmen, miyokard hasar d r.<br />
Miyokard hasar , hücrelerin protein ekspresyonunda ve organellerin tamir süreçlerinde<br />
de i iklikler yaparak miyokard hücrelerinin yap s n fetal fenotipe do ru kayd r r. Bu<br />
durum, miyokard n yeniden ekillenmesinde anahtar rolü oynayan miyosit hipertrofisine<br />
neden olur. A rl kl olarak fetal proteinleri içeren hipertrofik miyosit, kas lma ve gev eme<br />
kusurlar gösterir ve bu da hücre baz nda kompansasyon mekanizmalar n n<br />
ba lamas na neden olur. Bu hücresel de i iklikleri yönlendiren, “maladaptif” mediatörler<br />
ayr ca miyosit apoptozisine yol açarak miyokardda daha az kontraktil birim kalmas na<br />
neden olurlar. Miyosit hipertrofisini, kalp bo luklar nda dilatasyonu, intertisyel fibrozu ve<br />
bozulmu ventriküler geometriyi içeren anatomik de i iklikler kardiak yeniden<br />
ekillenmenin (remodelling) en belirgin özellikleridir. Bu durumun fizyolojik sonuçlar n<br />
7
olu turan mitral anulus geni lemesi ve e lik eden mitral yetersizli i, artm duvar<br />
gerilimi, koroner arter hastal olmaks z n geli en miyokard iskemisi, miyokard hasar n<br />
daha da artt rarak miyokard fonksiyon bozuklulu unun ilerlemesine neden olur(1-2).<br />
Sistolik sol ventriküler disfonksiyon normal bo alma kapasitesindeazalmay yans t r. Bu<br />
durumda genellikle EF (ejection fraction) %45 yada daha a a dad r. Genellikle diastolik<br />
volümde kompansatori yükselmeyle birliktedir. 1zole diastolik ventriküler disfonksiyon<br />
yada yetmezli i bir yada iki ventrikülün dolmas yetersiz oldu unda mevcuttur. Burada<br />
ventriküllerin bo alma kapasitesi normaldir. Kal n(hipertrofik) ventriküler duvardan,<br />
infiltratif kardiyomyopatilerden, diastolik dolum için zaman azaltan ta ikardiden dolay<br />
olabilir. Bu durum sonuçta ventriküler dolma bas nc n artt rarak pulmoner ödeme<br />
götürebilir. Konjestif kalp yetmezli i; kompleks ve de i ken i aret ve semptomlar olan,<br />
dispne, çabuk yorulma, ta ipne, ta ikardi, pulmoner raller, kardiyomyopati, ventriküler<br />
galo sesleri ve periferik ödem ihtiva eden klinik sen<strong>dr</strong>omdur. Hastalar n ço unda kalp<br />
yetmezli i ve takiben periferik dola mda de i iklikler, sempatik sinir sistemi ve renin<br />
angiotensin sisteminin aktivasyonuyla birlikte konjestif kalp yetmezli i ve anormal<br />
dola msal konjesyon olur(3-4-5-6).<br />
Mekanik yada miyokardiyal anormalliklerden dolay klinik konjestif kalp<br />
yetmezlikli hastalar n ço unda kalp yetmezli inden önce uzun bir dönem miyokardiyal<br />
disfonksiyon en az ndan istirahatte miyokardiyal hipertrofi ve ventriküler dilatasyon gibi<br />
kompensatuvar mekanizmalarla devam ettirilir. Bu yüzden erken devrelerde hastada<br />
kalp yetmezli i semptomlar az yada s n rl düzeyda olmayabilir. Ba lang çta kardiak<br />
output istirahatta normal s n rlarda olabilir. Ekzersiz ve stres esnas nda kardiak outputta<br />
artma yeterince yükselemez, hatta dü ebilir. Kalp yetmezli i ile birlikte olan di er<br />
8
de i iklikler istirahatte sistemik vasküler dirençte artma ve artm metabolik ihtiyaçla<br />
birlikte sistemik vasküler dirençte azalmada yetersizlik olur.<br />
ekil 1<br />
Sol ventriküler diastolik ve pulmoner venöz bas nçlarda yükselmeyle beraber<br />
intravasküler dola msal konjesyon oldu unda kapillerlerden interstisyel mesafeye s v<br />
geçi i artar. Pulmoner dola mda geçi h z lenfatik <strong>dr</strong>enaj h z n a arsa pulmoner ödem<br />
geli ir. Sistemik venöz sistemde, artm juguler venöz bas nç s kl kla görülür ve buna<br />
periferik ödem, hepatomegali e lik edebilir. Hastalar n ço unlu unda konjestif kalp<br />
yetmezli i kronik olarak geli ir ve böbreklerden sodyum ve su retansiyonu ile birliktedir.<br />
Akut kalp yetersizli i ventriküllerin akut iskemisi esnas nda (miyokard infarktüsünde<br />
9
oldu u gibi), ta ikarkiden, kalp kapaklar ve strüktürlerinin rüptüründen dolay olabilir.<br />
Konjestif kalp yetmezli i terimi kardiak orijinli konjesyon olmad kça kullan lmamal d r.<br />
Tablo 2. Framingam kriterleri<br />
Major kriterler Minör kriterler<br />
Paroksismal nokturnal dispne<br />
Boyun venlerinde distansiyon<br />
Raller<br />
Kardiyomegali<br />
S3 galo<br />
Akut akci er ödemi<br />
Artm juguler venöz bas nç<br />
Dola m zaman n uzamas (>25 msn)<br />
Hepatojuguler reflü<br />
Pulmoner ödem, visseral konjesyon<br />
Tedaviye cevap al nmas (5 günde 4.5 kg<br />
daha fazla kilo kayb )<br />
10<br />
Ayak bile i ödemi<br />
Gece öksürü ü<br />
Efor dispnesi<br />
Hepatomegali<br />
Plevral efüzyon<br />
Vital kapasitede azalma,<br />
Ta ikardi (hr>120 dk)<br />
Kalp yetersizli i tan s nda Framingam kriterleri kullan l r.(tablo 2) Tan 1<br />
major yada 1major+1minör kriterle konur(7). Kalp yetersizli i’ nin s n fland r lmas nda<br />
genellikle New York Kalp Derne inin s n flland rlmas kullan l r:
KALP YETERS ZL 0 N N PATOGENEZ<br />
Kalp yetersizli i patogenezinde genel olarak geçerli bir mekanizma ortaya<br />
koymak zordur. Patogenezinden önce kalp yetmezli inin ne oldu u konusunda bile<br />
herkesçe kabul edilen ve tüm klinik tablolar kapsayan bir tan m yapmak kolay de ildir.<br />
En s k rastlanan KY tablolar Myokard Kas lma bozuklu unun neden oldu u pompa<br />
yetersizli i tablolar d r. Ancak KY, Kalbin gev eme, geni leyebilme yetersizli ine,<br />
kapaklar n ve di er yap lar n yap sal, fonksiyonel bozukluklar na, vasküler ve humoral<br />
faktörlere de ba l olabilir.<br />
ekil 2<br />
11
Etyolojik, patogenetik ve klinik özelliklerinde görülebilen farkl l klar KY’nin<br />
s n flamalar na da yans r. Sistolik-Diastolik, sa -sol, yüksek debili-dü ük debili, ileri<br />
do ru-geri do ru, akut kronik KY de i ik kriterlere göre yap lan s n flamalard r. Bu<br />
yetersizlik tablolar n n ortak özellikleri dikkate al narak KY, kalbin organizman n<br />
gereksindi i miktarda kan dokulara pompalayamamas yada bunu ancak yüksek<br />
diastolik dolu bas nçlar nda sa layabilmesi olarak tarif edilir. Kalp yetersizli inin en s k<br />
rastlanan nedeni myokardial yetersizlik olmakla birlikte KY olmas için myokardial<br />
yetersizli in bulunmas her zaman zorunlu de ildir. Dola m yetersizli i olarak<br />
tan mlanan ve kalp d nedenler (h zl ve a r intravasküler volüm art ve/veya<br />
periferik direnç de i iklikleri) ile geli en tablolar da KY’den ayr l rlar. Hangi etyoloji ve<br />
mekanizma ile meydana gelirse gelsin KY ciddi bir tablodur. Kardiak ve ekstra kardiak<br />
kompansasyon mekanizmalar ile düzeltilmeye çal l r. Volüm yüklenmesi kalp<br />
bo luklar nda diastolik bas nçlar n artmas na, bas nç yüklenmesine, ventriküler<br />
bo anman n zorla mas na neden olur. Diastolik bas nçlar n art konjestif<br />
semptomlar n, at m hacimlerinin azalmas da ileri do ru yetersizlik tablolar n n ana<br />
nedenini olu turur. Bu yüklerin tolerans , miktarlar na sürelerine ve myokard n gev eme,<br />
geni leyebilme (relaksasyon, komplians) ve kontraktilite gibi özelliklerine ba l olarak<br />
de i ir. Kardiak adaptasyon mekanizmalar ventrikül içi diastol sonu bas nc n ve sistol<br />
sonu volümünü korumaya (normal s n rlar içinde tutmaya) yöneliktir. Myokard akut<br />
yüklenmelere kontraktilite de i ikli i ile cevap verir. Akut ard yük ve ön yük art lar nda<br />
myokard kontraktilitesi artar (s rayla Anrep etkisi ve Frank Starling mekanizmas ).<br />
Sempatik tonus ve kan katekolamin düzeyleri yükselir. Sempatik aktivasyon akut<br />
geli en bir cevap olmakla birlikte yetersizli in sürmesi halinde kronik olarak devrede<br />
kalarak önemli klinik ve prognostik sonuçlar do urur(8). Kronik ön yük ve ard yük<br />
12
art lar na kar geli en majör myokardial cevap myokard hipertrofisi, ventrikül<br />
dilatasyonu veya bunlar n birlikte geli mesidir. Kronik bas nç yüklenmeleri önce hipertrofi<br />
ile kompanse edilir myokard hipertrofisine ventrikül dilatasyonu da eklendi inde<br />
dekompansasyon ba lam t r. Kronik volüm yüklenmelerinde ise ventrikül dilatasyonu<br />
kompansatuar bir de i ikliktir ve hipertrofiden önce ortaya ç kar. Dilatasyon, ventrikül<br />
diastol sonu bas nc n n a r artmas n önler ancak bir süre sonra ventrikül çap n n ileri<br />
düzeylere varmas ayn aort bas nc kar s nda bile lif k salmas için üretilmesi gereken<br />
duvar gerilimini artt r r (Laplace kanununu). Volüm yüklenmesi at m hacmini ve<br />
dolay s yla aort sistolik bas nc n artt r yorsa duvar gerilimi daha da artar; giderek<br />
dilatasyona hipertrofi de eklenir. Ventrikülün dilate olmas nedeniyle myokard kütlesi<br />
belirgin olarak artsa da duvar kal nl nda önemli art olmayabilir. Hipertrofi ventrikül<br />
komplians n azalt r; konjestif belirtileri artt r r. Her iki tür yüklenmede de ventrikül<br />
dilatasyonunun ve hipertrofinin birlikte bulundu u evreler KY’nin ilerledi ini gösterir.<br />
Kardiak performans ve ejeksiyon fraksiyonu progresif olarak azald kça<br />
ventriküllerin sistol ve diastol sonu volümleri artar. Ventrikül volümleri artt kça<br />
geometrisinin, koniden küresele do ru de i ti i görülür (Ventriküler Remodeling). Küre,<br />
yüzey/hacim oran en küçük ekildir. Yüzey geni li i ayn iki ventrikülden küresel olana<br />
daha fazla kan s ar ve ayn miktarda at m hacmi için daha az lif kas lmas gerekir.<br />
Ancak ventriküler remodeling, ileri dönemlerde ortaya ç kmas , ventrikül dilatasyonu ile<br />
birlikte papiller kaslar n pozisyonun de i mesi, atrioventriküler halkan n geni lemesi ve<br />
fonksiyonel atrioventriküler kapak yetersizliklerinin artmas yla birlikte oldu undan kötü<br />
prognoza ve ileri derece azalan kardiak rezerve i aret eder(9). Kalp d kronik<br />
adaptasyon mekanizmalar intravasküler volümü ve vasküler direnci de i tirerek etkili<br />
olurlar. Katekolaminlerin pozitif inotropik ve kronotropik etkileri oldu u gibi kalp üzerine<br />
13
de etkileri olabilir. Bu mekanizmalar ve medyatörler aras nda sempatoa<strong>dr</strong>enal sistem,<br />
renin anjiotensin aldosteron mekanizmas , natriüretrik peptitler, arginin vasopressin,<br />
prostaglandinler, nitrik oksit, endotelin ve sitokinler önemlidir(10). Kalp yetersizli i<br />
ilerledikçe, kapak disfonksinu ve s v retansiyonu miktar ndan da etkilenerek kalp<br />
bo luklar n n dolu bas nçlar yükselir. Konjestif belirtiler ortaya ç kar (geriye do ru<br />
yetersizlik). Konjestif tablolar n kontrolünde öncelikle diüretiklerden yararlan l r. Tüm KY<br />
tablolar nda ayn zamanda ihtiyaç duyulan miktarda kalp debisinin sa lanamamas da<br />
söz konusu oldu undan de i ik derecelerde mutlak veya nispi debi dü üklü ü sistemik<br />
perfüzyon yetersizli i söz konusu olur (ileriye do ru yetersizlik). Kalp debisini artt rmak<br />
için kullan labilecek ajanlar da teorik olarak pozitif inotroplar ve vasodilatörlerdir. Pozitif<br />
inotroplar akut olarak kalp debisini artt rmakla birlikte uzun dönemde dijital istisnas<br />
d nda mortaliteyi artt r c etki yaparlar. Dijital kullan m n n semptomlar n kontrolünde<br />
yarar sa lad ve mortaliteyi etkilemedi i gösterilmi tir(11). Vasodilatörler yaln zca akut<br />
ve kronik yetersizliklerin kontrolünde yarar sa lamakla kalmazlar hastalar n ya am<br />
beklentisini de artt r rlar(12). Kalp yetersizli i belirtileri uygun tedavi ile kontrol alt na<br />
al nsa bile tablo progresyon gösterir. Bu nedenle tedavi yakla mlar ndaki temel<br />
amaçlardan biri de hastal n progresyonunu önlemektir. Myokard hasar na neden olan<br />
ba lat c olay tekrarlamasa da myokardial fonksiyon kayb n n giderek artmas histolojik<br />
incelemelerde miyosit say s n n azalmas , ba dokusu art , inisial faktörden sonra<br />
ortaya ç kan ve süreklilik gösteren sekonder hasar mekanizmalar n n i ledi ini<br />
dü ündürmektedir(13).<br />
Kalp yetersizli i olan hastalarda, özellikle transplantasyon uygulananlardan<br />
al nan kalplerde yap lan histolojik incelemeler apopitotik miyosit kayb nda çok ileri<br />
düzeylere varabilen artmalar n oldu unu göstermi tir. Apopitozis eri kinlerde timusta,<br />
14
do um sonras nda uterusta, demansiyal tablolarda beyinde belirgin olarak artan özel bir<br />
hücre olumu tipidir. Burada hücre ölümü nekrotik hücre ölümünde oldu u gibi hücrenin<br />
i mesi ve membran bütünlü ünü yitirmesiyle ba lamaz. Önce DNA fragmantasyonu,<br />
kromatin yo unla mas geli ir. Hücre büzü ür ve ölür. Etraf ndaki hücreler canl d r.<br />
Programl hücre ölümü yada hücrenin intihar da denilen bu olayda özel mekanizmalar n<br />
varoldu u ve KY olan hastalarda miyositlerdeki bu mekanizmalar n uyar ld<br />
anla lmaktad r(14).<br />
ekil 3<br />
Kalp yetersizli inde artan endokrin ve parakrin (kan yoluyla gelen yada<br />
myokard içinde sentez edilen) nörohormonlar-nörepinefrin, anjiotensin II, endotelin,<br />
aldosteron ve tümör nekroz faktörü (TNF)- apopitozisin art ndan sorumlu<br />
tutulmu lard r. Deneysel çal malar ile bu maddelerin apopitozisi uyarmalar ,<br />
antagonistlerinin hangi mekanizma ile ortaya ç km olursa olsun KY olan hastalarda<br />
klinik yarar sa lamalar bu dü ünce lehine de erlendirilmektedir(15).Ancak<br />
15
nörohormonlar n KY’nin progresyonunu azalt c etkilerini zamanla zay flad ve ortadan<br />
kalkt da dikkati çekmektedir. Kalp yetersizli i olan hastalarda anjiotensin konverting<br />
enzim (ACE) inhibitörü kullan m , mortalite veya hospitalizasyon oran n plaseboya göre<br />
azaltmakta ancak 1-1,5 y ldan sonra gruplara ait e riler yeniden paralelle mekte ve<br />
gruplar aras ndaki fark ilk dönemde sa lanan ile s n rl kalmaktad r. Bu durum, ACE<br />
inhibitörlerinin (veya beta blokerlerin) KY’nin progresyonunu yava lat c etkilerinin<br />
sa lad klar yarar kal c olsa da- bir süre sonra ortadan kalkt n göstermektedir. Beta<br />
blokeri ve ACE inhibitörünü birlikte alan hastalarda da benzer sonuçlar<br />
görülmektedir(16). Kullan lan nörohormonal antagonistlerin ya etkileri bir süre sonra<br />
ortadan kalkmakta yada bu etkileri dengeleyen kar t mekanizmalar devreye girmektedir.<br />
Son y llarda pravastatin ve enalapril ile yap lan iki önemli çal man n sonuçlar da<br />
bunlar göstermektedir(17-18).Son yirmi y lda KY olan hastalarda semptomlar n<br />
kontrolünde önemli a amalar kaydedilmi , vasodilatör ve betabloker tedavi ile hastalar n<br />
ya am beklentilerinin artt rabilece i gösterilmi tir. Ancak sa lanan kazan mlar<br />
yeterlilikten uzakt r. Kalp yetersizli i tedavisinde daha ba ar l olman n yolu miyosit<br />
kayb n uyaran ve kontrol eden mekanizmalar daha fazla anlamak ve etkileyebilir<br />
olmaktan geçiyor görünmektedir. Konjestif kalp yetersizli i (KKY) dispne ve çabuk<br />
yorulma, ta ipne, ta ikardi, pulmoner raller, kardiyomegali, ventriküler galo sesleri ve<br />
periferik ödemden olu an belirti ve bulgular içeren kompleks klinik bir sen<strong>dr</strong>omdur. KKY<br />
hastalar n ço u anormal dola m konjesyonu gösterir. Mekanik veya miyokardiyal<br />
bozukluklara ba l geli en KKY hastalar n ço unda, kalp (pompa) yetersizli inden<br />
öncesinde belirli bir dönem vard r. Kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin<br />
miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan olu an kompansatuar mekanizmalarla<br />
en az ndan istirahatde korundu u önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemidir. Bu<br />
16
sebepten dolay , erken dönemlerde hastan n hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir.<br />
Ba lang çta istirahatdeki kardiyak debi normal s n rlarda olabilir. Egzersiz veya stress<br />
esnas nda kardiyak debi yükselemez ve hatta dü er. Sonunda, istirahatde bile kardiyak<br />
debi dü er. E lik eden de i iklikler aras nda, artm istirahat sistemik vasküler rezistans<br />
(SVR) vard r.LV diyastolik bas nçlar nda ve pulmoner venöz bas nçlar nda art<br />
mevcuttur. Böylece, herhangi bir süre boyunca intravasküler dola m konjesyonu olur ve<br />
kapillerden intertisyel bo luklara s v transüdasyonu artar, di er pulmoner dola mdaki<br />
transüdasyon h z lenfatik <strong>dr</strong>enaj h z n geçerse pulmoner ödem geli ir. Pulmoner ödem<br />
s kl kla ilk olarak röntgen incelemesiyle tespit edilir ve ancak daha sonralar fizik<br />
muayenede raller duyulabilir hale gelir. Sistemik venöz sistemle ilgili olarak, yükselmi<br />
jugüler venöz bas nç s kl kla gözle görülebilir ve buna yerçekimine ba ml periferik<br />
ödem ve hepatomegalide e lik edebilir. Hastalar n ço unlu unda KKY kronik olarak<br />
geli ir ve buna böbrekler taraf ndan tuz ve su tutulmas e lik eder(19-20-21).<br />
Akut kalp yetersizli i, ventrikülün akut iskemisi (yani miyokard infarktüsü)<br />
esnas nda,ikincil bir ta ikardi s ras nda veya bir kalp kapa n n ve bir kardiyak yap n n<br />
y rt lmas na ba l olarak geli ebilir. Kan n akut olarak sistemik dola mdan pulmoner<br />
dola ma geçi i anlaml miktarda su veya tuz tutulumundan daha önce geli ebilir.<br />
Konjestif kalp yetersizli i terimi, konjesyon kardiyak kökenli de ilse kullan lmamal d r.<br />
Pulmoner ödem veya konjesyonun tam sebebi belli de ilse, yanl olarak kalp<br />
yetersizli i te hisi koymamak gerekir. Bunun için spesifik olmayan bu semptomlar ve<br />
bulgular sadece tarif etmek yoluna gidilmelidir.<br />
17
KALP YETMEZL EVRELER VE SINIFLANDIRILMASI<br />
Y llard r birçok s n fland rma emalar ve tan mlar yap lm t r.<br />
Kalp yetmezli!inin baz# tiplerinin tan#m# ve s#n#fland#r#lmas#<br />
Kalp yetmezli i: Miyokardiyal fonksiyon yetersizli ine ba lanan nefes almada<br />
zorluk,yorgunluk, ekzersiz intolerans olan klasik semptomlu klinik sen<strong>dr</strong>om.<br />
Konjestif kalp yetersizli i: Öncekine benzer fakat burada juguler venöz<br />
dolgunluk,akci erlerde raller, periferik ödem, ascites gibi dola msal konjesyon özellikleri<br />
vard r.<br />
Nonkardiak sirkülatori konjesyon: Klinik olarak konjestif kalp yetmezli inden<br />
ayr lamaz. Fakat strüktürel kalp yetmezli ine ait özellik yoktur. Mutlaka kalp d sebep<br />
olmal d r (akut böbrek yetmezli i gibi).<br />
Sistolik kalp yetersizli i: Nefes almada zorluk, yorgunluk, ekzersiz<br />
intolerans ile birlikte dilate kalp, yetersiz sistolik performans. Beraberinde kapak<br />
hastal klar olabilir yada olmayabilir.<br />
Normal sistolik fonksiyonlu kalp yetmezli i: Bazan diastolik kalp<br />
yetmezli i olarakta adland r l r. Bu klinik sen<strong>dr</strong>omda nefes darl , yorgunluk, ekzersiz<br />
intolerans vard r. Dominant özellik yetersiz diastolik fonksiyondur (genellikle tan<br />
ekokardiyografi ile konulur).Normalyada normale yak n ejeksiyon faz de erleri vard r.<br />
S kl kla sol ventriküler hipertrofi, sol ventrikül duvar sertli inin de i ikli inden dolay<br />
kalbin dolmas nda bozulma vard r. Yada di er diastolik disfonksiyon bulgular vard r.<br />
S kl kla hastada ciddi hipertansiyon vard r. Beraberinde kapak hastal klar olabilir veya<br />
olmayabilir. Mitral yetmezli i gibi kalp yetmezli inin bu türü sistolik kalp yetmezli i ile<br />
beraber olabilir.<br />
18
Sa kalp yetmezli i: Bu klinik sen<strong>dr</strong>omda juguler venöz dolgunluk, periferal<br />
ödem, abdominal organ büyüklü ü ile karakterizedir. Belirgin olarak sa ventriküler<br />
performansta bozulma vard r.Genellikle sa ventrikül dilatasyonu, ciddi triküspit<br />
yetmezli i vard r. Bu sen<strong>dr</strong>omun multipl sebepleri vard r. Ciddi sol taraf kalp yetmezli i,<br />
kronik hipoksemi ile birlikte ciddi akci er hastal klar , pulmoner hipertansiyon, sa<br />
ventrikül miyokard infarktüsü, primer pulmoner hipertansiyon ba l ca sebeplerdir.<br />
1leri kalp yetmezli i, geri kalp yetmezli i terimleri art k çok kullan l de ildir.<br />
New-York kalp cemiyeti fonksiyonel s n fland rmas da yayg n olarak kullan lmas na<br />
ra mendo ruluktan yoksundur.<br />
New York kalp cemiyeti fonksiyonel s#n#fland#rma<br />
I. Hastada kalp hastal var. Fiziki aktivitede s n rlama yok. Normal fiziki<br />
aktivite s ras nda yorgunluk, palpitasyon, dispne, anginal a r olmaz.<br />
II. Fiziki aktivitede hafif limitasyonlu kalp hastal olan hastalar. Hasta<br />
istirahatte rahatt r.Normal fiziki aktivitede yorgunluk, palpitasyon, dispne, anginal a r<br />
yapabilir.<br />
III. Hastada kalp hastal var. Fiziki aktivitede belirgin k s tlama vard r. Bu<br />
hastalar 1stirahatte rahatt r. Normalden daha az fiziki aktivite yorgunlu a, palpitasyona,<br />
dispne, anginal a r ya neden olur.<br />
IV. Hastada kalp hastal vard r. Her türlü fiziki aktivite rahats zl k olu turur.<br />
Kalp yetmezli i yada anginal sen<strong>dr</strong>om istirahatte bile vard r. Herhangi fiziki aktivite<br />
yap ld nda rahats zl k artar. Kalp yetmezli i ile ilgili son zamanlarda yap lan<br />
s n fland rma daha fazla kullan lmaktad r. Önleme ve tedavi ile bu s n fland rma daha<br />
uyumludur.<br />
19
8ekil 4<br />
KALP YETMEZL 0 EVRELER<br />
Stage A: Komorbid kondüsyonlar nedeniyle kalp yetmezli i geli mesi<br />
yönünden riskte olan hastalar. Böyle hastalarda kalp yetmezli i i aret ve semptomlar<br />
yoktur. Ventriküllerde ve kapaklarda sütrüktürel, fonksiyonel anormallikler yoktur.<br />
Örne in: sistemik hipertansiyon, koroner arter hastal , diabetes mellitüs.<br />
Stage B: Sütrüktürel kalp hastal geli en hastalar.Bu hastalarda konjestif<br />
kalp yetmezli i geli mesi ihtimali yüksektir. Kalp yetmezli i semptomlar yoktur. Örnek:<br />
sol ventriküler hipertrofi, büyük, dilate ventriküller, valvular kapak hastal , önceden<br />
miyokard infarktüsü geçirmi olmas .<br />
Stage C: Altta yatan sütrüktürel kalp hastal nedeniyle halihaz rda yada<br />
önceden kalp yetmezli i semptomlar olmas .<br />
20
Stage D: Maksimal t bbi tedaviye ra men istirahatte kalp yetmezli inin belirgin<br />
semptomlar olan hastalar. Bu hastalar özel müdaheleler gerektirirler. Örnek:<br />
hastaneden emniyetle taburcu edilmeyen hastalar, devaml hospitalizasyon<br />
gerektirenler, hastanede kalp transplantasyonu bekliyenler, semptomlar n rahatlamas<br />
için devaml evde intravenöz ilaç alanlar ve mekanik sirkulatuvar assist device deste i<br />
görenler.<br />
Bu yeni devrelere ay rma emas klinik olarak daha iyidir. Belirli spesifik hasta<br />
grubunda hedef tedavinin yap lmas na müsaade eder.<br />
S STOL K VE D ASTOL K D SFONKS YON<br />
Kalp yetmezli inde faydal ay r m sistolik ve diastolik disfonksiyon aras ndad r. Bu<br />
terimler yinede sistemik hemodinamiklerden ziyade bozulmu ventriküler architecture<br />
yönünden çok uygun olarak tan mlanm lard r. Tablo 3’de sistolik ve diastolik kalp<br />
yetmezli i aras nda ay r c tan görülmektedir.<br />
Tablo 3: Sistolik ve diastolik kalp yetmezli!i aras#nda ay#r#c# tan#<br />
Sistolik kalp yetmezli i Diastolik kalp yetmezli i<br />
Büyük, dilate kalp Küçük sol ventriküler kavite.<br />
Normal yada dü ük kan bas nc Sistemik hipertansiyon<br />
Geni ya grubu. Erkeklerde daha s k Ya l kad nlarda s kt r.<br />
Dü ük EF Normal yada yüksek EF<br />
S3 Gallop S3 Gallop<br />
EKO ile sistolik ve diastolik yetmezlik EKO ile diastolik yetmezlik<br />
Tedavisi iyi tan mlanm t r. Tedaviyi iyi tan mlanmam t r.<br />
Prognoz zay ft r. Prognoz zay f de ildir<br />
21
Baz vakalarda miyokardiyal iskemi Miyokardiyal iskemi mutadd r.<br />
rolüönemlidir.<br />
Sistolik disfonksiyonda geni , dilate ventrikül ve yetersiz ejeksiyondan dolay<br />
out-put s n rl d r. Halbuki diastolik disfonksiyon dolu unda s n rlama olan kal n ve<br />
kavitesi küçük ventriküle i aret eder. Diastolik kalp yetmezli i (sol ventrikül sistolik<br />
fonksiyonlar korunmu kalp yetmezli i) gün geçtikçe artan miktarlarda tan mlanan major<br />
epidemiolojik klinik problemdir. Kalp yetmezli i ikayeti ile gelen hastalar n %40’ kadar<br />
büyük ço unlu unda sol ventrikül sistolik fonksiyonlar korunmu tur. Hastanede tedavi<br />
gören ya l larda bu oran daha fazlad r. Diastolik kalp yetmezli i s kl kla zay f olarak<br />
kontrol edilen hipertansif hastalarda bulunur. Sol ventriküler diastolik fonksiyonunun<br />
bozulmas na katk da bulunan faktörler miyokardiyal fibrozis, hipertrofi, iskemi ve artm<br />
afterload’d r. Miyokardiyal iskemi tan mlanmas gereken mekanizmad r. Sebebi de<br />
hipertansiyon gibi genellikle tedavi edilebilir. Kalp yetmezlikli hastalarda sistolik ve<br />
diastolik disfonksiyonun s kl kla bulunabilece ini tan mak önemlidir. Sistolik olaylar<br />
diastolik fonksiyonu etkileyebilir.Diastolik disfonksiyon tan s n koymak zordur. Bu gaye<br />
için ileri ekokardiyografik teknikler mevcuttur. Kalbin yüklenme durumlar , kalp h z ,<br />
k smen ya la ilgili limitasyonlar yeni eko teknikleri, doku Doppler görüntüleme ile<br />
üstesinden gelinmi tir. Diastolik kalp yetmezli i bayanlarda daha fazla gibi<br />
görülmektedir. Özellikle hipertansiyonlu, diabetes mellituslu, sol ventrikül hipertrofili ya l<br />
hastalarda görülür.Afterload streslerine kar bayanlarda erkeklere göre daha fazla<br />
hipertrofi geli mektedir.Kalp yetmezlikli ve normal sistolik fonksiyonlu hastalar dü ük<br />
EF’li hastalara göre daha az mortalite riskine sahiptirler. Kalp yetmezli i olmayan<br />
hastalarla k yasland nda 4 kat daha fazla mortalite riskine sahiptirler. Kalp yetmezlikli<br />
hastalarda sol ventrikül durumu ve fonksiyonunun ekokardiyografi ile tedaviden önce<br />
22
de erlendirilmesi önemlidir. Bunun sebebi e er semptomlar sol ventrikül sistolik<br />
fonksiyonlar normal, diastolik disfonksiyondan dolay oluyorsa sistolik disfonksiyon<br />
tedavisi etkisizdir. Hatta kontrendike bile olabilir. Renal fonksiyonlar n, renal vasküler<br />
yap n n bilinmesi önemli olabilir. Kalp yetmezlikli ve hipertansiyonlu birçok ya l hastada<br />
beraberinde renal vasküler stenoz olabilir. Böyle hastalarda angiotensin konverting<br />
enzim inhibitörlerinin verilmesi ciddi renal yetmezli e götürebilir. Bunun gibi ciddi sol<br />
ventriküler hipertrofili hastalarda ve küçük sol ventriküler kavitesi olanlarda diüretiklerin<br />
uzun süre agresif kullan m strok volümü azaltabilir ve hipotansiyona götürebilir. Bu<br />
yüzden prognoz tespitinde ve tedavi planlamas nda, miyokardiyal yap , anatomi,<br />
fonksiyonlar n bilmek önemlidir.<br />
Genel olarak sistolik ventriküler disfonksiyon enddiastolik volümde artma ve<br />
normal yada biraz dü ük strok volüm, EF de azalma ile karakterizedir. Strok volüm,<br />
enddiastolik volüm ili kisi Frank-Starling ilgisine göre olur. Enddiastolik volümde artma,<br />
ventriküler enddiastolik bas nçta artma ile beraberdir. Konsantrik hipertrofi yada fibrotik<br />
duvar varl nda dolma bas nc yüksektir. Bunun tersi olarak kronik overdistansiyonda<br />
dü ebilir(ekzentrik hipertrofi).Hafif kalp yetmezlikli hastalarda ventriküler enddiastolik<br />
bas nç ve kardiak output istirahatte normal olabilir. Fakat ekzersiz yada afterload’da art<br />
oldu unda, stres esnas nda enddiastolik bas nç anormal düzeylere ç kabilir. O2<br />
tüketimindeki art a cevap olarak kardiak output’un yükselme kabiliyeti de ayn zamanda<br />
azalm t r.Daha ciddi sistolik disfonksiyonlu hastalarda her iki erken bas nç ve<br />
enddiastolik bas nç istirahatte bile yükselmi olabilir. Artm sol ventriküler diastolik<br />
bas nç pulmoner venöz ve kapiller bas nçlar artt r r. Pulmoner konjesyon ve ödemden<br />
dolay akci er komplians nda de i iklikler nedeniyle dispnenin artmas na katk da<br />
23
ulunabilir. Kliniksel olarak kalp yetmezli ine girmeden önce anormallik ba lad ktan<br />
sonra vücut birçok kompensatuar mekanizmalar çal t r r. Bu kompensatuar<br />
mekanizmalar sonuçta kardiak output’u devam ettirmede yetersiz kal r.<br />
DÜ ÜK OUTPUT’LU KALP YETERS ZL 0<br />
Bütünüyle kalp pompa yetersizli inin sebepleri 4 ana grupta s n fland r labilir.<br />
1. Yetmezlik öncelikle i yükünün fazlal ya da mekanik anormalliklerden olanlar<br />
2. Yetmezlik büyük oranda primer miyokardiyal anormalliklerden olanlar<br />
3. Anormal kardiak ritim yada ileti bozukluklar ile ilgili yetmezlik<br />
4. Miyokardiyal iskemi, infarktüs<br />
Miyokard n bir k sm n n kayb yla sonuçlanan miyokard infarktüsü özel tip i yükü<br />
yapar. Akut miyokard infarktüsü esnas nda dü en stroke volümü devam ettirmek için<br />
EDV (enddiastolik volüm) artt kça EF dü er. EF deki dü me kaybedilen miyokard<br />
dokusu ile orant l d r. Zamanla EF bu dü ük seviyede kalmaya e ilimlidir. 1nfarktüsün<br />
iyile mesiyle akinetik infarktüs bölgeleri skarla maya ba lar. Ventriküler bo almaya<br />
katk da bulunmad gibi, ventrikül yükünü artt rmaya katk da bulunur. Bütün yük<br />
noniskemik miyokard n üzerine yüklenir.Bu yük artm diastolik volümle beraber daha da<br />
artar. Duvar bas nc n artt r r. Kaybedilen miyokard dokusuyla orant l olarak noniskemik<br />
miyokardium hipertrofi olur.Kalp yetmezli i aylar, y llarca sürebilir. Sonradan progresif<br />
ventriküler dilatasyon ve reaktif hipertrofiden dolay iskemik kardiyomyopati geli ir.<br />
Reaktif hipertrofi noniskemik miyokardiumda ventriküler remodeling olarak adland r l r.<br />
YÜKSEK OUTPUT’LU KALP YETERS ZL 0<br />
24
Yüksek-debili kalp yetersizli i, birincil olarak kalp d dola m yüklenmesidir. Baz<br />
hastalarda, toplam kardiyak debisi (sistolik veya pompa fonksiyonu) ve sol ventrikül<br />
EF'si normal veya artm t r. Böyle durumda ventrikül diyastol bas nc nda anormal bir<br />
yükselmeye ikincil olarak, pulmoner konjesyon ve ödem geli ebilir. Bu sen<strong>dr</strong>om, tuz<br />
tutan steroidlere ba l olarak a r su ve tuz birikmesine, a r s v ve kan verilmesine<br />
veya akut glomerulonefrite, oliguriye veya anuriye ba l olabilecek,kan volümünde bir<br />
art la beraber olan durumlarda da geli ebilir. Di er hastalarda da arteriyovenöz fistüller,<br />
bakteriyemi, sepsis, anemi, hipertiroidi, beriberi, gebelik, paget hastal , hiperdinamik<br />
kalp sen<strong>dr</strong>omu, arteryel hipertansiyon, fibroz displazi, karaci er hastal , çevresel a r<br />
s caklar, polisitemi vera, karsinoid sen<strong>dr</strong>om, dermatolojik bozukluklar, eritrodermi<br />
sen<strong>dr</strong>omu, kaposi sarkomu gibi anormal derecede artm venöz dönü ve/veya azalm<br />
periferik dirençle birlikte olabilir. Bu durumlarda, ventriküle uygulanan kronik volüm<br />
ve/veya bas nç a r yükü, sonunda miyokardiyal ve ventrikül sistolik disfonksiyonuna yol<br />
açabilir. Sonunda, bu hem diyastolik bas nçlar artt r r, hem de kardiyak debiyi anormal<br />
düzeyde dü ük seviyelere çeker. Kardiyak debi halen normal düzeydeyken veya<br />
artm ken, artm diyastolik bas nçlara, ikincil olarak pulmoner konjesyonun veya<br />
pulmoner ödemin semptomlar geli irse, bu semptomlara bazen yüksek debili yetersizlik<br />
denir(22).<br />
KARD YOMYOPAT<br />
Asl nda herhangi bir kalp hastal sonuçta kalp yetmezli ine götürür. Primer ve<br />
sekonder kalp hastal klar n n birçok sebepleri vard r. Primer kalp yetmezli i genellikle<br />
kardiyomyopati olarak adland r l r. Ba l ca kardiyomyopatiler: idyopatik dilate<br />
kardiyomyopati, familiyal dilate kardiyomyopati (dilate kardiyomyopatinin sebebi olarak<br />
25
artan oranda tan mlanmaktad r) ve hipertorfik kardiyomyopatidir. Familiyal dilate<br />
kardiyomyopati eskiden dü ünüldü ünden daha fazlad r. Tespit için aile taramas<br />
gerekir.1dyopatik dilate kardiomyopatili hastalar de erlendirirken familiyal dilate<br />
kardiyomyopatiyi göz önüne almak önemlidir. Klinik seyirin nas l gidece i tahmin<br />
edilemez. Durum birdenbire a rla abilir. Erkenden transplantasyona vermelidir. Dilate<br />
kardiyomyopatili hastalar n asemptomatik akrabalar nda kardiak anormallikler<br />
mevcuttur.Dilate kardiyomyopatili hastalar n %30’u hatta daha fazlas genetik<br />
hastal klara sahip olabilir. Hastal k patogenezinde tek gen defekti önemli<br />
olabilir.Hipertrofik obstrüktif kardiyomyopati (HOKM) ve nonobstrüktif hipertrofik<br />
kardiyomyopatide ayn zamanda familiyaldir. Genel populasyonda 500 ki ide 1 ki iyi<br />
etkiler. Çok vakada otosomal dominant geçi lidir ve de i ken klinik geçi lidir. En<br />
az ndan 7 anormal sarkomerik proteinli birçok farkl mutasyonlar tan mlanm t r.<br />
HOKM’nin geç ba l yan tipi farkl klinik antitedir. Bu hastal n genetik heterojenitesi rutin<br />
genetik testleri pratik olmaktan yoksun b rakm t r. Hipertrofik kardiyomyopatili ailelerin<br />
üyelerinin klinik taramas yap labilir. Familiyat dilate yada hipertrofik kardiyomyopatinin<br />
aksine alkolik ve viral kardiyomyopati (inflamatuar miyokarditten dolay sekonder olan)<br />
klinisyenler taraf ndan belki de fazla tan konulmaktad r. Alkolik kardiyomyopati için<br />
spesifik klinik markerlar yoktur. Görünürde alkolik populasyonun büyük bölümü bu<br />
komplikasyona immun kalmaktad r. Yine de çok alkol içen kardiyomyopatisi olan ve<br />
alkolü b rakt nda semptomlar nda düzelme olanlarda muhtemelen alkolik<br />
kardiyomyopatiye sahip olabilirler. Bu observasyon dilate kardiyomyopatili hastalarda<br />
sebep belli de ilse yada muhtemel alkol orijinli ise hastaya alkolden uzak kalmas n<br />
gerektiren kuvvetli sebeptir.<br />
26
Viral miyokarditte sadece miyokard dokusunun muayenesi ile tan konulur<br />
(miyokardiyal biopsi). Klinik tan olarak viral miyokardit demek do ru de ildir. 1nflamatuar<br />
miyokarditten üphe edilerek biopsi yap lan hastalar n sadece %5-10’unda gerçek<br />
pozitiflik vard r. Doku verifikasyonu olmad kça hekim hastaya kalp yetmezli inin virusten<br />
dolay oldu unu söylemekten kaç nmal d r. Hafif yada subklinik akut miyokardit sonunda<br />
kalp yetmezli ine giden ve dilate kardiyomyopati ile gelen hastalar vard r. 1nflamatuar<br />
hastalar n prognozu idyopatik dilate kardiyomyopatilerden daha iyidir. Nedeni, sol<br />
ventrikül EF de spontan iyile meler olabilir. Aktif inflamatuar miyokarditli hastalar erken<br />
ciddi rejeksiyona sahip olabilirler. Kalp transplantasyonundan sonra idyopatik Giant cell<br />
miyokarditini inflamatuar lenfositik miyokarditten ay rmak önemlidir. Sebebi daha kötü<br />
ya am oran ve kalp transplantasyonuna daha iyi cevap verebilir.Antrasiklinin neden<br />
oldu u kalp yetmezli i gün geçtikçe toksik kalp yetmezli i olarak daha fazla<br />
tan mlanmaktad r. A ikar olarak dozla ilgili fenomendir ve kardiyomyopati olarak<br />
kar m za ç kabilir. H zla say s artan miktarda ki i çocukluk kanserinden ya amaktad r.<br />
ABD de ya ayan 150.000 ki i çocukluk ça ndan antrasiklin alm t r. Bunlarda<br />
antrasiklinle olu an kardiyomyopati geli ecektir. Tedavi ve semptomlar n ba lamas<br />
aras nda uzun süre latent devre olabilir (y llarca). Son y llarda Herceptin (recombinant<br />
humonized anti-HERZ antibody) meme kanseri tedavisi için kabul edilmi tir. Herceptin<br />
ve doxorub için yada paclitaxel alan hastalar n yakla k %27’si kardiak disfonksiyone<br />
sahiptirler. Bu yüzde sadece antrasiklin yada paclitaxel alanlardan daha fazlad r.<br />
Antrasiklinle s kl kla birlikte kullan lan herceptin alan hastalar için kardiotoksisite major<br />
dü üncedir. Bu ilaçlarla olu an kalp yetmezli i, ilaç tedavisiyle düzeltilebilecek basit bir<br />
komplikasyon de ildir. Fakat ayn zamanda, dikkatli bak m gerektiren potansiyel letal<br />
komplikasyondur. Toksik kardiyomyopatinin di er sebepler unlard r. Kokain, di er<br />
27
sitostatik ajanlar, interferonlar, interlökin-2, anabolik steroidler ve di er ajanlar. Hipoksi<br />
ve hiperkapni kombinasyonu önemli olabilmesine ra men kronik obstrüktif akci er<br />
hastal olanlarda sol ventrikül disfonksiyonunun nedeni bilinmemektedir. Böyle<br />
hastalarda sol ventriküler diastolik disfonksiyon bir bak ma belirgin sa ventriküler<br />
hipertrofi ve dilatasyondan dolay d r.<br />
M YOKARD YAL A IRI YÜKLENME<br />
Miyokardiyal yetmezlik birçok sebeplerden dolay overload nedeniyle<br />
geli ebilir. Fazla yükle ba a ç kabilmek için miyosit hipertrofisi olur. Hipertrofik hücreler<br />
kas l r ve daha yava olarak gev eme olur. Kardiyal miyositlerin proliferasyon için çok az<br />
yada kapasitesi olmad ndan dolay bu durum önemli prognostik de ere sahiptir.<br />
Miyositlerin kayb segmental (miyokard infarktüsünde oldu u gibi), yada miyokarditiste<br />
oldu u gibi diffüz olursa, kalan miyositlerde reaktif hipertrofiye götürür. Kompensatori<br />
hipertrofi baz hastal k durumlar nda daha belirgindir. Sonunda miyokardiyal yetmezlik<br />
(beraberinde olabilecek mekanik anormallikler dahil) s kl kla pompa fonksiyonunda<br />
sistolik dü meye götürür ve kalp yetmezli i yapacak düzeydedir. Birçok hastada belirgin<br />
disfonksiyon ve miyokardiyal yetersizlik konjestif kalp yetmezli i klinik bulgular a ikar<br />
hale gelmeden görülür.<br />
28
Kardiak out-put’u artt8ran durumlar<br />
Bakteremia / sepsis / Anemi (edinsel veya konjenital)<br />
Hipertiroidism<br />
Beriberi<br />
Arterio-venöz fistül<br />
Gebelik<br />
Paget hastal<br />
Hiperdinamik kalp sen<strong>dr</strong>omu<br />
Arteryel hipertansiyon<br />
Fibröz displazi<br />
Böbrek hastal (akut, kronik)<br />
Karaci er hastal<br />
Ortam s s nda yükselmeler<br />
Polisitemia vera<br />
Carcinoid sen<strong>dr</strong>om<br />
Dermatolojik anormallikler<br />
Eritroderma sen<strong>dr</strong>omu<br />
Kaposi sarkomu<br />
29
KOMPANSE KALP YETERS ZL<br />
Kompanse kalp yetmezli i, kalp yetmezli i semptomlar n n rahatlad<br />
duruma denir.Bu durum genellikle tedaviden yada kompansatuar mekanizmalardan<br />
dolay olur. Burada enddiastolik volüm ve enddiastolik bas nç genellikle yüksek kalmaya<br />
devam eder ve EF dü üktür.<br />
;ekil 5<br />
Umumi kompansatuar mekanizmalar unlar kapsar: Kalbin artm sempatik,<br />
a<strong>dr</strong>enerjik stimulasyonu, renal renin angiotensin sisteminin aktivasyonu, artm<br />
vasokonstrüksiyon, böbrekler yoluyla s v retansiyonu, artm venöz dönü , artm<br />
ventriküler preload, kardiak dilatasyon ve hipertrofidir. Klinik olarak miyokardiyal<br />
kompensasyon ve konjesyonda azalma, artm ventriküler performans artt rarak elde<br />
30
edilebilir. Kompanse kalp yetmezli i terimi tedavi ile konjestif kalp yetmezlikli hastalarda<br />
pulmoner ve periferal konjesyon, semptom ve i aretleri rahatlama durumuna kullan l r.<br />
Böyle hastalar n ço unda azalm miyokardiyal fonksiyon ve dü ük kardiak output sebat<br />
eder. Burada periferal sirkülasyonda iyile me, ödem ve konjesyonda azalma vard r.<br />
Miyokardiyal yetersizli!in muhtemel mekanizmalar#<br />
Miyositlerin kayb<br />
Kalan miyositlerin hipertrofisi<br />
Enerji yap m ve kullan m<br />
O2 enerji temini<br />
Substrat kullan m ve enerji depolama<br />
Yetersiz mitokon<strong>dr</strong>i kitlesi ve fonksiyonu<br />
Ventriküler remodeling<br />
Kontraktil proteinler<br />
Anormal miyofibriller<br />
Anormal miyokardial proteinler<br />
Defektif protein sentezi<br />
Kontraksiyon ve fonksiyonda düzen bozuklu u<br />
Kontraktil elemenlerin aktivasyonu<br />
Membran Na, K- ATP-az defektleri<br />
Anormal sarkoplasmik retikulum fonksiyonu<br />
Anormal miyokardiyal reseptör fonksiyon<br />
Beta a<strong>dr</strong>enoreseptörlerin down regülasyonu<br />
31
Kalp<br />
Azalm beta-1 reseptörler<br />
Azalm G protein<br />
Artm G protein<br />
Otonom sinir sistemi<br />
Anormal miyokardiyal norepinefrin fonksiyonu<br />
Anormal baroreseptör fonksiyon<br />
Artm & miyokardiyal fibroblast geli&imi ve kollagen sentezi<br />
Ya lanma de i iklikleri<br />
Sustained ta ikardi<br />
Di er<br />
Otonom sinir sistemi<br />
Artm kalp h z<br />
Periferal sirkulasyon<br />
Artm miyokardiyal kontraktil stimulasyon<br />
Artm relaksasyon h z<br />
Arterial vasokonstrüksiyon (artm after-load)<br />
Venöz vasokonstrüksiyon (artm preload)<br />
Böbrekler (renin-angiotensin-aldosteron)<br />
Arteryel vasokonstrüksiyon<br />
Venöz vasokonstrüksiyon<br />
Sodyum ve su retansiyon<br />
Artm miyokardiyal kontraktil stimulasyon<br />
32
8ekil 6<br />
Endotelin 1<br />
Arginin, vasopressin<br />
Atrial ve beyin natriüretik peptidler<br />
Prostaglandinler<br />
Peptidler<br />
Kalbin Frank-starling kanunu<br />
Hipertrofi<br />
Periferal O2 da l m<br />
Aneorobik metabolizma<br />
KALP YETMEZL TANI VE TEDAV S<br />
Kronik kalp yetmezli i olan hastan n tedavisi gittikçe kompleks durum<br />
almaktad r. Bunun nedeni konjestif kalp yetersizli i birçok kardiyovasküler, pulmoner,<br />
33
spesifik ve agresif tedavi gerektiren sistemik hastal klar n sonucudur. Ventriküler<br />
disfonksiyon genellikle klinik semptomlardan aylar, y llar önce ba lar. Tedavinin<br />
ba lang ç gayesi primer etyolojiyi tedavi etmek ve sol ventrikül sistolik disfonksiyonunu<br />
yava latmak, hatta tersine çevirmektir. Bu gaye s kl kla ba ar labilir. Konjestif kalp<br />
yetmezli i semptomlar ba lad nda primer gaye bu semptomlar n kontrolüne yöneliktir.<br />
Semptomlar n a rl parenteral tedavi ve hospitalizasyonu gerektirebilir. Konjestif kalp<br />
yetmezlikli hastan n ba ar l tedavisi ventriküler disfonksiyondan sorumlu proçeslerin<br />
tedavisine dayan r. Sonuçta semptomlar rahatlar. Ba lang çta proçeslerin farkl l na<br />
ra men 3 önemli k lavuz hala önemini korumaktad r. Konjestif kalp yetmezli i<br />
tedavisinde ilk k lavuz altta yatan hastal n, yada konjestif kalp yetmezli ine götüren<br />
sebebin takibi ve tedavisidir. Örne in hipertansiyon etkili ve yeterli tedaviyi gerektirir.<br />
Konjestif kalp yetmezli i (KKY) nedeni koroner arter hastal klar oldu unda reversibil<br />
miyokardiyal iskeminin gösterilmesi angina yoklu unda dahi koroner revaskülarizasyona<br />
götürür.<br />
34
8ekil 7<br />
Benzer olarak koroner arter hastal progresyonunun yava lat lmas bu<br />
durum antitrombotik, lipid dü ürücü tedavi, sigaran n b rak lmas , iskemi, KKY klinik<br />
semptomlar n n tedavisinde önemlidir.Konjestif kalp yetmezlikli hastalar n tedavisinde<br />
ikinci temel klavuz tedavi ba lang c nda hastal n evresinin do ru olarak<br />
tan mlanmas d r. Semptomlar hastal n erken döneminde tedaviye klavuzluk etmesi için<br />
kullan lmamal d r. Ejeksiyon fraksiyon ölçümleri ve takibi hastal k hakk nda bilgi<br />
vermektedir. Asemptomatik, sol ventrikül sistolik disfonksiyonlu hastalarda ani kardiak<br />
ölümün önlenmesi önemlidir. Ciddi konjestif kalp yetmezli i olan hastalarda üçüncü<br />
önemli prensip hasta bak m n n s k olmas na dayan r. Burada hasta s k ziyaret edilir<br />
evde monitorizasyon yap labilir. Diet,günlük aktivite düzeyi, günlük kilo durumu, ald<br />
ç kard s v miktar , ilaçlar n dozlar n n ayarlanmas , yan etkilerinin de erlendirilmesini<br />
gerektirir. Semptomatik sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda betabloker tedavi<br />
dozunun ba ar l olarak ba lama, yava yava doz artt r lmas gerekir. Uygun tedaviyi<br />
planlamak için do ru klinik tan ve ilgili fizyopatolojinin anla lm olmas gereklidir.<br />
8ekil 8<br />
35
Kronik Kalp Yetersizlikli Hastalar#n Tedavisinde Kullan#lan laçlar<br />
Tiyazidler<br />
Loop diüretikleri<br />
Potasyum tutucu ajanlar<br />
Renin-anjiyotens n-aldosteronsistem inhibitörleri:<br />
ACE inhibitörleri<br />
AT reseptör blokerleri<br />
Aldosteron antagonistleri<br />
Beta a<strong>dr</strong>enerjik reseptör blokerleri Kardiyoselektif beta blokerler<br />
Nonselektif beta blokerler<br />
Dijital glikozidleri<br />
Direkt vazodilatatörler 1norganik nitratlar<br />
Hi<strong>dr</strong>alazin<br />
Kalsiyum kanal blokerleri<br />
Vazodilatatör prostaglandinler<br />
36
Natriüretik peptidler<br />
Nörohormonal inhitörler<br />
1ntravenöz pozitif inotropik ajanlar :<br />
Dobutamin<br />
Fosfodiesteraz inhibitörleri<br />
Levosimendan<br />
Sitokin inhibtörleri Endotelin antagonistleri<br />
TNF-alfa inhibitörleri<br />
Destek tedavi Antitrombotik ajanlar<br />
ACE (Angiotensin Converting Enzim) nhibitörleri:<br />
Kronik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u, kalp yetmezli i<br />
sen<strong>dr</strong>omunun ilerlemesinde nörohumoral aktivasyonun önemli rolü vard r. Ba lang çtaki<br />
sempatik tonus art ve parasempatik tonusta azalmadan sonra reninanjiotensin sistemi<br />
aktive olur. Böbreklerden sal nan renin ile kanda dola an anjiotensinojen inaktif<br />
anjiotensine o da damar çeperlerinde yayg n olarak bulunan bir dönü türürcü enzim ile<br />
hayli aktif olan anjiotensin 2’ye dönü türülür. Anjitensin 2, sürrenallerden sodyum<br />
tutulumuna yol açan aldosteron sal n m na ve belirgin arteriyolar konstriksiyona ve<br />
periferik direnç art na neden olur. Her iki olay da ventrikül preload (dolu bas nc ) ve<br />
afterload (sistolik bas nç) art rarak KKY tablosuna katk da bulunurlar. Bunlar yan nda<br />
anjiotensin 2 bir büyüme faktörü olarak etki edip miyokardiyal hipertrofi ve fibroza<br />
katk da bulunur. Ayn zamanda apoptozisi art rarak miyosit kayb na da yol açabilir (23).<br />
Asemptomatik Sol Ventriküler Disfonksiyonda ACE nhibitörleri:<br />
37
Dökümante sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalar uzun süreli ACE<br />
inhibitörleri tedavisinden faydalan r. Veriler ACE SOLVD, SAVE ve TRACE<br />
çal malar nda asemptomatik olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda semptomatik<br />
kalp yetmezli i ve kalp yetmezli i için hastaneye yat oranlar n n daha az oldu u<br />
gösterilmi tir (24) .<br />
Semptomatik Kalp Yetmezli!inde ACE nhibitörleri:<br />
Sol ventriküler disfonksiyona ba l semptomatik kalp yetmezli i olan bütün<br />
hastalar ACE inhibitörü kullanmal d r. ACE inhibisyonu sa kal m belirgin olarak uzat r,<br />
orta ve iddetli kalp yetmezli i ve sol ventrikül sistolik disfonksiyonunda hastaneye<br />
yat azalt r. S v retansiyonu olmad nda ilk olarak ACE inhibitörleri verilmelidir. Sol<br />
ventriküler disfonksiyon ve / veya kalp yetmezli i olan 12763 hasta ile toplam 5 kontrollü<br />
çal man n (üçünde miyokard infarktüsünden hemen sonra) meta-analizinde ACE<br />
inhibitörlerinin mortaliteyi, kalp yetmezli i ve re-enfarktüs için hastaneye ba vuruyu ya ,<br />
cinsiyet, ba lang çta diüretik, aspirin veya beta bloker kullan m ndan ba ms z olarak<br />
anlaml derecede azaltt gösterilmi tir (25). ACE inhibitörleri uzun süreli mortalite ve<br />
morbiditeyi azaltmak için e er tolere edilirse geni çal malarda kullan lan hedef dozlara<br />
kadar yükseltilmelidir. ACE inhibitörleri semptomatik düzelmeye göre titre edilmemelidir<br />
(26). Normotansif hastalarda sistolik ve diyastolik bas nçlarda de i iklik ve serum<br />
kreatinindeki art küçüktür. Orta dereceli böbrek yetmezli i ve görece olarak dü ük kan<br />
bas nc ( 90 mmHg’a kadar dü ük sistolik kan bas nc ) ACE tedavisi için<br />
kontrendikasyon de ildir. Siddetli kalp yetmezli i olan hastalarda ba lang ç kreatininden<br />
ba ms z olarak kreatinin seviyesi %10-15 artabilir. Bu hastalar n ço unda kreatinin<br />
seviyesi sabit kal r ya da tedavi öncesi de erlere göre azal r. Kreatinin seviyesinin<br />
38
yüksek oldu u hastalar aras nda mortalitenin daha yüksek oldu una ve bu hastalar n<br />
özellikle ACE inhibitörleri tedavisinden fayda gördü üne dikkat edilmelidir. Hipotansiyon<br />
ve böbrek disfonksiyonu riski iddetli kalp yetmezli i olanlarda, yüksek doz diüretiklerle<br />
tedavi edilenlerde, ya l hastalarda ve böbrek disfonksiyonu ya da hiponatremisi<br />
olanlarda artar. Buna ek olarak serum potasyum seviyesindeki de i iklikler genellikle<br />
küçüktür (0.2 mg/dl). Hafif hiperkalemi ACE inhibitörlerinin kullan m için<br />
kontrendikasyon de ildir. Ancak serum potasyum seviyesinin > 5.5 mg/dl olmas<br />
kontrendikasyondur. E er potasyum tutucu diüretikler do ru potasyum seviyesinde<br />
reçete edilmi ise ACE inhibitör tedavisi ba land srada sonland r lmal d r. ACE<br />
inhibitörlerinin ba lanmas için mutlak kontrendikasyonlar bilateral renal arter stenozu ve<br />
ACE inhibitör tedavisi öncesinde anjioödem ve anüri saptanan hastalard r . Siddetli<br />
öksürük ACE inhibitörlerinin kesilmesine neden olabilir. ACE inhibitör tedavisi s ras nda<br />
öksürü ü bast rmak için sodyum kromoglikat kullan labilir(27). ACE inhibitörlerinin kalp<br />
yetmezli indeki etkileri hedef dozlarda gösterilmi tir ve bunlar genellikle klinik<br />
uygulamadan yüksektir. Dahas ATLAS çal mas nda kalp yetmezli i için hastaneye<br />
yat olarak gösterilen morbidite daha yüksek dozda dü ük dozlara göre daha azd r.<br />
ACE inhibitörleri her zaman dü ük dozda ba lanmal ve hedef doza titre edilmelidir.<br />
Diüretikler:<br />
Diüretiklerin sa kal m üzerine etkileri kontrollü, randomize çal malarda<br />
ara t r lmam olmas na ra men s v retansiyonu oldu unda ya da pulmoner konjesyon,<br />
periferik ödem geli ti inde bu ajanlar n kullan m gereklidir. Diüretiklerin kullan m<br />
dispnede h zl düzelme ve egzersiz tolerans nda h zl düzelme ile sonuçlan r (29).<br />
Diüretikler mümkün oldu unca ACE inhibitörleri ile kombinasyonda kullan lmal d r (30).<br />
39
Hafif kalp yetmezli i tiazid diüretiklerle tedavi edilebilir ama kalp yetmezli i artt kça loop<br />
diüretikler genellikle gerekli olur. E dozlarda bütün loop diüretikleri i<strong>dr</strong>ar ç k nda<br />
benzer art sa lar. Siddetli kalp yetmezli i olan hastalar genellikle loop diüretiklerinin<br />
dozunda art gerektirir. Bu, böbrek fonksiyonlar n n kötüle mesi ya da furosemidin<br />
gastrointestinal emiliminin azalmas nedeniyle olabilir. 1ntravenöz ilaç uygulamas ve<br />
özellikle sürekli intravenöz infüzyon diüretik direncinin geli mesine neden olabilir.<br />
Glomerüler filtrasyon h z 30 ml/dak ’n n alt na dü tü ünde tiazid diüretikler daha az<br />
etkilidir, bu duruma kalp yetmezli i olan ya l hastalarda s k rastlan r. 1leri evre kalp<br />
yetmezli inde tiazidler loop diüretikler ile sinerjik etki gösterebilir ve kombinasyonda<br />
kullan labilir. Bu kombinasyonun etkisi loop diüretiklerin dozunun artmas yla olu an<br />
etkinlik ve yan etkiler aç s ndan de erlendirildi inde daha üstündür (31).<br />
Potayum tutucu diüretikler:<br />
Kalp yetmezli i için diüretik kullanan hastalar n ço u bir ACE inhibitörü ile de<br />
tedavi edilecektir. Yak n zamana kadar potasyum tutucu diüretikler ile ACE inhibitörleri<br />
potansiyel olarak tehlikeli görülmekteydi. Kontrollü çal malarda loop diüretikler ve ACE<br />
inhibisyonuna yan t vermeyen hastalarda 50-200 mg gibi diürez ve natriüreze neden<br />
olan dozlarda spironolakton uygulamas n n hiperkalemiye neden olmadan h zl kilo<br />
kayb na yol açt gösterilmi tir. Ancak triamteren, amilorid gibi güncel potasyum<br />
koruyucu diüretikler ve görece olarak yüksek dozlarda spironalakton sadece uygun ACE<br />
inhibitör tedavisine ra men sürekli diüretik ile tetiklenen hipokalemi varsa ya da ACE<br />
inhibisyonu ve dü ük doz spironalaktona ra men iddetli kalp yetmezli inde<br />
dü ünülmelidir. ACE inhibisyon tedavisine ve anjiotensin reseptör blokerleri ile<br />
replasman na intolerans olmas da benzer k s tlamalar ile ilgilidir. Oral potasyum<br />
takviyeleri diüretik tedavisi s ras nda vücut potasyum depolar n sürdürmede daha az<br />
40
etkildir. Genel olarak bütün potasyum koruyucu diüretiklerin kullan m serum kreatinin ve<br />
potasyumunun tekrarlayan ölçümleri ile izlenmelidir. Bu konudaki pratik yakla m, tedavi<br />
ba land ktan sonra her 5-7 günde bir serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin de erler<br />
stabil oluncaya kadar ölçülmesidir. Bundan sonra her 3-6 ayda bir yap labilir (32).<br />
Aldosteron reseptör antagonistleri – spironolakton<br />
Aldosteron antagonizmi ileri evre kalp yetmezli inde (NYHA 3-4) önerilmektedir. ACE<br />
inhibisyonu ve diüretiklere ek olarak morbititeyi azaltmaktad r(33). Spironolakton yüksek<br />
dozlarda diüretik ajan olarak geli tirilmi olmas na ra men kalp yetmezli inin<br />
patofizyolojisinde önemli rol oynad anla lm t r. Vasküler ve pulmoner fibrozisi,<br />
potasyum ve magnezyum tükenmesini, sempatik aktivasyonu, parasempatik inhibisyonu<br />
ve baroreseptör disfonksiyonunu engeller. ACE inhibitörleri dola an aldosteron<br />
seviyesini yetersiz düzeyde bask lar (34).<br />
Spironolaktonun uygulanmas# ve dozaj#:<br />
olan hastalarda dü ünülür.<br />
1. ACE inhibitörü / diüretik kullan m na ra men iddetli kalp yetmezli i<br />
2. Serum potasyumu (< 5.0 mg/dl) ve kreatinini kontrol edin.<br />
3. Günlük 25 mg spironolakton ekleyin.<br />
4. 4-6 gün sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin.<br />
5. E er herhangi bir zamanda serum potasyumu 5-5.5 mg/dl aras nda ise<br />
dozu %50 azalt n. E er serum potasyumu >5.5 mg ise sonland r n.<br />
6. E er bir ay sonra semptomlar devam ediyorsa ve normokalemi varsa<br />
dozu günlük 50 mg artt r n. Bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin.<br />
Anjiotensin 2 reseptör antagonistleri:<br />
41
Anjiotensin 2 resptör antagonistleri (ARB) semptomatik tedavi için ACE inhibitörlerini<br />
tolere edemeyen hastalarda dü ünülebilir. ACE inhibisyonlar ile kombinasyonda<br />
ARB’ler kalp yetmezli i semptomlar n düzeltebilir ve kalp yetmezli inin kötüle mesinde<br />
hastaneye yat azalt r. Yan etkiler ve özellikle öksürük ACE inhibitörlerinden belirgin<br />
olarak daha azd r. Böbrek fonksiyonlar n n takibi ACE inhibitörlerinde oldu u kadar<br />
ARB’lerde de esast r (35).<br />
Kardiyak Glikozidler:<br />
Kardiyak glikozidler atrial fibrilasyon ve sol ventriküler disfonksiyona ba l olan ya da<br />
olmayan herhangi bir derecedeki semptomatik kalp yetmezli inde ventriküler h z<br />
yava latmak amac yla ve böylece fonksiyon ve semptomlar düzeltmek için endikedir<br />
(36). Sinüs ritminde, ACE inhibitör ve diüretik tedavisine ra men sol ventriküler sistolik<br />
disfonksiyona ba l persistan kalp yetmezli i semptomlar olan hastalar n klinik<br />
durumlar n iyile tirmek için digoksin önerilir (37).Digoksin ve dijitoksin en yayg n<br />
kullan lan kardiyak glikozidlerdir. Farmokodinamik etkileri ayn d r ancak farmokokinetik<br />
profilleri farkl d r. Digoksinin eliminasyonu renaldir. Buna kar l k dijitoksin karaci erde<br />
metabolize edilir ve böbrek fonksiyonlar na daha az ba ml d r, renal disfonksiyonlu ya l<br />
hastalarda potansiyel olarak faydal d r (37). Kalp yetmezli inde digoksin için endikasyon<br />
ve birincil fayda semptomlar azaltmak ve klinik durumu iyile tirmek ve böylece<br />
sa kal ma etki etmeden kalp yetmezli i için hastaneye yat riskini azaltmakt r (37).<br />
Kardiyak glikozidlerin kullan m n n kontrendikasyonu bradikardi, ikinci ya da üçüncü<br />
derece AV blok, hasta sinüs sen<strong>dr</strong>omu, Wolff-Parkinson-White sen<strong>dr</strong>omu, hipertrofik<br />
obstruktif kardiyomiyopati, hipokalemi ve hiperkalsemidir(38).<br />
Digoksin: Serum kreatinin seviyesi normal s n rlarda ise (ya l larda 0.625- 1.25<br />
mg, nadiren 2,5 mg) günlük ola an digoksin dozu 0.25-0.375 mg’d r. Kronik durumlar n<br />
42
tedavisin de yükleme dozu gerekli de ildir. Tedaviye 2 gün içinde günde iki kez 0.25 mg<br />
ile ba lanabilir. Renal fonksiyon ve plazma potasyumu tedaviye ba lamadan önce<br />
mutlaka ölçülmelidir. Kalp yetmezli inde günlük uygun dozlar uygun ekilde<br />
azalt lmal d r (38).<br />
Hi<strong>dr</strong>alazin- zosorbid Dinitrat:<br />
Vazodilatatör ajanlar kalp yetmezli inin tedavisinde ek terapi olarak kullan labilir. Yüksek<br />
doz hi<strong>dr</strong>alazin (300 mg kadar) ACE inhibisyonu olmadan yüksek doz izosorbid dinitrat ile<br />
kombinasyonun (160 mg’a kadar) mortaliteye baz olumlu etkileri olabilir, ama kalp<br />
yetmezli i için hastaneye yat a etkisi yoktur. Bu dozlarda egzersiz performans n<br />
enapril ile olandan daha fazla art r r. Mevcut tedaviye ek olarak tek ba na nitratlar veya<br />
hi<strong>dr</strong>alazin kullan lmas n n kan tlanm faydas oldu una dair kan t yoktur. Nitratlar<br />
e zamanl angina veya akut dispnenin rahatlamas nda kullan labilir. S k dozajda (her 4-6<br />
saatte) nitratlara kar hemodinamik tolerans (ta iflaksi) erken geli ebilir. Aral klar 8-12<br />
saat oldu unda ya da ACE inhibitörleri veya hi<strong>dr</strong>alazin kombinasyonunda daha azd r<br />
(38).<br />
Alfa A<strong>dr</strong>enerjik Blokaj Yapan laçlar<br />
Kalp yetmezli inde alfa a<strong>dr</strong>enerjik ilaçlar n kullan m n destekleyen kan t yoktur. (39-40).<br />
Kalsiyum Antagonistleri<br />
Genel olarak sistolik disfonksiyona ba l kalp yetmezli inde kalsiyum antogonistleri<br />
önerilmez. Diltiazem ve verapamil tipi kalsiyum antogonistleri sistolik disfonksiyona ba l<br />
kalp yetmezli inde önerilmez ve beta blokerler ile kombinasyonu kontrendikedir. ACE<br />
inhibitörleri ve diüretikleri içeren ba lang ç tedavisine ek olarak yeni kalsiyum<br />
antogonistlerinin (felodipin, amlodipin) kullan lmas sa kal m üzerinde plasebodan daha<br />
iyi etki göstermez. Felodipin ve amlodipin ile uzun süreli güvenlik verileri sa kal ma<br />
43
nötral etki gösterir, e zamanl arteriyel hipertansiyon veya anginada ek tedavi olarak<br />
dü ünülebilir (39-40)<br />
Pozitif notropik Ajanlar:<br />
1notropik ajanlar yayg n olarak kalp yetmezli i epizodlar n n iddetini s n rlamada ya da<br />
terminal evre kalp yetmezli inde kalp transplantasyonu için köprü olarak<br />
kullan lmaktad r. Ancak tedavi ile ili kili komplikasyonlar olabilir ve bunlar n prognoza<br />
etkisi henüz tam olarak bilinmemektedir. Oral inotropik ajanlar ile tekrarlayan ya da uzun<br />
süreli tedavi mortaliteyi art r r. Güncel olarak kalp yetmezli i tedavisinde dopaminerjik<br />
ajanlar önermek için mevcut veriler yetersizdir. 1ntravenöz inotropik ajanlar kötüle en<br />
kalp yetmezli inin iddetli epizodlar n n hemodinamik bozukluklar n düzeltmede<br />
kullan lmaktad r. Bu nedenle en s k kullan lan ajan dobutamindir. Dobutaminin kullan m<br />
ile ili kili problemler ta iflaksi, kalp h z nda art ve genellikle yetersiz vazodilatatör<br />
etkidir. Benzer problemler di er cAMP ba ml inotroplarda da mevcuttur, örne in<br />
amrinon, milniron veya enoksimon gibi fosfodiesteraz inhibitörleri (40).<br />
Dopaminerjik Ajanlar:<br />
Güncel olarak oral dopamin analoglar n n kalp yetmezli i tedavisinde önerilmesi<br />
için mevcut veriler yetersizdir. Kötüle en kalp yetmezli inin iddetli ataklar n n<br />
hemodinamik bozukluklar n n k sa süreli düzeltilmesi için intravenöz dopamin<br />
kullan lmaktad r. Dü ük dozlarda (3-5 µg/kg/ dak) böbrek kan ak m n art rabilir.<br />
Kullan m prospektif kontrollü çal malarda ara t r lmam t r ve progresyona etkisi iyi<br />
ortaya konmam t r (41).<br />
Antitrombotik Ajanlar:<br />
Antitrombotik tedavinin kalp yetmezli i olan hastalarda atriyal fibrilasyondan<br />
ba ka antikoagülasyonun kesin olarak endike oldu u vasküler olaylar veya ölüm riskini<br />
44
modifiye etti ini gösteren az kan t vard r. Atriyal fibrilasyonu olan kalp yetmezli i<br />
hastalar nda oral antikoagülanlar inme riskini azalt r. Ancak sinüs ritmi olan hastalarda<br />
daha önce vasküler olay geçirmi ya da intra-kardiyak trombüs kan tlar olsa bile<br />
antitrombotik tedavinin kullan m n destekleyen kan tlar eksiktir. Sol ventriküler<br />
trombüslü hastalarda tromboembolik olaylar riskinin artt n destekleyen kan tlar azd r.<br />
Kalp yetmezli i akut dekompansasyonu olan pek çok hastada hastaneye yat ve yatak<br />
istirahati gereklidir. Böyle hastalar ile yap lan randomize kontrollü çal malar dü ük<br />
moleküllü heparinlerin yüksek dozlarda kullan ld nda derin venöz tromboz riskini<br />
azaltabilece ini dü ündürmektedir. Ba ka ülkelerde yürütülen çal malarda mortalitede<br />
azalma e ilimi görülmesine ra men (pulmoner embolizmin olas prezentasyonu)<br />
pulmoner embolizm riskinde azalma gösterilememi tir. Fraksiyone olmayan heparinlerin<br />
kullan m n destekleyen kan tlar ve heparinler aras nda kar la t rmal çal malar yoktur.<br />
Kalp yetmezli i olan ve yatak istirahatindeki hastalar dü ük moleküler a rl kl heparinleri<br />
kullanmal d r (41).<br />
Beta Bloker laçlar:<br />
Beta-Bloker Ajanlar#n Kalp Yetmezli!indeki Etki Mekanizmas#:<br />
Kronik kalp yetmezli inde artan kardiyak a<strong>dr</strong>enerjik etki myokard rezervinin<br />
tükenmesine ve kalp yetmezli inin karakteristik özelli i olan sol ventrikül (LV)<br />
disfonksiyonuna yol açar. 1nsan kalp yetmezli inde kronik olarak artm olan a<strong>dr</strong>enerjik<br />
aktivitenin iki istenmeyen etkisi vard r; uyar iletiminde desensitizasyon ve kardiyak<br />
miyositler üzerinde istenmeyen biyolojik etkiler (42-45). Uzam kardiyak a<strong>dr</strong>enerjik<br />
45
aktivasyonun birinci tip zararl etkisi W a<strong>dr</strong>enerjik uyar iletiminin desensitize olmas d r.<br />
Bu kronik yetmezlik bulunan insan kalbinde kronik a<strong>dr</strong>enerjik uyar n n tespit edilen ilk<br />
istenmeyen etkisidir. Uyar iletimindeki azalman n klinik sonuçlar kalp yetmezli inin<br />
klinik semptomlar n tan mlamaya yarayan myokard rezervinde azalma ve maksimum<br />
egzersiz cevab ndaki bozulmalar gibi de i ikliklerdir (46,47). Kronik olarak artm<br />
kardiyak a<strong>dr</strong>enerjik uyar m n zararl etkilerinin görülmesinin ikinci nedenide kardiyak<br />
myositler üzerindeki istenmeyen etkisidir. Bu etkinin klinik sonlan m ilerleyici LV (sol<br />
ventrikül) disfonksiyonudur. Yetmezlik bulunan kalp üzerindeki uzun süreli W a<strong>dr</strong>enerjik<br />
uyar n n ilerleyici LV disfonksiyonuna yol açmas , norepinefrinin yüksek orandaki<br />
sempatik etkinli inin insan myokard fonksiyonu üzerine olan etkisi ve kronik kalp<br />
yetmezli inde W a<strong>dr</strong>enerjik blokerlerin LV fonksiyonunu düzeltmesiyle kan tlanm t r<br />
(45,48,49). Genel olarak LV fonksiyonundaki bu düzelme kardiyak myositler üzerindeki<br />
zamana ba ml biyolojik etki ile sa lanmaktad r çünkü, W bloker ajanlar n akut<br />
uygulanmas n n farmakolojik etkisi kontraktilitenin azalmas d r. W – blokaj n n intrensek<br />
sistolik fonksiyon üzerindeki paradoksal ama uzun dönemde yararl etkisinin k smen geri<br />
dönü ümlü, a<strong>dr</strong>enerjik uyar ml istenmeyen myokard sürecine, gen ekspresyonuna ba l<br />
oldu u dü ünülmektedir (45, 50-52). Pozitif inotropik cevap ve advers biyolojik etki için<br />
ba lanan insan ventrikül miyokard W a<strong>dr</strong>enerjik reseptörleri söz konusu oldu unda<br />
kardiyak miyositler iki major alt tipe sahiptir; W1 ve W2. Yetmezlik bulunmayan ya da genç<br />
ya taki bir ventriküler miyokard % 75 – 80 W1 ve % 20 – 25 W2 reseptöre sahipken,<br />
yetmezlik bulunan ya da ya l bir miyokard % 30-40 W2 ve %60 – 70 W1 reseptöre sahiptir<br />
(53,54). Yeta a<strong>dr</strong>enerjik reseptörlerle kar la t r ld nda, Z1- a<strong>dr</strong>enerjik reseptörler ve<br />
anjiotensin II AT1 reseptörleri insan kalbinde dü ük yo unluktad r ve yaln zca ventriküler<br />
46
miyokarddaki marjinal kontraktilite art lar n kontrol ederler. Ancak her iki reseptör yolu<br />
hem modellerde hem de insan kalbinde güçlü bir büyümeyi uyar c d r (55,56).<br />
Kronik sistolik yetmezlikten etkilenen tüm ventriküllerde W1 reseptörleri azal r.<br />
Yani, radioligand ba lanma yöntemi ile tespit edilen reseptör protein miktar , hücre<br />
yüzey membran dahil olmak üzere, tüm hücresel kompartmanlarda azalm t r. Bu, W<br />
a<strong>dr</strong>enerjik yolda en s k görülen anomalidir ve kalp yetmezli inin ciddiyetine ve kalp kas<br />
hastal n n cinsine ba ml olarak de i ir. Yetmezlik geli en ventrikülde ikinci W reseptör<br />
anomalisi W2 reseptörünün ba lanamamas d r (57-59). Rapor edilen üçüncü bir W<br />
reseptör anomalisi sadece iskemik kardiomiyopatide görülen ve hafif derecede down<br />
regülasyonun da görüldü ü W1 a<strong>dr</strong>enerjik reseptörün ba lanmamas d r. 1nsan kalp<br />
yetmezli inde dördüncü ve en son rapor edilen reseptör ba lant l anomalisi W a<strong>dr</strong>enerjik<br />
reseptör kinaz upregülasyonu ve bunun yol açt hem W1 hem de W2 reseptör<br />
fosforilasyonudur. Bu olay reseptörün ba lanamamas nda rol oynar. Bu enzim agonist<br />
aktivitesi ile W a<strong>dr</strong>enerjik reseptör ba lanmas ve G proteininin W ve [ subünitelerine<br />
ba lanmas ile membran ile ili kili hale gelir (60-63). Sonuncu, özellikle bas nç alt ndaki<br />
miyokardda oldukça önemli bir anomali adenil siklaz enziminin fonksiyon (ve belki de)<br />
miktar nda ki downregülasyondur. Orta derecedeki de i iklik a r primer pulmoner<br />
hipertansiyon sonucu bas nç alt nda kalan sa ventrikülde, hafif de i iklikler ise orta<br />
derecede pulmoner hipertansiyon ve idiyopatik dilate kardiomiyopati sa ventrikülde<br />
olu ur. Dahas bas nç yüklenmesi alt ndaki köpek miyokardiyumunda adenil siklaz n<br />
downregülasyonu hipertrofiden yetmezli e geçi esnas nda olu ur. Yani, adenil siklaz<br />
fonksiyon ya da miktar ndaki azalma bas nç yüklenmesi sonucu geli en kalp<br />
yetmezli inin bir indikatörüdür (58,60,64).<br />
47
Kronik Yetmezlik Bulunan nsan Kalbinde I A<strong>dr</strong>enerjik Reseptör Bloker<br />
Ajanlar#n Etkileri:<br />
Bir çal mada ve yay nda belirtildi i üzere, W bloker ajanlar tedavinin süresine ba l<br />
olarak 2 ayr etkiye sahiptir. Akut uygulamada W bloker ajanlar a<strong>dr</strong>enerjik olarak kontrol<br />
edilen inotropik ve kronotropik etkilerin çekilmesine sekonder olarak ortaya ç kan<br />
farmakolojik etki ile miyokard fonksiyonlar n bask larlar. Tersine, uzun süreli<br />
uygulamalarda (>1 ay) primer veya sekonder dilate kardiyomiyopatik insanlarda<br />
miyokard fonksiyonlar ndaki bozulmay ve yeniden yap lanmay engellerler. 1ntrensik<br />
sistolik fonksiyon üzerindeki “biyolojik” etki ile miyokard fonksiyonunu iyile tirir, yeniden<br />
yap lanmay (remodeling) düzeltir (yani, hipertrofiyi geriletir ve ventrikül geometrisi<br />
düzelir). Ek olarak, baz W bloker ajanlar W a<strong>dr</strong>enerjik sinyal iletimindeki anomalileri<br />
düzeltir (45,50,51,53, 65-69). jenerasyon ajanlar W2 reseptör blokaj ve atipik reseptör<br />
modulator etkileri nedeniyle daha belirgin anti a<strong>dr</strong>enerjik etki göstrirler. Yaln zca W2<br />
reseptör blokaj ile kardiyak koruyucu etki göstermezler bunun yan nda presinaptik W2<br />
blokaj yoluyla kardiyak (carvedilol ve bucindolol) ve sistemik ( bucindolol) a<strong>dr</strong>enerjik<br />
aktiviteyi azalt rlar (69-71). çal malarda mortalitede aç kça bir azalma sa lad<br />
gösterilmi olan tek -blokerdir.<br />
Di er -blokerlerle kar la t r ld nda, karvedilolün kalp yetmezli inde ek<br />
olarak avantajl etkilerinin oldu u ve kalp yetmezli inin rutin tedavisinin bir bölümü olarak<br />
dü ünülmesi gerekti i ileri sürülmektedir. Yak n zamanda -bloker ajanlar n etkilerine<br />
dair, geni randomize çal malar bildirilmi tir. Beta-bloker karvedilol ile yürütülen sadece<br />
bir çal ma, mortalitede aç kça bir azalma göstermi tir; fakat etki geni tir. Bu derleme,<br />
48
karvedilolün kalp yetmezli inde reçetelenmesine dair kan tlar ve bunun, beta-bloker<br />
s n f bir etki oldu una dair tart mal kan tlar incelemektedir (72,73).<br />
Uzat#lmas#:<br />
Kalp Yetmezli!i Progresyonun Engellenmesi ve Ya8am Süresinin<br />
Son 20 y lda konjestif kalp yetmezli i tedavisindeki en önemli ilerleme sol<br />
ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonunun, remodeling süreciyle ilerlemesini engelleyen<br />
ilaçlar n bulunmas yla gerçekle mi tir. Anjiyotensin II, aldosteron, katekolaminler,<br />
endotelin ve proinflamatuar sitokinlerin kanda anormal seviyelerde dola mas n n<br />
miyokard kayb n ve disfonksiyonunu ve intertisiyel fibrozisi art rd bilinmektedir. Bunun<br />
sonucunda ise progresif sol ventriküler dilatasyon, patolojik hipertrofi ve ileri sistolik ve<br />
diyastolik disfonksiyon meydana gelmektedir. Reninanjiyotensin- aldosteron sistemi<br />
inhibitörleri, beta blokerler ve fibrozisi engelleyen ilaçlar bu kötü yönlü remodelingi<br />
engelleyerek daha ileri bozulma ve ventriküler disfonksiyonun önüne geçmektedir. ACE<br />
inhibitörleri, Beta blokerler (metoprolol, carvedilol, bisoprolol) ve spironolakton ile ya am<br />
süresinde art kan tlanm t r.<br />
Ancak konjestif kalp yetersizli inde mortalitenin %40-50 oran nda sebebi ani<br />
kardiyak ölümdür. Ani ölümün ventriküler fibrilasyon nedeniyle olu tu u dü ünülse de<br />
miyokard infarktüsü, sinüs nod ve ileti anomalilerine veya hemodinamik anomalilere<br />
yan ta ba l bradiaritmiler de ani ölüm sebebi olabilir. Beta blokerler bu mekanizmalar<br />
etkileyerek ani ölüm insidans n %40-50 oran nda azaltmaktad r. Antiaritmik ilaçlar<br />
proaritmojenik etkileri nedeniyle etkili bir tedavi seçene i olamamaktad r. Seçilmi hasta<br />
gruplar nda koroner revaskülarizasyon, intrakardiyak defibrilatörler, biventriküler pacing,<br />
kalp transplantasyonu ile sürvi art r labilmektedir.<br />
49
N-TERM NAL PRO BNP<br />
1lk kez bulunu u y llar öncesine dayanan, ancak kardiyolojik olarak önemi<br />
son zamanlarda anla lan Pro-BNP günümüzde kalp yetmezli inin ön tan s için<br />
anlaml bulunmaktad r. Bu testin, özellikle risk grubunda yer alan bireylere<br />
yapt r lmas halinde erken tan y kolayla t rabilece i dü ünülmektedir. Vücutta etki<br />
gösteren aktif hormon BNP’dir.Fakat BNP’nin çok k#sa sürede kandan kaybolmas#<br />
nedeniyle günün her saatinde e8it miktarda salg#lanan ve daha güvenilir sonuç<br />
veren NT-ProBNP ölçümü tercih edilmektedir.<br />
Natriüretik Peptidlerin Klinik Özellikleri<br />
Natriüretik peptidler son zamanlarda tan mlanm olmalar na kar n<br />
potansiyel klinik öneme sahiptirler. Klinik çal malarda BNP ve NT-proBNP ölçümleri<br />
aras nda çok az bir fark oldu u gözlenmi tir. Bu iki molekül aras ndaki as l fark<br />
stabiliteleridir. NT-proBNP daha stabil özelliklere sahiptir. Avrupa’da kardiyak<br />
yetmezlik tek ba na en önemli sa l k sorunu olarak görülmektedir. Avrupa<br />
Kardiyoloji Toplulu u [European Cardiac Society (ECS)]’nun de erlendirmelerine<br />
göre popülasyonun prevalans % 0.2-4 aras ndad r. ECS’nin incelemesi sonucunda<br />
Avrupa’n n çe itli bölgelerine da lm 10 milyona yak n kalp yetmezli i vakas tespit<br />
edilmi tir. Mortalite ve morbiditenin yüksek olmas nedeniyle burada do ru tan<br />
önemlidir. Süpheli kalp yetmezli inin klinik de erlendirmesi %33 ile 55 aras bir<br />
sensiviteye sahiptir. EKG ve gö üs grafisinin tan sal sensivitesi ise %55-65<br />
aras ndad r. BNP/NTProBNP ölçümü ikincil tan sal süreçte yap labilir. EKG, Kardiyak<br />
MR gibi yöntemlerin kolayl kla uygulanamad hastalarda, h zl sonuç vermesi<br />
nedeniyle, hekimlerimize daha rahat tan sal de erlendirme yapabilme olana n<br />
50
vermektedir. Kardiyoloji kliniklerine ba vuran hastalar n ba lang ç<br />
de erlendirmesinde de rahatl kla kullan labilir. Bunun yan nda risk grubundaki<br />
bireylerin düzenli kontrollerinde de önemli bir de erlendirme unsuru olabilir.<br />
Bebeklerde yap lan bir çal mada akut koroner kalp yetmezli i olan bebeklerin<br />
plazma N-BNP düzeylerinin sa l kl kontrol grubundakiler ile kar la t r ld nda<br />
anlaml oranda yüksek oldu u gözlenmi tir Natriüretik peptidler halka ekilli vazoaktif<br />
hormonlar ailesinden olup, yüksek ard k homoloji gösterirler.<br />
Natriüretik Peptidlerin Yap8s8 ( ekil 9) BNP TranskripsiyonveTranslasyon(9ekil10<br />
Dört Natriüretik Peptid tan mlanm ve A-D olarak adland r lm t r.Ticariolarak<br />
Kemilüminesans ve 1mmünoassay yöntemleriyle geli tirilen Tip B (B type NP veya<br />
Brain Natriuretic Peptid) dir. BNP, ilk olarak kalp duvar ndaki kaslardan hücre içine<br />
büyük bir molekül olarak salg lan r.Hücre içinde bu büyükmolekül ikiye parçalan r.<br />
Parçalardan biri Pro-BNP’dir. Kalp gerildi i zaman kashücresindeki Pro-BNP kana<br />
verilir. Sonuçta, NT-Pro-BNP ve BNP olarak yine iki farkl yap ya ayr l r. Miyosit içinde<br />
sentez edilen preproBNP, 134 aminoasitten olu ur. ProBNP olu turmak üzere 26<br />
aminoasitlik bir sinyal peptidi ayr l r. BNP 108 aminoasitlik bir prohormon olarak<br />
sentezlenir ve daha sonra BNP ve biyolojik aktivitesi olmayan N-terminal<br />
51
proBNP(NT-proBNP)’ye parçalanmaktad r.NT-proBNP’nin i levi kesin olarak<br />
bilinmemektedir. Brain natriüretik peptidin sentezi genomik kontrol ile olmaktad r.<br />
Sentez için en önemli uyaran, bas nç ve volüm yükünün olu turdu u miyosit<br />
gerilimidir . Uyar geldi inde h zl dönü ümlü TATTTAT(T= timin, A= adenin<br />
nükleotidi) nükleik asit dizilimine sahip olan gen sayesinde BNP, bas nç ve volüm<br />
yüküyle orant l olarak patlamalar eklinde sentezlenir (74). Bu nedenle BNP’nin<br />
plazma düzeyinin artmas için belli bir süre gerekmektedir. Ayr ca kalp h z nda art ,<br />
glukokortikoidler, tiroid hormonlar, endotelin 1 ve anjiyotensin-II de BNP sentezini<br />
uyarabilmektedir. Brain natriüretik peptid parçalanmaya ANP den daha dayan kl<br />
olup, plazma yar ömrü de daha uzundur(yakla k 18-22 dk.)(75).Vücutta etki<br />
gösteren aktif hormon BNP’dir. BNP,ilk kez domuz beyninden izole edilmi ve bir<br />
nörotransmiter olarak tan mlanm t r. Bu nedenle orijinal ad Brain Natriüretik<br />
Peptid’dir. Ancak, kalp ventriküllerinde yo un olarak bulunmas nedeniyle, güncel ad<br />
B Tip Natri-Üretik Peptid’dir. Ana kaynak olan ventriküllerde küçük bir miktar<br />
depolanmaktad r. Ventriküler gerilimin derecesine ba l bir yan t olarak, direkt üretilir.<br />
Bu nedenle ventriküler dilatasyonun bir göstergesi olarak kabul edilir. BNP düzeyinin<br />
ventrikül duvar n n gerilimine göre de i en aktif düzenlenmesi nedeniyle ProBNP’nin<br />
mRNA’s stabil(unstable’d r.)de ildir.<br />
Transkripsiyonun ba lang ç ürünü önder bir diziyi içerir. Bu dizi ProBNP<br />
üretmek üzere bölünür.ProBNP de sekresyon s ras nda ya da sonras nda bölünerek<br />
NTproBNP ve BNP’i olu turur.1ki adet Natriüretik Peptid Reseptörü [A (NPR-A) ve -B<br />
(NPR-B)] vard r. Bunlar n biri ekstrasellüler ba lanma noktas olan transmembran<br />
bölgesi ile bir Guanil Siklaz ve bir de Protein Kinaz benzeri ba lanma noktas na<br />
sahip intrasellüler bölgeleri vard r. Bütün halindeki zincirin reseptör ba lanmas için<br />
yap s esansiyeldir. Reseptör ba lamas ikincil haberci olarak Guanozin Monofosfat<br />
52
(GMP)’ n üretilmesi ile sonuçlan r. Normal ko ullar alt nda BNP’nin yar ömrü 20<br />
dakika, NTproBNP’nin yar ömrü ise 60 dakikad r. BNP üçüncü bir reseptöre<br />
ba lan r. NPR-C adl reseptör BNP’ye ba lan r ve endositoz ve lizozomal<br />
degredasyon sürecini ba lat r. Zincir yap s vasküler sistemde ve böbreklerde inaktif<br />
halde bulunan, membran ba l bir NPR-C adl reseptör BNP’ye ba lan r ve<br />
endositoz ve lizozomal degredasyon sürecini ba lat r. Zincir yap s vasküler sistemde<br />
ve böbreklerde inaktif halde bulunan, membran ba l bir endopeptidaz taraf ndan<br />
bölünür.<br />
BNP Fizyolojik Etkileri: Natriüretik peptidler NPR A ve NPR B ad verilen<br />
hücre yüzey reseptörlerine ba lan p cGMP’yi ikincil mesajc olarak kullanarak<br />
biyolojik etkilerini meydana getirirler. BNP ve ANP daha çok NPR A’ya ba lan rken<br />
CNP NPR B’ye ba lan r (76). NPR C ise BNP ve ANP için bir y k m (klirens)<br />
reseptörüdür (77). Dola mdaki natriüretik peptidlerse vasküler hücreler ve renal<br />
tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz (NEP) ile inaktive edilirler. Peptidlerin<br />
N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal at l m yoluyla<br />
temizlenirler (78,79). Biyolojik etkileri ise öyledir: Böbrekte glomerüler filtrasyonu<br />
artt r p, sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (80).<br />
Natriüretik peptidler damar duvar ndaki düz kaslar gev eterek arter ve venlerde<br />
dilatasyona sebep olarak kan bas nc ve ventriküler ön yükü azalt rlar (81,82).<br />
Merkezi ve periferik sempatoinhibitör etkileri vard r ve kardiyak sempatik aktivite<br />
blokaj ile kardiyak dolum bas nc n azalt rlar (83,84). Renin, anjiotensin, aldesteron<br />
sistemini inhibe ederler (85,86). BNP’nin miyokard üzerindeki do rudan gev etici<br />
etkisinin yan nda kardiyak ve vasküler dokularda antiproliferatif ve antifibrotik etkileri<br />
de mevcuttur (87,88). BNP a r salg layan transgenik fare modelinde ise sistemik<br />
hipotansiyon ve kemik malformasyonlar gözlenmi tir. BNP üretimi tamamen<br />
53
durdurulmu fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmi ancak hipertansiyon<br />
geli memi tir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayr bir BNP reseptörü oldu u<br />
spekülasyonlar n do urmu tur.<br />
Kalp Yetmezli!inde BNP :<br />
Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farkl<br />
olarak BNP’nin ana kayna ventriküllerdir. Bu da BNP’yi ventrikül bozukluklar n n<br />
belirleyicisi olarak di er natriüretik peptidlere göre daha duyarl ve özgül k lmaktad r.<br />
Ventrikülden sal nan BNP miktar n n volüm geni lemesi ve bas nç yüklenmesi ile<br />
do ru orant l oldu u çe itli ara t rmalarda gösterilmi tir (89,90). Randomize bir<br />
çal mada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u olup asemptomatik seyreden<br />
hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaks z n natriüretik peptid<br />
yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon art n n oldu u gösterilmi tir (91).<br />
Kalp yetmezli inin erken tan ve tedavisi, bu hastal a sahip hastalar n mortalite ve<br />
morbidite yüzdelerinin azalt lmas nda önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede<br />
ve kalp yetmezli i geli iminin ba lang ç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye<br />
ba lamas bu peptidin erken tan da duyarl l n göstermektedir. Alt dakikal k<br />
yürüyü testinde, yürünen uzakl k ile pulmoner arter bas nc ve ejeksiyon fraksiyonu<br />
ile BNP konsantrasyonlar aras nda anlaml bir ters kolerasyon oldu u yap lan<br />
çal malarda gösterilmi tir. Bunun yan s ra BNP yatak ba nda h zl ve güvenilir bir<br />
ekilde ölçülebilmesi ile di er nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha<br />
avantajl d r (92). Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun de erlendirilmesi için<br />
ekokardiyografik inceleme planlanm olan olgularda e zamanl BNP düzeyine<br />
bak ld nda olgular n yar s nda sistolik fonksiyon bozuklu u saptanm ve BNP<br />
düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlaml derecede<br />
yüksek bulunmu tur (328 pg/ml kar l k 30 pg/ml, p
fonksiyon bozuklu u daha önceden gösterilmi olan gruptaki hastalar n hepsinde ise<br />
anormal ekokardiyografik bulgular saptanm ve bu grupta BNP düzeyi çok daha<br />
yüksek bulunmu tur (545 pg/ml).Kalp yetmezli inin s n fland r lmas nda rutin olarak<br />
kullan lan birçok plan vard r. New York Kalp Cemiyetinin (NYHA) s n fland rmas<br />
aralar nda en yayg n olarak kullan lan d r(94). Hem tan hem de s n fland rmada<br />
BNP’nin yararl oldu u gösterilmi tir. Acil servise dispne yak nmas ile ba vuran kalp<br />
yetmezli i olan 250 hastada yap lm bir çal mada, hastalar n yatak ba h zl BNP<br />
düzeyleri ölçülmü , klinik ve laboratuvar bulgular ile kalp yetmezli i tan s konan<br />
hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp yetmezli i olmayanlarda 38 pg/ml, kalp<br />
yetmezli i alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu geli mi hastalarda<br />
141 pg/ml, KOAH’l (kronik obstrüktif akci er hastal ) tan s alanlarda ise 86 pg/ml<br />
saptam t r(95). Ayr ca ayn çal mada New York Heart Association (NYHA)<br />
s n flamas nda Evre 1’den Evre 4’e do ru gidildikçe BNP düzeyleri yükselmektedir.<br />
Bu ara t rman n sonuçlar na göre BNP düzeyi için 80 pg/ml s n r al nd nda kalp<br />
yetmezli i tan s nda BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermi tir. BNP,<br />
ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetmezli i ile yüksek derecede<br />
korelasyon göstermesi üzerine, ACC/AHA ve Avrupa Kardiyoloji Derne i<br />
k lavuzlar nda kalp yetmezli i tan s nda de erli bir yöntem olarak yerini alm t r<br />
(96,97). Birden fazla ara t rma merkezinin kat ld bir çal mada, BNP seviyeleri,<br />
ortalama olarak Evre 1’de 71.1, Evre 2’de 204, Evre 3’te 349 ve Evre 4’te 1022 pg/<br />
ml bulunmu tur (98). Bettencourt ve arkada lar ise 139 kalp yetmezli i olan hastada<br />
BNP seviyelerini ölçmü ve elektrokardiyografik, yürüyü testi, klinik belirtiler ile<br />
kar la t rarak, tan s konan kalp yetmezli ine sahip hastalarda BNP<br />
konsantrasyonlar n n ba ms z olarak yükseldi ini göstermi lerdir. Bu ve benzeri<br />
çal malar, BNP’nin kalp yetmezli ine sahip hastalar n de erlendirilmesinde<br />
kullan labilece ini göstermektedir (99,100). Hemodinamik profildeki akut<br />
55
düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yans malar n ara t ran bir çal mada<br />
ventrikül dolu bas nc ve sistemik vasküler rezistans azaltmaya yönelik tedavinin<br />
nörohormonal aktivasyonda h zl bir gerileme sa lad gösterilmi tir (101). Tedavinin<br />
ba ar s n n izlenmesinde BNP’nin yararl olabilece i (102,103) ve ANP’ye göre daha<br />
iyi bir belirteç oldu unu gösteren çal malarda mevcuttur (104). BNP düzeyinin kalp<br />
yetmezli i tedavisi ile h zla dü mesi, dekompanse kalp yetmezli inde hemodinamik<br />
izlem yerine ard k BNP düzeyi takibinin kullan labilece ini akla getirmektedir.<br />
Uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeyleri de erlidir.<br />
Ejeksiyon fraksiyonu %45’in alt nda olan 85 hastan n iki y l takibinde serum BNP<br />
düzeyi ve pulmoner kapiller bas nc n n mortalitenin ba ms z belirleyicisi oldu u<br />
gösterilmi tir (105). Stanek tek bir BNP ölçümünden daha çok ard k serum BNP<br />
ölçümlerinin tedavinin etkinli ini izlemede de erli oldu unu ilk kez göstermi tir (106).<br />
Bir ba ka çal mada NYHA s n f III-IV kalp yetmezli i olan hastalarda optimal tedavi<br />
öncesi ve 3. ayda inceleme yap lm ve tedaviye ra men süren BNP ve IL-6<br />
yüksekli inin mortalitenin ba ms z öngörücüsü oldu u gösterilmi tir (100).<br />
Hastalar n BNP ya da semptom varl k lavuzlu unda tedavi etmek üzere randomize<br />
edildi i bir ara t rmada ise BNP k lavuzlu undaki tedavi grubunda daha dü ük BNP<br />
seviyesine ula lm ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yat ve<br />
kalp yetmezli inin kötüle mesi ataklar n n azald gözlenmi tir (103). 1yi bir kalp<br />
yetmezli i tedavisinin serum BNP düzeyini dü ürdü ü bilinmektedir. Sol ventrikül<br />
yükü uygun bir tedavi ile dü ürülürse, duvar gerilimi azal r ve sonuç olarak BNP<br />
düzeyleri de dü er (106,107).Sistemik vasküler rezistans azaltmas , diüretik etkisi,<br />
kardiyak debi üzerine yararl etkileri ve katekolamin ve anjiyotensin sal n m n<br />
s n rland rmas ile beraber aritmik ölümleri azaltabilmesi dikkate al nd nda vücuda<br />
d ar dan verilen BNP’ nin kalp yetmezli i tedavisinde faydal olabilece i<br />
dü ünülmü tür. Rekombinant BNP ‘nesiritid’ hacim yüklenmesi ve<br />
56
dekompansasyonunun iyile tirilmesinde kullan lmak üzere FDA taraf ndan<br />
onaylanm t r. Hemodinamik olarak bu etkiler tolerans olmaks z n dengeli<br />
vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz bas nc n<br />
dü mesini sa lar ve dü ük dolu bas nc yla daha iyi ileri kardiyak debinin<br />
sa lanmas na katk da bulunur. Ek olarak ventrikül dolu bas nc n n azalt lmas<br />
özellikle koroner arter hastal olanlarda miyokardiyal perfüzyonu düzelterek sol<br />
ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlar n iyile tirir. Nesiritid tüm bu olumlu etkileri<br />
yaparken kan bas nc , ya da kalp at m h z n etkilemedi inden miyokardiyal oksijen<br />
tüketimini artt rmamaktad r. Sonuç olarak BNP tan de eri yan nda iyi bir<br />
nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizli i tedavisinde, tedavi<br />
ba ar s n n de erlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker’d r.<br />
Kalp yetmezli i olan hastalarda beta a<strong>dr</strong>enarjik blokerler ve anjiotensin<br />
dönü türücü enzim inhibitörleri gibi ilaçlarla tedavide ba ar n n artmas için do ru<br />
tan n n yap lmas zorunludur (108). Hastalar için yanl tan , hem morbidite hem de<br />
mortalite riskini artt rabilir(109). Böylece konjestif kalp yetmezli inin acil birimindeki<br />
tan s nda do rulu a ihtiyaç vard r. Dispneli hastalara tan n n uzun sürede konmas ,<br />
hastan n durumunun kötüle mesine neden olabilir. Ayr ca obesite ve akci er<br />
hastal klar gibi sekonder faktörler tan koymay güçle tirebilir. Bu yüzden klinik<br />
teçhizata ek olarak, kalp yetmezli i için özgül, duyarl ve do ru bir kan testinin<br />
bulunmas yararl olacakt r.<br />
LEVOS MENDAN<br />
Akut dekompanse KY tedavisinde yeni bir grup olan kalsiyum duyarl la t r c ajanlar,<br />
levosimendan, pimobendan, MCI-154, EMD-53998 ve EMD-57033’ten olu ur.<br />
Bunlardan son üçü halen deneysel a amada olan ilaçlard r. Günümüzde klinik<br />
57
kullan m en yayg n olan ilaç levosimendand r. Pimobendan n klinik kullan m na<br />
yaln zca Japonya’da izin verilmi tir.<br />
Etki mekanizmas#:<br />
Levosimendan n miyokardiyal kontraktiliteyi art rmadaki as l etki<br />
mekanizmas sitoplazmik kalsiyuma kardiyak troponin-C’nin duyarl l n art rmas na<br />
dayan r(110). Bu etkile im tropomiyozinde kalsiyumun tetikledi i yap sal de i iklikleri<br />
stabilize ederek aktin-miyozin çapraz köprülerini güçlendirir. Kalp kas nda kas lmay<br />
sa layan iki temel protein aktin ve myozin’ dir.Kas lma için gerekli olan kalsiyum<br />
iyonlar sarkoplazmik retikulumdan sal nd ktan sonra aktin proteini üzerinde bulunan<br />
Troponin C ye ba lan r. Bu ba lanma troponin- tropomyozin kompleksinde yap sal<br />
de i ikliklere yol açar. (8ekil 11)<br />
ekil 11<br />
58
Hücre içerisinde bulunan kalsiyum miktar n art rmadan kalsiyum iyonlar<br />
gibi aktin üzerindeki Troponin C ye ba lanarak troponin-tropomyozin kompleksinde<br />
olu an yap sal de i iklikleri stabilize eder(110) ( ekil 12)<br />
ekil 12. Levosimendan n etki mekanizmas .<br />
Kalsiyum varl nda levosimendan aktin ile myozin aras nda olu acak<br />
(111-114) ba lant dan sorumlu olan tropomiyozini aç k konuma getirir .(8ekil 13)<br />
ekil 13. Levosimendan n etki mekanizmas .<br />
59
Aç k konuma gelen tropomyozine do ru myozin harekete geçer.(8ekil 14)<br />
8ekil 14<br />
Myozin ba aç k konumda bulunan tropomyozin ile birle ir ve aktin ile<br />
myozin aras nda çapraz ba lar olu ur.Levosimendan n yapm oldu u en önemli etki<br />
Aktin ile Myozin aras nda olu an çapraz ba lar stabilize etmek ve sistol s ras nda<br />
her iki proteinin bir arada kald süreyi uzatarak daha etkin bir kontraktilitenin<br />
olu mas na yard mc olmaktad r.( ekil15)<br />
ekil 15. Levosimendan n etki mekanizmas<br />
60
Bu inotropik etki s ras nda hücre içi kalsiyum düzeyinin artmamas en<br />
önemli özelliktir; bu sayede a<strong>dr</strong>enerjik inotroplar n neden oldu u hücre içi kalsiyum<br />
art na ba l kardiyak miyosit disfonksiyonu ve aritmi gibi önemli yan etkiler önlenmi<br />
olur. Levosimendan ile olan duyarl la ma kalsiyum konsantrasyonuna ba ml d r ve<br />
bu nedenle kontraktil elemanlar sistolde inotropik etki sa larken, diyastolde kalsiyum<br />
konsantrasyonu az olaca için diyastolik gev eme bozulmaz. Oysa, pimobendan ve<br />
di er ilaçlarla sa lanan troponin-C’nin kalsiyuma duyarl la mas hem sistolde hem de<br />
diyastolde olmaktad r; bu nedenle, bir yandan kontraktilite artarken di er yandan<br />
diyastolik gev eme bozulabilmektedir. Levosimendan vasküler düz kas<br />
hücrelerindeki ATP duyarl potasyum kanallar n n aç lmas n sa layarak arteriolar ve<br />
venöz dilatasyona neden olur. Bu etki mekanizmas koroner, pulmoner ve sistemik<br />
vazodilatasyondan sorumludur. Ayr ca, levosimendan PDE III’ü selektif olarak inhibe<br />
eder. Di er kalsiyum duyarl la t r c lar n PDE inhibisyonu terapötik dozlarda<br />
izlenirken, levosimendan n bu etkisi yaln zca terapötik düzeyin üzerindeki dozlarda<br />
izlenmi tir.Levosimendan ile olu an kontraktil performanstaki iyile me ve<br />
vasodilatasyon, kalbin hem önyükünü hem de ardyükünü azalt r. Bu süreç<br />
miyokard n oksijen tüketimini art rmadan meydana gelir. Ayr ca, koroner arterlerde<br />
dilatasyon yap c etkisi nedeniyle levosimendan n anti-iskemik etkisi söz<br />
konusudur.Levosimendan, dekompanse kronik KY’li hastalarda proaritmik etki veya<br />
oksijen ihtiyac nda art a yol açmaks z n, egzersiz kapasitesini düzeltti i gösterilmi<br />
olmas na ra men, pimobendandan önemli farkl l klar gösterir. PICO çal mas n n<br />
(Pimobendan in Congestive Heart Failure) bulgular pimobendan n hemodinamik<br />
aç dan yararl etkilerine ra men güvenilirli ini üpheye dü ürmü tür. Bu çal mada,<br />
plasebo ile kar la t r ld nda aritmik olmayan ölümlerin s kl nda anlaml art<br />
izlenmi tir. Bu sonuç, pimobendan n terapötik dozlarda PDE III’ü inhibe etmesi ile<br />
ili kilendirilmi tir(115-117).<br />
61
;ekil 16<br />
Farmakokinetik özellikler ve eliminasyon:<br />
Levosimendan h zl ve do rusal bir da l m gösterir.Sürekli sabit dozda<br />
infüzyon yap ld nda kararl duruma 4. saatte ula r; ancak, daha h zl etki<br />
istendi inde yükleme dozu infüzyonu ile plazma doruk konsantrasyonuna 12 dakika<br />
sonra ula l r. Levosimendan %95-98 oran nda plazma proteinlerine ba lan r.<br />
Eliminasyonu konjugasyon ve ekskresyon yoluyla karaci er ve böbreklerde<br />
gerçekle ir. Eliminasyon yar ömrü bir saattir. Levosimendan dozunun yakla k %5’i<br />
önce aktif bir metabolit olan OR-1855’e, daha sonra da daha aktif olan OR-1896’ya<br />
asetile edilir. OR-1896’n n olu umu yava t r ve doruk konsantrasyona infüzyonun<br />
kesilmesinden 1-2 gün sonra ula l r; %40’ plazma proteinlerine ba lan r ve<br />
yar lanma ömrü yakla k 80 saattir. Buna paralel olarak, levosimendan n farmakolojik<br />
etkileri ilac n kesiminden sonra bir haftaya kadar devam eder. Levosimendan n<br />
metabolizmas ndan sorumlu enzim henüz tan mlanmam t r; ancak, sitokrom<br />
62
P450’nin rol oynamad dü ünülmektedir. Bu nedenle, itrakonazol, warfarin ve<br />
etanol gibi ajanlarla önemli bir farmakokinetik etkile im izlenmemi tir. Yine<br />
levosimendan n pozitif inotropik etkisi karvedilol ve felodipin gibi beta-bloker veya<br />
kalsiyum kanal blokerlerinden etkilenmemi tir.<br />
Klinik çal#8malar<br />
1. Doz saptama çal mas . 1skemik kaynakl KY olan 151 hastada (NYHA<br />
s n f II-IV) levosimendan n terapötik dozunu tan mlamak amac yla tasarlanan<br />
randomize, çokmerkezli bir çal mada dobutamin, plasebo ve etanol (levosimendan<br />
çözücüsü) infüzyonuna k yasla 24 saatlik levosimendan infüzyonunun etkinlik ve<br />
güvenilirli i de erlendirilmi tir.Levosimendan verilen 95 hasta be doz grubuna<br />
ayr lm t r: 3, 6, 12, 24, 36 bg/kg yükleme dozu ard ndan 24 saat süreyle s ras yla<br />
0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6 bg/kg/dk idame infüzyonu. Tedaviye olumlu yan t, kalp<br />
debisinde %40 veya daha fazla art ve pulmoner kapiller kama bas nc nda %25<br />
veya daha fazla dü ü olarak kabul edilmi tir. Plaseboya %14, dobutamine %70<br />
oran nda olumlu yan t al n rken, levosimendana yan t doza ba ml ekilde en dü ük<br />
dozda %50, en yüksek dozda %86 bulunmu tur. En s k yan etkiler ba a r s (%9),<br />
hipotansiyon (%5) ve bulant (%4) olarak saptanm t r. Sonuçta, uygulanan bütün<br />
doz kombinasyonlar nda levosimendan olumlu hemodinamik etki göstermi ve iyi<br />
tolere edilmi tir.<br />
2. Doz titrasyon çal mas . Kalp yetersizli i olan 146 hastada (NYHA s n f III-<br />
IV) yürütülen randomize, plasebo kontrollü bir çal mada birincil amaç, 6 saatlik<br />
levosimendan infüzyonunun hemodinamik ve semptomatik etkilerini plasebo ile<br />
kar la t rmak, ikincil amaç ise 24 saatlik levosimendan infüzyonunun süregelen<br />
etkilerini de erlendirmek olarak belirlenmi tir. Levosimendan uygulamas üç bölümde<br />
63
incelenmi tir. Birinci bölüm alt saatlik zaman dilimini içerir: 10 dakikada 6 bg/kg<br />
yüklemeyi takiben bir saatte 0.1 bg/kg/dk infüzyon sonras nda, e er iyi tolere<br />
edilmi se, her saatin sonunda ayn dozda yüklemeyi takiben 0.2, 0.3 ve 0.4 bg/kg/dk<br />
infüzyonlar birer saatlik süreyle uygulanm t r. 1kinci bölümde plasebo verilmemi ve<br />
birinci bölümün sonunda tolere edilen en yüksek dozun yar s dozda infüzyon 24<br />
saate tamamlanm t r. Üçüncü bölümde ise, çift kör yöntemle, levosimendan<br />
hastalar n n yar s 24 saat daha infüzyon almaya devam etmi tir. Sonuçta,<br />
levosimendan n en dü ük dozunda bile at m volümünde yakla k 12 ml, kardiyak<br />
indekste 0.7 l/dk/m2’lik bir art sa lanm t r. Plasebo ile kar la t r ld nda, 6. saatte<br />
levosimendan anlaml derecede daha yüksek oranda olumlu hemodinamik yan ta<br />
neden olmu tur (plasebo ile %17, levosimendan ile %80). Hastalardaki semptomatik<br />
iyile me hemodinamik iyile meye paralel bulunmu tur. 1nfüzyon kesildikten sonra<br />
olumlu hemodinamik yan tlar n 24 saat sonra da devam etti i gösterilmi tir.<br />
64
ekil 17. Levosimendan n 6.saatte hemodinamik parametreler üzerine etkisi<br />
ekil 18. Levosimendan n hemodinamik parametreler üzerine etkisi<br />
3. LIDO çal mas (Levosimendan Infusion versus Dobutamine in severe low<br />
Output heart failure). Ejeksiyon fraksiyonu %30 art ve<br />
pulmoner kapiller kama bas nc nda >%25 azalma), ikincil sonlanma noktalar ise KY<br />
belirti ve semptomlar ndaki de i iklikler, tedavinin kesiminden alt saat sonraki<br />
hemodinamik etkilerin takibi ve 30 günlük mortalite olarak belirlenmi tir. Sonuçta, 24<br />
saatlik tedavi sonras nda olumlu hemodinamik yan t al nan hasta say s<br />
levosimendan grubunda anlaml derecede daha fazla bulunmu tur (%28 ve %15, p=<br />
65
0.022). Tedavinin kesilmesinden alt saat sonra da kalp debisi ve pulmoner kapiller<br />
kama bas nc ndaki de i iklikler levosimendan lehine anlaml derecede farkl l k<br />
göstermi tir. Semptomatik aç dan levosimendan grubunda daha fazla iyile me<br />
görülmesine kar n, aradaki fark anlaml bulunmam t r. Dikkat çekici sonuçlardan<br />
biri de, dobutaminin olumlu hemodinamik etkilerinin beta-blokerler ile belirgin<br />
derecede azalmas na kar n, levosimendan grubunda bu olumsuz etkinin<br />
görülmemesidir.<br />
LIDO çal mas n n en önemli sonucu, levosimendan n mortaliteyi<br />
azaltt n n gösterilmesidir. Otuz gün sonundaki ölüm oran , levosimendan grubunda<br />
dobutamin grubuna göre anlaml derecede daha dü üktür (%7.8 ve %17, p=0.045).<br />
Geriye dönük analizlerde, levosimendan lehine olan mortalite azalmas n n 180 gün<br />
sonunda da devam etti i bildirilmi tir (%26 ve %38, p=0.029). Bu sonuçlar, özellikle<br />
KY için dobutaminin kullan ld en büyük randomize çal mada al nm olmas<br />
nedeniyle çok say da ele tiriye neden olmu tur.Dobutamin ile güçlü a<strong>dr</strong>enerjik<br />
uyar lara maruz kalmak, hücre içi kalsiyumda, aritmi s kl nda ve kardiyak<br />
miyositlerde programl hücre ölümünde art a neden olarak hem k sa hem de uzun<br />
dönemde olumsuz etkilere yol açabilmektedir. Ayr ca, daha önceki çal malarda<br />
bildirilen dobutaminin sa kal m üzerine olumsuz etkileri de göz önüne<br />
al narak,levosimendan n sa kal m üzerine olumlu etkisinin dobutamin ile<br />
kar la t r lmas na veya tesadüfe ba l olabilece i ileri sürülmü tür<br />
66
ekil 20. Levosimendan n beta bloker ile kullan m nda gözlenen hemodinamik<br />
parametrelerdeki iyile me<br />
ekil 19. L DO çal/9mas/ sonuçlar/<br />
67
4. RUSSLAN çal mas (Randomized Study on Safety and<br />
Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure due to an<br />
Acute Myocardial Infarct). Akut miyokard infarktüsü sonras ndaki be gün içinde<br />
dekompanse KY geli en 504 hastan n al nd çokmerkezli, randomize, plasebo<br />
kontrollü bir çal mad r.Levosimendan dört farkl rejimde, alt saatlik infüzyonla<br />
uygulanm t r: 10 dakikada 6, 12 veya 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.2 bg/kg/dk<br />
infüzyon veya 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.4 bg/kg/dk infüzyon. Birincil sonlanma<br />
noktas önemli hipotansiyon ve iskemi oranlar , ikincil sonlanma noktalar ise 14 gün<br />
içinde dispne ve bitkinlik semptomlar ndaki de i iklikler ve plasebo ile kar la t r lan<br />
ölüm oran idi.<br />
ekil 21. Levosimendan uygulanan hastalarda 6. ve 24.saatteki mortalite oranlar<br />
Sonuçta, hipotansiyon ve iskemi, en yüksek dozda levosimendan alan grupta daha<br />
fazla olmas na ra men, plaseboya göre anlaml farkl l k göstermemi tir.<br />
Levosimendan grubunda dispne anlaml derecede daha az kötüle mi ; ancak,<br />
68
itkinlik durumunda anlaml fark saptanmam t r. Yirmi dört saat sonunda, ölüm ve<br />
KY’de kötüle me levosimendan grubunda belirgin olarak daha az (%4 ve %8.8,<br />
p=0.04); 14. günde bütün nedenlere ba l ölüm s kl daha dü ük bulunmu tur<br />
(%11.7 ve %19.9, p=0.03). Geriye dönük analizlerde, alt ay sonunda ölüm s kl<br />
levosimendan grubunda plaseboya göre, anlaml derecede olmasa da, daha dü ük<br />
izlenmi tir (%22.6 ve %31.4, p=0.05). RUSSLAN çal mas , pozitif inotrop tedavisi<br />
sonucu akut miyokard infarktüsü sonras mortalitenin artmad ilk çal mad r.<br />
ekil 22. Levosimendan n 14.günde mortalite üzerine etkisi<br />
5. CASINO Çal mas (Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-<br />
Output Heart Failure). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
levosimendan kolunda sa kal mda belirgin üstünlük görülmesi üzerine çal ma 299<br />
hasta ile erken sonland r lm t r. Alt ayl k ölüm oran , levosimendan grubunda hem<br />
dobutamin (%18 ve %42, p=0.0001) hem de plaseboya göre (%18 ve %28.3, p=0.03)<br />
belirgin derecede dü ük bulunmu tur.<br />
Yukar da bildirilen çal malar d nda, 2005 y l n n Kas m ay nda yap lan<br />
ACC/AHA toplant s nda, levosimendan ile ilgili ileriye dönük iki büyük randomize<br />
çal man n ilk sonuçlar sunulmu tur. Bu çal malar ve sonuçlar a a da<br />
özetlenmi tir:REVIVE Çal mas (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous<br />
Levosimendan Efficacy). REVIVE çal mas , standart tedaviye eklenen<br />
levosimendan n akut dekompanse KY’nin klinik seyri üzerine etkisini standart<br />
tedaviyle kar la t rmal olarak de erlendiren ilk büyük, randomize, çift kör, plasebo<br />
kontrollü çal mad r.Pilot çal ma olarak önce 100 hastan n al nd REVIVE-1<br />
çal mas ndan sonra, REVIVE-2 çal mas 600 hasta ile Amerika Birle ik Devletleri,<br />
Avustralya ve 1srail’de yürütülmü tür. Çal man n birincil sonlan m noktas olarak,<br />
be günlük sürede levosimendan tedavisinin KY’nin semptomlar ve klinik bulgular<br />
üzerindeki etkileri incelenmi tir. Levosimendan infüzyonu 6-12 bg/kg yükleme<br />
sonras , 0.1 bg/kg/dk dozunda uygulanm ve bir saat sonunda iyi tolere edilmi ise<br />
0.2 bg/kg/dk doza ç k larak tedavi 24 saate tamamlanm t r. Hastalar 6. saat, 24.<br />
saat ve 5. günde genel klinik de erlendirme sonucunda iyile me olanlar, de i iklik<br />
olmayanlar ve kötüle enler olarak üç gruba ayr lm t r. Be gün sonunda,<br />
levosimendan grubunda daha fazla iyile me (%19.4 ve %14.6, p=0.015) ve daha az<br />
kötüle me (%19.4 ve %27.2) izlenmi tir. 1kincil sonlam n noktalar ndan biri olan<br />
serum BNP düzeyleri aç s ndan, levosimendan grubunda plaseboya göre 24. saat ve<br />
5. günde anlaml dü ü ler izlenmi tir. Ba ka bir ikincil sonlan m noktas olan 90<br />
günlük mortalite aç s ndan ise, levosimendan kolunda say sal olarak daha fazla,<br />
ancak anlaml farkl l a ula mayan ölüm görülmü tür (45 ve 35 hasta). Tedaviye<br />
70
a l yan etkiler levosimendan kolunda plaseboya göre daha s k izlenmi tir<br />
(hipotansiyon, %50 ve %35; ventriküler ta ikardi, %25 ve %17; atriyal fibrilasyon, %8<br />
ve %2).<br />
6.SURVIVE Çal mas (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need<br />
of Intravenous Inotropic Support). SURVIVE çal mas , levosimendan ile dobutamin<br />
aras nda mortaliteyi kar la t ran, 1327 hastan n kat ld , geni çapl , randomize, çift<br />
kör bir çal mad r.Standart tedaviye ek olarak levosimendan 12 bg/kg yükleme dozu<br />
sonras nda 0.1-0.2 bg/kg/dk dozda 24 saat, dobutamin ise minimum 5 bg/kg/dk<br />
infüzyon ile 24 saatten daha uzun süre verilmi tir. Birincil sonlan m noktas olan 180<br />
günlük mortalite aç s ndan iki grup aras nda anlaml fark izlenmemi tir (p=0.401).<br />
Ancak, levosimendan kolunda, 180. günden geriye do ru, tedavinin uyguland 24<br />
saatlik süreye yakla t kça mortalitenin daha iyi oldu u dikkat çekmi tir. Dobutamine<br />
göre 31. günde %14, 5. günde %28 mortalite azalmas , levosimendan n mortalite<br />
üzerine en büyük etkisinin ilac n uygulanmas ndan sonraki ilk günlerde oldu unu<br />
dü ündürmü tür. 1kincil sonlan mlardan biri olan BNP düzeyleri levosimendan<br />
kolunda dobutamine göre anlaml derecede dü ük bulunmu tur. Di er ikincil<br />
sonlan m noktalar ndan olan 180 günlük sürede hastane d nda ya am süresi ve 24<br />
saat sonunda dispne durumunda de i iklik yönünden iki grup aras nda farkl l k<br />
saptanmam t r. Otuz bir gün içinde izlenen kardiyovasküler yan etkilerden<br />
hipotansiyon (levosimendan ile %15.5, dobutamin ile %13.9) ve ventriküler ta ikardi<br />
(levosimendan ile %7.9, dobutamin ile %7.3) iki grupta benzer bulunurken,<br />
levosimendan kolunda atriyal fibrilasyon (%9.1 ve %6.1) ve kalp yetersizli inde<br />
kötüle me (%17 ve %12.3) daha s k izlenmi tir.<br />
71
Klinik Kullan#m: Endikasyonlar, Kontrendikasyonlar, Doz ve Uygulama, Yan<br />
Etkiler<br />
Avrupa Kardiyoloji Derne i taraf ndan 2005 y l nda yay nlanan akut KY<br />
tan ve tedavi k lavuzuna göre, beraberinde konjesyon olsun veya olmas n, periferal<br />
perfüzyon bozuklu u (hipotansiyon, böbrek fonksiyonlar nda bozulma) geli ti inde ya<br />
da uygun dozdaki diüretik ve vazodilatör tedaviye dirençli pulmoner ödem varl nda<br />
intravenöz pozitif inotropik ajanlar n kullan lma endikasyonu vard r.Akut dekompanse<br />
KY tedavisinde inotroplar n klinik endikasyonlar Sekil 1’de, önerilen dozlar ise Tablo<br />
1’de verilmi tir. Bu k lavuzda, kardiyak sistolik disfonksiyon sonucu dü ük debili KY<br />
olan ve hipotansiyonu olmayan ciddi semptomatik hastalarda levosimendan tedavi<br />
önerisi s n f IIa ve kan t düzeyi B olarak yer alm t r. Ayn k lavuzda, dobutamin<br />
tedavisi s n f IIa, kan t düzeyi C; dopamin tedavisi ise s n f IIb, kan t düzeyi C olarak<br />
bildirilmi tir. Büyük çal malara bak ld nda, NYHA s n f III-IV, ejeksiyon fraksiyonu<br />
%30-35’in alt nda, intravenöz diüretik ve nitratlar da içeren yeterli medikal tedaviye<br />
ra men ciddi semptomatik akut dekompanse KY olan hastalara levosimendan<br />
verildi i görülmektedir.Ayr ca, levosimendan n kardiyovasküler cerrahi sonras<br />
geli en KY tedavisinde de kullan ld bildirilmi tir.Levosimendan, ventrikül dolu u ve<br />
ç k n etkileyen önemli mekanik t kan kl klar, ciddi hipotansiyon (sistolik kan bas nc<br />
0.05-0.2 bg/kg/dk sürekli infüzyon eklindedir.Tart lan nokta, levosimendan<br />
tedavisine ba larken yükleme dozu yap l p yap lmamas d r. Sürekli infüzyonla tam<br />
terapötik etkinli e yakla k dört saat sonra ula labildi i için, yaln zca ilk iki saat<br />
içinde h zl etkinli in istendi i hastalarda yükleme dozu önerilmektedir. Ayr ca, sistolik<br />
kan bas nc
ulunmu tur.Üç yüz seksen alt hastan n incelendi i 10 klinik çal mada<br />
levosimendan veya plasebo verilen hastalar aras nda devaml olmayan ventriküler<br />
ta ikardi aç s ndan anlaml fark saptanmam t r.Ancak, yine son çal malarda<br />
levosimendana ba l aritmik yan etki s kl nda art dikkat çekmektedir. REVIVE<br />
çal mas nda ventriküler ta ikardi (%25 ve %17) ve atriyal fibrilasyon (%8 ve %2)<br />
plaseboya göre daha fazla, SURVIVE çal mas nda da atriyal fibrilasyon dobutamine<br />
göre daha s k (%9.1 ve %6.1) izlenmi tir.<br />
Sonuç:<br />
LIDO ve CASINO çal malar nda, akut dekompanse KY’de intravenöz<br />
levosimendan tedavisinin hemodinamik, semptomatik ve sa kal m yararlar n n hem<br />
dobutamin hem de plaseboya göre daha üstün oldu u ve genel olarak iyi tolere<br />
edildi i bildirilmi tir. Sonuçlar yak n zamanda aç klanan daha geni çapl REVIVE-2<br />
ve SURVIVE çal malar göz önünde bulunduruldu unda ise, levosimendan<br />
semptomlar iyile tirmede plasebodan daha iyi, BNP düzeylerini azaltmada hem<br />
plasebo hem de dobutaminden daha iyi bulunmu ; mortalite aç s ndan ise hem<br />
plasebo hem de dobutamin ile benzer sonuçlara ula lm t r. Ayr ca, bu çal malarda<br />
atriyal fibrilasyon hem plasebo hem de dobutamine göre, ventriküler ta ikardi de<br />
plaseboya göre daha fazla s kl kta izlenmi tir. Bu sonuçlar, levosimendan ile ilgili<br />
daha fazla çal ma ve verilere ihtiyaç oldu unu dü ündürmektedir. Ülkemizin de<br />
içinde bulundu u Avrupa ülkelerinde yürütülen levosimendan n güvenli i ve hastane<br />
içi tedavi sonlan mlar n de erlendirmek üzere planlanm LEVICAR çal mas halen<br />
devam etmektedir. Genel olarak de erlendirildi inde, levosimendan akut<br />
dekompanse KY tedavisi için günümüzdeki intravenöz inotroplar içinde en uygun<br />
tedavi seçeneklerinden birini olu turmaktad r.<br />
74
MATERYAL METOD<br />
Biz çal mam zda ciddi sol kalp yetmezli inde levosimendan uygulanmas n n<br />
plazma N- Terminal pro-BNP düzeyi ve ejeksiyon fraksiyonu üzerine etkilerini<br />
incelemek istedik NYHA evre III ve IV teki ciddi kalp yetmezli i olan hastalarda<br />
infüzyon tedavisi olarak kullan lan levosimendan (LS) farkl etki mekanizmas na sahip<br />
bir inotropik ajand r. N-terminal pro B tipi natriüretik peptid ( NT-pro BNP ) ventrikül<br />
myokard nda sentezlenen ama sadece ventrikül içi volümü, duvar gerginli i, end-<br />
diastolik bas nç art gibi sol kalp yetmezli i hallerinde cevap olarak plazmaya<br />
sal nan bir diüretik peptiddir. Kalp yetmezli ini te his etmedeki spesifitesi ve<br />
sensitivitesi %95 civar nda oldu u American College of Cardiology ve American<br />
Heart Association pratik klavuzu 2001’ de ilan edilmi tir. Henüz asemptomatik<br />
yetmezlik vakalar n bile belirlemede de erli non-invaziv bir yöntemdir.<br />
METOD : Standart oral kalp yetmezli i tedavilerinden ( diüretik,B-bloker,<br />
ACE inhibitörü, spironolakton, digital ) bir veya birkaç n al rken durumu kötüle ip<br />
evre III ve IV’e ilerleyen 30 sol kalp yetmezli i hastas çal maya al nd . Bu amaçla<br />
hastalara 12mcg/kg/h ten 10 dakika yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24<br />
saat infüzyon tedavisi ba land . Plazma NT-pro BNP düzeyi tayini için infüzyon<br />
ba lang c nda ( o’ nc saat ) ve 48’ inci saat kan numuneleri al nd . Al nan numuneler<br />
daha sonra çal lmak üzere santrifüj edilerek labaratuara götürülerek Hastalar n<br />
ekokardiografik ejeksiyon fraksiyonu incelemeleri levosimendan infüzyonu öncesi ve<br />
infüzyon sonras 4. günde.randomizasyonun do rulu unu kontrol amac yla General<br />
Elektric Vivid 3 ekokardiyografi cihaz ile sol lateral dekubit pozisyonunda yap ld .<br />
75
ÇALI MAYA ALINMAMA KR TERLER<br />
1. Maksima TA < 100 mm Hg olanlar,<br />
2. Ba vuru ya da infüzyon s ras nda akut koroner sen<strong>dr</strong>om geli enler,<br />
3. Ekokardiografide sol kalp yetmezli ine neden olacak valvül hastal ,<br />
4. Perikardda konstriksiyon ya da tamponad olanlar: restriktif ya da<br />
hipertrofik tipte primer kardiyomyopati saptananlar,<br />
5. 21 ya ndan küçükler. Do urganl k ça ndaki kad nlar<br />
6. Septisemide olanlar<br />
7. A r karaci er ( protrombin zaman > 18 sn),a r böbrek<br />
yetmezli i(kreatinin > 2,5 mg/dl ), kronik obstrüktif akci er hastal ,<br />
kronik cor pulmonalesi olanlar,<br />
8. Ba vuru an nda hemodinamiyi bozabilecek ciddi aritmisi ( dakikada 3’<br />
den fazla unifokal VES, multifokal VES, supraventriküler ta iaritmiler ),<br />
torsade point olanlar,<br />
9.Önceden herhangi bir kalp yetmezli i semptomu olmayan, ilaç almayan<br />
ama akut bir ardyük ( after.load ) art na ba l olarak evre III, IV<br />
yetmezlikle ilk defa ba vuranlar.<br />
10.Hipertroidi<br />
ÇALI MAYA ALINMA KR TERLER<br />
Konjestif kalp yetmezli i tan s konulup standard oral tedavilerden bir<br />
veya birkaç n almakta iken ( diüretik, dijital, ACE-I, B-bloker, spironolakton )<br />
kötüle ip evre III ve IV sol kalp yetmezli ine giren hastalar çal maya dahil edildi.<br />
76
Ekokardiyografi De!erlendirmesi<br />
Hastalara yat lar n n 4. gününde General Elektric Vivid 3<br />
ekokardiyografi cihaz ile sol lateral dekubit pozisyonunda ekokardiyografik inceleme<br />
yap ld . Ölçümler için 2,5 MHz. Prob kullan ld. Lineer iki boyutlu ölçümlerde sol<br />
ventrikül Duvar Hareket Skor indeksleri (DHS1) ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonlar<br />
(LVEF) hesapland . LVEF referans de er %50 ve üzeri, DHS1 üst referans de er 1<br />
olarak al nd .Sol ventrikül duvar hareketleri Amerikan Ekokardiyografi Derne inin<br />
önerdi i ekilde, sol ventrikül 17 segmente bölünerek incelendi. Bu segmentler (basal<br />
anterior, basal anterior septal, basal inferior septal, basal inferior, basal inferior<br />
lateral, basal anterior lateral, mid anterior, mid anterior septal, mid inferior septal, mid<br />
inferior, mid inferior lateral, midanterior lateral, apical anterior, apical septal, apical<br />
inferior, apical lateral,true apex) de erlendirmeye al nd .Segmenter duvar hareketleri<br />
1 (normokinezi), 2(hipokinezi), 3(akinezi) ve 4 (diskinezi) olarak de erlendirildi.<br />
NT- proBNP ölçümü<br />
Plazma NT-proBNP ölçümleri; elektrokemiluminesans immünoassay<br />
‘’ECLIA’’ yönteminin kullan ld Elecsys 2010 analizöründe, Roche Diagnostic’e ait,<br />
NT-proBNP kiti kullan larak yap lm t r.Üretici firman n verdi i NT-proBNP referans<br />
aral kla Erkek: 0-100 (pg/ml) Kad n: 0-150 (pg/ml) aras kabul edildi.Test<br />
Prensibi:1.inkübasyon: Numunedeki antijen (NT-proBNP), biotinlenmi poliklonal NT<br />
proBNP spesifik antikor ve bir rutenyum kompleksi ile i aretli poliklonal NT-proBNP<br />
spesifik antikoru ile bir sandwich kompleksi olu turur. 2.inkübasyon: Daha sonra<br />
olu an sandwich kompleksi, streptavidin i aretli manyetik mikropartiküllerin<br />
eklenmesi ile biotin ve streptavidin etkile imi sonucu birbirlerine ba lan rlar.<br />
immunkomplekslerle yüklü manyetik mikro partiküller ak m hücresi içinden geçerken,<br />
m knat s n etkisi ile elektrodun belli bir noktas üzerinde toplan rlar. Daha sonra<br />
77
miktar belli bir voltaj, elektrokemiluminesans reaksiyonu ba latmak üzere uygulan r.<br />
Ortaya ç kan k yay lmas luminometre ile ölçülür.<br />
BULGULAR<br />
Tablo 3<br />
Levosimendan verilmesi öncesindeki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama<br />
ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 3)<br />
Minimum Maximum Mean Std. Deviation<br />
laç öncesi de-er 977,00 68034,00 10963,2000 14136,57946<br />
Tablo 4<br />
Levosimendan verilmesinden sonraki 24.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en<br />
yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 4)<br />
Ilaç sonras/ 24.<br />
saat<br />
Minimum Maximum Mean Std. Deviation<br />
231,00 20470,00 5536,9545 5756,16137<br />
Tablo 5<br />
Levosimendan verilmesinden sonraki 48.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en<br />
yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 5)<br />
Ilaç sonras/ 48.<br />
saat<br />
Minimum Maximum Mean Std. Deviation<br />
277,00 17535,00 5075,0500 5283,79679<br />
Tablo 6<br />
levosimenden verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi<br />
sonras 24. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks<br />
Test’i ile p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r.<br />
(Tablo6)<br />
ilaçson24 - ilaçöncesi<br />
Z -3,685(a)<br />
Asymp. Sig. (2-tailed) ,000<br />
Wilcoxon Signed Ranks Test<br />
78
Tablo 7<br />
levosimenden verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan<br />
verilmesi sonras 48. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed<br />
Ranks Test’i ile p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r.<br />
( Tablo 7)<br />
laçson48 - ilaçöncesi<br />
Z -3,509(a)<br />
Asymp. Sig. (2-tailed) ,000<br />
Wilcoxon Signed Ranks Test<br />
Tablo 8<br />
levosimenden verilmesi sonras 24. saatteki pro BNP düzeyi ile levosimendan<br />
verilmesi sonras 48. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed<br />
Ranks Test’i ile p=0.002( ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak<br />
saptanm t r.(Tablo 8)<br />
laçson48 – ilaçson24<br />
Z -3,148(a)<br />
Asymp. Sig. (2-tailed) ,002<br />
Wilcoxon Signed Ranks Test<br />
Tablo 9<br />
Paired samples test’i ile levosimendan tedavisi öncesi ve tedaviden sonra 4. günde<br />
yap lan ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyon ölçümlerinin k yaslanmas nda<br />
p=0.000 (çok ileri düzeyde anlaml l k) olarak saptanm t r.( Tablo 9-10)<br />
Pair 1<br />
Mean<br />
79<br />
N Std. Deviation<br />
ejekfrönce 31,3478 7,32746 1,52788<br />
ejekfrsonra 36,2609 7,33743 1,52996<br />
Tablo 10<br />
Correlation Sig.<br />
Pair 1 ejekfrönce & ejekfrsonra ,784 ,000
Test Statistics(b)<br />
Z -3,685<br />
Asymp. Sig. (2-tailed) ,000<br />
b Wilcoxon Signed Ranks Test<br />
80<br />
laçson72 - ilaçöncesi
TARTI MA VE SONUÇ:<br />
Kalp yetmezli i kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n normal<br />
oldu u durumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin dokular n<br />
ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald kompleks<br />
klinik sen<strong>dr</strong>omdur.Kalp yetmezli i s kl giderek artan, önemli bir morbidite ve<br />
mortaliteye sahip ciddi bir sa l k problemidir. Kalp yetmezli inin etiyolojisinde<br />
bulunan iskemik kalp hastal ,hipertansiyon gibi faktörlerin tedavisinde giderek artan<br />
ba ar l geli melere ra men kalp yetmezli inin s kl azalmamakta, tam tersine<br />
yayg nl ve önemi giderek artan bir halk sa l problemi olarak kar m za<br />
ç kmaktad r. Burada toplumdaki ya l lar n oran n n giderek artmas ve miyokard<br />
infarktüsü tedavisindeki geli melerinde pay büyüktür. Miyokard infarktüsünde tan ve<br />
tedavi imkanlar artt kça hayatta kalan hasta say s artmakta ve bu hastalar kronik<br />
kalp yetmezli i olarak kar m za ç kmaktad r. Ülkemizde de görece olarak genç<br />
nüfusun daha fazla olmas na ra men ortalama ya am süresi uzamakta ve<br />
kardiyovasküler hastal klar n artan oran dü ünüldü ünde kalp yetmezli inin üzerinde<br />
durulmas gereken ciddi bir problem oldu u görülmektedir.Kalp yetmezli i tan s , kalp<br />
yetmezli ine özgü semptomlar bulunmad ndan gerek tan n n k sa sürede konmas<br />
gerekse ay r c tan aç s ndan erken dönemde tedaviye ba lan p morbidite ve<br />
mortalitenin azalt lmas önem kazanmaktad r. Nefes darl yak nmas ba ta kronik<br />
obstruktif akci er hastal (KOAH) olmak üzere birçok hastal kta bulunabilmekte ve<br />
özellikle acil servise ba vuran hastalar n ay r c tan s n ve kalp yetmezli i ile<br />
KOAH’ n birlikte bulundu u hastalar gibi primer yak nman n hangi hastal ktan<br />
kaynakland n tespit etmekteki güçlükler gibi tan da baz sorunlar gündeme<br />
getirmektedir. Burada tan ve tedavideki gecikme hastan n morbidite ve mortalitesine<br />
katk da bulunmaktad r. Kalp yetmezli i progresif bir hastal kt r ve ayn zamanda<br />
hangi hastalar n yüksek ölüm ve kardiyovasküler olay riskinde olduklar n tahmin<br />
81
etmek zordur.Mortalitenin göstergesi oldu u gösterilen ileri ya , diabetes mellitus,<br />
New York Kalp Birli i (NYHA) s n fland rmas na göre ölçülen yüksek derecede<br />
fonksiyonel yetersizlik gibi birçok parametrenin yeterince güçlü olmad<br />
söylenmektedir. Bu nedenle prognozu ve yüksek mortalite olas l na sahip hastalar<br />
daha iyi gösterebilecek parametrelere ihtiyaç duyulmaktad r. Ayn zamanda bu<br />
hastalara erken dönemde etkili bir tedavi ba lan p ve bu tedavinin etkinli inin takip<br />
edilmesi prognozun belirlenmesi kadar hatta daha da önemlidir.Dekompanse KY<br />
tedavisinde yeni etkili bir ilaç olan levosimendan n miyokardiyal kontraktiliteyi<br />
art rmadaki as l etki mekanizmas sitoplazmik kalsiyuma kardiyak troponin-C’nin<br />
duyarl l n art rmas na dayan r.Kalsiyum sensitivitesi artt ran ajanlar n diyastolik<br />
fonksiyonlar olumsuz yönde etkiledi i gösterilmi tir. Levosimendan ise troponin C<br />
üzerinden etki olu turmakta ve miyokardial flamentlerin kalsiyum hassasiyetini<br />
att rarak miyokardial kontraktiliteyi artt rmaktad r. Daha önceden yap lan<br />
çal malarda levosimendan n diyastolik fonksiyonlarda herhangi bir kötüle meye yol<br />
açmad gösterilmi tir. Daha önceden yap lan levosimendan çal malar nda gerek<br />
invaziv gerekse ekokardiyografik ve nöromediatör düzeylerinin ölçümü yap larak<br />
hastalarda olumlu etkilerin mekanizmalar aç klanmaya çal lm t r.Biz çal mam zda<br />
levosimendan n kalp yetmezli i tedavisinde ekokardiyografik ejeksiyon fraksiyonu ve<br />
proBNP üzerine olan etkilerinin önemini tart mak istedik. Bu amaçla dekompanse<br />
kalp yetmezli ine sahip 30 hasta al nd ve bu hastalara 12mcg/kg/h ten 10 dakika<br />
yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24 saat infüzyon tedavisi<br />
ba land .Çal mam zda hastaya levosimendan verilmeden önce ve infüzyon sonras<br />
4. günde ejeksiyon fraksiyonlar na ve 0. ,24. ve 48. saatlerde proBNP düzeyleri<br />
ölçümüne bak ld .Çal mam z n primer sonlan m noktas 4.günde hemodinamik yan t<br />
(kalp debisinde >%20 lik art ) olarak belirlendi.Çal mam zda Paired samples test’i<br />
ile levosimendan tedavisi öncesi ve tedaviden sonra 4. günde yap lan<br />
82
ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyon ölçümlerinin k yaslanmas nda p=0.000 (çok<br />
ileri düzeyde anlaml l k) olarak saptanm t r.Hastalarm z n levosimendan verilmeden<br />
önceki ortalama ejeksiyon fraksiyonlar 31.3 iken infüzyodan sonraki ortalama<br />
ejeksiyon fraksiyonlar 36.2 olarak tesbit edilmi tir.Çal mam zda levosimendan<br />
tedavisi sonras Sonuçta 24 saatlik tedavi sonras nda olumlu hemodinamik yan t<br />
al nan hasta say s anlaml derecede fazla bulunmu tur (%26 ).Levosimendan ve<br />
dobutaminin kar la t r ld LIDO çal mas (Levosimendan Infusion versus<br />
Dobutamine in severe low Output heart failure) nda Levosimendan (103 hasta) 10<br />
dakikada 24 µg/kg yüklemeyi takiben 0.1 µg/kg/dk infüzyon dozunda uygulanm .<br />
Birincil sonlanma noktas 24.saatteki hemodinamik yan t (kalp debisinde >%30 art<br />
ve pulmoner kapiller kama bas nc nda >%25azalma) 24 saatlik tedavi sonras nda<br />
olumlu hemodinamik yan t al nan hasta say s levosimendan grubunda anlaml<br />
derecede daha fazla bulunmu tur (%28) bizim çal mam zda ise 4.günde bu oran<br />
%26 olarak bulunmu tur ancak bizim çal mam z n primer sonlan m noktas 4.günde<br />
hemodinamik yan t (kalp debisinde >%20 lik art ) olarak belirlendi. Doz saptama<br />
çal mas nda KY olan 151 hastada levosimendan n terapötik dozunu tan mlamak<br />
amac yla 24 saatlik levosimendan infüzyonunun etkinlik ve güvenilirli i<br />
de erlendirilmi ltir. Levosimendan verilen 95 hasta be li doz grubuna ayr lm t r: 3,<br />
6, 12, 24, 36 µg/kg yükleme dozu ard ndan 24 saat süreyle s ras yla 0.05, 0.1, 0.2,<br />
0.4, 0.6 µg/kg/dk idame infüzyonu. Tedaviye olumlu yan t, kalp debisinde %40 veya<br />
daha fazla art olarak kabul edilmi tir. Levosimendana yan t doza ba ml ekilde<br />
en dü ük dozda %50, en yüksek dozda %86 bulunmu tur. REVIVE Çal mas<br />
(Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) standart<br />
tedaviye eklenen levosimendan n akut dekompanse KY’nin klinik seyri üzerine<br />
etkisini standart tedaviyle kar la t rmal olarak de erlendiren kontrollü çal mad r.<br />
Levosimendan infüzyonu 6-12 µg/kg yükleme sonras›, 0.1 µg/kg/dk dozunda<br />
83
uygulanm ve bir saat sonunda iyi tolere edilmi ise 0.2 µg/kg/dk doza ç k larak<br />
tedavi 24 saate tamamlanm t r.Tedaviye ba l yan etkiler levosimendan kolunda<br />
plaseboya göre daha s k izlenmi tir (hipotansiyon, %50 ve %35; ventriküler ta ikardi,<br />
%25 ve %17; atriyal fibrilasyon, %8 ve %2).Bizim çal mam zda ise herhangibir<br />
komplikasyona ve aritmiye rastlan lmam t r.Ancak bizim çal mam zda<br />
levosimendan 12mcg/kg/h ten 10 dakika yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24<br />
saat sabit infüzyon tedavisi uygulanm ve infüzyon dozunda herhangi bir de i iklik<br />
yap lmam t r.<br />
SURVIVE Çal mas (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need<br />
of Intravenous Inotropic Support) levosimendan ile dobutamin aras nda mortaliteyi<br />
kar la t ran, 1327 hastan n kat ld bir çal mad r.Standart tedaviye ek olarak<br />
levosimendan 12 µg/kg yükleme dozu sonras nda 0.1-0.2 µg/kg/dk dozda 24 saat<br />
süreyle verilmi tir. 1kincil sonlan mlardan biri olan BNP düzeyleri levosimendan<br />
kolunda dobutamine göre anlaml derecede dü üklük bulunmu tur. Kalp<br />
yetmezli inde proBNP önemi giderek artan ve bir hormon s n f na ait belirteçdir.<br />
proBNP ventrikülden miyokard gerilimi ve artan intravasküler hacme yan t olarak<br />
sal n r. Biz çal mam zda proBNP nin kalp yetmezli i tan ve tedavisinin<br />
izlenmesindeki önemini de tart mak istedik.Bizim çal mam zda da levosimendan<br />
verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi sonras 48.<br />
saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks Test’i ile<br />
p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r. Bu amaçla<br />
dekompanse kalp yetmezli ine sahip 30 hasta al nd ve bu hastalara levosimendan<br />
tedavisi ba land .Tedavi öncesi Levosimendan verilmesi öncesindeki Pro BNP ye ait<br />
en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler 977 pg/ml, 68034<br />
pg/ml, 10963 pg/ml ,14136 pg/ml iken,Levosimendan verilmesinden sonraki<br />
48.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait<br />
84
de erler 277 pg/ml, 17535 pg/ml , 5075 pg/ml ,5283 pg/ml olarak tesbit<br />
edildi.Görüldüki tedavi öncesi proBNP düzeyleri anlaml derecede yüksek ve tedavi<br />
sonras proBNP düzeyleri çok ileri derecede anlaml olarak azalm idi (p
KAYNAKLAR<br />
1.KATZ AM. CELL DEATH N FA L NG HEART :ROLE OF UNNATURAL GROWTH RESPONSE TO<br />
OVERLOAD. CL N CARD OL 1995, 18(9SUPP14): IV 36<br />
2. TOMASELL GF, MARBAN E. ELECTROPHYS OLOG CAL REMODELL NG N HYPERTROPHY<br />
AND HEART FA LURE. CARD OVASC RESEARCH 1999; 42(2):270<br />
3. MANN DL, YOUNG JB. BAS C MECHAN SMS N CONGEST VE HEART FA LURE: RECOGN Z NG<br />
THE ROLE OF PRO NFLAMMATORY CYTOK NES. CHEST 1994;105: 897–904.<br />
4. ADAMOPOULOS S, PAR SS S J, KREMAST NOS D. A GLOSSARY OF C RCULAT NG CYTOK NES<br />
N CHRON C HEART FA LURE. EUR J HEART FA L 2001;3:517–526.<br />
5. OKUYAMA M, YAMAGOUCH S, NOZAK N, YAMAOKA M, SH RAKABE M, TOMO KE H. SERUM<br />
LEVELS OF SOLUBLE FORM OF FAS MOLECULE N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART<br />
FA LURE. AM J CARD OL 1997;79:1698 –1701.<br />
6. YAMAGOUCH S, YAMAOKA M, OKUYAMA M, N TOUBE J, FUKU A, SH RAKABE M,<br />
SH RAKAWA K, NAKAMURA N, TOMO KE H. ELEVATED C RCULAT NG LEVELS AND CARD AC<br />
SECRET ON OF SOLUBLE FAS L GAND N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE. AM J<br />
CARD OL 1999;83:1500 –1503.<br />
7. KANNEL WB, ABBOTT RD, SAVAGE DD, ET AL. EP DEM OLOG C FEATURES OF CHRON C<br />
ATR AL F BR LLAT ON: THE FRAM NGHAM STUDY. N ENGL J MED 1982; 306:1018 –22<br />
8. BRAUNWALD E: NORMAL AND ABNORMAL MYCARD AL FUNCT ON IN: ED. FAUC AS ET AL.<br />
HARR SON’S PR NC PLES OF INTERNAL MED C NE, 14TH ED. MCGRAW H LL, 1998: 1297.<br />
9. COHN JN. STRUCTURAL BAS S FOR HERART FA LURE: VENTR CULER REMODEL NG AND TS<br />
PHARMACOLOG CAL NH B T ON. C RCULAT ON 1995; 91:2504-07<br />
10.TAN LB, JAL L JE, P CK R, JAN CK JS, WEBER KT. CARD AC MYOCYTE NECROS S NDUCED<br />
BY<br />
ANG OTENS N II. C RC RES 1991;69:1185-95<br />
11.REDDY S, BENATAR D, GHEORGH ADE M. UPDATE ON D GOX N AND OTHER ARAL POS T VE<br />
NOTROP C AGENTS FOR CHRON C HEART FA LURE CURR OP N CARD OL 1997 MAY; 12(3):233-<br />
41.<br />
12.THE SOLVD NVEST GATORS. EFFECT OF ENALAPR L ON SURV VAL N PAT ENTS W TH<br />
REDUCED LEFT VENTR CULAR EJECT ON FRACT ONS AND CONGEST VE HEART FA LURE. N.<br />
ENGL J.MED 1991; 325:293-302<br />
13.MANN DL MECHAN SM AND MODELS N HEART FA LURE A COMB NATOR AL APPROACH.<br />
C RCULAT ON 1999:100:999-1008<br />
14.SABBAH HN, SHAROV VG. APOPTOS S N HEART FA LURE. PROG. CARD OVASC D S 1998<br />
MAY-<br />
JUN 40 (6):549-62<br />
15.BR STOW MR. THE ADREGNERG C NERVOUS SYSTEM N HEART FA LURE.N ENG.<br />
16.PACKER M, BR STOW MR, COHN JN ,COLUCC WS, FOWLER M, G LBERT EM, SHUSTERMAN NH. THE EFFECT<br />
OF CARVED LOL ON MORB D TY AND MORTAL TY N PAT ENTS W TH CHORONC HEART FA LURE. N ENGL J MED<br />
1996;334:1350-55.<br />
86
17. THE WOSCOPS STUDY GROUP: INFLUENCE OF PRAVASTAT N AND PLASMA L P DS ON CL N CAL EVENTS<br />
NTHE<br />
WEST OF SCOTLAND CORONARY PREVENT1ON STUDY (WOSCOPS). C1RCULAT1ON 1998 APR 21;<br />
97(15):1440-45<br />
18.BENED CT CR, FRANC S GS, SHELTON B, ET AL. EFFECT OF LONGTERM ENALAPR L<br />
THERAPY ON NEUROHORMONES N PAT ENTS W TH LEFT VETNR CULAR DYSFUNCT ON.<br />
SOLVD INVEST GATORS. AN J CARD OL 1995 JUN 1: 75(16):1151-57<br />
19. RONA G. CHATECHOLAM NE CARD OTOX C TY. J MOL CARD OL 1985; 17: 291-306.<br />
20. MANN DL, KENT RL, PARSONS B, COOPER G IV. ADRENERG C EFFECTS ON THE B OLOGY OF<br />
THE ADULT MAMMAL AN CARD OCYT. C RCULAT ON 1992; 85: 790-804<br />
21. FRANC S GS, GOLDSM TH SR, LEV NE B, ET AL. THE NEUROHUMORAL AX S N CONGEST VE<br />
HEART FA LURE. ANN NTERN MED 1984; 101: 307-377<br />
22.KATZ AM. CARD OMYOPAT OF OVERLOAD: A MAJOR DETERM NANT OF PROGNOS S N<br />
CONGEST VE HEART FA LURE. N ENGLE J MED 1990; 322: 100-110<br />
23.KAJOTUNA J, C POLA E, MALHOTNA A, ET AL. ANG OTENS N II NDUCES APOPTOS S OF<br />
ADULT VENTR CULAR MYOC TES N V TRO. J MOLL CELL CARD OL 1997; 25: 859-70.<br />
24.KOBER L, TORP-PEDERSEN C, CARLSEN JE,ET AL. FOR THE TRANDOLAPR L CARD AC<br />
EVALUAT ON (TRACE) STUDY GROUP. EFFECTS ON MORTAL TY BY TRANDOLAPR L AFTER<br />
MYOCARD AL NFARCT ON. N ENG J MED 1995; 333:1670-6.<br />
25.FLATHER M, YUSUF S, KOBER L, ET AL. LONG-TERM ACE NH B TOR THERAPY N PAT ENTS<br />
W TH HEART FA LURE OR LEFT VENTR CULAR DYSFUNCT ON: A SYSTEMAT C OVERW EV OF<br />
DATA FORM ND V DUAL PAT ENTS. ACE-INH B TOR MYOCARD AL INFARCT ON<br />
COLLABORAT VE GROUP. LANCET 2000; 355: 1575-81.<br />
26.UMEMURA K, NAKASH MA M, SURMA T. THROMBAXANE A2 SYNTHETASE NH B T ON<br />
SUPPRESSES COUGH NDUCED BY ANG OTENS N CONVERT NG ENZYME NH B TORS. L FE SC<br />
1997; 60: 1583-8.<br />
27.PACKER M, POOLE-W LSON PA, ARMSTRONG PW, ET AL. COMPERAT VE EFFECTS OF LOW<br />
AND H GH DOSES OF THE ANG OTENS N CONVERT NG ENZYME NH B TOR, L Z NOPR L, ON<br />
MORB D TY AND MOTAL TY N CHRON C HEART FA LURE. ATLAS STUDY GROUP.<br />
C RCULAT ON 1999; 100: 2312-8.<br />
28.KADDOURA S, PATEL D, PARAMESHWAR J ET AL. OBJECT VE ASSESSMENT OF THE<br />
RESPONSE TO TREATMENT OF SEVERE HEART FA LURE US NG A 9-M NUTE WALK TEST ON A<br />
PAT ENT-POWERED TREADM LL. J CARD FA L 1996; 2: 133-9.<br />
29.VARGO DL, KRAMER WG, BLACK PK, SM TH WB, SERPAS T, BRATER DC.B OAVA LAB L TY,<br />
PHARMACOK NET CS, AND PHARMA-CODYNAM CS OF TORASEM DE 94 AND FUROSEM DE N<br />
PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE. G N PHARMACOL THER 1995; 57: 601-9.<br />
30.CHANNER K.S, MCLEAN KA, LAWSON-MATTHEW P, R CHARDSON M. COMB NAT ON<br />
D URET C TREATMENT N SEVERE HEART FA LURE: A RANDOM SED CONTROLLED TR AL. BR<br />
HEART J 1994; 71: 146-50.<br />
31.EDMONDS CJ, JASAN B. TOTAL-BODY POTASS UM N HYPERTENS ON PAT ENTS DUR NG<br />
PROLONGED D URET C THERAPY. LANCET 1972; 2: 8-12.<br />
32.WANG W. CHRON C ADM N STRAT ON OF ALDOSTERONE DEPRESSES BARORECEPTOR<br />
REFLEX FUNCT ON N THE DOG. HYPERTENS ON 1994; 24: 571-5.<br />
33.MACFADYEN RJ, BARR CS, STRUTHERS AD. ALDOSTERONE BLOCKADE REDUCES<br />
VASCULAR COLLAGEN TURNOVER, MPROVES HEART RATE VAR AB L TY AND REDUCES<br />
EARLY MORN NG R SE N HEART RATE N HEART FA LURE PAT ENTS. CARD OVASC RES 1997;<br />
35: 30-4.<br />
87
34. BURN ER M, BRUNNER HR. ANG OTENS N II RECEPTOR ANTAGON STS. LANCET<br />
2000; 355: 637-45.<br />
35. KHAND AU, RANK N AC, KAYE GC, CLELAND JG. SYSTEMAT C REV EW OF THE<br />
MANAGEMENT OF ATR AL F BR LLAT ON N PAT ENTS W TH HEART FA LURE. EUR HEART J<br />
2000; 2: 614-12.<br />
36. THE D G TAL S INVEST GAT ON GROUP. THE EFFECT OF D GOX N ON MORTAL TY AND<br />
MORB D TY N PAT ENTS W TH HEART FA LURE. N ENGL J MED 1997; 336: 525-33.<br />
37. COHN JN, JOHNSON G, Z ESCHE S ET AL. A COMPAR SON OF ENALAPR L W TH<br />
HYDRALAZ NE- SOSORB DE D N TRATE N THE TREATMENT OF CHRON C CONGEST VE HEART<br />
FA LURE. N ENGL J MED 1991; 325: 303-10.<br />
38. COHN JN, Z ESCHE S, SM TH R ET AL. EFFECT OF THE CALC UM ANTAGON ST FELOD P NE<br />
AS SUPPLEMENTARY VASOD LATOR THERAPY N PAT ENTS W TH CHRON C HEART FA LURE<br />
TREATED W TH ENALAPR L: V-HEFT III. VASOD LATOR-HEART FA LURE TR AL (V-HEFT)<br />
STUDY GROUP. C RCULAT ON 1997; 96: 856-63.<br />
39. THACKRAY S, W TTE K, CLARK AL, CLELAND JG. CL N CAL TR ALS UPDATE: OPTIME-CHF,<br />
PRAISE-2, ALL-HAT. EUR J HEART FA L 2000; 2: 209-12.<br />
40.HAMPTON JR, VAN VEK HU SEN DJ, KJEBER FX ET AL. FOR THE SECOND PROSPECT VE<br />
RANDOM SED STUDY OF IBOPAM NE ON MORTAL TY AND EFF CACY 95 (PRIME II)<br />
INVEST GATORS. RANDOM SED STUDY OF EFFECT OF BOPAM NE ON SURV VAL N PAT ENTS<br />
W TH ADVANCED SEVERE HEART FA LURE. LANCET 1997; 349: 971-7.<br />
41. CLELAND JG, COWBURN PJ, FALK RH. SHOULD ALL PAT ENTS W TH ATR AL F BR LLAT ON<br />
RECE VE WARFAR N? EV DENCE FROM RANDOM ZED CL N CAL TR ALS. EUR HEART J 1996; 17:<br />
674-81.<br />
42. BR STOW MR. G NSBURG R. M NOBE WA, CUB CC OTT RS, SAGEMAN WS, LUR E K,<br />
B LL NGHAM ME. HARR SON DC, ST NSON EB. DECREASED CATECHOLAM NE SENS T V TY<br />
AND -ADRENERG C RECEPTOR DENS TY N FA L NG HUMAN HEARTS. N ENQL J MED<br />
1982:307:205 211.<br />
43. BR STOW MR, KANTROW TZ NE, G NSBURG R, FOWLER MB. -ADRENERG C FUNCT ON N<br />
HEART MUSCLE D SEASE AND HEART FA LURE. J MOL CELL CARD OL I985;17(SUPPL 2):41-52.<br />
44. BR STOW MR. PATHOPHYS OLOG C AND PHARMACOLOG C RAT ONALES FOR CL N CAL<br />
MANAGEMENT OF CHRON C HEART FA LURE W TH BETA-BLOCK NG AGENTS. AM J CARD OL<br />
1993:71:12C-22C.<br />
45. E CHHORN EJ, BR STOW MR. MED CAL THERAPY CAN MPROVE THE B OLOG C PROPERT ES OF THE<br />
CHRON CALLY FA L NG HEART: A NEW ERA N THE TREATMENT OF HEART FA LURE.C RCULAT ON L996;94:2285-<br />
2296.<br />
46. FOWLER MB, LASER JA. HOPK NS GL. M NOBE W, BR STOW MR. ASSESSMENT OF THE -ADRENERG C<br />
RECEPTOR PATHWAY N THE NTACT FA L NG HUMAN HEART: PROGRESS VE RECEPTOR DOWN-REGULAT ON AND<br />
SUBSENS T V TY TO AGON ST RESPONSE.C RCULAT ON 1986:74:1290-1302.<br />
47. WH TE M, YANOW TZ F. G LBERT EM. LARRABEE P, O'CONNELL JB. ANDERSON JL. RENLUND D, MEALEY<br />
P, ABRAHAM WT, BR STOW MR. ROLE OF BETA-ADRENERG C RECEPTOR DOWNREGULAT ON N THE PEAK<br />
EXERC SE RESPONSE OF PAT ENTS W TH HEART FA LURE DUE TO D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY. AM J<br />
CARD OL 1995;76:127I 1276.<br />
48. WH TE M, W ECHMANN RJ, RODEN RL, HAGAN MB, WOLLMER NG MM, PORT JD, HAMMOND E. ABRAHAM<br />
WT, WOLFEL EE. L NDENFELD J, FULLERTON D, BR STOW MR. CARD AC -ADRENERG C NEUROEFFECTOR<br />
SYSTEMS N ACUTE MYOCARD AL DYSFUNCT ONRELATED TO BRA N NJURY: EV DENCE FOR CATECHOLAM NE-<br />
MED ATED MYOCARD AL DAMAGE. C RCULAT ON 1995:92:2183-2189.<br />
88
49. IMPERATO-MCG NLEY J, GAUT ER T, EHLERS K. ZULLO MA. GOLDSTE N DS. VAUGHAN ED JR.<br />
REVERS B L TY OF CATECHOLAM NE- NDUCED D LATED CARD OMYOPATHY N A CH LD W TH A<br />
PHEOCHROMOCYTOMA. N ENGL J MED 1987:316:793-797.<br />
50. BR STOW MR, G LBERT EM. IMPROVEMENT N CARD AC MYOCYTE FUNCT ON BY B OLOG C EFFECTS OF<br />
MED CAL THERAPY: A NEW CONCEPT N THE TREATMENT OF HEART FA LURE. EUR HEART J 1995; I6(SUPPL F):20-<br />
3L.<br />
51. HABER HL, CHR STOPHER LS. G MPLE LW, BERG N JD, SUBB AH ME, JAYAWEERA AR, POWERS ER,<br />
FELDMAN MD. WHY DO PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE TOLERATE THE N T AT ON OF -BLOCKER<br />
THERAPY? C RCULAT ON 1993:88:1610-1619.<br />
52. LOWES BD, M NOBE WA. ABRAHAM WT, R ZEQ MN, BOHLMEYER TJ. QUA FE RA, RODEN RL, DUTCHER<br />
DL, ROBERTSON AD, VOELKEL NF. BADESCH DB, GROVES BM. BR STOW MR. CHANGES N GENE EXPRESS ON<br />
N THE NTACT HUMAN HEART: DOWNREGULAT ON OF MYOS N HEAVY CHA N N HYPERTROPH ED FA L NG<br />
VENTR CULAR MYOCARD UM.J CL N INVEST I997( N PRESS).<br />
53. BR STOW MR, G NSBURG R, FOWLER M. M NOBE W. RASMUSSEN R, ZERA P, MENLOVE R, SHAH P, ST NSON<br />
E. 1, AND 2-ADRENERE C RECEPTOR SUBPOPULAT ONS N NORMAL AND FA L NG HUMAN VENTR CULAR<br />
MYOCARD UM: COUPL NG OF BOTH RECEPTOR SUBTYPES TO MUSCLE CONTRACT ON AND SELECT VE 1,<br />
RECEPTOR DOWNREGULAT ON N HEART FA LURE. C RC RES 1986:59:297-309.<br />
54. WH TE M, RODEN R, M NOBE W, KHAN MF, LARRABEE P. WOLLMER NG M, PORT JD, ANDERSON F.<br />
CAMPBELL D, FELDMAN AM, BR STOW MR. AGERELATED CHANGES N -ADRENERG C NEUROEFFECTOR<br />
SYSTEMS N THE HUMAN HEART. C RCULAT ON 1994:90: 1225-1238.<br />
55. BOHM M, D ET F, FE LER G, KEMKES B, ERDMANN E. -ADRENOCEPTORS AND -ADRENOCEPTOR-<br />
MED CATED POS T VE NOTROP C EFFECTS N FA L NG HUMAN MYOCARD UM. J CARD OVASC PHARMACOL<br />
1988:12:357-364.<br />
56. HOLUBARSCH C, HASENFUSS G, SCHM DT-SCHWEDA S, KNORR A. P ESKE B, RUF T, FASOL R. JUST H.<br />
ANG OTENS N I AND II EXERT NOLROP C EFFECTS N ATR AL BUT NOT N VENTR CULAR HUMAN MYOCARD UM: AN<br />
N V TRO STUDY UNDER PHYS OLOG CAL EXPER MENTAL COND T ONS. C RCULAT ON 1993:88:1228-1237.<br />
57. BR STOW MR. CHANGES N MYOCARD AL AND VASCULAR RECEPTORS N HEART FA LURE. J AM COLL CARD OL<br />
1993:22(SUPPL A):6IA-71A.<br />
58. BR STOW MR, M NOBE W, RASMUSSEN R, LARRABEE P. SKERL L. KLE N JW. ANDERSON FL, MURRAY J,<br />
MESTRON L, KARWANDE SV, FOWLER M, G NSBURG R. -ADRENERG C NEUROEFFECTOR ABNORMAL T ES N<br />
THE FA L NG HUMAN HEART ARE PRODUCED BY LOCAL, RATHER THAN SYSTEM C MECHAN SMS. J CL N INVEST<br />
1992:89:803-815.<br />
59. BR STOW MR. HERSHBERGER RE, PORT JD. RASMUSSEN R. 1, AND 2 ADRENERG C RECEPTOR MED ATED<br />
ADENYLATE CYCLASE ST MULAT ON N NONFA L NG AND FA L NG HUMAN VENTR CULAR MYOCARD UM. MOL<br />
PHARMACOL 1989:35:295-303.<br />
60. BR STOW MR, ANDERSON FL, PORT JD. SKERL L. HERSHBERGER RE, LARRABEE P. O'CONNELL JB,<br />
RENLUND DG, VOLKMAN K, MURRAY J, FELDMAN AM. D FFERENCES N ADRENERG C NEUROEFFECTOR<br />
MECHAN SMS N SCHEM C VS D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY. C RCULAT ON 1991:84:1024-1039.<br />
61. FREED NAN NJ, L GGETT SB, DRACHMAN DE. PE G, CARON MG. LEFKOW TZ RJ. PHOSPHORYLAT ON AND<br />
DESENS T ZAT ON OF THE HUMAN 1-ADRENERA C RECEPTOR. J B OL CHEM 1995:270:17953-17961.<br />
62. ROTH NS, CAMPBELL PT, CARON MG, LEFKOW TZ RJ. LOHSE MJ. COMPARAT VE RATES OF<br />
DESENS T ZAT ON OF -ADRENERG C RECEPTORS BY THE - ADRENERG C RECEPTOR K NASE AND THE CYCL C<br />
AMP-DEPENDENT PROTE N K NASE. PROC NATL ACAD SC USA 1991:88:6201-6204.<br />
63. KOCH WJ, INGLESE J, STONE WC, LEFKOW TZ RJ. THE B ND NG S TE FOR THE SUBUN TS OF<br />
HETEROTR MER C G PROTE NS ON THE -ADRENERG C RECEPTOR K NASE. J B OL CHEM 1993:268:8256-8260.<br />
64. CHEN L. VATNER DE, VATNER SF. H TT NGER L, HOMEY CJ. DECREASED GSA MRNA LEVELS ACCOMPANY<br />
THE FALL N GS, AND ADENYLYL CYCLASE ACT V T ES N COMPENSATED LEFT VENTR CULAR HYPERTROPHY: N<br />
89
HEART FA LURE, ONLY THE MPA RMENT N ADENYLYL CYCLASE ACT VAT ON PROGRESSES. J CL N INVEST<br />
1991:37:293-298.<br />
65. WAAGSTEM F, CA DAHL K, WALLENT N I, BERGH CH. HJALMARSON A. LONGTERM -BLOCKADE N<br />
D LATED CARD OMYOPATHY. C RCULAT ON 1989:80:551- 563.<br />
66. QUA FE RA. G LBERT EM, CHR ST AN PE. DALZ FL. MEALEY PC, VOLKMAN K. OLSEN SL. BR STOW MR.<br />
EFFECTS OF CARVED LOL ON SYSTOL C AND D ASTOL C LEFT VENTR CULAR PERFORMANCE N D OPATH C D LATED<br />
CARD OMYOPATHY OR SCHEM C CARD OMYOPATHY. AM J CARD OL 1996,78:779-734.<br />
67. HALL SA. C GARROA CG, MARCOUX L. R SSER RC. GRAYBUM PA. E CHHORR EJT ME COURSE OT<br />
MPROVEMENT N LEFT VENTR CULAR FUNCT ON, MASS, AND GEOMETRY N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART<br />
FA LURE TREATED W TH /3- ADRENERG E BLOCKADE. J AM CO L CANL OL 1995:5,25:LL54 -1161.<br />
68. LOWES BD, G LL EA, RODR GUEZ-LARRA N J. ABRAHAM WT, BR STOW MR. G LBERT EM. CARVED LOL S<br />
ASSOC ATED W TH A REVERSAL OF REMODEL NG N CHRON C HEART FA LURE. (ABSTR) C RCULAT ON<br />
1996;94(SUPPL 1):1-407.<br />
69. G LBERT EM. ABRAHAM WT, OLSEN S. HATTLER B. WH TE M, MEALY P, LARRABEE P. BR STOW MR.<br />
COMPARAT VE HEMODYNAM C, LV FUNCT ONAL, AND ANT ADRENERG C EFFECTS OF CHRON C TREATMENT W TH<br />
METOPROLOL VS CARVED LOL N THE FA L NG HEART. C RCULAT ON 1996:94:2817-2825.<br />
70. FOWLER MB, BR STOW MR. RAT ONALE FOR BETA-ADRENERG C BLOCK NG DRUGS N CARD OMYOPATHY. AM<br />
J CARD AL 1985.55:D12O-D124.<br />
71. G LHER. EM. ANDERSON JL. DE TCHMAN D. YANOW RZ FG. O'CONNELL JB, RENLUND DG BARTHOLOMEW<br />
M, MEALEV PC. LARRABEE P, BR STOW MR. CHRON C -B OCKER VASOD LATOR THERAPV MPROVES CARD AC<br />
FUNCT ON N D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY: A DOUBLE-BL ND, RANDOM SED STUDY OF BUC NDOLOL<br />
VERSUS PLACEBO. AM J MED 1990;88:223-229.<br />
72.CLELAND JGF, SWEDBERG K (1996)CARVED LOL FOR HEART FA LURE, W TH CARE. LANCET 347:1199-201.<br />
73.PACKER M, BR STOW MR, COHN JN ET AL FOR THE US CARVED LOL STUDY GRUP (1996) THE EFFECT O<br />
CARVED LOL ON MORB D TY AND MORTAL TY N PAT NETS W TH CHRON C HEART FA LURE. N ENGL J MED<br />
334:1349-55.<br />
74. YOSH MURA M, YASUE H, OKAMURA E ET AL. D FFERENT SECRET ON PATTERN OF ATR AL NATR URET C<br />
PEPT DE AND BRA N NATR URET C PEPT DE N PAT ENTS W TH CONJEST VE HEART FA LURE. C RCULAT ON<br />
1993;87:464-9.<br />
75. DAV DSON NC, NAAS AA, HANSON JK,ET AL. COMPAR SON OF ATR AL NATR URET C PEPT DE, BNP AND N-<br />
TERM NAL PROATR AL NATR URET C PEPT DE AS ND CATORS OF LEFT VENTR CULAR SYSTOL C DYSFUNCT ON. AM<br />
J CARD OL 1996;77:828-31.<br />
76. MA R J, HAMMERER-LERCHER A, PUSCHENDORF B. THE MPACT OF CARD AC NATR URET C PEPT DE<br />
DETERM NAT ON ON THE D AGNOS S AND MANAGEMENT OF HEART FA LURE. CL N CHEM LAB MED 2001; 39: 571-<br />
88<br />
77. CORT R, FORKOUL ME, BOD MON JJ. THE VULNERABLE PLAQUE AND ACUTE CORONARY SYNDROMES. AM J<br />
MED 2002; 113: 668-80.<br />
78. ONAT T, EMERK K, SÖZMEN EY. -NSAN B YOK MYAS , PALME YAYINCILK 2002<br />
79. FUSTER V, LEW S A.: CONNER MEMOR AL LECTURE; MECHAN SMS LEAD NG MYOCARD AL INFARCT ON:<br />
INS GTHS FROM STUD ES OF VASCULAR B OLOGY. C RCULAT ON 1994; 90: 2126<br />
80. FALK E. UNSTABLE ANG NA W TH FATAL OUTCOME: DYNAM C CORONARY THROMBOT C LEAD NG TO<br />
NFARCT ON AND OF SUDDEN DEATH. AUTOPSY EV DENCE OF RECURRENS MURAL THROMBOS S W TH PER PHERAL<br />
EMBOL ZAT ON CULM NAT NG N TOTAL VAZOOCCLUS ON. C RCULAT ON 1985;71: 699-708.<br />
90
81. ANDREOL E, CARPENTER C, GR GGS C, LOSCALZO J. CEC-L ESSENT ALS OF MED C NE. NOBEL T P<br />
K TABEV . 2002.<br />
82. BURT S CARL A, ASHWOOD EDWARD R. T ETZ. KL N K K MYADA TEMEL LKELER. 2005.<br />
83. L Ç N G, ÜNAL S, B BEROYLU K, AKALIN S, SÜLEYMANLAR G. TEMEL Ç HASTALIKLAR: IN: ÖZATA M.<br />
H PERL POPROTE NEM LER. GÜNEZ K TABEV , 1996; 1500-9.<br />
84. GURR MI, JAMES AT. L P D B OCHEM STRY: AN INTRODUCT ON LONDON, CHAPMAN AND HALL, 1971.<br />
85. LEVY RI, MOSKOW TZ J. SC ENCE 1982; 217: 121-9.<br />
86. ROSENBERG L, M LLER DR, KAUFMAN DW ET AL. MYOCARD AL INFARCT ON N WOMEN UNDER 50 YEARS OF<br />
AGE. JAMA 1983; 250:2801-6.<br />
87. AMER CAN HEART ASSOC AT ON (2003). HEART AND STROKE STAT ST CAL UPDATE 2003 UPDATE. DALLAS:<br />
AMER CAN HEART ASSOC AT ON.<br />
88. JONAS MA, QATES JA, OCKENE JK, HENNEKENS CH. STATEMENT ON SMOK NG AND CARD OVASCULAR<br />
D SEASE FOR HEALTH CARE PROFESS ONALS. C RCULAT ON 1992; 86: 1664<br />
89. LEE IM ET AL. PHYS CAL ACT V TY AND CORONARY HEART D SEASE N WOMEN. JAMA 2001; 285: 1447-54<br />
90. ADAM B, Y Y TYOYLU M. B YOK MYA VE KL N K B YOK MYA. UTS. 2003.<br />
91. GERALD I, BYRNE MURAT V. KALAYOYLU. CHLAMYD A PNEUMOM AE AND ATHEROSCLEROZ S: L NKS TO<br />
THE D SEASE PROCESS. AM HEART J. 1999 NOV, 138: 488-90.<br />
92. ELL S AK. SERUM PROTE N MEASUREMENT AND THE D AGNOS S OF ACUTE MYOCARD AL NFARCT ON.<br />
C RCULAT ON 1991; 83: 1107-9.<br />
93. KÜLTÜRSAY H, KARD YOLOJ VE LABORATUAR ETK LEZ M . ULUSAL B YOK MYA KONGRES .<br />
MARMAR S:2004; 19.<br />
94. ANTMAN EM, BRAUNWALD E. ACUTE MYOCARD AL -NFARCT ON. BRAUNWALD E: HEART D SEASE A TEXT<br />
BOOK OF CARD OVASKÜLER MED C NE. 1992.<br />
95. NEWBY LK, OHMAN EM, CHR STENSON RH: THE ROLE OF THE TROPON NS OTHER MARKERS OF MYOCARD AL<br />
NECROS S N R SK STRAT F CAT ON. IN TOPOL E: ACUT CORONARY SYNDROMES. MARKEL DEKKER 2001: 329-72.<br />
96. SAFFE AS, DAV DENKO J. D AGNOS S OF ACUTE MYOCARD AL SCHEM A AND NFARCT ON N CARD OLOGY,<br />
ED; CRAWFORD MH, D MARCO JP, MOSBY, LONDON; 2001: 137-8.<br />
97. UNSTABLE ANG NA AND NON ST ELEVAT ON MYOCARD AL NFARCT ON: ACC/AHA 2002. GU DEL NE<br />
UPDATE FOR MANAGEMENT OF PAT ENT W TH JACC 2002; 40: 366-74.<br />
98. STE N BC, LEV N RI. NATR URET C PEPT DES: PHYS OLOGY THERAPEUT C POTENT AL AND R SK<br />
STRAT F CAT ON N SCHEM C HEART D SESASE. AM HEART J 1998; 135: 914-23.<br />
99. CHEUNG BM, KUMANA CR. NATR URET C PEPT DES, RELEVANCE N CARD AC D SEASE. JAMA 1998;<br />
280:1983-4.<br />
100. MC CULLOUGH PA, OMLAND T, MA SEL AS. B-TYPE NATR URET C PEPT DES: A D AGNOST C<br />
BREAKTHROUGH FOR CL N C ANS. REV CARD OVASC MED 2003;4: 72-80.<br />
101. CLER CO A, DEL RY S, MAFFE S, PRONTERA C, EMD N M, G ANNES D. THE C RCULAT NG LEVELS OF<br />
CARD AC NATR URET C HORMONES N HEALTY ADULTS: EFFECTS OF AGE AND SEX. CL N CHEM LAB MED 2002;<br />
40:371-7.<br />
102. SUDOH T, MAEKAWA K, KOJ MA M. CLON NG AND SEQUENCE ANALYS S OF CDNA ENCOD NG; A<br />
PRECURSOR FOR HUMAN NATR URET C PEPT DE. B OCHEM B OPHY RES COMMUN. 1989; 159: 1427-34.<br />
91
103. RAYMOND I, GROENN NG BA, H LDEBRANDT PR, N LSON JC, BRAUMANN M, TRAW NSK J, PEDERSEN F.<br />
THE NFLUENCE OF AGE SEX AND OTHER VAR ABLES ON THE PLASMA LEVEL OF N-TERM NAL PRO BRA N<br />
NATR URET C PEPT DE N A LARGE SAMPLE OF THE GENERAL POPULAT ON. HEART 2003;89: 745-51.<br />
104. LEVY J, MORGAN J, BROWN E. (ÇEV.ED.: USLAN -). SDBH KOMPL KASYONLAR :KARD YOVASKÜLER<br />
HASTAL K, N:OXFORD D YAL Z EL K TAB. STANBUL NOBEL K TAEV . 2002; 474-84.<br />
105. YOSH MURA M, YASUE H, OKAMURA E ET AL. D FFERENT SECRET ON PATTERN OF ATR AL NATR URET C<br />
PEPT DE AND BRA N NATR URET C PEPT DE N PAT ENTS W TH CONJEST VE HEART FA LURE. C RCULAT ON<br />
1993;87:464-9.<br />
106. DAV DSON NC, NAAS AA, HANSON JK,ET AL. COMPAR SON OF ATR AL NATR URET C PEPT DE, BNP AND N-<br />
TERM NAL PROATR AL NATR URET C PEPT DE AS ND CATORS OF LEFT VENTR CULAR SYSTOL C DYSFUNCT ON. AM<br />
J CARD OL 1996;77:828-31.<br />
107. MA R J, FR EDL W, THOMAS S, PUSCHENDORF B. NATR URET C PEPT DES N ASSESSMENT OF LEFT<br />
VENTR CULAR DYSFUNCT ON. SCAND J CL N LAB INVEST SUPPL 1999;230:132-42.<br />
108. VANDERHEYDEN M, BARTUNEK J, GOETHALS M. BRA N AND OTHER NATR URET C PEPT DES: MOLECULAR<br />
ASPECTS. EUR J HEART FA L 2004; 6: 261-8.<br />
109. VESSELY D. NATR URET C PEPT DES ACUTE RENAL FA LURE. AM J PHS OL RENAL PHS OL. 2003; 285: 167-<br />
77.<br />
110. PODER P, EHA J, SUNDBERG S, ET AL. PHARMACOK NET C-PHARMACODYNAM C<br />
NTERRELAT ONSH PS OF NTRAVENOUS AND ORAL LEVOS MENDAN N PAT ENTS W TH<br />
SEVERE CONGEST VE HEART FA LURE. INT J CL N PHARMACOL THER 2003; 41:365–373<br />
111. HA KALA H, KA VOLA J, N SS NEN E, WALL P, LEV JOK J, L NDE´N I-B.CARD AC TROPON N<br />
C AS A TARGET PROTE N FOR A NOVEL CALC UM SENS T Z NG DRUG, LEVOS MENDAN. J MOL<br />
CELL CARD OL1995;27:1859–66.<br />
112. HASENFUSS G, P ESKE B, CASTELL M, KRETSCHMANN B, MA ER LS, JUST H.INFLUENCE OF<br />
THE NOVEL NOTROP C AGENT LEVOS MENDAN ON SOMETR C TENS ON AND CALC UM<br />
CYCL NG N FA L NG HUMAN MYOCARD UM. C RCULAT ON 1998;98:2141–7.<br />
113. HASENFUSS G, P ESKE B, KRETSCHMANN B, HOLUBARSCH C, ALPERT NR,JUST H. EFFECTS<br />
OF CALC UM SENS T ZERS ON NTRACELLULAR CALC UM HANDL NG AND MYOCARD AL<br />
ENERGET CS. J CARD OVASC PHARMACOL 1995;26 SUPPL 1:S45–S51.<br />
114. HA KALA H, N SS NEN E, ETEMADZADEH E, LEV JOK J, L NDE´N I-B.TROPON N C-<br />
MED ATED CALC UM SENS T ZAT ON NDUCED BY LEVOS MENDAN DOES NOT MPA R<br />
RELAXAT ON. J CARD OVASC PHARMACOL 1995;25:794–801.<br />
115. STEWART S. PROGNOS S OF PAT ENTS W TH HEART FA LURE COMPARED W TH<br />
COMMON TYPES OF CANCER. HEART FA L MON T 2003;3:87-94.<br />
116 PACKER M, CARVER JR, RODEHEFFER RJ, IVANHOE RJ, D B ANCO R, ZELD S SM, ET AL.<br />
EFFECT OF ORAL M LR NONE ON MORTAL TY N SEVERE CHRON C HEART FA LURE. THE<br />
PROMISE STUDY RESEARCH GROUP. N ENGL J MED 1991;325:1468-75.<br />
117 O’CONNOR CM, GATT S WA, URETSKY BF, ADAMS KF JR, MCNULTY SE, GROSSMAN SH, ET<br />
AL. CONT NUOUS NTRAVENOUS DOBUTAM NE S ASSOC ATED W TH AN NCREASED R SK OF<br />
DEATH N PAT ENTS W TH ADVANCED HEART FA LURE: NS GHTS FROM THE FLOLAN<br />
INTERNAT ONAL RANDOM ZED SURV VAL TR AL (FIRST). AM HEART J 1999;138(1 PT 1): 78-86.<br />
92
Change language