Eser Gümüş Tez - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü

T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
BAKIRKÖY RUH SAĞLIĞI VE SİNİR HASTALIKLARI
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
II. NÖROŞİRURJİ KLİNİĞİ
BAKIR SÜLFAT’IN
VAZOSPASTİK RAT FEMORAL ARTERİ
ÜZERİNE ETKİSİNİN MORFOMETRİK
ANALİZİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Eser GÜMÜŞ
Şef: Op. Dr. Halil TOPLAMAOĞLU
İSTANBUL
2009

TEŞEKKÜR
Her türlü fedakârlığa katlanarak bugünlere gelmemi sağlayan başta ailem olmak üzere,
başhekimimiz Doç. Dr. Erhan KURT, Klinik şeflerim Op. Dr. Halil TOPLAMAOĞLU,
Prof. Dr. Hidayet AKDEMİR ve Doç. Dr. Murat TAŞKIN’a, bilgi ve tecrübelerinden
faydalandığım rahmetli klinik şef yardımcımız Op. Dr. Semih BİLGİÇ’e, mesleki gelişimimde
çok önemli katkıları olan uzman doktorlarımız Op. Dr. Bülent KARAKAYA,
Op. Dr. Müslüm GÜNEŞ, Op. Dr. Bülent DEMİRGİL, Op. Dr. Lütfü POSTALCI,
Op. Dr. Bekir TUĞCU ve Op. Dr. Ali Kemal GÜLER ve diğer kliniklerde çalışan uzman
doktorlara, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarım Utku ADİLAY,
Murat GÜNAL, Metehan ESEOĞLU, Ömür GÜNALDI, Barış ÇÖLLÜOĞLU,
Osman TANRIVERDİ, Aykut AKPINAR, Serhat BAYDIN, Abuzer GÜNGÖR ve
Mehmet Nuri ELGÖRMÜŞ ile diğer kliniklerdeki asistan arkadaşlarıma, tüm hemşire ve
sağlık personeline, tezimin histopatolojik incelemelerinde yardımcı olan
Prof. Dr. Çiçek BAYINDIR ve Sevil KABADAYI’ ya sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Eser GÜMÜŞ

İÇİNDEKİLER
Kısaltmalar
Giriş 1
Genel Bilgiler 2
Tarihçe 2
Subaraknoid Kanama 6
Serebral Vazospazm 9
Görülme Sıklığı 9
Predispozan Faktörler 10
Patofizyoloji 13
Damar duvarında yapısal değişikler 16
Vazospazmda inflamasyonun rolü 18
Serbest radikaller 19
Vücudun antioksidan savunma mekanizması 21
Tanı 24
Tedavi 27
Bakırın biyolojik sistemdeki önemi 31
Materyal ve Metod 35
Bulgular 38
Histopatolojik inceleme 39
Morfometrik inceleme 41
Tartışma 44
Özet 50
İngilizce özet 52
Kaynaklar 54

KISALTMALAR
ADMA.................................................................................... Asimetrik dimetil-L arjinin
AVM................................................................................. Arteriyo venöz malformasyon
BT................................................................................................
Bilgisayarlı tomografi
BOS................................................................................................ Beyin omurilik sıvısı
CaD..............................................................................................................
CaP..................................................................................................................
Cu ……………………………………………………………………………
Caldesmon
Calponin
Copper
COX......................................................................................... Siklooksijenaz izoenzimi
DSA................................................................................. Digital substraction angiografi
ECSOD......................................................................
Extrasellüler superoksit dismutaz
ED....................................................................................................................
Etkin doz
EDRF.....................................................................
Endothelium derived relaxing factor
GID.......................................................................................... Geçirilmiş iskemik defisit
GKS............................................................................................
Glasgow koma skalası
HMG-CoA.............................................................. Hydroxy methylglutaryl coenzyme A
ICAM..............................................................................
İntersellüler adezyon molekülü
IL....................................................................................................................
İnter Lokin
MAb...............................................................................................
Monoklonal antibody
OSA.........................................................................................................Orta serebral arter
MR....................................................................................................
Magnetik rezonans
NSAİD............................................................................
PDGF..............................................................................
Nonsteroid antiinflamatuar ilaç
Plateled derived growth factor
PG............................................................................................................
Prostoglandin
SAK..............................................................................................
Subaraknoid kanama

SV…………………………………………………………………….........Serebral Vazospazm
SSRIs........................................................................ ……Selektif seratonin geri alım inhibitörü
TKD..............................................................................................................Transkranyal dopler
TNF.......................................................................................................... Tümör nekrozis faktör
tPA................................................................................................Doku plazminogen aktivatörü

1
GİRİŞ
Subaraknoid kanama (SAK) sonrası morbidite ve mortalitenin en önemli sebebi serebral
vazospazmdır (SV) (19,30,39,41,50,87,100). Serebral vazospazm, SAK sonrası sisternalar
içinde biriken kan veya ürünleri ile diğer kimyasal maddelerin beyin tabanındaki geniş
arterlerin patolojik daralmaları olup, genellikle etkilenen arterin distalinde azalan perfüzyon
ile birlikte görülen klinik tablodur (23).
SV genellikle SAK sonrası subaraknoid mesafeye açılan bir anevrizma rüptürü sonucu
oluşur. SV ayrıca; kafa travması, serebral vasküler malformasyon ve beyin tümörüne bağlı
kanamalar sonrası gelişebilir (68). Serebral vazospazmın etyopatogenezi yapılan geniş
araştırmalara rağmen çok iyi anlaşılamadığından, halen etkin bir tıbbı tedavi yöntemi
bulunamamıştır (38,39,97).
SV etyopatogenezinde vazokonstrüksiyon teorileri arasında serbest lipit peroksidasyon
radikallerinin sorumlu olduğu iyi bilinmektedir. Superoksid Dismutaza (SOD) bağlı bir
element olan Bakır (Cu), bu enzimin aktivitesinden sorumlu olup SOD aktivitesini artırarak,
serbest oksijen radikallerinin sebep olduğu vazokontsriksiyonu engellemekte veya
düzeltmektedir. Bilgilerimize göre, literatürde günümüze kadar serebral vazospazm üzerine
antioksidan etkileri olan gerek invivo gerekse invitro pek çok farmakolojik ilaç kullanılmasına
karşın, Bakırın SOD aktivitesini artırarak SV üzerine etkisi olup olmadığına yönelik bir
araştırma yapılmamıştır.
Bu çalışmadaki amacımız, bir antioksidan enzim olan SOD ‘a bağlı insan vücudu için eser
bir element olan bakırın, bakır sülfat farmakolojik ilaç formunun deneysel kronik periferik
vazospazm üzerine etkilerinin olup olmadığını araştırmaktır.

2
.
GENEL BİLGİLER
Tarihçe
Serebral vazospazm ilk defa 1951 yılında Ecker ve Riemenschneider tarafından
anjiyografik olarak tanımlanmıştır (36). Bu yazarlara göre, SAK’dan sonraki SV kanamanın
ilk günlerde ortaya çıkar ve çoğunlukla anevrizmaya yakın veya uzak arterlerde görülür ve
serebral anevrizma rüptürünün prognozunda önemli rol oynar.
Allcock ve Drake vazospazmın gerçek bir antite olduğunu ve kanayan serebral
anevrizmaların mortalite ve morbiditenin önemli nedenlerden biri olduğunu ileri sürmüşlerdir
(7).
Vazospazmın sebebini anlayabilmek için, 1960’lı yıllardan itibaren, deneysel modellerde
SAK oluşturularak, vazospazmı önlemek ve düzeltebilmek için birçok farmakolojik ilaç
kullanılmıştır (68).
1980 yılında Sasaki ve arkadaşları, oksihemoglobinin methemoglobine, oksidasyonu
sonucu ortaya çıkan serbest radikaller ve lipit peroksidasyonunun, kronik vazospazmda etkili
olduğunu göstermişlerdir (110).
Fisher ve arkadaşları, SAK sonrası Bigisayarlı Tomografi’deki (BT) kan miktarı ile
vazospazm arasındaki ilişkiyi araştırmışlar. BT’deki kan miktarı ve lokalizasyonuna göre
derecelendirme yaparak ve kanamanın şiddeti arttıkça vazospazm oranınında arttığını
bildirmişlerdir (44).

3
1982 yılında Kassell ve arkadaşları, vazospastik iskemide intravasküler volümün
genişletilmesinin ve hipertansiyonun etkisini göstermek için bir seri klinik çalışma
yapmışlardır. Bu çalışmalar sonrasında, 3 H (Hipertansiyon, Hipervolemi, Hemodilüsyon)
tedavisinin
semptomatik klinik vazospazma bağlı serebral iskemiye etkili olduğunu
tanımlamışlardır (72).
1983 yılında yapılan bir çalışmada, kalsiyum kanal antagonisti olan nimodipin ile ilk
kontrollü çalışma yapılarak, serebral anevrizma rüptürü sonrası nimodipinin belirgin olarak
nörolojik defisit gelişme riskini azalttığı bildirilmiştir (112). Daha sonra yapılan çalışmalar,
nimodipinin bu etkisinin vazospazmı önlemesinden ziyade, nöronal koruma etkisine bağlı
olduğunu göstermiştir (8,9).
Alexander ve arkadaşları, 1985 yılında deneysel SAK modelinde, subaraknoid mesafedeki
kan ve ürünlerinin erken dönemde temizlenmesinin, SV gelişimini önleyebileceğini ileri
sürmüşleridir (6).
1987 yılında, Handa ve arkadaşları (64), maymunlarda oluşturdukları SAK modelinde
subaraknoid mesafedeki kanın vazospazm gelişimini tetiklediğini ve bu kanın subaraknoid
yüzeyden uzaklaştırılması ile vazospazmın engellenebileceğini bildirmişlerdir. Bununda
ancak SAK sonrası ilk 48 saat içerisinde yapılan erken cerrahi girişim ile subaraknoid mesafe
ve sisternlerden kanın temizlenmesiyle sağlanabileceğini belirtmişlerdir.
1990 yılında, Peterson ve arkadaşları SAK sonrası vazospastik damar duvarında
histopatolojik olarak şiddetli bir inflamasyon olduğunu saptamışlar, bu inflamasyonun diğer
sebeplerle birlikte vazospazmı indüklediğini ve inflamasyonun engellenmesiyle vazospazm
gelişimini önleyebileceğini bildirmişlerdir (102).

4
1991 yılında, Handa ve arkadaşları SAK sonrası gelişen serebral vazospazmda arter
duvarındaki immünolojik/inflamatuar reaksiyonu ve vazospazmın zamanını gösteren bir
çalışma yapmışlardır. Anjiyografik vazospazm 3.günde hafif (%24.6), 7.günde şiddetli
(%51.7) ve 14.günde hafif derece vazospazm olduğunu (%12.8) bildirmişlerdir. Spastik arter
duvarında inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu en belirgin olarak birinci haftada görülürken,
şiddetli miyonekroz ve intimal bozulmayı ise ikinci haftada görülmüştür(63).
1992 yılında, Yanamuto ve arkadaşları, tavşanlarda sentetik multiserin proteaz inhibitörü
FUT-175 kullanarak plazma serin proteaz basamağının inhibisyonu ile serebral vazospazm
gelişimi önlenebileceğini göstermişlerdir (122).
1995 yılında, Roux ve arkadaşları, endotelinin subaraknoid kanama sonrası gelişen
vazospazmda major rol oynadığını ve sistemik endotelin blokajının selektif olarak spastik
arterde vazodilatasyon oluşturabileceğini göstermişlerdir (107).
Fujii ve arkadaşları (49), deneysel serebral vazospazmda perkutan transluminal anjioplasti
tekniğinin vazospazm tedavisindeki etkinliğini göstermişlerdir.
2001 yılında Fassbender ve arkadaşları insanlardaki SAK sonrası özellikle proinflamatuar
sitokinler olan IL-beta, IL-6, TNF-alfa’nın inflamatuar basamağı tetikleyerek doku hasarı
oluşturduğunu saptamışlardır. SAK’lı hastalarda inflamatuar cevabın vazospazmın ana sebebi
olduğunu, anti-inflamatuar ve antisitokin tedavinin SAK sonrası iskemik komplikasyonları
önleyebileceğini bildirmişlerdir (41).
2003 yılında, Watanabe ve arkadaşları superoksit anyonunun, serebral vazospazm
gelişiminde önemli rol aldığını ve ekstrasellüler süperoksit dismutaz (ECSOD) gen
transferinin deneysel SAK’ta SV gelişimini engellediğini göstermişlerdir (121).

5
2005 yılında, Zhou ve arkadaşları SAK sonrası p53’ün endotelyal apopitozis ve düz kas
proliferasyonunda anahtar faktör olabileceğini, p53 inhibisyonunun serebral vazospazmı
azaltabileceğini ve hatta önleyebileceğini bildirmişlerdir (127).
Lin ve arkadaşlarının deneysel çalışmalarında, anevrizmal SAK sonrası gelişen SV
patogenezinde inflamatuar cevabın rol aldığını gösteren bulguların hızla arttığını belirterek,
anti-E selectin antibody’nin vazospazmı engellediğini, vazospazm patogenezinde E selectin’in
rolü olabileceğini saptamışlardır (79).
Fırat ve arkadaşları deneysel kronik SAK çalışmasında selektif intra-arteriel nimodipin
serebral vazospazm tedavisinde alternatif bir tedavi olabileceği sonucuna varmışlardır(43).

6
SUBARAKNOİD KANAMA (SAK)
SAK; beyin, beyincik ve spinal kordun genellikle arteriel nadirende diğer nedenlere bağlı
olarak subaraknoid mesafesi içerisine açılan kanamaya denir (3,48,65,75,76).
Bazı olguların ağır klinik tabloları nedeniyle tanı konulamadan kaybedilmeleri,
bazılarınında yanlış teşhis nedeniyle gerçek görülme oranını bildirmek oldukça güçtür. SAK
tüm beyin damar hastalıklarının %10’unu ve serebrovasküler ölümlerin %25’ini teşkil
etmektedir (3).
SAK insidansını; coğrafi konum, ırk ve iklim gibi etkenlerin etkilediği bilinmektedir.
Japonya’da 25/100.000, Amerika Birleşik Devletlerinde 6-16 /100.000, Hollanda’da
10/100.000, Finlandiya’da 15.7/ 100.000 oranında görüldüğü bildirilmiştir (3, 55).
SAK’nın en sık sebebi kafa travmasıdır. Travma dışı spontan SAK’nın diğer sık nedenleri;
-Rüptüre serebral anevrizmalar (%80)
-Serebral vasküler malformasyonlar [arteriovenöz malformasyon (AVM) (%5)]
-Santral sinir sistemi vaskülitleri
- Beyin tümörleri (glioblastom multiforme, meningiom)
-Kan diskrazileri (hemofili, faktör eksiklikleri)
-Moya Moya hastalığı
-Enfeksiyon hastalıkları (menenjit, ensefalit)
-Allerjik reaksiyonlar
-Antikoagulan kullanımı (kumadin, heparin)
-Gebelik
-Kortikal venöz trombozisi
-Nedeni saptanamayan SAK oranı ise %14-22 bildirilmiştir (14,55) .

7
SAK için risk faktörleri: ailesel predispozisyon, sigara, alkol kullanımı, hipertansiyon, oral
kontraseptifler, ilaç alışkanlıkları (kokain, amfetamin v.b), ilerleyen yaş, gebelik ve doğum
sayılabilir (3,14,55).
SAK’lı olguların şuur durumlarını tanımlamak için günümüze kadar 37 sınıflandırma
yapılmış olup, bunlardan ilkini 1956 yılında Botterel, daha sonra 1968 yılında Hunt-Hess
(Tablo 1) ve 1988 de Drake dünya nörolojik cerrahlar komitesinin Glaskow Koma Skorunu
(GKS) (Tablo 2) kullanarak değişik sınıflandırmalar tanımlamışlardır (3). En sık
kullanılanlardan Hunt-Hess ve WFNS sınıflamalarıdır.
Tablo 1: Hunt-Hess şuur sınıflaması (3)______________
Evre 1: Asemptomatik, hafif baş ağrısı ve ense sertliği var
Evre 2: Orta veya şiddetli baş ağrısı, ense sertliği, kranial sinir felci var
Evre 3: Uykuya eğilimli veya hafif derecede fokal nörolojik defisit var
Evre 4: Stupor, orta veya ağır hemiparezi, rijidite, vejetatif bozukluk var
Evre 5: Derin koma ve deserebrasyon rijiditesi var
Tablo 2: WFNS şuur sınıflaması (3)
Evre GKS Motor defisit____
1 15 yok
2 13-14 yok
3 13-14 var
4 7-12 var veya yok
5 3-6 var veya yok

8
SAK’a bağlı komplikasyonlar arasında; hipertansiyon, artan intrakraniyal basınç,
intraserebral kanama, intraventriküler kanama, subdural kanama, tekrar eden kanamalar, SV,
hidrosefali, epilepsi, diğer tıbbı sistemik komplikasyonlar (derin ven trombozu, pulmoner
emboli), Terson sendromu ve nöropsikolojik bozukluklar sayılabilir (75,108).
SAK sonrası hastaların %12’si herhangi bir tıbbi tedavi uygulamadan kaybedilirken, tıbbı
tedaviye alınanların %25’i ilk 24 saat içerisinde diğer %40-60’ı ise ilk 30 gün içerisinde
kaybedilmektedir (117).
SV, anevrizmal SAK nedeniyle hastaneye başvuran hastalarda mortalite ve morbiditenin
ikinci sık nedenidir (16,70,71) (Tablo 3). SV’nin ilk nedeni ise kanamanın yarattığı primer
beyin hasarıdır.
Tablo 3. Anevrizmal SAK’da morbidite ve mortalite nedenleri (33)
Etyoloji Mortalite (% ) Morbidite( %) Toplam (%)
Kanını direkt etkisi 7.2 6.3 13.5
Vazospazm 7.0 3.6 10.6
Rebleeding 6.7 0.8 7.5
Hidrosefali 0.3 1.4 1.7
İntraserebral Hemoraji 1.0 1.0 2.0
Cerrahi Komplikasyonlar 1.7 2.3 4.0
Diğer Komplikasyonlar 2.0 1.2 3.1

9
Serebral Vazospazm (SV)
SV subaraknoid kanama sonrası serebral sisternalar içinde toplanan kan, kan ürünleri ve
diğer kimyasal maddelerin beyin tabanındaki büyük arterlerde ortaya çıkardığı patolojik
daralmalar sonrası genellikle etkilenen arterin distalinde azalan kan akımı sonrası görülen
klinik tablodur (11,19, 23,30,39,41,50,53,66,87,93,95,96,100).
İnsanlarda SAK’a bağlı anjiografik vazospazm, ilk kez 1951 yılında Ecker ve
Riemenschneider tarafından tanımlanmıştır (36). SV’ın en sık görülen nedeni anevrizmal
SAK olup, AVM’ler, tümörler, kanama diatezleri, hipofiz veya hipotalamus cerrahisi ve kafa
travması gibi nedenlere bağlı görülebilir (44,68,73,108). Subaraknoid kanama sonrası gelişen
fokal serebral iskeminin başlıca nedeni SV’ın klinik olarak diğer iskemik inmelerden farkı,
ortaya çıkmasının önlenebilirliği ve tedavi edilebilirliğidir (75). Serebral damarların kasılması
ile başlayan patolojik süreç, daha sonra damar duvarının kendi içinde gelişen değişiklikler
nedeniyle kalınlaşması sonucunda kronik ve geri dönüşümsüz hale dönmektedir. Bu nedenle
SV, son yıllarda serebral vasküler daralma olarak tanımlanmaya başlanmıştır. SV’deki
daralmalar lokal veya yaygın olabilir (8,26,33,35).
SV görülme sıklığı:
SV’ın görülme sıklığı literatür bilgilerinde farklılık göstermektedir. Çeşitli serilerde %20-
70 gibi geniş bir aralıkta görüldüğü saptanmıştır (75). Literatürdeki bu farklı oranlar hastayı
tedevi eden kliniklerin tanı ve tedavi protokollerindeki (erken yada geç cerrahi uygulanması,
anjiografinin yapılış zamanı, transkraniyel dopler kullanımı gibi faktörler) farklılıklara
bağlıdır.
Dorsch yaptığı literatür derlemesinde, bazı çalışmalarda 2.haftada anjiografi yapıldığında
hastaların %67’sinde serebral vazospazm görüldüğünü, bazı raporlarda ise %32 oranında geç

10
iskemik defisit görüldüğü bildirmişlerdir (35). Prospektif bir çalışmada SAK sonrası ilk üç
gün içinde hastaneye başvuranların %7.2’sinde vazospazm sonucunda ölüm, %6.3’ünde
sakatlık görüldüğü bildirilmiştir (75).
Anevrizmal SAK’lı hastaların %50 sinde anjiyografik vazospazm, %30’unda semptomatik
klinik vazospazm saptanmıştır. Semptomatik klinik vazospazmın %50’sinde serebral enfarkt
geliştiği rapor edilmiştir (80).
Literatürdeki bir tarama sonucu elde edilen bulgulara göre SAK sonrası anjiyografik
vazospazmın görülme sıklığı ortalama %50 dir. Bir araştırmaya göre vazospazmın ilk
kanamadan sonraki bir hafta içinde başladığı, ikinci hafta içerisinde pik yaptığı, üçüncü yada
dördüncü haftada gerilediği bildirilmiştir (68,72).
Kafa travmalarından sonrada serebral vazospazm gelişebilir. Ancak günümüzde bu hasta
grubunda, anjiografinin çok nadir kullanılması nedeniyle travmatik vazospazm gerçek
insidansını belirlemek oldukça güçtür (105).
SV Predispozan Faktörler:
Bir çalışmada, anevrizmal SAK sonrası endovasküler yada cerrahi olarak tedavi edilen 224
hastada, tedavinin tipinden ve semptomatik vazospazmın oluşumundan bağımsız olarak yaş,
cinsiyet, WFNS evre ve hipergliseminin birbirinden bağımsız olarak artmış vazospazm riski
ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir (21).
Başka bir çalışmada ise, SAK geçiren 440 hastayı retrospektif olarak analiz ederek,
bunlardan 27’sinin kokain kullandığını saptamış ve bu iki grubu radyolojik ve klinik
özelliklerine göre dökümente etmişlerdir. Kokain kullanan SAK’lı hastaların daha genç yaşta
olma eğilimi, bunların büyük kısmında anterior sirkülasyon anevrizması saptandığını ve

11
kokain kullanmayan gruba göre daha fazla oranda semptomatik vazospazm geliştiğini
bildirmişlerdir (29).
Yapılan başka çalışmalarda, sigara içimi, 35’ten küçük, 65’ten büyük yaş ve daha önceden
var olan hipertansiyon öyküsünün predispozan faktörler olduğu bildirilmiştir (14,68).
Fisher ve arkadaşları, BT’ deki kan miktarını derecelendirmiş ve artan kan miktarının
vazospazm gelişme riskinide artırdığını ortaya koymuştur (44). Goddard ve arkadaşları,
yaptıkları çalışmada Fisher derecesi ve hastanın geliş nörolojik şuur derecesinin vazospazm
gelişiminde önemli bir rol oynadığını bildirmişlerdir (53).
SV’ın gelişmesinde ve prognozunda etkili iki ana karakteristik özellikten birincisi, SAK
sonrası ilk başvuru anındaki bilinç kaybıdır. İkincisi ise aterosklerotik hastalıktaki üç ana risk
faktörünün (sigara, hipertansiyon ve geçirilmiş strok ve/veya miyokard infarktüsü hikayesi)
varlığıdır (66).
Başvuru anındaki Hunt-Hess şuur sınıflaması serebral vazospazm gelişme riski ile yakın
ilişkili olup, başvuru anındaki klinik tablo kötüleştikçe, vazospazm oranınında arttığını
bildirilmiştir (55) (Tablo 4).
Tablo 4: Hunt-Hess ile klinik vazospazm ilişkisi (55)
Evre
Vazospazm (%)________________
1 %22
2 %33
3 %52
4 %53
5 %74

12
Roganovic ve arkadaşları (106), yaptıkları retrospektif çalışmada vazospazm için risk
faktörleri olarak; SAK sonrası başvuru anındaki kötü klinik tablo, kanamadan sonraki 5-13.
günler ve anterior kommünikan arter lokalizasyonundaki anevrizmaları saptamışlardır.
Klinik tabloda yüksek ateş, lökositoz ve hidrosefali varlığında vazospazm riskinin arttığı
bildirilmiştir (2,41,48). Bir retrospektif çalışmaya göre vazospazm gelişme oranını spontan
anevrizmatik olmayan SAK ve rüptüre PCA anevrizmalarında daha düşük, Fisher evre-3 SAK
yada lökositoz varlığında ise daha yüksek olduğu saptanmış ve serum lökosit seviyesinin
takibi ile vazospazm erken teşhisinde yardımcı olacağı bildirilmiştir (85).
Singhal ve arkadaşları, SAK nedeni ile başvuran hastaların kanama öncesi kullandıkları
ilaçları dökümente ederek yaptıkları araştırmada, selektif serotonin geri alım inhibitörleri
(SSRIs) ve statinlerin kullanımının vazospazm için artmış risk faktörü olduğunu
bildirmişlerdir (113).
Harrod ve arkadaşları (65), anevrizmatik SAK sonrası gelişen SV’da, predispozan
faktörleri belirlemek için 1966-2005 yılları arasındaki literatürleri taramış; sadece kan
miktarının artması tüm çalışmalarda ortak risk faktörü olarak saptamışlardır. Bu sonucu,
SV’ın multifaktöriel bir problem olmasına ve patofizyolojisinin yeterince açıklanamamasına
bağlamışlardır.

13
SV patogenezinde öne sürülen teoriler:
1- Yapısal teoriler
Proliferatif vaskülopati
İmmün vaskülopati
Damar duvar inflamasyonu
Ekstrasellüler doku kontraksiyonu
2- Vazokonstrüksiyon teorileri
Serbest lipit peroksidasyon radikalleri
Eicosanoid üretiminin bozulması
Nitrik oksit azalması
Endotelin artışı
Nörojenik faktörlerdir (68,100,124).
Serebral Vazospazm Patofizyolojisi:
SV’ın patofizyolojisi kompleks ve multifaktöryeldir (73,81,82). Bu konuda yapılan yoğun
araştırmalara rağmen patogenezi halen çok iyi anlaşılamamıştır (38,39,66,97). Subaraknoid
mesafeye ulaşan kanın SV gelişimine neden olduğu konusunda kuşku yoktur. Deneysel
çalışmalarda subaraknoid mesafeye enjekte edilen kanın vazospazma neden olduğu
gösterilmiştir (75). Klinik çalışmalarda da anevrizma kanamasından hemen sonra elde edilen
BT kesitlerinde saptanan kan miktarının, geç iskemik defisit gelişiminin en önemli göstergesi
olduğu gösterilmiştir (75). Fisher ve arkadaşları (44), BT’ deki kan miktarını derecelendirmiş
ve artan kan miktarı vazospazm gelişme riskininde arttığını ortaya koymuştur (Tablo 5).

14
Tablo 5: Fisher sınıflandırması (44)
1.Evre: Kan yok
2.Evre: Diffüz, ince ( 1mm )
4.Evre: İntraserebral veya intraventriküler kan
Subaraknoid mesafeye ulaşan eritrositlerin hemolizi sonucu vazoaktif maddeler salınır.
Eritrositlerin yıkımı 3-5. günlerde başlar ve bu vazospazmın başlangıcı ile eş zamanlıdır. İn
vitro çalışmalarda yıkılan eritrositler ve oksihemoglobinin serebral arterlerde vazospazm
oluşturmasına rağmen; lökositler, trombositten zengin plazma, methemoglobin ve bilurubin
vazospazm oluşturmamıştır (34,120).
Hem in vitro hemde in vivo çalışmalar, vazospazm gelişiminde anasorumlunun
oksihemoglobin olduğunu göstermiştir. Oksihemoglobin olasılıkla birden fazla mekanizmayla
damar düz kasında kasılmaya neden olmaktadır. Oksihemoglobin endotelyal hücrelerden
vazokonstrüktör prostoglandinlerin salgılanmasına neden olmaktadır. Böylece vazospazmda
araşidonik asit metabolizmasının ürünlerinden olan vazoaktif prostoglandinlerden PGF2-alfa,
PGD2, PGE2 ve tromboxan A2’nin arttığı gösterilmiştir (75,110,112).
SAK sonrası, dakikalar içerisinde subaraknoid yüzeyde kanın etkisiyle intrakranial basınç
artar. Subaraknoid mesafedeki kandan tromboxan ve seratonin gibi vazoaktif maddelerin
salınımı artarak erken vazospazmı başlatır. Saatler yada günler içerisinde BOS’ta Endotelin-1
seviyesi artar. SAK’nın 3. gününde subaraknoid mesafedeki kan yavaş yavaş rezorbe olmaya
başlayınca oksihemoglobin salınımı artar ve geç SV’ı başlatır. Endojen nitrik oksit
inhibisyonu sonucu azalmış nitrik oksit ve artmış asimetrik-dimetil-L arjinin (ADMA) den
dolayı kronik geç SV başlar. Klinik olarak geç iskemik defisitlerden, vazospazm ve kortikal
yaygın iskemi sorumludur (1).

15
SAK sonrası serbest radikaller doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonuna neden olarak
lipit peroksidasyonu zincirini başlatırlar (75). Lipit peroksidasyon ürünleri çok erken
dönemde serebral arteriel duvarı etkilereyerek inflamatuar değişiklikleri (miyonekroz ve
subintimal proliferasyon) oluştururlar. Lipit peroksidasyonu aynı zamanda membran
fosfolipitlerinin (fosfatidil kolin ve fosfatidiletanolamin) azalmasına yol açarak, çeşitli
eicosanoidleri ve serbest radikalleri oluşturur. Bunlarda damar duvarındaki inflamatuar
değişikliklere katkıda bulunurlar (102,110). SAK geçirmiş hastaların BOS incelemelerinde
saptanan lipitperoksit düzeylerinin vazospazmın ağırlığı ile uyumlu olduğu gösterilmiştir.
(41,112)
Sano ve arkadaşlarıda (109), intrasisternal enjekte edilen lipid hidroksiperoksidin
vazospazma yol açtığını ortaya koymuşlardır.
SAK’da eritrosit hemolizi sonucu oluşan oksihemoglobin, methemoglobine dönüşürken
superoksit anyonları ve hidroksil radikalleri gibi serbest radikaller açığa çıkar. Deneysel SAK
modelinde serebral damarlarda nitrik oksit indüksiyonu ve subaraknoid bölgeye mononükleer
ve polimorfonükleer hücre infiltrasyonu görülmüştür. Nitrik oksit metaboliti olan
peroksinitritin vazospazmla bağlantılı olabileceği düşünülmüştür. Bu serbest radikalller
hasarlı damar duvarı üzerinde inflamasyona neden olurlar (87).
Serebral damarların tonusu büyük ölçüde vasküler endotelyum tarafından düzenlenir. Bu,
endotel kaynaklı gevşemeye yol açan faktör (nitrik oksit) ve endotel kaynaklı kasılmaya yol
açan faktör (endotelin) arasındaki dengeyle sağlanır. Oksihemoglobin doğrudan nitrik oksite
bağlanarak yada oluşumuna engel olduğu superoksit anyon radikalinin nitrik oksiti ortadan
kaldırmasıyla vasküler tonusu vazokonstrüksiyon yönünde etkiler. Bununla birlikte endotel
hücrelerinden endotelin salınımını da uyararak vazospazmı her iki yoldan da stimüle eder.

16
Damar düz kasının uzun süreli kasılması vazospazma neden olur. Bu uzun süreli kontraksiyon
ikincil olarak damarda hipertrofi, hiperplazi ve fibrozisede yol açar (75).
Endothelium-derived relaxing factor (EDRF) aktivesi kaybının SAK sonrası vazospazma
katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Endotel sadece EDRF’lerin üretimi ile değil, aynı zamanda
düz kastan kalsiyum serbestleşmesini düzenleyerek de vazospazmda rol almaktadır
(37,92,116).
SV bifazik karakterdedir. SAK sonrası ilk 1-3 gün akut faz, devam eden günler kronik fazı
içerir. Akut faz, hayvan modellerinde kolaylıkla gözlenirken, insanlarda akut faz nadiren
ortaya çıkmaktadır. Kronik SV; tedaviye dirençli, ciddi nörolojik morbidite ve mortalite ile
seyreden klinik bir tablodur. Günümüzde yaygın şekilde kabul görülen, kan ürünlerinin,
özellikle de oksihemoglobinin serebral vazospazm oluşumunda sorumludur. Köpek
modelinde oluşturulan deneysel vazospazmda, spastik baziller arterde kalsiyum bağımlı ve
kalsiyum bağımsız vazokonstrüksiyon, CaP (calponin) ve CaD (caldesmon) proteolizi ve
fosforilasyonu görülmüştür. SV karakteristik olarak, damar düz kas hücrelerinde intrasellüler
kalsiyum miktarı devamlı artmaktadır. Yapılan çalışmalarda, bir kalsiyum kanal blokörü olan
nicardipin’in intravenöz yüksek dozda verilmesinin SV’a bağlı geç serebral iskemide yararlı
etkileri bildirilmiştir (40,59,60).
Damar Duvarındaki Yapısal Değişiklikler
Deneysel çalışmalarla, SAK sonrası arter duvarında meydana gelen değişiklikler, ışık ve
elektron mikroskobunda incelenmiştir. Elektron mikroskobunda sıklıkla endotelyal hücre
tabakasında erken dejeneratif değişiklikler görülür. Bu değişiklikler; vakuolizasyon,
endoteller arası sıkı bağlantıların bozulması, endotelyal deskuamasyon ve luminal
mikrotrombozdur (56,68,84,100,115).

17
Deneysel çalışmalarda ödem, polimorf infiltrasyonu, granülasyon dokusu, media
tabakasında migrasyon, düz kas hücre proliferasyonu, fibroplazi ve kollajenizasyon
sonucunda intimal kalınlaşma saptanmıştır (68).
Deneysel SAK sonrası serebral arterlerde meydana gelen yapısal değişiklikler ışık
mikroskobu ve elektron mikroskobu ile incelendiğinde; damar duvarında kalınlaşma, lümen
çapında azalma, internal elastik laminada kalınlaşma, endotelyal hücre yapısında ve
devamlılığında bozulma, düz kaslarda vakuoller, intimaya prolifere miyointimal hücre
migrasyonu, perivasküler akson kaybı ile birlikte olan periadventisyal inflamasyon
gösterilmiştir (56).
Histopatolojik olarak gösterilebilecek intimal kalınlaşma, genellikle kanamadan sonraki ilk
bir haftadan sonra görülmektedir. Arter duvarında en çok değişikliğe uğrayan tabaka ise
intimadır (68).
SAK sonrasında 2. hafta ile 6. ay arası subintimal proliferasyonda gerileme, lümen çapında
artış ve her üç damar tabakasında kollajen depolanması görülür (55,81,82). Vazospazmda
görülen histopatolojik değişiklikler Tablo 6 da özetlendi;

18
Tablo 6: Vazospazmda histopatolojik değişiklikler (55)
Zaman Damar tabakası Patolojik değişiklik___________________
1-8. günler Adventisya İnflamatuar hücreler (lenfositler, plazma, mast hücreleri)
Konnektif dokuda artış
Media
Kas nekrozu ve elastika gevşekliği
İntima
Endotelyal şişme, vakuolizasyon, kalınlaşma, intraendotelya
Gergin bileşkelerin açılması
9-60. günler İntima Düz kas hücrelerinin proliferasyonu sonucu intimal kalınlaşma
Vazospazmda inflamasyonun rolü:
SV patogenezinde serebral arterlerdeki inflamatuar reaksiyonun rolü yapılan çalışmalarda
netlik kazanmıştır (2,41,97,100,124). Birkaç indirekt kanıta göre inflamasyon vazospazmda
önemli faktörler;
1-Vazospastik damar duvarında inflamasyon hücrelerinin kronik morfolojik değişiklikler
2-Klinik vazospazm esnasında damar duvarı ve serumda immünglobulin ve kompleman
komponentlerinin artması
3-Anti-inflamatuar ilaçlarla kompleman baskılanması ile deneysel vazospazmın inhibe
edilmesi (100).

19
Serbest Radikaller
Atomlar, nötron ve protondan oluşan bir çekirdekle, bu çekirdeğin çevresinde dönen
elektronlardan oluşurlar. Atom çekirdeğinin çevresindeki, elektronların bulunduğu boşluğa da
orbital denir. Her bir orbitalde spinleri birbirine zıt (↑↓) olan iki elektron bulunur. Bu
elektronlara eşlenmiş veya ortaklanmış elektronlar denir. Atom veya moleküller,
yörüngelerindeki elektronlar eşleşmiş ve ters pozisyonda yer aldıklarında kararlı bir yapı
gösterirler. Bu kararlı yapı eşleşmemiş elektron bulundurduklarında bozulur. Serbest
radikaller;bu şekilde atomik veya moleküler yörüngesinde bir veya daha fazla sayıda
eşleşmemiş “elektron” bulunduran basit bir molekül, atom veya iyondur. Başka bir ifadeyle
serbest radikaller, negatif yüklü elektron sayısının, pozitif yüklü proton sayısı ile eşit olmadığı
moleküllerdir. Serbest radikaller ise ortaklanmamış elektronlarından dolayı oldukça reaktif
olup, çevrelerindeki atom ve moleküllere adeta saldırırlar (118).
Radikaller aerobik hücrelerin tüm fraksiyonlarında, metabolizma sırasında veya patolojik
durumlarda birer yan ürün olarak meydana gelebilir ve hücrelerde çeşitli değişikliklere neden
olabilirler. Bunun sonucunda ciddi hücre, doku ve/veya organ hasarı meydana gelebilir (10).
Serbest Oksijen Radikalleri ve Reaktif Oksijen Türleri:
Biyolojik sistemlerdeki en önemli serbest radikaller oksijenden oluşmuş radikallerdir
(22,123) (Tablo-7).
Tablo-7: Reaktif oksijen türleri (123)
Radikaller
Süperoksit radikal (O2.)
Hidroksil radikal (OH.)
Peroksil radikal (ROO.)
Alkoksil radikal (RO.)
Semikinon radikal (HQ)
Hemoproteine bağlı serbest radikaller
Radikal olmayanlar
Hidrojen peroksit (H2O2)
Lipid hidroperoksit (LOOH)
Hipohaloz asit (HOX)
N-Halojenli aminler (R-NH-X)
Singlet Oksijen (1O2)
Ozon (O3) ,Azotdioksit (NO2)

20
Serbest Radikallerin Kaynakları
Biyolojik sistemlerde serbest radikal oluşumu, normal metabolik olayların seyri sırasında
gelebildiği gibi, organizmada bazı yabancı maddelerin (ksenobiyotikler) metabolize edilmesi
sırasında ve organizmanın radyasyon gibi dış etkenlere maruz bırakılmasıyla da meydana
gelebilir (31,123). Bu nedenle serbest radikal oluşturan mekanizmalar endojen ve ekzojen
olarak ikiye ayrılmaktadır (42).
Tablo-8: Hücredeki serbest oksijen radikali kaynakları (31)
Endojen Kaynaklar
Mitokondriyal elektron transport zinciri
Kloroplast elektron transport zinciri
Oksidan enzimler: Ksantin oksidaz
İndolamin dioksijenaz
Triptofan dioksijenez
Galaktoz oksidaz
Siklooksijenaz
Lipooksijenaz
Mono aminooksidaz
Fagositik hücreler:
Nötrofiller
Monosit ve makrofajlar
Eozinofiller
Endotelyal hücreler
Oto-oksidasyon reaksiyonları (Fe+2, epinefrin)
Eksojen Kaynaklar
İlaç oksidasyonlar
(Ör.Parasetamol, CCl4)
İyonize radyasyon
Güneş ışığı
X- ışınları
UV- ışınları
Isı şoku
Glutatyonu okside eden maddeler
Ortam havası
Sigara dumanı
Ozon
Kükürtdioksit
Egzos gazları

21
Serbest Radikallerin Etkileri
Serbest radikaller vücutta antioksidan savunma mekanizmasının kapasitesini aştıkları
zaman çeşitli bozukluklara yol açarlar. Karbonhidrat, lipid, protein ve DNA gibi
biyomoleküllerin tüm sınıfları ve tüm hücre komponentleri ile etkileşme özelliği göstererek
hücrede yapısal ve metabolik değişikliklere neden olurlar (22,123).
Tablo-9: Serbest radikallerin hücredeki başlıca zararlı etkileri (123)
Doymamış yağlar
Karbonhidratlar
Nükleik asit bazları
Kükürtlü amino asitler
Proteinler
Nükleik asitler
Kolesterol ve yağ asitlerinde oksidasyon
Lipidlerde çapraz bağlanmalar
Organel ve hücrelerde çapraz bağlanmalar
Polisakkaritlerin depolimerizasyonu
Hidroksilasyonlar
Mutasyonlar, kimyasal modifikasyonlar
Şekerlerde benzer reaksiyonlar
Protein denatürasyonu ve çaprazlanma
Enzimlerde inhibisyon
Peptid zincirlerinde kopma
Denatürasyon
Tek ve çift iplikçik kırılmaları
Proteinlerde çapraz bağlar
Baz içermeyen bölgeler
Vücudun Antioksidan Savunma Mekanizmaları
Serbest radikallerin zararlı etkilerine karşı organizmada koruyucu mekanizmalar vardır. Bu
mekanizmalardan bir kısmı serbest radikal oluşumunu, bir kısmı ise oluşmuş serbest
radikallerin zararlı etkilerini önler. Bu işlevleri yapan maddelerin tümüne birden genel olarak
antioksidanlar denir (5,46). Antioksidanlar, sellüler lokalizasyonları yanında fonksiyonlarına
göre de sınıflandırılmaktadır. Genelde, radikal oluşumunu önleyen (metal şelatörler, SOD,
katalaz, glutatyon peroksidaz) ve oluşan radikallerin dokudaki etkilerini önleyen (E vitamini,
ubikinon, retinoik asit, betakaroten, glutatyon, ürat) antioksidanlar olarak iki kategoride

22
incelenirler. Ayrıca enzim ve enzim olmayanlar şeklinde de sınıflandırılırlar. Hücrelerin hem
sıvı hem de membran kısımlarında bulunabilirler (Tablo-10) (123).
Tablo-10: Biyolojik sistemlerde antioksidan savunma sistemi (123)
Enzimatik
Süperoksit dismutaz (SOD)
Katalaz (KAT)
Glutatyon peroksidaz (GSH-Px)
Fosfolipid hidroperoksit glutatyon
Peroksidaz (PLGSH-Px)
Glutatyon S-transferaz (GST)
Glutatyon redüktaz (GSSG-R)
Glutatyon (GSH)
α-Tokoferol (vit E)
Askorbat (vit C)
β-Karoten
Flavonoidler
Ürat
Bilirubin
Nonenzimatik
Albümin
Seruloplazmin
Transferrin
Ferritin
Laktoferrin
Melatonin
Sistein
Antioksidanlar etkilerini, şimdiye kadar tesbit edilebilen altı değişik mekanizma ile gösterirler
(31,61); Bu mekanizmalar, birbirinden bağımsız veya bir arada işleyebilmektedirler.
1. Oksijen ile reaksiyona girerek ya da onun yerini alarak lokal oksijen konsantrasyonunu
azaltabilirler.
2. Hidroksil (OH) radikali yapısında yer alan hidrojen atomları bağ oluşturabilecek
yapıdaki ürünleri temizleyerek peroksidasyonun başlamasını önleyebilirler.
3. Membran lipidlerine direkt etkiyerek peroksit oluşturabilen singlet oksijeni (1O2)
baskılayabilir ya da temizleyebilirler (123).
4. Metal iyonlarını bağlamak yoluyla reaktif grupların (OH, ferril ya da Fe+2/Fe+3/O2
kompleksleri gibi) ve /veya lipid peroksitlerden peroksil ve alkoksil radikallerinin oluşumunu
önleyebilirler. Membranlarda LPO’nun başlamasına hangi reaktif ürünlerin neden olduğu
tartışılmaktadır, ancak hem başlangıç için ve hem de oluşan lipid peroksitlerinin
dekompozisyonu için transisyonel metal iyonlarına ihtiyaç olduğu konusunda genel bir kanı
vardır.
5. Peroksitleri, alkol gibi nonradikal ürünlere çevirebilirler. Örneğin; GSH-Px, peroksitleri
bu yolla temizleyen bir antioksidandır.
6. Zinciri kırabilirler yani; zincir oluşumuna neden olabilen serbest radikallerle reaksiyona
girebilirler ve yağ asidi zincirlerinden sürekli hidrojen iyonu salınımını önleyebilirler. Zincir

23
kırıcı antioksidanlar için de fenoller, aromatik aminler ve en yaygın olanı α-tokoferol yer
almakla birlikte başka lipid solubl zincir kırıcı antioksidanlar da vardır (61).
Antioksidanların oksidatif hasarlara karşı dokuları veya hücreleri koruyucu özellikleri göz
önüne alındığında, yaşlanmaya, doku hasarlarına ve toksik ajanlar ile zehirlenmeye karşı
koruyucu ajanlar olarak gösterilmektedir (67).
Süperoksit Dismutaz
Canlı organizmalar üzerinde potansiyel toksik etkisi bulunan oksijen türevi serbest
radikaller ve bu radikallerden en önemlilerden biri olan süperoksit radikal anyonunun (O2-)
endojen ve eksojen birçok biyokimyasal reaksiyon sırasında üretildiği saptanmıştır(109,110 )
Az miktarda süperoksit radikali hemoglobinin normal oto-oksidasyonu sırasında üretilir ve
fizyolojik şartlarda eritrositlerde bol miktarda bulunan bir enzim olan SOD tarafından etkisiz
hale getirilir.(18,47,61) Süperoksit radikali aşırı reaktif oluşu nedeni ile direkt toksik etkisi
yanında çeşitli organik bileşiklerle etkileşimi sonucu hidrojen peroksit (H 2 0 2 ), singlet oksijen
(1O 2 ) ve aşırı reaktif hidroksil radikali ( OH - ) gibi toksik etkisi bulunan diğer oksijen türevi
oksidan ajanlara dönüşerek dolaylı yoldanda toksik etki gösterebilir(109). Eğer eritrositler
büyük miktarda oksidatif ajanlara maruz kalırsa yada eritrositlerde bu ajanlara karşı mevcut
bulunan savunma mekanizmaları yetersiz kalırsa, eritrosit içi hemoglobin oksidasyonu ile
methemoglobin oluşur (MetHb) ya da eritrosit membranı gibi hücrenin diğer yapıları ile
oksidan etkileşim sonucu hayatı tehdit eden çeşitli irreversibl hasarlar meydana gelir
(61,62,63). Süperoksit anyonunun möleküler oksijene ve daha az toksik hidrojen peroksite
dismutasyonunu katalizleyen SOD enzimi oksijeni metabolize eden hücrelerde geniş oranda
dağılır ve canlı hücreleri bu radikalin toksik etkilerinden korur (31). Ökaryotik hücrelerde 2
tip SOD bulunur. Bunlardan biri bakır ve çinko içeren siyanide dirençli olan ve hücre
sitozolunde bulunan Cu, Zn- SOD, diğeri ise mangan içeren, siyanide duyarlı ve hücre

24
mitokondrisinde bulunan Mn-SOD ‘ dır (31,32,45,47 ). Eritrositler sadece 21. kromozomda
bulunan bir gen tarafından kodlanan Cu, Zn-SOD enzimini içerir (45,47 ). Süperoksitler
superoksit dismutaz ile hidrojen peroksite çevrilir. Serbest radikallerin özellikleri diğer
molekülleri redükte veya okside etmesidir ve sıklıkla oksidan ajanlardır. Hidroksil radikali ve
lipid peroksidlerin ortak özellikleri her ikisinin de güçlü vazoaktif olmalarıdır(27,98). Serbest
radikaller etkilediği membrandaki lipid zincirinden bir hidrojen kopararak, lipid radikalini
oluşturur.Bu reaksiyon bütün membranda gerçekleşir ve bu şekilde membranın fonksiyonu
bozularak,hücre içine aşırı miktarda Ca++ girer.Bu mekanizmalar vazokonstriktör etkili
endotelin gibi endotel kökenli konstriktör faktörlerin sekresyonunu uyarır,endojen vazodilatör
etkili nitrik oksit gibi endotelyal kökenli relaksan faktörlerin yapımı ve salınmasını inhibe
eder. Bunun yanında lipid peroksidasyonu, doğrudan düz kas kasılması oluşturarak ve
sitotoksik etkiyle damar duvarında yapısal değişiklerin oluşmasına aracılık eder veya
eicosanoidler (prostaglandinler, lökotrienler), immun kompleksler (Ig.kompleman) ve
sitokinler (interlokin) üzerinden inflamatuar yanıt oluşturarak vazospazm gelişmesine yol
açarlar.
Serebral Vazospazmda Tanı
SV’dan söz edildiğinde anjiyografik ve klinik vazospazmı ayırmak gerekir. Anjiyografik
vazospazm radyolojik olarak serebral damar çapında meydana gelen kesitsel daralmayı ifade
eder. Klinik vazospazm ise son yıllarda daha çok tercih edilen terim olan geç iskemik defisitle
(GİD) eş anlamlı olarak kullanılır ve serebral damarların ilerleyici daralmasıyla birlikte
gelişen iskemik belirti ve bulguların oluşturduğu tabloyu tanımlar (1,38,39,63,75,108).
SV klinik olarak SAK sonrası 4. günde başlar, 7-8. günler arasında en yüksek düzeyine
çıkar ve şiddeti azalarak 4. haftanın sonuna doğru düzelir. Klinik tablo major ve minör
bulgular olmak üzere ikiye ayrılır. Bilincin kötüleşmesi, motor defisit ya da afazi gibi

25
hemisferik belirti ve bulguların (majör) ortaya çıkması doğrudan vazospazm gelişimini
düşündürür. Baş ağrısında artma, subfebril ateş gibi bulguların (minör) varlığında ise serebral
vazospazmdan kuşkulanılmalı ve hasta yakından izlenmelidir (75).
Klinik bulguların erken farkedilmesi SV’ın etkin tedavisi ve önlenmesi için oldukça önem
arzetmektedir. Ancak vazospazmın klinik semptom ve bulguları çok patognomonik değildir.
Klinik durumu etkileyen faktörler arasında; vazospazm gelişen arterin lokalizasyonu ve
spazm şiddeti, hastanın genel durumu, vital parametreleri, artmış kafa içi basıncı sayılabilir
(15,35).
SV tanısı; subaraknoid kanamayı takiben beynin bir bölgesinde ortaya çıkan iskemi veya
infarkta bağlı gelişen nörolojik kötüleşme ile klinik olarak, arter duvarı musküler tabakasında
kontraksiyon veya endotelyal hasar sonucu gözlenen intrakranial arterlerin lümenindeki
daralmanın gösterilmesi ile radyolojik olarak konulabilir. Anjiyografik vazospazm 7. günde
en yüksek noktasına ulaşırken, hastaların yaklaşık %40-70’inde 7. günde Willis poligonuna
ait bir veya daha fazla damarda veya bunlara ait dallarda damar çapında daralmalar ortaya
çıkmaktadır (5,40). Anjiografik vazospazm, arterlerin daralmasına göre hafif (%25), orta
(%50) ve ağır (%75) olarak sınıflandırılmaktadır (108).
Klinik vazospazmın semptomları ve ortaya çıkış zamanı anjiyografik vazospazmla
paralellik göstersede, hastaların %70’inde anjiografik vazospazm saptanırken bunların sadece
%30’unda klinik vazospazm gelişmektedir (38,39).
Klinik vazospazmdan kuşkulanılan hastada yapılacak başlıca tetkikler; BT, difuzyonlu
MRG, transkraniyel Dopler Ultrasonografi (TKD) ve digital subtraksiyon anjiografidir
(DSA). BT ve MRG’de primer veya sekonder iskemik alanların gösterilmesi ve kötüleşmekte

26
olan bir hastada intrakraniyal hematom, hidrosefali gibi diğer nedenleri ekarte etmek
açısından önemlidir (55,68,75).
TKD ile serebral damarların çapını direk ölçmek mümkün olmayıp, ancak ortalama kan
akım hızının damar çapıyla ters orantılı olduğu prensibinden hareketle indirekt olarak
vazospazmı gösterir. TKD incelemesinde 120 cm/sn üzerindeki değerler vazospazm
düşündürür. Yapılan çalışmalarda bu incelemenin özgünlüğü %80-100 arasında değişirken,
hassasiyeti %44-79 arasında bulunmuştur (4,75).
TKD ile spazm takibi mevcut alternatifler tetkikler arasında en kolay, en ucuz, riski en az
ve nonivaziv olanıdır. Erken anevrizma cerrahisini takiben, geç dönemde ortaya çıkan
iskemik defisitlerden postoperatif vazospazm sorumlu tutulur. Ayrıca TKD’de hız artışı klinik
semptomlardan önce ortaya çıktığından, TKD önleyici ve düzeltici tebdirleri alabilmeyi
mümkün kılması yanında, SAK’da prognostik faktör olarak kullanılmaktadır. TKD‘de
OSA’deki maksimum hızın 140 cm/sn ye ulaşması anjiografik daralmanın habercisidir. 200
cm/sn üzerindeki hızlar ise şiddetli vazospazm belirtisidir ve geç serebral iskemiye öncülük
etmektedir(60,74). Aaslid TKD maksimum hız 120-140 cm/sn arasında olan hastaları Hunt-
Hess’e göre evre 1-2 dekileri cerrahiye alırken, 200 cm/sn ve üzerindekileri ise ameliyat ve
anjiografilerini şuur evreleri düşük dahi olsa ertelemektedir (4,74).
DSA, serebral vazospazmın değerlendirilmesinde altın standarttır. İnvaziv bir yöntem
olmasına karşın son yıllarda özellikle anevrizmanın tamamen kapanıp kapanmadığını anlamak
için anjiyografi yapılması rutin haline gelmiştir. DSA’nın bir diğer yararı da endovasküler
tedavi seçeneğini uygulaması olanağı sağlamasıdır (55,68,75).

27
Özellikle vazospazma bağlı geç iskemik defisitlerin değerlendirilmesinde difüzyon ve
perfüzyon ağırlıklı MR incelemelerinin erken tanı açısından yararlı olacağını düşündüren ön
çalışmalar mevcuttur (75).
Serebral Vazospazmda Tedavi
Anevrizmal SAK geçirmiş ve anevrizması başarılı bir şekilde kapatılmış hastalarda
vazospazm gelişmesini önleyici tebdirler almak, özellikle vazospazm açısından en riskli
günlerde hastayı çok yakın izlemek ve en ufak bir şüphede enerjik bir tedavi ile müdahale
etmek, vazospazma bağlı mortalite ve morbiditenin azaltılmasının birinci şartıdır (75). SV
multifaktöriel olduğundan tek bir tedavi yöntemi yoktur. Tedavinin amacı, vazospazm
gelişimini önlemek ve vazokonstrüksiyonun oluşturacağı iskemiye karşı beyni korumaktır.
Proflaktik tedavi olarak; hipertansiyon, hipervolemi, kalsiyum antagonistleri, trombolitik
ajanlar uygulanabilir. Erken anevrizma cerrahisiyle SAK’ın erken döneminde BOS’un serum
fizyolojik ile irrigasyonu sonucu kronik vazospazmın önlenebildiği gösterilmiştir
(86,98,111,114).
Hipertansiyon, hipervolemi ve hemodilüsyondan oluşan 3H tedavisi semptomatik
vazospazm tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca bu tedavi proflaksi yanında
gelişen semptomatik vazospazmı düzeltmek için de kullanılmıştır (75).
Kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte uygulanan 3H tedavisi serebral vazospazmda en
yaygın olarak kullanılan metoddur (52,59,103,104). Halen tedavide hemodilüsyon,
hipertansiyon, hipervolemi komponentlerinden hangisinin en önemli olduğuna dair çalışmalar
yeterli değildir. Hastaların sadece bir kısmı hemodilüsyon, hipertansiyon, hipervolemi
tedavisine yanıt verir. Buna rağmen en iyi sonucun alındığı serilerde bile strok ve vazospazma
bağlı mortalite %15 dir (13,88). 3 H tedavisine başlama; kalp yetmezliği, elektrolit

28
bozuklukları, serebral ödem, kanama bozuklukları ve güven altına alınmamış anevrizmanın
rüptüre olaması gibi belirgin komplikasyonları vardır. Bu tedavinin uygulandığı hastalar;
kardiolojik kontrol, yoğun bakımda arteryel monitörizasyon ve yakın elektrolit takibi ile takip
edilmelidir. Bir çalışmada bu tedavi protokolünü sol ventrikül end-diastolik basınç ve kardiak
output ölçümleri altında uygulamıştır (78).
Literatürde SV tedavisinde nimodipin kullanımıyla ilgili bir çok deneysel, klinik ve
plasebo kontrollü randomize klinik çalışmalar vardır (9,75,91,103,104). Barker ve Ogilvy’nin
(15), nimodipin kullanımıyla ilgili randominize klinik çalışmaları değerlendirdikleri metaanalizde,
proflaktik nimodipin kullanımının SAK geçiren hastaların çıkış durumlarında bir
düzelme sağladığı doğrulanmıştır.
Prospektif randomize bir çalışmada intravenöz nikardipin ile tedavi edilen hastalarda klinik
ve anjiografik vazospazmda belirgin azalma gözlenmiş, ancak 3. ayda gruplar arasında
belirgin fark saptanmamıştır (59,60).
Rüptüre anevrizmal SAK tedavisinde en iyi strateji, mümkün olan en kısa sürede
anevrizmanın kapatılmasıdır. Hastada ciddi vazospazm gelişmezse ve klinik olarak stabil ise
en uygun yöntem erken cerrahi tedavidir. Fakat hastada başlangıçta ciddi vazospazm
gelişmişse yapılan cerrahide risk artmıştır. Semptomatik vazospazmlı rüptüre anevrizma
hastalarında kombine endovasküler koil embolizasyon ve anjioplasti, makul bir tedavi
alternatifidir. Hunt-Hess evre 4 ve 5 olgular ve ileri derecede vazospazm olan hastaların
endovasküler tedavide bile kötü sonuçlar devam etmektedir (90).
Vazospazmda, kanın damar çevresinde kalış süresi ve miktarı önemli olup, ilk 3 günden
önce pıhtı uzaklaştırıldığında vazospazmın engellendiği deneysel çalışmalarda gösterilmiştir.
Erken cerrahi ile pıhtının erken boşaltılması vazospazm gelişme riskini azaltacaktır (96,98).

29
Ayrıca erken cerrahi tedaviyle yeniden kanama riski ortadan kaldırıldıktan sonra 3H
tedavisinin de daha güvenle yapılabilmesi mümkün olacaktır (75).
Subaraknoid mesafedeki perivasküler trombüs miktarının serebral vazospazm derecesi ile
ilişkili olduğunu gösteren ciddi klinik ve deneysel çalışmalar vardır. Bu fikir cerrahi sırasında
agresif pıhtı temizleme pratiğini doğurmuştur (95). Taneda ve arkadaşlarının, 239 olguluk
erken cerrahi serilerinde, semptomatik vazospazm sıklığının subaraknoid mesafedeki kanın
özel bir gayretle temizlendiği olgularda %10, buna karşın SAK’dan 10 gün sonra ameliyat
edilenlerde ise bu oran %25 olduğunu bildirmişlerdir (114).
Durayı kapatmadan önce ameliyat sahasına lokal topikal papaverin uygulanması ve
internal karotid arter üzerindeki sempatik liflerin soyulması da cerrahi girişim sırasında
vazospazma karşı alınacak önlemlerdendir (75).
Ameliyat sonrası dönemde subaraknoid mesafeden kanın uzaklaştırılması fibrinolitik
ajanlar (t-PA, ürokinaz) kullanılarak yada doğrudan ventriküler veya lomber yolla BOS
drenajı yapılarak sağlanabilir. Sürekli lomber drenaj yada aralıklı lomber ponksiyonlarla
yapılan BOS drenajı semptomatik vazospazmın tedavisinde en başarılı sonuçları sağlayan
yöntemlerden birisidir (75).
Papaverin’in serebral vazospazmda etkisini araştıran bir çok çalışma yapılmış, operasyon
sırasında topikal uygulanan papaverinin vazospazma olumlu etkisi bir çok araştırmacı
tarafından belirtilmiştir. İntra-arteriyel kullanımıda gündemde olan papaverin’in bu yolla
oluşturduğu vazodilatasyon mekanizması tam açıklığa kavuşmuş değildir (27). İntra-arteriyel
papaverin’in spastik damarı açmakta başarılı olduğu, ancak bu etkinin kısa sürede kaybolduğu
ve tekrarlayan enjeksiyonlar yapılması gerektiği, bunun yanında anjiyografik spazmın
açılmasıyla klinik düzelme arasında zayıf bir korelasyon olduğu bildirilmiştir (75).

30
Simvastatin gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin serebral vazospazm gelişimini
önleyebileceği bildirilmiştir (84).
Chyatte ve arkadaşları (25) tarafından yapılan bir prospektif nonrandomize çalışmada,
yüksek doz metilprednizolon ile tedavi edilen hastalar daha önceki kontroller ile
karşılaştırıldığında serebral vazospazmda azalma gösterilmiştir.
Antioksidan ve demir bağlayıcı özelliğe sahip bir non-glukokortikoid 21- aminosteroid
olan Trilizad ile tedavi edilen hastalarda vazospazmın azaldığı ve sonuçların iyileştiği
gösterilmiştir (58).
Akdemir ve arkadaşları (33), anevrizmal subaraknoid kanama sonrası gelişen serebral
vazospasmın tedavisinde Magnezyum sülfatın etkisini araştırmış ve magnezyum sülfat ile
tedavi edilen hastaların kontrol grubuna göre serebral vazospazmda azalma olduğunu
göstermişlerdir.
Transluminal balon anjioplasti, diğer tedavi modellerine yanıt vermeyen dirençli
vazospazmda kullanılabilir ve nörolojik defisitlerin gelişimini engelleyebilir (16,75). Balon
anjioplasti ile yararlı sonuçlar bildirilmesine karşın işleme bağlı mortalitenin %2.5 civarında
olması, bu yöntemin vazospazm tedavisinde yaygın olarak kullanılmasını engellemiştir
(49,75).

31
Bakırın Biyolojik Sistemlerdeki Önemi
Bakır, atom numarası 29, atom ağırlığı 63.55 g/mol olan bir esansiyel elementtir. İnsan
vucudunda ortalama 80-100 mgr kadar bulunur. İnsanların normal beslenme rejimi günlük 2-5
mg arasında bakır gerektirir (131). Organizmada, bakır elementi kitlesel olarak en çok
karaciğerde olup burada seruloplazminin yapısına girer ve vucuttaki bakırın %90’ ı bu halde
bulunur. Bakır vucutta bazı enzimlerin yapısında yer alan esansiyel bir elementtir (130).
Hemoglobine bağlı demirin korunması ve vitamin C nin organizmada kullanımında gereklidir.
Beyin ve bağ dokusu için bakır miktarı önemlidir. Bakır, çeşitli canlı türlerinin dokularında
eser element olarak bulunması bakımından büyük bir öneme sahiptir (129). Bakır eksikliği
,anemi sebepleri arasında gösterilmektedir. Kaido ve Okamura yaptıkları çalışmada
subaraknoid kanama geçiren hastalarda, bakır eksikliğine bağlı ileri derecede anemi
gözlemişlerdir (128).
Bakırın Etkileri
Çok az bulunmasına karşın önemli görevleri vardır.
1- Kandaki Hemoglobin yapımına etkilidir. Alyuvarlarda eritrocuprein halinde bulunur.
2- Hücre solunumu ve enerji salınımı işlevlerini gerçekleştiren sitokrom sisteminin bir
parçasıdır.
3- C Vitamini ile birlikte özellikle kemik ve bağ dokusunda kollojen yapımını sağlar.
(Lizil oksidaz enziminin ko-faktorüdür.)
4- Başta SOD olmak üzere bir çok enzim için gereklidir.
5- Oksijensiz serbest radikal metabolizmasına etkilidir. Bu yolla anti enflamatuvar etki
gösterirler.

32
6- Bazı amino asitlerin dönüşümüne etkilidir.Tirozinaz enzimi üzerinden Tirozinin deriye
ve saça renk veren melanine dönüşümünü sağlar.
7- Fosfo lipidlerin yapımı için gerekli olup, sinirlerin myelin ile kaplanmasına katkı
yapar.
8- Tiroid hormonlarından T3 ün T4 haline dönüşümünü sağlar.
9- Alerjik olaylarda rol alan Histamin maddesinin kan düzeylerinin ayarlanmasına
etkilidir. Bunu histamin metabolizmasını sağlayan histaminaz enzimine olan etkisi ile
yapar.
Bakır Metabolizması
Plazma bakırının en önemli bölümünü, serüloplazmin adı verilen bir protein oluşturur.
Serüloplazmin molekülünde 8 bakır atomu bulunur. Oksidaz aktivitesi gösterir (130).
Dolaşıma giren bakır, kan yolu ile farklı dokulara taşınır.Her dokuda o dokuya ait özel isimler
alan bakır ile proteinler oluşturur.Eritrositler ve plazmadakine Hemokuprein, Karaciğerdekine
Hepatokuprein,beyindekine Serebrokuprein adı verilir. Bakır organizmada bazı enzim etkileri
için önemli olduğu gibi hemoglobin oluşumunda ve eritropoezde katalizatör rol oynar. Ayrıca
organizmada antioksidan etkili Sitokrom-C oksidaz, Katalaz, SOD bağlı halde bulunur,
monoaminooksidaz, askorbik asit oksidaz ve ürokinaz enzimlerinin yapısında bulunur. Son
yıllarda Bakırın antioksidan enzimlerden Superoksid dismutaz üzerine etkisi araştıran bazı
çalışmalar yapılmıştır. Sansinanea ve arkadaşları %0.2 lik Bakırsülfat (CuSO4) solusyonu
verdikleri sıçanlarda SOD aktivitesinin arttığını saptamışlar (134). Ossola ve arkadaşlarıda
Bakır enjeksiyonu yaptıkları sıçanlarda benzer sonuçlar elde etmişlerdir (136). En son Toplan
ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada elde edilen sonuçlar bakırın SOD aktivitesini
arttırdığını destekler niteliktedir(137) .

33
Bakırın Fonksiyonları
Eritrosit oluşumunda, doku demirinin serbest bırakılmasında, kemik, M.S.S ve bağ dokusu
gelişimde önemli rol oynar. Karaciğer, böbrek ve dalak gibi dokularda birikir. Bakır metabolizmasında
Karaciğerin anahtar rolü oynadığı ancak, bakır fazlalığında önemli bir risk oluşturacağı bildirilmiştir.
Bakır biriktiği dokuların, hücre çekirdeklerine bağlanır. Çekirdek ihtiva ettiği, nükleik asit ve temel
proteinler dolayısı ile bakırın depolanmasında seçkin bir yer oluşturur. Hücre protoplazmasındaki
bakırın çoğu metallotiyonin gibi proteinler tarafından toplanır(132). Bakır, aynı zamanda myelin
oluşumu, melanin pigmenti sentezi ve immun sistem fonksiyonlarında da görev almaktadır(131).
Bakır Eksikliği
Bakır eksikliği aneminin sebepleri arasında gösterilmektedir. Kaido ve Okamura yaptıkları
çalışmalarında subaraknoid kanama geçiren hastalarda bakır eksikliğine bağlı ileri derecede anemi
gözlemişlerdir(128). Labaratuar çalışmalarında bakır yetersizliğinde hayvanlarda kemik gelişiminde
anormalliler arasında santral sinir sistemi dejenerasyonu pigmentasyon bozuklukları görülmüştür
(138).
Bakır Toksitesi
Fazla alınan bakır vücut için toksiktir. İnsanlarda bakır toksitesinin en önemli bulgusu,
seruloplazminin beyin ve karaciğerde yığılması, kanda azalması, idrarla dikarboksilli peptidler ve
serbest amino asitler çıkarılması ile karakterize olan hepatolentikuler dejenerasyon (Wilson hastalığı)
‘dur. (135)

34
Bakırın Antioksidasyon Stabilizasyon ve Biolojik Sistemdeki Rolü
Oksijen ve organik moleküllerden elektron transferini önler. Organik serbest radikalleri stabilize
eder.Organik serbest radikal reaksiyonlarını sonlandırır. Oksidasyona karşı sülfidril gruplarını
korur.Transisyon metaller tarafından reaktif O2 oluşumunu inhibe eder. (28)
Bu kronik periferik deneysel vaospazm çalışmamızda, Superoksit dismutaz enziminin yapısında
bulunan bakırın antioksidatif mekanizmalar üzerinden vasospazmı önleyip önlemediği etkisi
araştırıldı.

35
MATERYAL METOD
Bu deneysel çalışma, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Deneysel Tıp Araştırma
Enstitüsünden etik kurul onamı alındıktan sonra kronik periferik vazospazmın cerrahi işlemi
Bakırköy Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştıma Hastanesi
Nöroşirurji hayvan laboratuarında yapıldı. Çalışmanın histopatolojik morfometrik analizleri
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöropatoloji Anabilim Dalı laboratuarında
yapıldı.
Çalışmada ağırlıkları 180-220 gram olan 24 adet dişi Wistar Albino sıçan, kullanıldı. Tüm
deneklere çalışma öncesi ve sonrasında 21±2 C o oda ısısında kendi özel kafeslerinde
bakımları yapıldı. Çalışmada femoral arter periferik vazospazm modeli olarak Okada ve ark.
(99) ve kliniğimizde daha önce Günaldı ve ark. (140) yaptıkları deneysel vazaspazm modeli
kullanıldı.
Çalışmadaki Sıçanlar 3 gruba ayrıldı;
Grup-1. (N:8 rat) Kontrol grubu
Grup-2: (N:8 rat): Vazospazm grubu
Grup-3: (n:8 rat): Vazospazm+Bakır sulfat grubu
Femoral arterde vazospazm oluşturmak için cerrahi işlem yapılacaklar ile kontrol grubu
sıçanlar perkütan intraperitoneal 2mg/kg ketamin HCI (Ketalar flakon 50 mg/ml, Pfizer)
anestezisi ile sedatize edilerek mantar bloklar üzerine supin pozisyonda yerleştirildi (Resim-
1). Hayvanların kasık bölgesi traşlanarak PVD iodine (Batticon solusyon %10, Adeka) ile
sterilizasyon sağlandı. Cerrahi mikroskop eşliğinde longutidinal 2 cm lik cilt insizyonu

36
yapılarak femoral arter-sinir paketi ortaya konuldu (Resim-2). Femoral arter travmatize
edilmeden femoral ven ve sinirden diseke edilerek, arterin 1-1,5 cm lik kısmı etrafına damarı
çevreleyecek şekilde silastik kılıf yerleştirilerek sütüre edildi. Periferik vazospazm için tam
kan olarak otolog kan kullanıldı. Periferik vazospazm için insülin enjektörü ile perkütan
intrakardiyak 0.1 cc kan alınarak silastik kılıf içine enjekte edildi (Resim-3). Hemostazı
takiben tabakalar usulüne uygun olarak kapatıldı. İşlem sonrası denekler kendi her biri ayrı
kafeslerinde olmak üzere standart fare yemi ile 7 gün süre ile beslenip günlük rutin bakım ve
tedavileri yapıldı. Çalışmamızda tedavi Grubundaki deneklere Bakır Sülfat dozu
Chattopadhyay ve arkadaşlarının (141) uyguladıkları miktar 0.1 mg/kg/gün intraperitoneal
(i.p) olarak uygulanırken, kontrol grubundekilere ise %0.9 serum fizyolojik 1 cc (i.p.)
uygulanıldı.
Denekler 7. gün sonunda perkütan intraperitoneal 2mg/kg ketamin ile sedatize edilerek
mantar bloklar üzerine tekrar supin pozisyonda tesbit edildi. Eski cerrahi insizyonlar açılarak
femoral arter etrafındaki silastik kılıfa ulaşılarak, kılıf açılıp ve femoral arter ortaya kondu.
Tüm deneklerde femoral arter silastik kılıf içerisinde olduğu gözlendi. Bu esnada sternum
üzeri traşlandı, PVD iodine ile sterilizasyonu takiben, diseksiyon makası ile sternum kotlar ile
bağlantı hattından kesildi ve toraks eksplore edildi. Perikardları açılarak sol ventriküle
enjeksiyon iğnesi ile ponksiyon yapıldı. Bu kateterin ucuna serum seti tesbit edilerek
(fizyolojik arter basıncında olması için serum seti 10 cm yükseğe asıldı), 100 ml 0.03 M fosfat
tampon, 200 ml %4 paraformaldehit ve %1 glutaraldehit çözeltisi karıştırılmış halde sol
ventriküle verildi. Verilen çözelti tüm damar sisteminde sirküle olarak açılan sağ atriumdan
drene oldu.
Tüm grublardaki deneklerin sağ femoral arterleri 1-1,5 cm’lik bölümü kesilerek
histopatalojik morfometrik analiz için çıkarıldı. Bu işlem sonrası denekler mega doz

37
(50mg/kg) i.p. ketamin uygulanarak her biri sakrifiye edildi. Bu deney esnasında sadece bir
denek anestezi sonrası öldüğünden çalışma dışı bırakılarak, yerine başka bir denek dahil
edildi. Bundan başka gerek cerrahi işlem gerekse tıbbı tedaviye ait herhangi bir morbidite ve
mortalite görülmedi.
Histopatolojik morfometrik analiz için tamponlu %10 luk formaldehit içine konmuş olan
femoral arter spesmenleri kasetlendi ve doku takip cihazına kondu. Doku takip cihazında
fiksasyon için formolden geçirilip, dereceli alkol ile dehidrate edilerek ksilene tabi tutulup,
parafinde 24 saat bekletildi. Bu sürenin sonunda dokular alınarak, parafin bloklar haline
getirilerek donduruldu. Mikrotom yardımıyla 5 mikron kalınlıklarında kesitler alındı. Etüvde
60 derecede 1 saat süreyle deparafinize edildi. Deparafinizasyon işlemine 3 kez olmak üzere
ksilen ile devam edildi. Dereceli alkolden geçirilerek rehidrate edildi, su ile yıkanıp ve
Toluidine blue ile boyandı. Hazırlanan preparatlar Olympus marka (olympus BX7, Japan)
mikroskop altında X100, X200 ve X400 büyütmelerde incelendi ve morfometrik analiz için
fotoğrafları çekildi. Ölçümler (X 40) büyütmede çekilen fotoğraflar üzerinden yapıldı. Damar
duvar kalınlıkları ve lümen alanları İmage J, 1.34 bilgisayar programı yardımıyla birim değer
olarak ölçüldü. Histopatalojik morfometrik analizler her üç grup için ayrı ayrı yapılan lümen
alanı ve damar duvar kalınlığı ölçümlerinin ortalama değerleri istatistiksel olarak
karşılaştırıldı.
İstatistik İnceleme
Bütün gruplarda arter duvar kalınlıkları ve lümen alan morfometrik ölçümleri yapılarak,
SPSS (Version 11.5) programında independent Student-T testi ile istatistiksel analizleri
yapıldı. Her bir grup ortalama, standart sapma ve P değerleri hesaplanarak karşılaştırıldı. P
değeri 0.05’den küçük değerler, istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

38
Resim 1:Ratlar supine pozisyonda mantar bloklar üzerine tespit edildi.
Resim 2:Cerrahi mikroskop eşliğinde ğ 2 cm lik cilt insizyonuyla femoral arter-sinir paketi
ortaya kondu
Resim 3: : Otolog kan silastik kılıf içerisindeki femoral arter etrafına enjekte edildi.

39
BULGULAR
Çalışmada rezeke edilen femoral arterler, Olympus mikroskop altında incelendiğinde grup-2
ve grup-3’tekilerin, hafiften şiddetliye kadar değişik derecede kasılma olduğu gözlenirken,
grup- 1 dekilerde bu değişikler gözlenmedi.
Histopatolojik İnceleme
Tüm gruplardaki femoral arter kesitleri ışık mikroskopisi altında incelendi. Grup-1’de
arterlerin ince ve düzgün bir endotele, ince ve kıvrılmamış bir internal elastik laminaya ve
konsantrik yerleşmiş düz kas hücrelerine sahip olduğu gözlenirken, lümen genişliğinde
daralma ve damar duvar kalınlığında kalınlaşma gözlenmedi (Resim-4).
Grup-2’de arterler lümen genişliğinde belirgin daralma ve arter duvar kalınlığında belirgin
kalınlaşma, endotel bütünlüğünde bozulma, internal elastik laminada kıvrımlanma ve kas
tabakasında vakuolizasyonlar gözlendi (Resim-5).
Grup-3’de arterler yapısı grup-1’ e benzer şekilde ince ve düzgün bir endotelle çevrili, ince
ve yer yer hafif kıvrımlanmış internal elastik laminaya ve konsantrik yerleşmiş düz kas
hücrelerine sahip olduğu gözlendi (Resim-6).

40
Resim -4: İnce ve düzgün bir endotel ve kıvrımlanmamış ş bir internal elastik lamina ve
konsantrik yerleşmiş ş ş düz kas hücreleri görülmektedir (H&E x 40).
Resim 5:Arter lümeninde daralma, duvarda kalınlaşma, endotel bütünlüğünde ğ
bozulma,internal elastik laminada kıvrımlanma ve kas tabakasında vakuolizasyonlarm
görülmektedir (H&E x 40).

41
Resim-6:İnce ve düzgün bir endotelle çevrili, ince ve yer yer hafif kıvrımlanmış internal
elastik lamina ve konsantrik yerleşmiş ş ş düz kas hücreleri görülmektedir(H&E x 40).
Histopatolojik Morfometrik inceleme
Bütün deneklerin femoral arter duvar kalınlıkları ve lümen alanın ortalama değerleri
hesaplandıktan sonra gruplar birbirleriyle karşılaştırıldı ş
ştırıldı (Tablo:11). Tüm gruplardaki
deneklerin lümen çapı ve duvar kalınlığının, minimum, maksimum, ortalama ve standart
sapma değerleri Tablo:12’de özetlendi. Damar duvarında kalınlaşma ve lümen çapında
azalmanın ortalama değerleri, grup-1 ile grup-2’nin istatistiksel karşılaştırılmasında, grupş
ve lümen çapında daralma olduğu bulundu (p0.05), (Tablo-14).

42
Grup-2 ile grup-3’ün ortalama damar lümen çapının istatistiksel karşılaştırılmasında grup-
2’de belirgin bir daralma bulunurken (p

43
Tablo-13: Grup:1 ve 2 arter lümen çapı ve duvar kalınlığı karşılaştırılması
Grublar Ortalama ölçüm P
Lümen çapı Grup-1 658.0000 -
Grup-2 259.8750 0.001
Duvar kalınlığı Grup-1 78.5000 -
Grup-2 195.0000 0.001
İndependent Sample-T test: p

44
Grafik -1:Tüm grupların ortalama arter duvar kalınlığı ve lümen çapı
Lümen çapı
Duvar kalınlığı
700,00
600,00
500,00
Mean
400,00
300,00
200,00
100,00
0,00
GRUP-1
GRUP-2
GRUP-3
Grup

45
TARTIŞMA
Serebral vazospazm, SAK sonrası serebral sisternalar içinde biriken kan ve kan ürünlerinin
beyin tabanındaki arterlerde ortaya çıkardığı patolojik daralma sonucu, genellikle etkilenen
arterin distalinde, azalan perfüzyonla oluşan klinik tablodur (11,19,23). Beyindeki arterlerin
kasılması ile başlayan patolojik süreç, daha sonra damar duvarının kendi içinde gelişen
değişiklikler nedeniyle kalınlaşmasıyla, kronik ve geri dönüşümsüz hale gelmektedir. SV,
klinik ve anjiografik olarak lokal veya diffüz olabilir (8,26,30,35,39,41).
Klinik SV’ın semptomları SAK sonrası 4. günde başlar, 7-8. günlerde pik yapar ve 4.
haftanın sonuna doğru düzelir (50,53,66,75,87,100). SV’ın teşhisi, kanama sonrası beynin bir
bölgesinde ortaya çıkan iskemi veya infarkta bağlı gelişen nörolojik gerilemenin klinik
semptom ve bulguları yanında, arter kan akımı hızının değerlendirilmesi ve radyolojik
incelemeler sonucu konulmaktadır. Anjiografik serebral vazospazm SAK sonrası yapılan
DSA incelemelerinde 7. günde pik yaparken, 7. günden sonra hastaların yaklaşık %40-
70’inde Willis poligonuna ait bir veya daha fazla damarda veya bunlara ait yan dallarda
vazospazm gösterilmiştir. Bu oranın otopsi çalışmalarında çok daha yüksek olduğu
bildirilmiştir. Anjiografik SV’lı olgularının sadece 1/3’ünde klinik vazospazm geliştiği
bildirilmiştir (7,54,108).
Deneysel çalışmalarda, subaraknoid mesafeye enjekte edilen kanın vazospazma neden
olduğu daha önceki çalışmalarda gösterilmiştir. Literatürde, köpek, domuz, kedi, tavşan veya
rat (81,99,115) gibi çeşitli deney hayvanlarından vazospazm çalışmaları yapıldığı
bildirilmiştir. Son yıllarda geliştirilen tekniklerden serebral veya periferik arterlerin
adventisyel yüzeyine; tam kan veya kan elemanları ve heparinin (44,99) değişik miktarlarda
selektif uygulamaları ile çeşitli vazospazm teknikleri geliştirilmiştir. Okada ve arkadaşları bu
hipotez üzerinden yola çıkarak ratlarda kronik periferik femoral arter vazospazm metodunu

46
geliştirmiştir (99). Bu araştırmacılar, periferik femoral arter vazospazm tekniğindeki kronik
vazospazmın, insanlarda SAK sonrası serebral arterlerde gözlenen serebral vazospazmdaki
bulgulara histopatalojik olarak benzediğini ancak, serebral arterlerin adventisyal tabakasının;
nitelik, vazoaktif agonistlere cevabı ve endotelial permeabilite yönünden sistemik arterlerden
farklı olduğu göstermişlerdir (99). Hem klinik hemde deneysel vazospazm konseptini
destekleyen veriler, damar duvarına maruz kalan kanın miktarı ve süresine bağlıdır (75,99).
Deneysel çalışmalarda özellikle ratlar; maliyeti ucuz ve bakımı kolay olması nedeniyle
nöroanatomik, nörofizyolojik ve nörofarmakolojik araştırmalarda en çok tercih edilen deney
hayvanlarıdır. Deney hayvanlarında kronik arteriel vazospazm oluşturabilmek için, serebral
arterlere ya direkt kan tatbiki (12,14,19) yada multipl sisternal enjeksiyonlarla (4, 18,38)
serebral vazospazm modelleri geliştirilmiştir. Okada ve arkadaşları ise geliştirdikleri bu
periferik kronik vazospazm modelinde, rat femoral arteri etrafına tam kan ve yıkanmış
eritrosit uyguladıklarını ve 7.günün sonunda maksimum vazospazm gözlediklerini, kan
ürünlerinden sadece eritrositlerin vazospazma neden olduğunu, tek başına eritrosit
uygulanması ile tam kan uygulanması arasında vazospazm derecesi açısından farklılık
olmadığını bildirmişlerdir (99). Çalışmamızda Okada ve ark. (99) ve kliniğimizde Günaldı ve
ark (140) tanımladığı periferik vazospazm modelindeki gibi otolog kan kullanıldı.
Serebral vazospazmın patofizyolojisi oldukça kompleks ve multifaktöryeldir
(73,81,82). İn vitro ve in vivo çalışmalar göstermiştirki, vazospazm gelişiminde ana sorumlu
etken oksihemoglobindir. Oksihemoglobin birden fazla mekanizmayla damar düz kasında
kasılmaya neden olmaktadır (75,110,112).
SAK sonrası gelişen vazospazmın patogenezinde inflamasyon, hücresel ve hümoral
immünitede rol oynamaktadır. Peterson ve arkadaşları (102), SAK sonrası spastik damar
duvarında histolojik olarak şiddetli inflamasyon varlığını saptamışlar ve bu inflamasyonun

47
diğer sebeplerle birlikte vazospazmı indüklediğini, inflamasyonun engellenmesinin
vazospazm gelişimini önleyebileceğini bildirmişlerdir.
Handa ve arkadaşları (63), SAK sonrası gelişen serebral vazospazmda arter duvarındaki
immünolojik / inflamatuar reaksiyonu ve bunun zamanını gösteren bir çalışma yapmışlardır.
Anjiyografik olarak 3. günde hafif (%24.6), 7. günde şiddetli (%51.7) ve 14. günde ise hafif
düzeyde vazospazm (%12.8) saptamışlardır. Spastik arter duvarında inflamatuar hücrelerin
infiltrasyonu en belirgin olarak birinci haftada görülürken, siddetli miyonekroz ve intimal
bozulma ikinci haftada görülmektedir.
Serebral vazospazm patogenezinde inflamatuar reaksiyonun rolü, yapılan daha sonraki
çalışmalarda da netlik kazanmıştır (2,41,97,100,124). İnflamasyonun vazospazmda önemli bir
rol oynadığına ait kanıtlar:
1-Vazospastik damar duvarında inflamasyon hücrelerinin kronik morfolojik değişiklikler
oluşturması.
2-Klinik vazospazm esnasında damar duvarı ve serumda immünglobulin ve kompleman
komponentlerinin artmış bulunması.
3-Antiinflamatuar ilaçlar kullanılarak kompleman baskılanması ile deneysel vazospazmın
inhibe edilmesi (100).
Vazospazm patogenezinde inflamasyonun rolünün kabul görmeye başlaması ile birlikte,
antiinflamatuar etkili ajanların vazospazmda kullanılmasına yönelik çalışmalar da giderek
artmıştır .
Günaldı ve arkadaşları deneysel kronik periferik vazospasm çalışmalarında selenyumun
antioksidatif mekanizma aracılığıyla üzerine istatistiksel olarak anlamlı etkisini gözlediklerini

48
bildirmişlerdir (139). Çöllüoğlu ve arkadaşları benzer bir diğer deneysel periferik vazospazm
çalışmasında Çinko klorurün vazospazm üzerinde anlamlı etkileri olduğunu bildirmişlerdir
.(140).
SAK sonrası serebral arterlerde meydana gelen yapısal değişiklikler ışık mikroskobu ve
elektron mikroskobu ile incelendiğinde; damar duvarında kalınlaşma, lümen çapında azalma,
internal elastik lamina tabakasında kalınlaşma, endotelyal hücre yapısında ve devamlılığında
bozulma, düz kaslarda vakuoller, intimaya prolifere miyointimal hücre migrasyonu,
perivasküler akson kaybı ile birlikte olan periadvantisyal inflamasyon gösterilmiştir (56).
SAK sonrası serbest radikaller doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonuna neden olarak
lipit peroksidasyonu zincirini başlatırlar (75). Lipit peroksidasyon ürünleri çok erken
dönemde serebral arteriel duvarı etkilereyerek inflamatuar değişiklikleri (miyonekroz ve
subintimal proliferasyon) oluştururlar. Lipit peroksidasyonu aynı zamanda membran
fosfolipitlerinin (fosfatidil kolin ve fosfatidiletanolamin) azalmasına yol açarak, çeşitli
eicosanoidleri ve serbest radikalleri oluşturur. Bunlarda damar duvarındaki inflamatuar
değişikliklere katkıda bulunurlar (102,110). SAK’lı hastaların BOS incelemelerinde saptanan
lipitperoksit düzeylerinin vazospazmın ağırlığı ile uyumlu olduğu gösterilmiştir.(41,112) Sano
ve arkadaşlarıda (109), intrasisternal enjekte edilen lipid hidroksiperoksidin vazospazma yol
açtığını ortaya koymuşlardır. SAK’da eritrositlerin hemolizi sonucu oluşan oksihemoglobin,
methemoglobine dönüşürken superoksit anyonları ve hidroksil radikalleri gibi serbest
radikaller açığa çıkar. Deneysel SAK modelinde serebral damarlarda nitrik oksit indüksiyonu
ve subaraknoid bölgeye mononükleer ve polimorfonükleer hücre infiltrasyonu görülmüştür.
Nitrik oksit metaboliti olan peroksinitritin vazospazmla bağlantılı olabileceği düşünülmüştür.
Bu serbest radikalller hasarlı damar duvarı üzerinde inflamasyona neden olurlar (87).

49
Bu çalışmada kullandığımız bakır SOD enzimini aktive ederek, antioksidan savunma
mekanizmasını güçlendirmek ve oksidan maddelerin etkisini azaltmak suretiyle, vazospazmı
önleyebileceği hipotezi üzerinden yola çıkılmıştır. Bilgilerimize göre literatürde şimdiye
kadar böyle bir çalışma yapılmadığından çalışmamız bu konuda bir ilktir.
Çalışmamızda grup-1 ile grup-2’nin istatistiksel olarak karşılaştırılmasında, grup-2’de
belirgin olarak damar duvarında kalınlaşma ve damar lümen çapında azalma olduğu saptandı
(p0.05). Damar lümen çapı, grup-2 ile grup-3’te
istatistiksel olarak karşılaştırıldığında, grup-3’te daha geniş bulunurken (p

50
ÖZET
Serebral vazospazm, SAK sonrası gelişen morbitide ve mortalitenin en önde gelen
nedenidir. Serebral vazospazmın etyopatogenezi multifaktoriyeldir. Laboratuvar ve klinik
araştırmalara rağmen vazospazm gelişiminden sorumlu tutulan tüm spazmojen ajanların
hangileri olduğu ve etki mekanizmaları hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu ajanların,
kanın bileşenleri içerisinde bulunduğu bilinmektedir.
Bakır, insan vücudu için bir eser element olup, antioksidanlara karşı önemli bir savunma
mekanizması olan SOD enziminin yapısında bulunmaktadır.
Literatür bilgilerine göre, antioksidan maddelerin, SAK sonrası vazospazm patogenezinde
önemli rol oynadığı bilinmektedir. Bu durumda, SOD enzim aktivitesinin artmış olması, SAK
sonrası serebral vazospazm gelişimine engel olabilir hipotezi üzerine antioksidan maddeler
kullanılarak pek çok çalışma yapılmış ve bir çoğununda olumlu sonuç verdiği bildirilmiştir.
Ancak, yaptığımız literatür taraması neticesinde, SAK sonrası tek başına bakır kullanımının,
serebral vazospazmın gelişimini önlemedeki rolünü araştırmaya yönelik bir çalışmaya
rastlamadık.
Çalışmadaki amacımız, “SAK sonrası erken dönemde tek başına bakır kullanımı, serebral
vazospazm gelişimini önleyebilirmi?” sorusuna yanıt aramaktır.
Çalışmamızda vazospazm modeli olarak Okada ve arkadaşlarının ‘’Rat Femoral Arter
Vazospazm Modeli ‘’ kullanıldı. Ratlar önce üç gruba ayrıldı. Grup I; (n=8 rat) kontrol grubu,
grup II; (n=8 rat) vazospazma grubu, grup III (n=8 rat); vazospazm+bakır grubu. Damar
duvarında kalınlaşma ve lümen çapında azalmanın ortalama değerleri grup-1 ile grup-2
istatistiksel karşılaştırılmasında, grup-2’de belirgin duvar kalınlaşması ve lümen çapında
azalma olduğu bulundu (p

51
Grup-1 ile grup-3’ ün ortalama damar lümen çapı ve damar duvarı kalınlığının istatistiksel
karşılaştırılmasında belirgin bir fark bulunmadı (p>0.05). Bu bulgu periferik vazospazm
gidermek veya önlemek amacıyla verilen bakır sülfatın spazmı çözmede etkili olduğunu
göstermektedir.
Grup-2 ile Grup-3’ün ortalama damar lümen çapının istatistiksel karşılaştırılmasında grup-
2’de belirgin bir küçülme bulundu (p

52
ABSTRACT
Cerebral vasospasm is the leading cause of morbidity and mortality after subarachnoid
hemorrhage. Etiopathogenesis of cerebral vasospasm is multifactorial. Although many clinical
and laboratory studies have been proposed, which one agent is responsible for development of
vasospasm is still undetermined. Many author suggested that the responsible agent must be in
blood.
Copper is an essential element for humans and act as cofactor for Superoxid dismutase
enzyme. Superoxid dismutase is an important factor for defending mechanism against to
antioxidants. Deficiency of Superoxid dismutase enzyme activitiy may cause some diseases.
Antioxidant agents play an important role on developing vasospasm after subarachnoid
hemorrhage. If so, when Superoxid dismutase enzyme activitiy is increased, development of
vasospasm may be prevented. Many studies have been proposed to evaluate this relationship.
We did not find any study to investigate the effect of copper sulfate on development of
vasospasm following subarachnoid hemorrhage.
İn present study, we aimed to find any answer to question such, “if usage of copper sulfate
alone could prevent the development of vasospasm following subarachnoid hemorrhage?”
We used “rat femoral artery vasospasm model” which has been described by Okada. Rats
were divided in to three groups; Group I control group, Group II vasospasm group, group III
vasospasm + copper sulfate group. Significant thickining of vessel wall and significant
decreasing of vessel lumen were determined in group II comparing to group I (p

53
Although lumen diameter of vessel was not different in group I and III, thickness of vessel
wall was significantly higher in group III comparing to group I (p

54
KAYNAKLAR
1. Agustinus S: Roles of nitric oxide and endothelin-1 in delayed cerebral vasospasm
produced by aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Nature Clinical Practice
Cardiovascular Medicine 1: 110-116, 2004
2. Aihara Y, Kasuya H, Onda H: Quantitative analysis of gene expressions related to
inflammation in canine spastic artery after subarachnoid hemorrhage. Stroke. Jan; 32
(1): 212-217, 2001
3. Akdemir H: Subaraknoid kanama. Temel Nöroşirürji, Türk Nöroşirürji Derneği
Yayınları. 1. Baskı, Cilt 1, S:441- 447, Ankara, 2005
4. Akdemir H, Oktem IS, Tucer B . Intraoperative microvascular Doppler sonography
in aneurysm surgery. Minim Invasive Neurosurg. 2006 Oct; 49 (5): 312-316
5. Akkuş İ:Serbest radikaller ve fizyopatolojik etkileri. Mimoza yayınları, Kuzucular
ofset, Konya 1995.
6. Alexander E, Black PM, Liszczak TM : Delayed CSF lavage for arteriographic and
morphological vasospasm after experimental SAH. J Neurosurg. Dec; 63 (6): 949-
958, 1985
7. Allcock JM, Drake CG: Ruptured intracranial aneurysms: the role of arterial spasm
J.Nurosurgery. Jan; 22: 21-29, 1965
8. Allen GS :Cerebral arterial spasm. Clin Neurosurg. 32: 70-78, 1985
9. Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Boone SC: Cerebral arterial spasm-a
controlled trial of nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage. N Engl J
Med. Mar 17; 308 (11): 619-624, 1983
10. Ames BN, Shigenega MK, Hagen TM : 1993. Oxidants, antioxidants, and the
degenerative diseases of aging. Proc Natl Acad Sci U S A. Sep 1; 90 (17): 7915-
7922.
11. Anderson GB, Ashforth R, Steinke DE, Findlay JM: CT angiography for the
detection of cerebral vasospasm in patients with acute subarachnoid hemorrhage
AJNR Am J Neuroradiol. Jun-Jul; 21 (6): 1011-1005, 2000
12. Asada K : 1978. Protein, nucleic acid and enzyme (Tokyo). 23: 200-213.
13. Awad IA, Carter LP, Spetzler RF: Clinical vasospasm after subarachnoid
hemorrhage: response to hypervolemic hemodilution and arterial hypertension.
Stroke Mar-Apr; 18 (2): 365-372, 1987
14. Ballard J, Kreiter KT, Claassen J: Risk factors for continued cigarette use after
subarachnoid hemorrhage. Stroke. Aug; 34 (8): 1859-1863, 2003
15. Barker FG, Heros RC: Clinical aspects of vasospasm. Neurosurg Clin N Am. Apr; 1
(2): 277-288, 1990
16. Barnwell SL, Higashida RT: Transluminal angioplasty of intracerebral vessels for
cerebral arterial spasm: reversal of neurological deficits after delayed treatment.
Neurosurgery. Sep; 25 (3): 424-429, 1989
17. Bast A., Haenen G.R.M.M., Cees J.A.D : Oxidants and antioxidants:State of the art.
The American Journal of Medicine, 91, (Supll 3C), 30, 2-3 1997.
18. Battal A., Baykal Y., Erikçi S : 1995. Serbest radikal temizleyici süperoksit
dismutaz enziminin ve serum, bakır, çinko, selenyum düzeylerinin diabetes
mellitus’un kronik komplikasyonları ile ilişkisi. GATA Bülteni, 37, 218-222.
19. Bederson JB, Levy AL, Ding WH: Acute vasoconstriction after subarachnoid
hemorrhage. Neurosurgery. Feb; 42 (2): 352-360, 1998

55
20. Aladağ .M,Turkoz Y,Sahna E :The attenuation of vasospasm by using a SOD
mimetic after experimental subarachnoidal haemorrhage in rats Acta Neurochir
(2003)145:673-677
21. Charpentier C, Audibert G, Guillemin F: Multivariate analysis of predictors of
cerebral vasospasm occurrence after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke.
Jul; 30 (7): 1402-1408 1999
22. Cheeseman KH., Slater TF : An introduction to free radical biochemistry. Br Med
Bull. Jul; 49 (3): 481-493 1993.
23. Chehrazi BB, Gigi S, Joy RM: Prostaglandins and vasoactive amines in cerebral
vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. Feb; 20 (2): 217-
224, 1989.
24. Christopher K, Michael S: Prediction of pharmacokinetic Drug/Drug interactions
from in vitro data: İnteractions of the nonsteroidal anti-inflammatory drug
lornoxicam with oral anticoagulants. Drug Metab.Dispos Feb; 28 (2): 161-168, 2000
25. Chyatte D, Fode NC, Nichols DA: Preliminary report: effects of high dose
methylprednisolone on delayed cerebral ischemia in patients at high risk for
vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. Aug; 21 (2):
157-160 , 1987
26. Chyatte D, Sundt TM Jr : Response of chronic experimental cerebral vasospasm to
methylprednisolone and dexamethasone. J Neurosurg. May; 60 (5): 923-926, 1984
27. Clouston JE, Numaguchi Y, Zoarski GH : Intraarterial papaverine infusion for
cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage. AJNR Am J Neuroradiol. Jan;
16 (1): 27-38 , 1995.
28. Bray TM: Free Radical Biology (1) 25-29 1990.
29. Conway JE, Tamargo RJ: Cocaine use is an independent risk factor for cerebral
vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. Oct; 32 (10): 2338-
2343 , 2001.
30. Cook NS: The pharmacology of potassium channels and their therapeutic potential.
Trends Pharmacol Sci. Jan; 9 (1): 21-28 , 1988.
31. Cross CE., Halliwell, B., Borish ET : Oxygen radicals and human disease. Ann
Intern Med. Oct; 107 (4): 526-545 1987.
32. Çakır M. : Aspirin ve vitamin E (α-Tokoferol)’nin farelerde (Mus musculus)
karaciğer total süperoksit dismutaz ve katalaz aktivitelerine etkileri. Ondokuz Mayıs
Üni. Biyoloji Anabilim Dalı, Yüksek Lisans Tezi, Samsun, 50-51 1997 .
33. Akdemir H, Kulaksızoğlu E, Tucer B : Magnesium Sulfate Therapy for Cerebral
Vasospasm After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Neurosurgery
Quarterly:19: 35-39, 2009.
34. Dora E, Feher E, Farago M: Mechanism of hemoglobininduced spasm in the isolated
middle cerebral artery of the cat. Adv Exp Med Biol. 248: 533-542, 1989.
35. Dorsch NW: Cerebral arterial spasm--a clinical review. Br J Neurosurg. 9 (3): 403-
412, 1995.
36. Ecker A, Riemenschneider PA: Arteriographic demonstration of spasm of the
intracranial arteries, with special reference to saccular arterial aneurysms. J
Neurosurg. Nov; 8 (6): 660-667, 1951.
37. Edwards DH, Byrne JV, Griffith TM: The effect of chronic subarachnoid
hemorrhage on basal endothelium-derived relaxing factor activity in intrathecal
cerebral arteries. J Neurosurg. May; 76 (5): 830-837, 1992.
38. Egemen N, Birler K, Avman N: Experimental cerebral vasospasm: resolution by
iloprost. Acta Neurochir (Wien). 95 (3-4): 131-135, 1988.

56
39. Egemen N, Turker RK, Sandlidilek, Zorlutuna A, Bilgic S, Baskaya M, Unlu A,
Caglar S, Spetzler RF, McCormick JM :The effect of intrathecal sodium
nitroprusside on severe chronic vasospasm. Neurol Res. Oct; 15 (5): 310-315, 1993.
40. Eiichi Tani: Molecular Mechanisms Involved in Development of Cerebral
Vasospasm. Neurosurgical Focus 12 (3), 2002.
41. Fassbender K, Hodapp B, Rossol S: Inflammatory cytokines in subarachnoid
haemorrhage: association with abnormal blood flow velocities in basal cerebral
arteries. J Neurol Neurosurg Psychiatry. Apr; 70 (4): 534-537, 2001.
42. Matthew J.M, Para A,Sheng H : Attenuation of Cerebral Vasospasm after
Subarachnoid Hemorrhage in Mice Overexpressing Extracelluler Superoxide
Dismutase Stroke :33:2317 2002.
43. Fırat MM, Gelebek V, Orer HS: Selective intraarterial nimodipine treatment in an
experimental subarachnoid hemorrhage model. AJNR Am J Neuroradiol. Jun-Jul; 26
(6): 1357-1362, 2005.
44. Fisher CM, Kistler JP, Davis JM: Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid
hemorrhage visualized by computerized tomographic scanning. Neurosurgery. Jan; 6
(1): 1-9, 1980.
45. Nagata K,Town T,Matsui T: İntracisternal increase of superoxide anion production
in a canine subarachnoid hemorrhage model. Stroke 32:636-642 1999.
46. Frei, B: Reactive oxgen species and antioxidant vitamins: Mechanisms of
Action.,The American Journal of Medicine, (Suppl 3A), 26, 5-12 1994.
47. Fridowich I. : Superoxide dismutases. Annu Rev Biochem, 44: 147-159. 1975 .
48. Frijinc CJ, Kappelle LJ: Inflammatory cell adhesion molecules in ischemic
cerebrovascular disease. Stroke. Aug; 33 (8): 2115-2122, 2002.
49. Fujii Y, Takahashi A, Yoshimoto T: Percutaneous transluminal angioplasty in a
canine model of cerebral vasospasm: angiographic, histologic, and pharmacologic
evaluation. Surg Neurol. Aug; 44 (2): 163-170, 1995.
50. Gabikian P, Clatterbuck RE, Eberhart CG. Tamargo RJ: Prevention of experimental
cerebral vasospasm by intracranial delivery of a nitric oxide donor from a
controlled-release polymer: toxicity and efficacy studies in rabbits and rats. Stroke.
Nov; 33 (11): 2681-2686, 2002.
51. Melon E : Pathophysiology and principles of treatment of vasospasm J Neuroradiol
26:30-35 1999.
52. G.J.E. Rinkel, V.L. Feigin A. Algra, W.M: Calcium Antagonists in Aneurysmal
Subarachnoid Hemorrhage. Stroke, 36: 1816-1818, 2005.
53. Goddard AJ, Raju PP, Gholkar A: Does the method of treatment of acutely ruptured
intracranial aneurysms influence the incidence and duration of cerebral vasospasm
and clinical outcome? J Neurol Neurosurg Psychiatry. Jun; 75 (6): 868-872, 2004.
54. Graf CJ, Nibbelink DW: Cooperative study of intracranial aneurysms and
subarachnoid hemorrhage. Report on a randomized treatment study. 3. Intracranial
surgery. Stroke, Jul-Aug; 5 (4): 557-601, 1974.
55. Greenberg MS: Handbook of Neurosurgery, Third edition, Lakeland. Florida,
Greenberg Graphics Inc. pp. 711-752, 1994.
56. Gules I, Satoh M, Clower BR: Comparison of three rat models of cerebral
vasospasm. Am J Physiol Heart Circ Physiol Dec; 283 (6): H2551-2559, 2002.
57. Hakan T, Berkman MZ, Ersoy T, Karataş I, San T, Arbak S.Anti-inflammatory
effect of meloxicam on experimental vasospasm in the rat femoral artery. J Clin
Neurosci. 15(1):55-9. 2008

57
58. Haley EC Jr, Kassell NF, Torner JC: The International Cooperative Study on the
Timing of Aneurysm Surgery. The North American experience. Stroke. Feb; 23 (2):
205-214, 1992.
59. Haley EC Jr, Kassell NF, Torner JC: A randomized controlled trial of high-dose
intravenous nicardipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A report of the
Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg. Apr; 78 (4): 537-547, 1993.
60. Haley EC Jr, Kassell NF, Torner JC: A randomized trial of nicardipine in
subarachnoid hemorrhage: angiographic and transcranial Doppler ultrasound results.
A report of the Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg. Apr; 78 (4): 548- 553,
1993.
61. Halliwell B: Free radicals and metal ions in health and disease. Proc Nutr Soc. Feb;
46 (1): 13-26. 1987 .
62. Halliwell B., Gutteridge JM: The antioxidants of human extracellular fluids. Arch
Biochem Biophys. Jul; 280 (1): 1-8. 1990.
63. Handa Y, Kabuto M, Kobayashi H: The correlation between immunological reaction
in the arterial wall and the time course of the development of cerebral vasospasm in
a primate model. Neurosurgery. Apr; 28 (4): 542-549, 1991.
64. Handa Y, Weir BK, Nosko M: The effect of timing of clot removal on chronic
vasospasm in a primate model. J Neurosurg. Oct; 67 (4): 558-564, 1987.
65. Harrod CG, Bendok BR, Batjer HH: Prediction of cerebral vasospasm in patients
presenting with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a review. Neurosurgery. Apr;
56 (4): 633-654, 2005.
66. Hop JW, Rinkel GJ, Algra A: Initial loss of consciousness and risk of delayed
cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. Nov; 30 (11):
2268-2271, 1999.
67. Ito, N., Hirose, M : Antioxidants--carcinogenic and chemopreventive properties.
Adv Cancer Res, 53: 247-302. 1989.
68. J.Max Findlay: Cerebral Vasospasm. Ed: H.Richard Winn,MD, Youmans
Neurological Surgery, volume 2, pp: 1839-1867, Fifth Edition, Saunders,
Philadelphia, 2004.
69. Julia A. Balfour, Andrew Fitton, Lee B. Barradell: Lornoxicam A Review of its
Pharmacology and therapeutic Potential in the Management of Painful and
İnflammatory Conditions. Drugs, April; 51 (4): 639-657, 1996.
70. Kassell NF, Torner JC, Haley EC Jr:The International Cooperative Study on the
Timing of Aneurysm Surgery. Part 1: Overall management results. J Neurosurg. Jul;
73 (1): 18-36, 1990.
71. Kassell NF, Torner JC, Jane JA:The International Cooperative Study on the Timing
of Aneurysm Surgery. Part 2: Surgical results. J Neurosurg. Jul; 73 (1): 37-47, 1990.
72. Kassel NF, Perles SJ, Durward QJ: Treatment of ischemic deficits from vasospasm
with intravascular volume expansion and induced arterial hypertension.
Neurosurgery 11: 337-343, 1982.
73. Kassell NF, Sasaki T, Colohan AR:Cerebral vasospasm following aneurysmal
subarachnoid hemorrhage. Stroke. Jul-Aug; 16 (4): 562-72, 1985.
74. Kılıç K, Tümer B, Keser N: Transkranial Dopler ve Nöroşirürjide Klinik
Uygulamaları, Türk Nöroşirürji Dergisi 3: 67-79, 1993.
75. Kırış T, Sencer A: Subaraknoid Kanamanın Komplikasyonları. Ed: Aksoy K, Temel
Nöroşirürji. Cilt 1, s:448-456, Türk Nöroşirürji Derneği Yayınları, Ankara, 2005.
76. Kurtsoy A, Tucer B, Menkü A, Basaslan K, Kemal Koc R, Akdemir H. Surgical
treatment of distal anterior cerebral artery aneurysms with horizontal head position.
Minim Invasive Neurosurg. ; 48 (5): 264-267 2005 Oct.

58
77. Kurtsoy A, Canbay S, Oktem IS, Akdemir H, Koç RK, Menkü A, Tucer B.Effect of
EGb-761 on vasospasm in experimental subarachnoid hemorrhage.Res Exp Med
(Berl). ; 199 (4): 207-15. 2000 Feb.
78. Levy ML, Giannotta SL: Cardiac performance indices during hypervolemic therapy
for cerebral vasospasm. J Neurosurg. Jul; 75 (1): 27-31, 1991.
79. Lin CL, Dumont AS, Calisaneller T: Monoclonal antibody against E selectin
attenuates subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm. Surg Neurol. Sep;
64 (3): 201-5, 2005.
80. Mascia L, Fedorko L, Stewart DJ: Temporal relationship between endothelin-1
concentrations and cerebral vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid
hemorrhage. Stroke. May; 32 (5): 1185-90, 2001.
81. Mayberg MR, Okada T, Bark DH: Morphologic changes in cerebral arteries after
subarachnoid hemorrhage. Neurosurg Clin N Am. Apr; 1 (2): 417-32, 1990.
82. Mayberg MR, Houser OW, Sundt TM Jr: Ultrastructural changes in feline arterial
endothelium following subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. Jan; 48 (1): 49-57,
1978.
83. Maxwell SR., Prospects for the use of antioxidant therapies. Drugs. Mar; 49 (3):
345-361. 1995.
84. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A: Simvastatin increases endothelial nitric oxide
synthase and ameliorates cerebral vasospasm resulting from subarachnoid
hemorrhage. Stroke. Dec; 33 (12): 2950-2956, 2002.
85. McGirt MJ, Mavropoulos JC, McGirt LY: Leukocytosis as an independent risk
factor for cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J
Neurosurg. Jun; 98 (6): 1222-1226, 2003.
86. Mizukami M, Kawase T, Usami T: Prevention of vasospasm by early operation with
removal of subarachnoid blood. Neurosurgery. Mar; 10 (3): 301- 307,1982.
87. Motoyoshi Satoh, Isao Date, Masaaki Nakajima: Inhibition of Poly(ADP-Ribose)
Polymerase Attenuates Cerebral Vasospasm After Subarachnoid Hemorrhage in
Rabbits. Stroke, Jan; 32: 225 – 231, 2001.
88. Muizelaar JP, Becker DP:Induced hypertension for the treatment of cerebral
ischemia after subarachnoid hemorrhage. Direct effect on cerebral blood flow. Surg
Neurol. Apr; 25 (4): 317-325, 1986.
89. Mungan G : Kan bankalarında CPDA-1 (Citrate Phosphate Dextrose Adenine) ile
saklanan kanlarda allopürinolün lipid peroksidasyonu ve biyokimyasal parametrelere
etkisinin incelenmesi. Ankara Hastanesi Biyokimya ve Klinik Biyokimya. Uzm.
Tezi, 67s, 1996.
90. Murayama Y, Song JK, Uda K: Combined endovascular treatment for both
intracranial aneyrysm and symptomatic vasospasm. AJNR Am J Neuroradiol. Jan;
24 (1): 133-139, 2003.
91. Nagao T, Sadoshima S, Kamouchi M: Cromakalim dilates rat cerebral arteries in
vitro. Stroke. Feb; 22 (2): 221-224, 1991
92. Nakagomi T, Kassell NF, Sasaki T: Effect of subarachnoid hemorrhage on
endothelium-dependent vasodilation. J Neurosurg. Jun; 66 (6): 915-923, 1987.
93. Nakajima M, Date I, Takahashi K: Effects of aging on cerebral vasospasm after
subarachnoid hemorrhage in rabbits. Stroke. Mar;32(3):620-628, 2001.
94. Navarro-Alarcon M., Lopez-Martinez M. C. Essentiality of selenium in the human
body: relationship with different diseases. Sci Total Environ., 249: 347-371 2000.
95. Newell DW, Eskridge JM, Mayberg MR: Angioplasty for the treatment of
symptomatic vasospasm following subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. Nov; 71
(5 Pt 1): 654-660, 1989.

59
96. Newell DW, Winn HR: Transcranial Doppler in cerebral vasospasm. Neurosurg Clin
N Am. Apr; 1 (2): 319-328, 1990.
97. Nomura H, Hirashima Y, Endo S: Anticardiolipin antibody aggravates cerebral
vasospasm after subarachnoid hemorrhage in rabbits. Stroke. May; 29 (5): 1014-8,
1998.
98. Nosko M, Weir BK, Lunt A: Effect of clot removal at 24 hours on chronic
vasospasm after SAH in the primate model. J Neurosurg. Mar; 66 (3): 416-22, 1987.
99. Okada T, Harada T, Bark DH: A rat femoral artery model for vasospasm
Neurosurgery. Sep; 27 (3): 349-56, 1990.
100. Oshiro EM, Hoffman PA, Dietsch GN : Inhibition of experimental vasospasm with
anti-intercellular adhesion molecule-1 monoclonal antibody in rats. Stroke. Oct; 28
(10): 2031-7, 1997.
101. Faraci F,Didion S :Vascular Protection,Superoxide Dismutase ısoforms in the Vessel
Wall Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol, 24(8):1367-1373 ,2004.
102. Peterson JW, Kwun BD, Hackett JD: The role of inflammation in experimental
cerebral vasospasm. J Neurosurg. May; 72 (5): 767-774, 1990.
103. Petruk KC, West M, Mohr G: Nimodipine treatment in poor-grade aneurysm
patients. Results of a multicenter double-blind placebo-controlled trial. J.Neurosurg.
Apr; 68 (4): 505-517, 1988.
104. Pickard JD, Murray GD, Illingworth R: Effect of oral nimodipine on cerebral
infarction and outcome after subarachnoid haemorrhage: British aneurysm
nimodipine trial. BMJ. Mar 11; 298 (6674): 636-642,1989.
105. Rhoton AL, Jackson FE, Gleave J: Congenital and traumatic intracranial aneurysms.
Clin Symp. 29 (4): 1-40, 1977.
106. Roganovic Z, Pavlicevic G, Tadic R: Risk factors for the onset of vasospasm and
rebleeding after spontaneous subarachnoid hemorrhage Vojnosanit Pregl. Jan-Feb;
58 (1): 17-23, 2001.
107. Roux S, Loffler BM, Gray GA: The role of endothelin in experimental cerebral
vasospasm. Neurosurgery. Jul; 37 (1): 78-85, 1995.
108. Sarıoğlu AÇ: Subaraknoid Kanama. Cem ofset, İstanbul, 1997.
109. Sano K, Asano T, Tanishama T: Lipid peroxidation as a cause of cerebral
vasospasm. Neurol Res 2; 252-272, 1980.
110. Sasaki T, Asano T, Sano K: Cerebral vasospasm and free radical reactions Neurol
Med Chir (Tokyo). Feb; 20 (2): 145-153, 1980.
111. Seifert V: Intrathecal fibrinolysis using recombinant tissue plasminogen activator
(rTPA) for prevention of cerebral vasospasm and delayed ischaemic deficits after
aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Experimental and clinical data. Neurol Res.
Feb; 16 (1): 54-58, 1994.
112. Seifert V, Stolke D, Kunz U: Influence of blood volume on cerebrospinal fluid
levels of arachidonic acid metabolites after subarachnoid hemorrhage: experimental
study on the pathogenesis of cerebral vasospasm. Neurosurgery. Sep; 23 (3): 313-
321, 1988.
113. Singhal AB, Topcuoglu MA, Dorer DJ. SSRI and statin use increases the risk for
vasospasm after subarachnoid hemorrhage.Neurology. Mar 22; 64 (6): 1008-1013,
2005.
114. Taneda M: Effect of early operation for ruptured aneurysms on prevention of
delayed ischemic symptoms. J Neurosurg. Nov; 57 (5): 622-628, 1982.
115. Thai QA, Oshiro EM, Tamargo RJ: Inhibition of experimental vasospasm in rats
with the periadventitial administration of ibuprofen using controlled-release
polymers. Stroke. Jan; 30 (1): 140-147, 1999.

60
116. Thomas JE, Nemirovsky A, Zelman V, Giannotta SL: Rapid reversal of endothelin-
1-induced cerebral vasoconstriction by intrathecal administration of nitric oxide
donors. Neurosurgery. Jun; 40 (6): 1245-1249, 1997.
117. Timothy Ingall MD, Kjell Asplund MD, Markku Mahönen MD: Multinational
Comparison of Subarachnoid Hemorrhage Epidemiology in the who Monica Stroke
Study .Stroke. 31: 1054, 2000.
118. Ünal D: Serbest radikaller. Sendrom, Mart: 68-80 1999.
119. Katusic Z:Superoxide anion and endothelial regulation of arterial tone .Free Radic
Biol Med.,20:443-448 (CrossRef Medline) 1996.
120. Voldby B: Pathophysiology of subarachnoid haemorrhage. Experimental and
clinical data. Acta Neurochir Suppl (Wien). 45: 1-6, 1988.
121. Watanabe Y, Chu Y, Andresen JJ, Nakane H, Faraci FM, Heistad DD: Gene transfer
of extracellular superoxide dismutase reduces cerebral vasospasm after subarachnoid
hemorrhage. Stroke. Feb; 34 (2): 434-440, 2003.
122. Yanamoto H, Kikuchi H, Okamoto S: Preventive effect of synthetic serine protease
inhibitor, FUT-175, on cerebral vasospasm in rabbits. Neurosurgery. Mar; 30 (3):
351-356, 1992.
123. Yanbeyi S: Aspirin ve antioksidant buthylated hydroxyanisole’ün tavşanlarda
eritrosit total katalaz, süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz aktiviteleri
üzerine etkileri. Ondokuz Mayıs Üni. Biyoloji Anabilim Dalı, Doktora Tezi,
Samsun, 88s 1999.
124. Yatsushige H, Yamaguchi M, Zhou C: Role of c-Jun N terminal kinase in cerebral
vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage. Stroke. Jul; 36 (7): 1538-
1543, 2005.
125. Tariq Z,Faruqi : Effects of Copper Chloride Toxicity on Corpus Striatum of Rat
Brain –A Histological Study J Anat .Soc.India 51(1) 55-56 2002 .
126. Zhang Z, Nagata I, Kikuchi H: Broad-spectrum and selective serine protease
inhibitors prevent expression of platelet-derived growth factor-BB and cerebral
vasospasm after subarachnoid hemorrhage: vasospasm caused by cisternal injection
of recombinant plateletderived growth factor-BB. Stroke. Jul; 32 (7): 1665-1672,
2001.
127. Zhou C, Yamaguchi M, Colohan AR.: Role of p53 and apoptosis in cerebral
vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow
Metab. May; 25 (5): 572-582, 2005.
128. Takanobu K,Hiroshi H,Hideo O,Katsuhiko T: Progressive severe anemia due to
copper deficiency five years after subarachnoid hemorrhage ,Journal of Clinical
Neuroscience ,12(2):205-206 2005.
129. Blumenthoi S,et al: İnhibition of Na-f-Glucose cotransport in Kidney corticel cells
by cadmium and copper ,protection by zinc,Tox .and App,Pharm.:177-187 ,2000.
130. Asi T : Tablolarla Biyokimya ,cilt I,İstanbul 282 s 1994.
131. Baysal A: Beslenme ,9.Baskı ,Ankara ,s:131-132 2002.
132. Fuhrman M,Hermann V,Masidonski P: ,Pancytopenia after removel of copper from
total parenteral nutrition ,JPEN J Parenter Enteral Nutr ,24:361-366 2000.
133. Grace N.D, Lee J: Effect of Co,Cu,Fe,Mn,Mo,Sc and Zn supplementanion on the
elemental content of soft tissues and bone in shep grazing ryegrass a white clover
pasture,New Zeland J.Agr Res .33:635-647 1990.
134. Ossola JO,Groppa MD,Tomaro ML: Relationship betwenn oxidative stres and heme
oxygenase induction by copper sulfate .Arc Biochem Biophys .:332-337 1997.
135. Zhang SS, Noordin MM, Rahman SO,Haron J:Effects of copper overload on hepatic
lipid peroxidation and defence in rats .Vet Hum Toxicol :42:261-264 2000.

61
136. Sansinanea AS,Cerone SI,Streitenberger ,SA.,Garcia C,Auza N:Oxidative effect of
hepatic copper overload Acta Physiol Pharmacol Ther .Lationoam :25-35 1998.
137. Toplan S,Özçelik D,Akyolcu C :Sıçanlarda Deneysel Bakır uygulamasının oksidan
ve antioksidan sistemler üzerine etkileri Cerrahpaşa J Med :34:185-187 2003.
138. T.E Çosan,E.Yayla,Kaynak Z: Trace minerals in experimental subarachnoid
haemorrhage:zinc,copper and manganese levels in rat brain tissue ,blood and urine
Acta Neurochir(Wien) 148:443-448 2006.
139. Günaldı Ö: Selenyumun Vazospastik rat femoral arteri üzerine etkisinin
morfometrik analizi Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi Nöroşirurji Tezi
2009 İstanbul.
140. Çöllüoğlu B: Çinko klorürün Vazospastik rat femoral arteri üzerine etkisinin
morfometrik analizi Bakırköy Ruh ve Sinir hastalıkları Hastanesi Nöroşirurji Tezi
2009 İstanbul.
141. Chattopadhyay A, Sarkar M,Biswas N : Dose-dependent effect of copper on male
reproductive function in inmature rats Kathmandu Univ Med J :3(4) :392-400 2005
Oct-Dec.