AĞRI VE AĞRI MEKANİZMALARINA GÜNCEL BAKIŞ Osman Nuri ...

ADÜ Týp Fakültesi Dergisi2002; 3(2) : 37 - 48
Derleme
AÐRI VE AÐRI MEKANÝZMALARINA GÜNCEL BAKIÞ
Osman Nuri AYDIN 1
ÖZET
Kimyasal, mekanik veya termal uyarýlar doku yaralanmasýna yol açarak veya damarsal bütünlüðü bozarak
aðrýnýn subjektif etkilerine ilaveten otonomik (kalp hýzý veya kan basýncýnda deðiþiklik) veya hormonal (adrenal
ve hipofizer sekresyonlar) yanýtlara neden olur.Aðrý fizyopatolojisini ve aðrý yolaklarýný bilmek, aðrý tedavisinde
bize yardýmcý olur. Son yýllarda aðrýda rol oynayan fizyolojik ve kimyasal mekanizmalarýn daha iyi
anlaþýlmasýyla aðrý tedavisinde çok önemli geliþmeler saðlanmýþtýr. Bu yazýda aðrý ile ilgili tanýmlamalar,
sýnýflamalar ve aðrýda rol oynayan fizyolojik ve kimyasal mekanizmalar konusundaki güncel bilgiler gözden
geçirilmiþtir.
Anahtar kelimeler: Aðrý yollarý, aðrý algýlanmasý, serebral korteks, nosisepsiyon, nörotransmitter
Current Inspect To Pain And Pain Mechanism
SUMMARY
Chemical, mechanical, or thermal stimuli lead to autonomic (changes in heart rate or blood pressure) or hormonal
(adrenal and pituitary secretion) responses well as causing subjective sensation of pain by tissue destruction and
disruption of vasculature integrity.Abetter understanding of pain physiopathology and pain pathways helps us in
treatment of pain. Recent advances in our understanding of the chemical and physiologic pain mechanisms have
provided us with important developments in pain therapy. In this article, current information about the definition
and classification of pain and its chemical and physiologic mechanisms are reviewed.
Key words: Pain pathways, pain perception, cerebral cortex, nociception, neurotransmitters
Uluslararasý aðrý araþtýrmalarý derneði
(International Association for the Study of
Pain=IASP) aðrýyý, vücudun herhangi bir
yerinden baþlayan, organik bir nedene baðlý olan
veya olmayan, kiþinin geçmiþteki deneyimleri ile
ilgili, sensoryal, emosyonel, hoþ olmayan bir
duygu olarak tarif etmiþtir. Aðrýnýn, doku
hasarýnýn bilinçsiz olarak farkýna varýlmasý
1,2
þeklinde de tanýmlanabileceði bildirilmiþtir.
Merskey, aðrýyý; gerçekte mevcut olan veya
potansiyel doku hasarý ile birlikte bulunan, hoþ
olmayan duyusal ve emosyonel tecrübe olarak
3
tanýmlamýþtýr. Esener'e göre aðrý; herhangi bir
dokuda hasar oluþtuðunda ortaya çýkan,
kompleks ve nahoþ bir algýlama olup, hastayý
4
doktora getiren en önemli nedendir. Ertekin ise
aðrýyý, bedenin bir köþesinden köken alan, hoþ
olmayan, kiþiyi panik ve kaçýþ davranýþýna
5
yönelten algýlamadýr diye tariflemiþtir.
Aðrý çeþitli þekillerde sýnýflanabilir;
IASP Taksonomi Alt Komitesi; aðrýyý beþ
eksenli taksonomi þeklinde, eksen bazýnda
6
tanýmlamýþtýr. Bu tanýmlamaya göre; 1. eksen
aðrýnýn yer aldýðý vücut bölgesi ile ilgilidir. Ýkinci
eksen aðrýnýn etkilediði sistemleri, 3. eksen
oluþum süresini ele alýr. Dördüncü eksen,
hastanýn ifadesine göre aðrýnýn þiddeti ve
baþladýðýndan bu yana geçen süreyi, 5. eksen ise
aðrýnýn etyolojisini belirtir.
6
Raj , aðrýyý 4 ana baþlýk altýnda tanýmlamýþtýr:
1. Nörofizyolojik mekanizma: a.Nosiseptif, b.
Somatik, c. Visseral,
d. Nöropatik (nonnosiseptif), e. Psikojenik
2. Süreye baðlý: a.Akut, b. Kronik
3. Etiyolojik: a. Kanser aðrýsý, b. Postherpetik
nevralji, c. Orak hücre anemisine baðlý aðrý,
d.Artrit aðrýsý
4. Bölgesel aðrý: a. Baþ aðrýsý, b. Yüz aðrýsý, c.
Bel aðrýsý, d. Pelvik aðrý.
Aðrý tanýmýnda sýk kullanýlan bir baþka
sýnýflandýrmada, baþlama süresi, mekanizmasý ve
2,4,7-11
kaynaklandýðý bölge dikkate alýnmaktadýr.
I. Aðrýnýn baþlama süresine göre
sýnýflama
1. Akut aðrý: Daima nosiseptif nitelikte
olup, vücuda zarar veren bir olayýn varlýðýný
gösterir. Neden olan lezyon ile aðrý arasýnda yer,
þiddet ve zaman bakýmýndan yakýn iliþki vardýr.
Nedenleri arasýnda, travma, enfeksiyon, doku
hipoksisi ve enflamasyon sayýlabilir. Postoperatif
akut aðrý en iyi örnektir. Akut aðrý, üzerinden 3-6
ay süre geçtiðinde kronik aðrý özellikleri gösterir.
2. Kronik aðrý: Çoðu kez nosiseptif
nitelikte olup uyarýcý iþlevi geçtikten sonra,
kiþinin hayat kalitesini deðiþtiren, kiþileri
anormal davranýþlara yönelten, psikolojik
etkenlerin rol oynadýðý kompleks bir tablodur.
1
Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Anestezyoloji ve Reanimasyon AD. AYDIN
37

Aðrý ve aðrý mekanizmalarýna...
Akut aðrýdaki kadar otonomik cevaplar yoktur.
Sempatik tonus artýþý, nöroendokrin fonksiyonda
artýþ belirgindir.
II: Mekanizmalarýna göre aðrý
sýnýflamasý
1. Nosiseptif aðrý: Daha sonra etraflýca
incelenecektir.
2. Nöropatik aðrý: Nonnosiseptif aðrý için
en yaygýn kabul gören terimdir. Nosiseptif
aðrýdan en belirgin farký, sürekli bir nosiseptif
6
uyarýnýn bulunmamasýdýr. Santral veya periferik
yaralanmaya sekonder yapýsal veya fonksiyonel
sinir sistemi adaptasyonlarýnýn neden olduðu
aðrýdýr. Önceleri psikojenik olarak
deðerlendirilen aðrý, son zamanlarda daha iyi
tanýmlanmýþ ve santral orijinli nöropatik aðrý
olduðu anlaþýlmýþtýr. IASP santral aðrýyý,
“santral sinir sisteminde fonksiyon bozukluðu
veya primer lezyonun baþlattýðý veya neden
11
olduðu aðrý” olarak tanýmlamýþtýr. Spinal kord
yaralanmasý, multipl sklerozis, epilepsi ve inme
gibi yapýsal deðiþikliklere baðlý aðrýlar örnektir.
Nöropatik ve nörojenik aðrý karýþtýrýlmamalýdýr.
Nörojenik aðrý, herhangi bir nöropati oluþturma
þartý aranmaksýzýn periferal sinir yaralanmasý ile
ortaya çýkan aðrýdýr. Nöropatik aðrý metabolik
hastalýklar sonucu ortaya çýkan aðrýyý da
tanýmlamak için kullanýlýr. Aðrý spontan olarak
ortaya çýkabilir. Aðrý eþiði düþtüðü için normalde
aðrýsýz olan uyarý aðrý yapabilir (allodini).
Uyarýya yanýt hem sürekli hem de amplitüd
bakýmýndan abartýlý olabilir (hiperaljezi).
Nöropatik aðrý opioid ilaçlara ve nörolitik
iþlemlere nosiseptif aðrýdan daha az yanýt verir.
Sinir kompresyonuna veya inflemasyonuna baðlý
mononöropati, þimþek çakar gibi nevraljiler,
diyabetik polinöropatiler ve deafferantasyon
2,6
aðrýsý nöropatik aðrý çeþitleridir.
3. Deafferantasyon aðrýsý: Periferik ve
santral sinir sistemi yaralanmalarý sonucunda
somatosensoryal uyaran iletiminin merkezi sinir
sistemine gidiþinin kesilmesi ile ortaya çýkar.
Talamik aðrýlar, fantom aðrýlarý örnektir.
4. Reaktif aðrý: Motor ya da sempatik
afferentlerin refleks aktivasyonuyla
nosiseptörlerin uyarýlmasý sonucu oluþan
miyofasyal aðrý örnektir.
5. Psikosomatik aðrý ( Psikojenik aðrý):
Anksiyete ve depresyon gibi psikolojik
sorunlarda doku hasarý varmýþ gibi algýlama
olmaktadýr.
38
III: Kaynaklandýðý bölgeye göre aðrý
sýnýflamasý
1. Somatik aðrý: Somatik sinirlerden
kaynaklanan, ani baþlayan, keskin, iyi lokalize
edilen aðrýdýr.
2. Viseral aðrý: Ýç organlardan kalkan aðrýlý
uyaranlar, otonom sisteme ait afferent yollarla
taþýnýrlar. Kolon, rektum ve mesaneden kalkan
uyarýlar sakral parasempatik sinirlerle m.
spinalise taþýnýr. Farenks, trakea ve ösefagusun
üst kýsmýndan kalkan uyarýlar, glossofaringeus ve
vagus sinirleri ile, geri kalan bütün organlardan
kalkan uyarýlar sempatik sinirlerle m. spinalise
taþýnýrlar. Kimyasal irritanlar, organlarýn ani
gerilmesi, aþýrý kasýlmalar ve kan akýmýnýn
azalmasý nedenler arasýnda sayýlabilir. Viseral
aðrý yaygýn, lokalizasyonu güç, yansýyan tipte
olabilir. Kan basýncý ve nabýz sayýsýnda deðiþme,
kas rijiditesi ve hiperestezi ile birliktedir.
3. Sempatik aðrý: Sempatik sinir
sisteminin aktivasyonu ile ortaya çýkan damarsal
kökenli aðrýlar, CRPS (kompleks rejyonal aðrý
sendromu) ve kozaljiler örnektir.
4. Periferal aðrý: Kaslar, tendonlar veya
bizzat periferik sinirlerin kendinden köken
alabilir.
Bir baþka sýnýflandýrma da normal
fonksiyon gösteren sinirler ile patoloji sonrasý
fonksiyonlarý deðiþen sinirler arasýndaki farka
2,4
göredir;
Derin aðrý: Eklem, tendon, kas ve fasyadan
kalkan uyarýlar, cilttekine benzer olarak ince
liflerle taþýnýr ve ayný yollarla iletilir. Genellikle
künt ve zonklayýcý tiptedir. Ýyi lokalize edilemez
ve yayýlma eðilimindedir. Derin aðrý, liflerin
sonlarýnýn kimyasal maddelerle uyarýlmasý, kas
liflerinin gerilmesi gibi mekanik etkiler sonrasý
görülür.
Yüzeyel aðrý: Deri ve mukozadan köken
alan aðrýdýr.
Yansýyan aðrý: Bazý organ ve derin
dokulardan kaynaklanan aðrýlar, uyarý yerinden
farklý bir yerde duyulabilir. Kardiyak aðrýnýn sol
kola, diyagrafmatik aðrýnýn sol omuza yansýmasý
gibi. Birçok dermal ve viseral afferent lifin, aðrý
yolu üzerinde ayný ikinci nöron üzerine
konverjansý ile açýklanmaktadýr.
Tetik noktalarý (Trigger alanlar,
Miyaljezik noktalar): Cilt, kas ve bað
dokusunda küçük, yuvarlak, hipersensitif
alanlardýr. Yansýyan aðrý ile yakýndan ilgilidir. En
sýk olarak miyofasyal yapýlarda görülürler. Akut
yaralanmalarda yaralanma bölgesi dýþýnda da
oluþmaktadýr. Bu noktalar basýnç, iðneleme,

Aydýn
hareket, gerilme, aþýrý sýcak veya soðukla aktive
olur. Kas-iskelet sistemindeki bir çok tetik
noktasýnýn yerleþimi, klasik akupunktur
noktalarýna uymaktadýr. Tedavide, noktanýn
belirlenmesi ve lokal anestezik ile bloke edilmesi
etkili olmaktadýr.
Aðrý tanýmlanmasýnda kullanýlan tanýmlar;
2,4,10
Allodini: Aðrý olmamasý gereken
dokunmayý, aðrý olarak algýlama
Analjezi: Aðrý duyusunun olmamasý
Anestezi: Aðrý da dahil bütün hislerin kaybý
Anestezi dolorosa: Duyu kaybý olan
bölgede aðrý
Dizestezi: Uyarý ile veya uyarýsýz olarak
nahoþ ve anormal duyu
Hipoaljezi: Aðrýlý uyaranlara azalmýþ
reaksiyon
Hiperestezi: Aðrýlý uyaranlara artmýþ
reaksiyon, sensoryal liflerin aþýrý duyarlýlýðý
Hiperpati: Hiperestezi, allodini,
hiperaljezi+artmýþ reaksiyon+uyarý kesildikten
sonra da duyunun devamý
Hipoestezi: Azalmýþ cilt duyarlýlýðý (hafif
dokunma, basý ve ýsýya karþý)
Kozalji: Periferik sinirlerdeki tahribat
sonucu geliþen, yanýcý karakterdeki aðrýdýr. Ýlgili
bölgeye çok hafif dokunma bile aðrý oluþturabilir.
Nöralji: Bir spinal veya kranial sinirin
daðýlým alanýnda görülen, tekrarlayýcý, þiddetli ve
genellikle ilgili cildin uyarýlmasý ile baþlayan bir
aðrýdýr.
Parestezi: Belirli bir bölgede, herhangi bir
uyarý olmadan, spontan olarak iðnelenme,
karýncalanma veya uyuþma hissedilmesidir.
Dorsal kök, periferik sinir veya santral sinir
sistemi irritasyonuna baðlý olabilir.
Radikülopati: Bir veya birden fazla sinir
kökünün anormal fonksiyonu
Hiperaljezi: Zararlý uyarýlara abartýlý
reaksiyondur.
Fizyolojik aðrý: Doku hasarý yapabilecek
þiddete yakýn, ancak belirgin bir enflamasyon ya
da sinir hasarý uyarýlarýnýn neden olduðu duyu
þeklidir. Mekanik, kimyasal veya termal
uyarýlarýn etkileri, basý, yanma, sýcak ve soðuk
þeklinde algýlandýklarý derecenin biraz üstüne
çýktýklarýnda artýk aðrý olarak algýlanmaktadýr.
Patolojik aðrý: Doku enflamasyonu ve sinir
hasarý sonunda ortaya çýkmaktadýr.
Nosisepsiyon
Aðrý, kapsülsüz sýnýr sonlarýnýn aktivasyonu
sonucu doku yaralanmasýyla oluþur. Bedenin bir
bölgesindeki doku yaralanmasýnda uyarýnýn
özelleþmiþ sinir uçlarý ile (nosiseptör) alýnýp,
santral sinir sistemine götürülmesi, belirli bölge
ve nöral yapýlarda integre edilmesi, bu zararlý
tehdidin (noxious uyarý) algýlanmasý, buna karþý
fizyolojik, biyoþimik ve psikolojik önlemlerin
harekete geçirilmesidir. Nosisepsiyon, doku
hasarý ile aðrýnýn algýlanmasý arasýnda oluþan
karmaþýk elektrokimyasal olaylar serisinin
1,4,9
bütünüdür. Aðrý, nosisepsiyon içinde bir
5
algýlama olayýdýr. Latincede Noci,
zarar veya
zedelenme anlamýndadýr. Travmatik veya
noxious stimulasyona nöral cevaptýr. Tüm
nosiseptör uyarýlar aðrý oluþturur, fakat tüm
2
aðrýlar nosisepsiyondan kaynaklanmaz. Aslýnda
nosiseptörler periferik terminalleri aðrýlý
uyaranlara hassas primer afferent ve tüm deri,
deri altý dokularýnda bulunan çýplak ve serbest
4
sinir uçlarýdýr. Miyelinsiz C lifleri ile miyelinli
A-delta ( δ) liflerinin distal uzantýlarýndan
oluþmuþlardýr ve 100-400 µ m uzunluðundaki
aksonal sonlanmalar, küçük kan damarlarý ve
11
mast hücreleri kenarýnda sonlanýrlar. A-delta
liflerinin uçlarý genellikle uyarýldýklarý tipe göre
termal veya mekanik nosiseptörler adýný alýr ve
30 m/sn hýzda ileti oluþtururlar. Dolayýsýyla bu
nosiseptörlerin aktivasyonu keskin, iðneleyici ve
iyi lokalize edilebilen bir aðrý oluþturur. C
liflerinin uçlarý, polimodal nosiseptör adýný alýr
ve þiddetli mekanik, kimyasal, aþýrý sýcak ve
soðuk uyaranlarla aktive olurlar. C lifleri,
enflamasyonda olduðu gibi gecikmiþ, yanýcý ve
inatçý karakterdeki aðrýdan sorumludurlar.
Ýmpulslarý 0.5-2 m/sn gibi çok yavaþ olarak
ilerletirler. Dolayýsýyla daha donuk, daha yaygýn
1,5
aðrý ve hiperestezi oluþtururlar. Sinir liflerinin
özellikleri ve fonksiyonlarý Tablo I'de
özetlenmektedir.
Tablo I:
Sinir liflerinin özellikleri ve fonksiyonlarý
Grup Çap ( µ ) Miyelin Fonksiyon
A 20-12 + Motor (efferent), duyusal
A 12-6 + Motor, afferent
(Proprioseptif, dokunma)
A 8-2 + Sensorial
(aðrý, ýsý, dokunma)
A 5-2 + Otonom
(efferent pregangliyoner)
B 3 + Sensorial
(aðrý, ýsý, dokunma)
C 1.2 - Otonom
(postgangliyoner sempatik)
Normal fizyolojik koþullarda aðrý ve
nosisepsiyon, hoþ olmayan bir algýlama olarak
39

Aðrý ve aðrý mekanizmalarýna...
görülse de amacý organizmayý zararlý bir
saldýrýdan korumak ve ilgili savunma
5
mekanizmalarýný ortaya çýkarmaktýr.
Nosiseptif proçesin periferal
komponentleri
Periferik çýplak sinir uçlarýnýn uyarýlmasý,
12-14
nörotransmitter salýnýmýna yol açar. Substant P
(SP) ve diðer taþikininlerin (Tablo II) lokal
salýnýmý, vazodilatasyon ve plazma
ekstravazasyonuna yeter miktarda iseler ödem
15
oluþur. Vazodilatasyonu takiben histamin ve
bradikinin, kan hücrelerinden lokal olarak salýnýr
ve ikisi de nosiseptörleri sonraki uyarýlar için
sensitize edebilir (hiperaljezi). Doku yaralanmasý
ve SPmast hücrelerini aktive eder.
Tablo II: Periferal duyarlýlýkta oluþan nöroaktif substantlar
Madde Kaynak Sinir sonundaki
etkileri
Substans P Sinir terminalleri Sensitizasyon
Bradikinin Plazma kininojen Aktivasyon
Histamin Trombositler, Aktivasyon
mast hücresi
Protonlar Ýskemi, Aktivasyon
(düþük pH) zedelenmiþ hücreler
Prostoglandinler Araþidonik asit, Sensitizasyon
zedelenmiþ hücreler
Lökotrienler Araþidonik asit, Sensitizasyon
zedelenmiþ hücreler
Interlökinler Mast hücreleri Aktivasyon ve
sensitizasyon
TNF-α
Mast hücreleri Aktivasyon ve
Sensitizasyon
Primer afferent lif transmitterleri; Küçük
liflerin çoðu eksitatör amino asitleri (EAA),
aspartat, glutamat ve nöropeptidleri (substant P,
kalsitonin, gen-related peptid, kolesistokinin,
galanin, somastatin vb.) içerir. Bu maddeler
sýklýkla ayný afferent terminalde
2,15,16
toplanmýþlardýr. Eksitatör amino asitler hem
geniþ hem de küçük çaplý primer afferent liflerde
bulunurlar ve eklem inflamasyonunda kronik
veya akut nosiseptif uyarý sonucu A-beta ( β)
liflerince aktive edilen düþük akýmlý elektrik
17,18
aktivitesi sonucu salýndýklarý gösterilmiþtir.
Eksitatör amino asit reseptörlerinin, N-metil-Daspartat
(NMDA) ve non-NMDA
(AMPA/kainate ve metabotropik) reseptörleri
gibi postsinaptik ve spinal dorsal boynuz
19,20
hücrelerinde bulunan bir çok alt tipi vardýr.
Çeþitli çalýþmalarda, hem NMDA hem de non-
NMDA reseptör agonistlerinin intratekal olarak
uygulanmasýnda nosifensif davranýþ oluþtuðu
21,22
bildirilmiþtir.
Sinirle inerve edilen periferik hedefler,
40
afferent liflerin çapýndan çok peptid içeriði ile
ilgilidir. Aslýnda sinirler yeni periferal dokularý
tekrardan uyardýklarýnda peptid içerikleri
deðiþmiþ gibi gözükür (afferent axonun fenotip
transmitteri deðiþir). Nosiseptif dorsal boynuz
nöronlarýnýn büyük kýsmý, substance P içeren
23
snapslarýn önemli kýsmýyla baðlantýlýdýr.
Periferde salýnan ve noxious uyarý özelliði
taþýyan nörotransmitterler;
Bradikinin: Zararlý mekanik uyarý ile hücre
zarý permeabilitesi bütünlüðü bozulur ve lokal
hücre yýkýmý sonrasý hücre dýþýna öncül maddeler
çýkar. Bradikinin, nosiseptörü direkt olarak
aktive eder ve çevre damarlarda vazodilatasyon
yaratýr. Ayrýca hücre zarlarý üzerine etki yaparak
prostoglandin oluþumuna da katkýda bulunur.
Serotonin: Trombositlerden salýnýr. Direkt
olarak nosiseptörü aktive eder. Hücre zarlarýna
etki ederek prostaglandinlerin salýnmasýna yol
açar.
Direkt doku travmasý ile serotonin ve
bradikinin hücre membranlarýnda fosfolipidler
üzerine etki yapmasý ile prostoglandinler ve
16
lökotrienler serbest hale gelir. Burada anahtar
durumundaki öncü madde araþidonik asittir
(Tablo II). Siklooksijenaz enzimi ile siklik
endoperoksitler ve buradan da prostaglandinler
oluþur. Prostaglandinler, hem nosiseptif
duyarlýlýðý artýrýrlar hem de lokal dolaþýmda
vazodilatasyonu artýrarak daha fazla algojenik
madde birikmesine yol açarlar. Refleks
mekanizma ile duyarlý hale gelen nosiseptör
uçlardan nöropeptidler çevre dokuya salgýlanýr.
Özellikle P maddesi, nörokinin A ve CGRP
(calsitonin- gene related protein) gibi taþikininler
bölgede ödem ve yangýnýn baþlamasýna yol
açarlar. P maddesi mast hücrelerinden histamin
17,18
salýnmasýna neden olur.
AÐRININALGILANMASI
Periferde bulunan aðrýya hassas
nosiseptörlerin aktivasyonu veya hasar görmüþ
dokudan salýnan mediyatörler tarafýndan,
medulla spinalise afferent transmisyon ve dorsal
boynuz üzerinden yüksek merkezlere ileti
1,5,24
aþamalarý ile gerçekleþir.
Aðrý 4 aþamada algýlanýr;
1. Transdüksiyon: Sinirlerin sensoryal
uçlarýnda, stimulusun elektriksel aktiviteye
dönüþtürüldüðü aþamadýr.
2. Transmisyon: Ýmpulslarýn sensoryal
sinir sistemi boyunca yayýldýðý aþamadýr.

Aydýn
a. Primer sensoryal afferent nöronlarýn,
elektriksel aktiviteyi spinal korda iletmesi
b. Uyarýnýn spinal kordda, assendan ileti
sistemi ile beyin sapý ve talamusa iletilmesi
c. Talamokortikal projeksiyon
3. Modülasyon: Nosiseptif transmisyonun
nöral etkenlerle modifiye olmasýdýr.
4. Persepsiyon: Bireyin psikolojisi ile
etkileþimi ve subjektif emosyonel deneyimleri
sonucu geliþen, uyarýnýn algýlandýðý son
aþamadýr.
Spinal veya belirli kranyal sinirlerdeki C
lifleri veya A-delta liflerindeki elektriksel
impulslar olarak spinal kök veya beyin köküne
gider. Bir seri kompleks kimyasal etkileþimler ile
sinaptik bileþkeyi geçtikten sonra sinyal
nosiseptif spesifik yüksek SSS seviyelerine bir
kez daha elektriksel olarak geçer. Ya da aðrýya
daha az spesifik WDR nöronlarýna gider.
Aðrýnýn iletimi ve algýlanmasý konusunda
Ken Casey'in “nosisepsiyon dorsal boynuzda
doðar, beyine ulaþýncaya kadar onu aðrý olarak
25
isimlendiremeyiz” ifadesini unutmamalýyýz.
Aðrý iletimi ile ilgili nöronlar
A-delta ve C lifleri omuriliðe girince hemen
ikiye ayrýlýrlar. Birkaç segment yukarý aþaðýya
devam ederek Lissauer traktusunun bir kesimini
oluþtururlar. Bunlarýn akson kollateralleri de
dorsal boynuz içine girer. Nosiseptif sinir
uçlarýnýn bu santral terminalleri dorsal boynuz gri
cevherinin marjinal zonu (lamina-I) ile subsantia
gelatinosa (lamina-II)'da yer alan nöronlarla
sinaps yaparlar. Bazý A-delta liflerinin uzantýlarý
daha derinde bulunan lamina-V hücrelerine
1,5,26
ulaþýr.
Aðrýlý uyaranlarý taþýyan periferik liflerin
hücre cismi, yani aðrý yolunun 1. nöronu arka
kök ganglionlarýnda yer alýr. Buradan kalkan
lifler spinal korda girer ve substantia
gelatinosa'da (SG) arka boynuz hücreleri ile
sinaps yapar (2. nöron). Yani aðrý iletiminde
ikinci durak spinal korddur. Substantia
gelatinosa'da enkefalinerjik ara nöronlar
bulunmaktadýr. Aðrý yolunun 3. nöronu
1,5,26
talamustadýr.
Arka boynuzdaki nöronlar 3 çeþittir.
a. Projeksiyon nöronlarý (santral geçiþ
hücreleri); oluþan sinyal ve impulslarý
anterolateral afferent sistemden üst merkezlere
iletirler. Projeksiyon nöronlarýný baþlýca iki
grupta incelemek olasýdýr. Lamina I'de yoðun
olarak bulunan ve sadece A-delta ve C-lifleri ile
uyarýlan projeksiyon nöronlarý “nosiseptif
spesifik=NS” dir. Lamina I ve V'de bulunan
ikinci grup projeksiyon nöronlarý, hem
nosiseptörlerden hem de düþük eþikli
mekanoreseptörlerden lif uyarýmý alan “wide
26
dynamic range=WDR” nöronlarýdýr.
b. Eksitatuar nöronlar; aðrýlý uyaranlarý
projeksiyon nöronlarýna ileterek eksite
26
olmalarýný saðlarlar.
c. Ýnhibitör nöronlar; geniþ çaplý liflerle
eksite olduklarýnda projeksiyon nöronlarýnda
inhibisyona neden olurlar. Genellikle C ve A-
delta liflerinden gelen sinyallerle aktive olan bu
ara nöronlar, aðrýlý sinyalleri projeksiyon
nöronuna geçirirler.
Aðrýlý uyarýlarý üst merkezlere geçirmede,
dorsal boynuzda baþlýca iki týp nörotransmitter
rol almaktadýr. Bunlar glutamat ve
1,5,26
nöropeptidlerdir.
Glutamat; A-delta terminal uçlarýndan ve
motor nöronlara sinaps yapan afferentlerden
26,27
salgýlanan eksitatör bir aminoasittir. Dorsal
boynuz projeksiyon hücrelerinde çok kýsa süreli
veya çok uzun süreli depolarizasyon yaratabilir.
Çok kýsa etkisini, “ligand-gated” Na/K iyonlarýný
açmasý ile, uzun süreli depolarizasyon etkisini N-
Metil, D-Aspartat (NMDA) kullanarak
gerçekleþtirir.
Nöropeptidler; Özellikle C lifleri
eksitasyonu ile oluþurlar ve projeksiyon
hücrelerinde çok yavaþ ve çok uzun süreli
depolarizasyona yol açarlar. Bu nöropeptidler
arasýnda; P maddesi, nörokinin-A, kolesistokinin
ve kalsitonin-gene related peptid (CGRP)
sayýlabilir. C lifleri uçlarýndan birden fazla
27,28
nöropeptid salgýlanabilir.
1,2,5,29
Kapý kontrol teorisi
Wall ve Melzack tarafýndan 1965'te ortaya
atýlmýþtýr. Periferden gelen yoðun afferent
nosiseptif impulslarla eksitan ara nöronlar aktive
olmakta ve bu inhibitör ara nöronu inhibe ederek
ve de projeksiyon nöronunu eksite ederek aðrýlý
impulslarýn santral sinir sistemine geçmesine yol
açmaktadýr. Ancak ayný zamanda A ve B grubu
geniþ myelinli liflerin aktivasyonu ile inhibitör
ara nöronlarý aktive ederek projeksiyon ara
nöronlarýný inhibe etmekte ve aðrýlý sinyallerin
geçiþini durdurmaktadýr. Bu mekanizma TENS
(transkutanöz elektriksel sinir uyarýmý) ve spinal
kord stimulasyonu gibi geniþ çaplý lifleri uyartan
41

Aðrý ve aðrý mekanizmalarýna...
saðaltým yöntemine temel olmuþtur.
Dorsal boynuz geçiþi: Dorsal boynuzda
salýnan substant P'ye ilaveten C lifleri diðer
uyarýcý transmitterleri (glutamat, aspartat,
kalsitonin gen related peptid (CGRP) ve nitrik
8
oksit salar. Nitrik oksitin geçek rolü tam olarak
tanýmlanamamýþtýr fakat diðer pek çok yerlere
ilaveten sinapsýn diðer tarafýnda da üretildiði
bilinmektedir.
Nitrik oksit (NO) aðrý iliþkisi: NMDA
reseptörlerinin aktivasyonu nitrik oksit sentetazý
(NOS) aktive eder ve NO oluþur.
Prostoglandinler ve NO medulla spinaliste
2
uyarýcý aminlerin serbestleþmesini saðlar. Nitrik
oksitin nosiseptif olaylardaki rolü tam olarak
açýða çýkmamýþtýr ve akut nosisepsiyonda çok
önemli deðildir. Ancak kronik aðrý durumlarýnda
NO indüksiyonu önem taþýyabilir ve hücre
ölümünde önemli rol oynayabilir. Nitrik oksitin
aðrý üzerinde bir pozitif feedback mekanizmasý
oluþturduðu düþünülmektedir. Nitrik oksitin
blokajý nöropatik hayvan modellerinde aðrýnýn
29
azalmasýna yol açmaktadýr. Enflamasyonda
olduðu gibi NO'nun aðrýda da rol aldýðý ileri
30
sürülmektedir. Tedesco ve ark. poliartritli rat
modelinde NOS inhibitörlerinin aðrý ve
enflamasyon üzerine olan etkilerini araþtýrdýklarý
çalýþmalarýnda; NO'nun mekanik deðil ama
termal duyu yollarýnda etkili olduðunu ve
uyarýlmýþ NOS aktivasyonunun selektif
inhibisyonunun, oluþturulmuþ enflamasyonu
31
arttýrdýðýný bildirmiþlerdir. Dray , pek çok
mediyatör gibi NO'nun da tümöre baðlý
nosisepsiyonda rolü olduðunu vurgulamýþtýr.
Nitrik oksit, NOS'ýn aktivasyonuyla L-
argininden oluþur. Bu mediyatörün düþük
konsantrasyonlarý hemostatik rol oynarken,
büyük konsantrasyonlarý patolojik olur ve yýkýcý
etki taþýr. Nitrik oksit sentetazýýn inhibitörleri
nöronal, endotelyal isoformlar için farklý
selektivite taþýr, ki bu da onun faydalý veya zararlý
özelliklerini gösterir. Bu sahadaki son geliþmeler
ýþýðýnda NO, enflamatuar hastalýklar, aðrý,
nörolojik hastalýklar, þok, ateroskleroz ve kanser
32
tedavisinde alternatif yöntemler sunabilir.
Temporal sumasyon: Eðer bir uyarý dorsal
boynuzdaki sinapsa 3 dakikadan daha sýk
aralýklarla gelirse, post-sinaptik elektrik deþarj
daha fazla uzar. Bu da aðrýnýn þiddetinde artýþla
sonuçlanýr. Temporal sumasyon, wind-up olarak
2,30
isimlendirilir.
Dorsal boynuz patofizyolojisi: Özellikle
aðrý ýsrarlý olduðunda, nöropatik deðiþiklikler
oluþabilir. Bunlarýn doðasý, oluþtuðu koþullar,
ayný zamanda nasýl önleneceði veya geri
çevrileceði sonraki araþtýrmalarýn odaðý
olmalýdýr.
Primer afferent lifler: Aðrý duyarlýlýðý;
uyarýnýn modeline deðil daha çok afferent liflerin
uyarýlmasýna baðlý gibi gözükmektedir. A-δ
nosiseptörlerinin uyarýlmasý kýsa süreli
iðnelenme (karýncalanma), C liflerinin
aktivasyonu ise kötü lokalize yanma duyusunu
16
oluþturur. Aðrýyla ilgili çalýþmalarda, sadece
nosiseptörlerle ilgili liflerin uyarýlmasý anlamlý
33,34
bulunmuþtur. Diðer liflerin ayný ve yüksek
frekanstaki uyarýsý, hiç bir zaman aðrý duyusuyla
35
sonuçlanmaz. Doku yaralanmasý olmadýðýnda,
afferent nosiseptif liflerin aktivitesi ya çok azdýr
ya da hiç görülmez.
Nosiseptif Dorsal Boynuz Hücre Tipleri;
a. Nosiseptif-spesifik nöronlar: Lamina I ile
daha küçük ve daha derindeki lamina V bir çok
nosiseptif spesifik hücreler taþýr. Bunlar yüksek
eþikli, potansiyel olarak dokuya zarar verici
stimulusa selektif yanýt verirler. Bazýlarý türe özel
(termal veya mekanik uyarana yanýcý tarzda
yanýt) olmasýna raðmen bazýlarý kimyasal
uyarýlara yüksek oranda yanýt yanýnda,
diðerlerine de yanýt verebilir. Alýcý bölgeler
genellikle küçüktür ve deri ile kaslardan oluþur.
Uyarýnýn özelliðinden baðýmsýz olarak nosiseptör
spesifik nöronlardaki aktivite, nosiseptörlerin
uyarýlmasýyla oluþan belirli mesajý saðlar.
36,37
Lamina I'deki diðer önemli hücre tipleri;
1. Termoreseptif soðuk hücreler; zararsýz
soðuk ve ýsýtma ile aktive ve inhibe olurlar.
2. Isý, sýkýþma, soðuk hücreleri, geleneksel
nosiseptif spesifik hücrelerine benzerler fakat
zarar verici soðuk tarafýndan uyarýlýrlar.
b. WDRN (Geniþ-Dinamik-Alan
Nöronlarý): Lamina I'de bir miktar bulunmasýna
raðmen, çoðunluðu derin lamina V ve çevresinde,
1,2,5,25
dorsal boynuz boynunda bulunur. Zararsýz ve
nosiseptif uyarýya yanýt vermesi nedeniyle böyle
isimlendirilmiþtir. Zararlý uyarýya yanýtlarý
maksimaldýr. Bir baþka deyiþle, uyarýyý
yoðunluðunun frekansýna göre deðerlendirirler.
Lamina X, WDR nöronlarýn büyük bölümünü
oluþturur ve yüksek oranda viseral uyarýlarý
içerir.
c. Diðer hücreler: Substantia geletinosa
(lamina II)'deki hücrelerin yanýt özellikleri
farklýdýr. Yüksek oranda süren aktiviteleri ve
küçük alýcý bölgeleri vardýr. Yüksek yoðunluklu
uyarý ile inhibe olan ve nosiseptif uyarýnýn rostral
42

Aydýn
yayýlýmýndan sorumlu hücreler vardýr. Derinin
ayný sahasýna hafif dokunuþ, bu hücreleri aktive
38
eder.
Dorsal Boynuz Nöronlarýnýn Yanýt
16
Özellikleri
Önceleri sadece yüksek eþikli küçük
afferentlerden uyarý alan nöron topluluðu olarak
bilinmelerine raðmen daha büyük kýsmý afferent
konverjans özelliðine sahiptirler.
Lif konverjansý (yakýnlaþmasý): WDR
nöronlarý rutin olarak geniþ myelinli (A β, A δ) ve
myelinsiz C liflerinden uyarý alýrlar. Tek hücreye
konverjans, hücrenin büyük uyarý
yoðunluklarýna düzeltilmiþ yanýt vermesine
olanak saðlar.
Modalite konverjansý: Bir WDR hücresi,
termal ve mekanik uyarana cevap verebilir. Bu
özellik onun uyarýyý mekanoreseptörler (Aβ
ve
A δ) (Aδ
ve C) gibi masum ve zararlý
termoreseptörlerden (A ve C) alabileceðinden
kaynaklanýr. Bu özellik WDR hücresinin,
afferent trafiði entegre etme ve uyarýnýn
yoðunluðunu modalitesinden baðýmsýz olarak
düzenlemesine olanak saðlar.
Organ Konverjansý: Wide dynamic range
hücresi viseral organlar yanýnda deri ve kastan da
uyarý alabilir. Bu özellik deðiþik organ veya
bölgelerin birbirleriyle olan planlanmýþ
somatotopikal konverjansýný organize eder.
Böylece sol torasik spinal kord dorsal boynuz
nöronlarýnýn bazýlarý kol ve omuzdan input
alýrlar. Bu hücreler ayný zamanda koroner damar
ve kaslardan kardiyak afferent input alýrlar. Bu
konverjans koroner iskeminin sol kolda aðrýlý
olarak algýlanmasý ile ilgilidir (viseral yansýyan
aðrý).
2,5,26
Nosiseptif geçiþin spinal modulasyonu
Afferent input ve spinal output arasýnda
duyusal algýlamaya yol açan iliþki vardýr. Inputoutput
illiþkisinin koordinasyonu, bir çok
algýlama tipinin fonksiyonu olarak görülür.
Bazýsý hiperaljezi veya allodini gibi oranda artýþ,
bazýsý da çýktýda azalma ve dolayýsýyla analjezi
oluþturur.
Spinal Yardým: WDR nöronlarýnýn bir
özelliði “wind-up” fenomenidir. WDR
hücrelerinin uyarýlmasý C liflerini aktive ediyorsa
ve uyarý >0.33 Hz ise, hücresel yanýt süre ve
büyüklük bakýmýndan artar. “Wind-up”,
hücrenin uzun sürdürülmüþ parsiyel
depolarizasyonu ve geliþmesiyle deðiþir, bu da
membranýn afferent inputa artan þekilde duyarlý
2,5,26
olmasýna yardýmcý olur.
“WIND-UP”ýn özellikleri : Wind-up
santral duyarlýlýðýn spesifik subtipi olarak
görülür. Wide dynamic range ve NS dorsal
boynuz hücrelerinde girdi-çýktý oranlarýnda
jeneralize artýþ gözlenir. Santral duyarlýlýk, artmýþ
reseptif bölgeyle sonuçlanýr. Dermatomal
alanlardan, önceleri nöronlarý aktive etmeyen
afferent inputlar belirgin yanýt oluþturmaya
baþlar. Ayrýca düþük eþikli taktil uyarýlar, artan
2,24
þekilde effektif olmaya baþlar (allodini).
“Wind-up”ýn farmakolojisi: Bu tip yavaþ,
süregiden uyarýnýn nörokininlerin (özellikle
substant P=SP, EAA, NMDA reseptörlerinden)
tekrar salýnýmýndan oluþtuðu
39,40
düþünülmektedir. N-Metil D- Aspartat
antagonistleri ve nörokinin reseptör 1 (NK),
spesifik antagonistleri SP için major baðlanma
noktasýdýr. Psikofiziksel çalýþmalarda, çoðalmýþ
ikincil aðrý (hiç bir zaman birincil aðrý deðil) veya
ikincil aðrýnýn tabaný NMDA antagonistleri ile
41
tedavi edilememiþtir. Bu morfinin oluþturduðu
redüksiyona ters düþer. Prostoglandin ve nitrik
oksit salan moleküllerin intratekal uygulanmasý
42
aðrýya (allodini ve hiperaljeziye) yol açar. Aydýn
ve
43
Erenmemiþoðlu merkezi etkili
benzodiazepinlerin de sistemik (intraperitoneal)
kullanýmlarýnda hiperaljezi oluþtuðunu
saptamýþlardýr. Siklooksigenaz inhibitörler ve
nitrik oksit sentez inhibitörlerinin uygulanmasý
ise hiperaljezi ve allodiniyi azaltýr.
Siklooksigenaz izoenzimini bloke eden
kortikosteroidlerin antihiperaljezik olduðu
44,45
düþünülmektedir.
NOSÝSEPTÝFÇIKICI SÝSTEMLER
Spinotalamik ve spinoretiküler yol uzun
yýllardýr çok iyi bilinmektedir. Diðer yolaklar
yeni tanýmlanmýþtýr veya uzun yýllar önce
tanýmlanmalarýna raðmen, herkesce yeni
kabullenmiþtir (Þekil 1). Bu yolaklarý þöyle
2,5,6,26
tanýmlayabiliriz.
1. Spino-talamik yol: Nosiseptif uyarý
geldiðinde lamina I, V ve VII. nöronlarýndan kö
ken alýr, orta hattý geçer, anterolateral çýkýcý
sistem içinde ilerler ve spinal kordun karþý
tarafýnda, talamusun VPL (ventral posterolateral)
çekirdeðinde ( 3. nöronda) sonlanýr. Bu nükleus
vücudun özel bölgeleri için bölümlere
ayrýlmýþtýr. Her bölge kendi primer duyusal
korteksinin bölümüne projekte olur. Talamusdan
çýkan uzantýlar da kortekse giderek postsentral
gyrusda sonlanýr. Bu yol aðrýnýn yer, þiddet ve
43

Aðrý ve aðrý mekanizmalarýna...
EK
Þekil 1: Aðrý yollarý ile ilgili bölgeler A: Çýkan aðrý yollarý, B: Ýnen aðrý yollarý (“Aðrý ve Tedavisi” isimli kitaptan alýnmýþtýr)
ARAS: Assendan retiküler aktive edici sistem, ED: Endorfin, EK: Enkefalinerjik,NA: Noradrenalin, 5-HT: 5
Hidroksitriptamin
zaman gibi özellikleri ile birlikte algýlanmasýný
saðlar (arousal). Bu tanýmlayýcý yolak, aðrýnýn
yeri hakkýndaki bilgiyi bilinç düzeyine ulaþtýrýr.
2. Spino-retiküler yol: Anterolateral çýkýcý
sistem içinde ilerler ve çapraz yapmýþ dorsal
boynuz aksonlarýndan oluþur. Bulbus ve ponstaki
retiküler çekirdek gruplarýna uzanýr veya
kollateraller verir. Spinal kordun iki tarafýndaki
sað ve sol talamus intralaminar çekirdeklerine
çýkar. Daha sonra nöronal bilgi singulat gyrusun
ön parçasý (emosyon), amigdal (hafýza ve
emosyon), hipotalamus (emosyon ve emosyona
vasküler yanýt) gibi bir çok beyin bölgesine
ulaþýr. Acý yolaðý olarak isimlendirilir. Korteksi
ve subkortikal yapýlarý (limbik sistem ve
diensefalon) genel bir uyanýklýk içinde tutmak ve
zararlý uyarana karþý genel bir alarm hali
yaratmakla görevlidir.
3. Spino-mezensefalik yol: Dorsal boynuz
lamina I ve V'teki nosiseptif projeksiyon
nöronlarý anterolateral sistem içinde yer alýr ve
44
spino-retiküler yola çok yakýn olarak
mezensefalik periaquaduktal gri cevhere dek
yükselir. Bu beyin kökündeki parabrakial
nükleusa giden yolakla ayný veya ilgili olabilir.
Ön beyindeki parabrakial çekirdek, amigdala,
hipotalamus ve diðer limbik sistem yapýlarýna
projekte olur. Bu yolun periaquaduktaya baðlantý
yapmasý nosisepsiyonda çok önemlidir. Çünkü
burada analjezik etki saðlayan enkefalinerjik
nöronlar vardýr. Periaquaduktal gri cevher
antinosiseptif mekanizmalarýn tetiklendiði en
önemli bölgelerden biridir.
4. Dorsal kolon yolu: Damarsal (visseral)
nosisepsiyonu ve ayný zamanda somatik
dokunma ve pozisyon duyusunu talamusa
46
taþýdýðý sanýlmaktadýr.
5. Spino-hipotalamik yol: Retiküler
formasyonda sinaps yapmayan, yeni
tanýmlanmýþ bir yoldur. Deri, dudak, genital
organlar, gastrointestinal traktus, intrakranial kan
damarý, dil ve korneadan emosyonel önem taþý

Aydýn
16
yan bilgiyi direkt olarak hipotalamusa taþýr.
Santral Duyarlýlýk: Santral duyarlýlýk
kronik aðrýnýn karakteristiðidir. Uzun, devamlý
uyarý ile fizyolojik deðiþiklikler olur. Genlerin
ifadesindeki deðiþiklikler (ör: c-fos ve c-jun),
dorsal boynuzdan kalkan sekonder nöronlar
(spinotalamik ve spinoretiküler yollar) ile oluþur.
Bu gen deðiþikliklerini, enzimlerin volüm ve
tipini oluþan nöropeptidler etkiler. Bunlar
postsinaptik hücrelerde uzun süreçli
deðiþiklikleri indüklerler. Spinal kordun dorsal
boynuzundaki yapýsal reorganizasyon, aðrýnýn
anormal yayýlýmýný açýklayabilir. Spinal kordun
deðiþik seviyelerini içeren, uzak bölgelerden
belirli bir alandan gelen lifler, bilinçlenme
8
yapýlacak nöronlara girer. Volüm iletimi,
nöroaktif moleküllerin hedef bölgelerinden
uzaða ekstrasinaptik yayýlýmýdýr. Bu maddeler
primer afferent nörotransmisyonun uzun süreli
potensiyelizasyonuna ve hem nöronal
uyarýlabilirlik hem de gen ifadesinde kalýcý
deðiþikliklere yol açar. Bu mekanizma yaralanma
sahasýnýn ilerisindeki aðrý algýlanmasýnýn
yayýlýmýný içerebilir. Bir çok supraspinal aðrý
düzenleyici nokta vardýr. Bu noktalar aðrýnýn
47,48
miktarýný artýrabilir veya azaltabilir.
SEREBRALKORTEKS VEAÐRI
Son 30 yýldýr supraspinal aðrý
mekanizmalarý hakkýnda Melzac ve Casey'in
teorileri kabul görmektedir. Bu yazarlar, aðrýnýn
duyusal diskriminatif (ayrýmlaþma) ve affektif
(hissi) motivasyonal komponentlerinin uzak
nöral sistemlerle paralel olarak daðýldýðýný
49
bildirmiþlerdir. Özellikle lateral spinotalamik
traktusun, talamusun lateral çekirdeðinin ve
somatosensoryal korteksin, aðrýnýn duyusal
diskriminatif özellikleriyle ilgili olduðunu, buna
ilaveten medial spinotalamik traktusun,
talamusun medial çekirdeðinin ve limbik
sistemle ilgili beyin bölgelerinin aðrýnýn afektifmotivasyonel
bölgeleri olduðunu belirtmiþlerdir.
Deðiþik beyin sahalarýnýn aðrýlý uyaranlarla
aktive olduðu düþünülmektedir. Bu bölgeler;
talamus, putamen ve serebellum gibi subkortikal
bölgeler ve suplementer motor korteks, anterior
singulate korteks, anterior insular korteks gibi
serebral kortikal bölgelerdir.
Bir yüzyýldan fazla zamandýr yapýlan
çalýþmalarda, harap edildiðinde aðrý deneyimi
ortadan kalkan bir beyin bölgesi bulunamamýþtýr.
Fokal beyin harabiyeti, aðrýnýn belli
görünümlerini bozarken, aðrýnýn diðer
komponentleri saklý kalabilir. Beyinde lokalize
aðrý merkezi yoktur. Aðrý, birçok beyin
bölgesince iþleme tabi tutulur.
Talamustan serebral kortekse nosisepsiyon
bilgisini ileten multipl parelel yollar
tanýmlanmýþtýr. Ventroposterolateral (VPL)
nukleus, ventroposterior inferior nükleus (VPI),
posterior ventromedial nükleus (VMPo),
posterior kompleks (Po), sentrolateral nükleus
(CL), parafasiküler nükleus (Pf) ve medial dorsal
nükleus (MD) nosiseptif nöronlarý içeren spinal
50,51
kord bölgelerinden direkt input alýr.
Tek taraflý aðrýlý uyaran hakkýndaki bilgi
talamustan her iki serebral hemisfere direkt
olarak transfer edilmektedir. Alýþýlagelmiþ
bilgilerin aksine, tek taraflý aðrýlý uyarý hem
kontralateral hem de ipsilateral talamusu aktive
52-55
eder. Fonksiyonel görüntüleme çalýþmalarýnda
56
nöronlarýn bilateral aktivasyonu gösterilmiþtir.
Aðrý olayýnda serebral korteksin görevi tam
olarak anlaþýlamamýþtýr. Aðrýyla ilgili olaylarýn
kompleksliði ve beyin alanlarý arasýndaki
baðlantýlara raðmen, nadiren özel beyin
alanlarýnýn birebir aktivasyonunun aðrý
57
deneyimiyle iliþkisi vardýr. Serebrumda aðrý ile
ilgili bölümler; I. ve II. duyusal alanlar, frontal
lob, 9 ve 12. alanlar, posterolateral bölgelerle
beyinin çeþitli bölümlerini birbirine bað
layan assosiyasyon lifleridir. Aðrý olayýndaki
karmaþýk iliþkilerin kýsmen kortikal
mekanizmalarla ortaya çýktýðý ve özellikle frontal
lobun bu üst düzeydeki iþlevlerde rol aldýðý
düþünülmektedir.
KortikalAðrý Merkezi Var mý?
Ne yazýk ki aðrý düþünüldüðünde belirli bir
merkez yoktur.Aðrý yaþam için o kadar önemlidir
ki, yaklaþýk tüm beyin onunla ilgilidir. Aðrýnýn;
bilinç, emosyon ve davranýþla ilgisi vardýr.
Aþaðýdaki kortikal sahalarýn aðrýlý uyaran
sýrasýnda PET (positron emission tomography)
scan ile incelenmesinde aktivite saptanmýþtýr.
Brodmann'ýn doku klasifikasyonu parentez
57
içindeki sahalardýr; duyusal ve motor korteks
alanlarý (1-4), premotor korteks (aðrýnýn
algýlanmasý için) (6), pariyetal korteksin diðer
parçalarý (7, 37-40), frontal korteksin diðer
parçalarý (8-10, 43-47), cingulate korteks (24,
32), insula (14), oksipital korteks (19).
Aðrý; talamus, putamen, kaudate nükleus,
hipotalamus, amigdala, periaquaduktal gri mater,
hipokampus, kýrmýzý nükleus, pulvinar,
45

Aðrý ve aðrý mekanizmalarýna...
serebellumun vermisi gibi subkortikal yapýlara
55
da geçer. Bunlarýn hepsi Dennis Turk'un
“aðrýnýn merkezi temel olarak beyindedir” fikrini
destekler. Aðrý kontrolünde bir baþka merkez
58
yoktur.
ANTÝNOSÝSEPTÝFÝNÝCÝ SÝSTEMLER
Özellikle endojen opioid peptidlerin keþfi
ile aðrýlý uyaranlara karþý spinal ve supraspinal
düzeyde enkefalinerjik ve monoaminerjik bir
inhibisyon varlýðý gösterilmiþtir. Bunlar 3 gruba
ayrýlýrlar (Þekil 1).
1. Mezensefalik periaquaduktal gri
cevherde yer alan enkefalinerjik nöronlardýr.
Bunlar serebral korteks ve hipotalamus ile
baðlantý içindedirler. Muhtemelen hipotalamus
kökenli nöronlar endorfin taþýmaktadýr.
Mezonsefalonda, Sylvius kanalýnýn çevresine
yerleþmiþ nöronlarýn oluþturduðu periaquaduktal
gri cevherden baþlayan yol, bulbustaki retiküler
formasyona giderek nükleus rafe magnus ve
nükleus retikülaris gigantosellularisteki
serotoninerjik nöronlarla sinaps yaparlar.
Böylece diensefalik endorfin ve mezonsefalik
enkefalin nöronlarý bulbustaki serotonin
nöronlarýný uyarýrlar. Buradan kalkan uyarýlar da
m. spinalis arka boynuzu ve trigeminal sinirin
sensoriyal çekirdeðine giderek presinaptik ve
postsinaptik baðlantýlarla inhibisyon
2,5,11
oluþturur. Supraspinal inhibisyondan
2
sorumludurlar.
2. Retiküler formasyonun bazý
çekirdeklerinden baþlayýp, m. spinalis arka
boynuzunda sonlanan noradrenerjik nitelikteki
lifler. Bunlarýn temel nörotransmitteri
noradrenalindir. Bu yollarýn baþlangýcýndaki
opioid reseptörlerin aktivasyonu ile supraspinal
2,5
analjezi elde edilir.
3. Antinosiseptif spinal segmental
mekanizmada özellikle spinal yerleþimli
enkefalinerjik nöronlar rol oynar. Dinorfin
taþýyan nöronlar bu bölgede yoðundur.
Tüm bu monoaminerjik ve enkefalinerjik
antinosiseptif etkiler; hücresel düzeyde, lamina I
ve II'de bulunan nosiseptif projeksiyon nöronlarý
üzerinde
+
K iyonu membran iletkenliðini
arttýrarak ve hiperpolarizasyon oluþturarak
ortaya çýkar. Ayrýca genel bir inhibitör madde
olarak gama amino butirik asit (GABA)'nýn da
antinosiseptif mekanizmalara katýldýðý
düþünülmektedir. Projeksiyon nöronlarý üzerinde
hýzlý ve kýsa süreli inhibisyon, en çok
monoaminerjik transmitterler GABA ve kýsmen
46
de enkefalin ile olmaktadýr. Daha uzun süreli
inhibisyon endorfin, kýsmen enkefalin ve
somatostatin ile oluþmaktadýr. Glisin ve
GABA'nýn medulla spinaldeki segmental aðrý
2
inhibisyonunda önemli rolleri vardýr. Bunlar
dýþýnda somatostatin ve bombesin gibi
5
nöropeptidler de inhibitör etki yapar.
DiðerAðrý Düzenleyen ÝniciYolaklar;
· Korteksten nükleus gracilis ve kuneatusa,
retikülar formasyona, talamusa inenler,
· Periaquaduktal gri cevherden kalkan ve direkt
olarak dorsal boynuza, medullanýn raphe
çekirdeðini geçip ve ardýndan dorsal boynuza
geçenler,
· Lokus seruleus'tan kalkan ve spinal kordun
dorsal boynuzuna geçenler.
Sonuçta çok karmaþýk olan aðrý ve aðrý
fizyolojisine güncel bilgiler ýþýðýnda
yaklaþýlmaya çalýþýldý. Toplumun çok büyük bir
kesimini ilgilendiren aðrý ile baþ edebilmek için
aðrý mekanizmalarýnýn iyi bilinmesi gerekir. Son
yýllarda epeyce yol alýnmasýna karþýn, aðrý ve
fizyopatolojisi konusunda bilinmeyenler
bilinenlerden daha fazladýr. Bu nedenle aðrý
konusunda yapýlan çalýþmalar artarak devam
etmektedir.
KAYNAKLAR
1. Yücel A. Akut aðrý nörofizyolojisi. Hasta kontrollü
analjezi (PCA). Ýstanbul: MER Matbaacýlýk&
Yayýncýlýk, 1997: 5-19.
2. Morgan GE, Mikhail MG. Pain Management. In:
nd
Clinical Anesthesiology, 2 ed. New Jersey: Prenttice-
Hall Interntional, Inc., 1996: 274-316.
3. Merskey HM, Pain terms. Pain 1986; suppl. 3: 215-21.
4. Kayhan Z. Klinik Anestezi. 2. Baský Ýstanbul: Logos
Yayýncýlýk, 1997: 759-87.
5. Ertekin C. Aðrýnýn nöroanatomisi ve nörofizyolojisi.
Aðrý ve tedavisi. Ýbrahim Yegül (ed). Ýzmir:Yapým
Matbaacýlýk, 1993: 1-18.
6. Raj PP. Aðrý taksonomisi. Erdine S (ed). Aðrý, Birinci
baský, Ýstanbul;Alemdar Ofset, 2000: 12-20.
7. Türkoðlu M. Aðrýnýn tanýmlanmasý ve ölçümü. Aðrý ve
tedavisi. Ýbrahim Yegül (ed). Ýzmir:Yapým Matbaacýlýk,
1993: 19-99.
8. Bonica JJ. The Management of Pain,
nd
2 ed.
Philadelphia: Lea & Febriger 1990.
9. Benjamin WJ. Pain Mechanisms: Anatomy,
Physiology and Neurochemistry. In: Raj PP (ed).
th
Practical Management of Pain, 3 ed., Missouri: Mosby
Inc., 2000: 117-45.
10. Aldemir T. Aðrý sendromlarý. Erdine S (ed). Aðrý,
birinci baský, Ýstanbul;Alemdar Ofset, 2000: 714-63.
11. Merskey HM, Bogduk N, Classification of Chronic
nd
Pain, 2 ed., Seattle: IASPPress, 1994: 211-8.
12. Mense S. Nociception from skeletal muscle in relation
to clinical muscle pain. Pain 1993; 54: 241-89.

Aydýn
13. Ness TJ and Gebhart GF. Visceral pain: a review of
experimental studies. Pain 1990; 41: 167-234.
14. Cervero F. Sensory innervation of the viscera:
peripherals basis of visceral pain. Physiol Rev. 1994;
74: 95-138.
15. Dray A and Perkins MN. Bradykinin and inflammatory
pain, trends. Pharmacol Sci 1993; 16: 99-104.
16. Sorkin LS. Basic pharmacology and physiology of
acute pain proccessing. In: Wallace MS, Dunn JS,
Yaksh TL (eds). Anesthesiology Clinics of North
America. Philadelphia: W.B. Saunders Company,
1997: 235-50.
17. Schouenborg J, Sjolund B. First-order nociceptive
synapses in rat are blocked by an amino acid antagonist.
Brain Res 1986; 376: 394-8.
18. Sorkin L, McAdoo DJ. Amino acids and serotonin are
released into the lumbar spinal cord of the anesthesized
cat following intradermal capsaicin injections. Brain
Res 1993; 607: 89-98.
19. Childs A, Evans R, Watkins J: The pharmacological
selectivity of three NMDA antagonists. Eur J
Pharmacol 1988; 145: 81-6.
20. Salt T, Hilkl R. Pharmacological differentiation
between responsesif rat medullary dorsal horn neurons
to noxious mechanical and noxious thermal cutaneous
stimulation. Brain Res 1983; 262: 167-71.
21. Aanonsen L, Wilcox GL. Nociceptive action of
exicitatory amino acids in the mouse: effects of spinally
administered opioids, phencycladine and sigma
agonists. J Pharmacol Exp Ther 1987; 243: 9-19.
22. Raigorodsky G, Urca G. Intrathecal N-methyl-Daspartate(NMDA)
activates both nociceptive and
antinociceptive pathways. Brain Res 1987; 422: 158-
62.
23. O'Brien C, Woolf C, F,tzgerald M, et al. Differences in
the chemical expression of rat primary afferent neurons
which innervate skin, muscle or joint. Neuroscience
1989; 493-502.
24. Casey KL. Pain and central nervous system disease:
The central pain sendroms. Raven press, Newyork
1991.
25. Yaksh TL, Aimone LD. The Central pharmacology of
pain transmission. In: Wall PD, Melzack R (eds).
nd
Textbook of Pain, 2 ed. Edinburg: Churchill
Livingstone, 1989, 181-205.
26. Heavner JE, Willis WD. Pain pathways: Anatomy and
physiology. In: Raj PP (ed). Practical Management of
th
Pain, 3 ed. St Louis: Mosby Inc., 2000; 107-45.
27. Dickenson AH. NMDA receptor antagonits as
analgesics. In: Fields HL, Liebeskind (eds),
Pharmocolgical approaches to the treatment of pain.
Seattle: IASPPress, 1994: 173-87.
28. Price DD, Mao J, Mayer DJ. Central neural
mechanisms of normal and abnormal pain states. In
Fields HL, Liebeskind (eds). Pharmocological
approaches to the Treatment of Pain. Seattle: IASP
Press, 1994: 61-84.
29. Erdine S. Aðrý mekanizmalarý. Erdine S (ed). Aðrý,
Birinci baský, Ýstanbul;Alemdar Ofset, 2000: 20
30. Tedesco LS, Fuseler J, Grisham M, Wolf R, Roerig SC.
Therapeutic administration of nitric oxide synthase
inhibitors reverses hyperalgesia but not inflammation
in a rat model of polyarthritis. Pain 2002; 95: 215-23.
31. DrayA. Neurogenic mechanisms and neuropeptides in
chronic pain. Prog Brain Res 1996; 110: 85-94.
32. Alcaraz MJ, Guillen MI. The nitric oxide related
therapeutic phenomenon: a challenging task. Curr
Pharm Des 2002; 8: 215-31.
33. Price DD. Psychological mechanisms of pain and
analgesia. Seattle: IASPPress, 1999: 48-54.
34. Konietnzny F, Perl E, Trevino D, Light A, Hensel H.
Sensory experiences in man evoked intraneural
eletrical stimulation of intact cutaneous afferent fibers.
Exp Brain Res 1981; 42: 219-22.
35. Valbo A. Sensations evoked from the glabreus skin of
human hand by electrical stimulation of unitary
mechanosensitive afferents. Brain Res 1981; 215: 359-
63.
36. Christensen B, Perl E. Spinal neurons spesifically
excited by noxious or thermal stimuli: Marginal zone
of the dorsal horn. J Neurophysiol 1970; 33; 293-307.
37. Craig A, Kniffki KD. Sphinothalamic lumbosacral
lamina I cells reponsive to skin and muscle stimulation
in the cat. J Physiol 1985; 365: 197-221.
38. Cervero F, Iggo A, Molony V. Supraspinal linkage of
substantia gelatinosa neurones: Effect of descending
impulses. Brain Res 1979; 136: 3512-355.
39. Gerber G, Randic M. Participation of excitatory amino
acids receptors in the slow excitatory synaptic
transmission in the rat spinal cord in vitro. Neurosci
Lett 1989; 106: 220-8.
40. Urban L, Randic M. Slow excitatory transmission in
rat dorsal horn: Possible mediation by peptides. Brain
Res 1984; 290: 336-41.
41. Price D, Mao J, Frenk H, Mayor DJ. The N-methyl-Daspartate
receptor antagonist dextro-methorphan
selectively reduces temporal summation of second pin
in man. Pain 1994; 59: 165-74.
42. Minami T, Nishihara I, Uda R, Ito S, Hyodo M,
Hayaishi O. Involvement of glutamate receptors in
allodynia induced by prostoglandins E2 and F2 alpha
injected int conscious mice. Pain 1994; 57: 225-31.
43. Aydin ON, Erenmemisoglu A. An antinociceptive
effect of the intraperitoneal administration of central
acting drugs in mice.Aðrý 2000; 12: 48-9.
44. Malmberg A, Yaksh T. Hyperalgesia mediated by
spinal glutamate or SP receptors blocked by spinal
cyclooxygenase inhibition. Science 1992; 257; 1276-
9.
45. Radhakrishnan V, Yashpal K, Hui-Chan C, Henry JL.
Implication of anitric oxide synthase mechanism in the
action of substance P: L-NAME blocks the thermal
hyperalgesia induced by endogenous and oxgenous
substance Pin the rat. Eur J Neurosci 1995; 7: 1920-5.
46. Hirshberg RM, Al-Chaer ED, Lawand NB, Westlund
KN, Willis WD. Is there a pathway in the posterior
funiculus that signals visceral pain?
1996;67:291-305.
Pain
47. Hoheisel V, Koch K, Mense S, Functional
reoorganization in rat dorsal horn during experimental
myositis. Pain 1994; 59: 111-8.
48. Mense S, Hoheisel V, Kaske A, Reinert A. Muscle
pain: Basic mechanisms and clinical correllates. In:
Jensen TS, Turner JA, Wiesenfeld-Hallin Z (eds):
th
Proceedings of the 8 World Congress in Pain
Research and Management, Philadelphia: IASP press,
1997; 479-96.
49. Melzac R, Casey KL. Sensory, motivational and
central control determinants of pain. In: Kenshalo DR
(ed). Skin senses. New York: Springfield, IL., 1968:
423-35.
50. Boivie J. An anatomical reinvestigation of termination
47

Aðrý ve aðrý mekanizmalarýna...
of the spinothalamic tract in the monkey. J Comp.
Neurol. 1979; 186: 343-70.
51. Craig AD, Reiman EM, Evans A, Bushnell MC.
Functional imaging of an illusion of pain. Nature 1996;
21: 456-8 (Abstract).
52. Coghill RC. Brain mechanisms supporting the pain
experience: A distributed processing system. In: Max
M (ed). Pain 1999-An Upgrated Review (Refresher
Course Syllabus). Seattle: IASPPress, 1999: 67-77.
53. Casey KL, Minoshima S, Morrow TJ, Koeppe RA.
Comparison of human cerebral activation pattern
during cutaneous warmth, heat pain, and deep cold
pain. J. Neurophysiol. 1996; 76: 571-81.
54. Coghii RC, Talbot JD, Meyer E, Gjedde A, Evans AC,
Bushnell MC, Duncan GH. Distributed processing of
pain and vibration in the human brain. J Neurosci 1994;
14: 4095-108.
55. Iadorola MJ, Berman KF, Zeffir TA, Byas-Smith MG,
Gracely RH, Max MB, Bennet GJ. Neural activation
during acute capsaicin-evoked pain and allodynia
assessed with positron emission tomography. Brain
1998; 121: 931-47.
56. Rainville P, Duncan GH, Price DD, Carrier B, Bushnell
MC. Pain affect encoded in human anterior cingulate
but not somatosensory cortex. Science 1997; 277: 968-
71.
57. Wall PD, The mechanisms by which tissue damage and
pain are related. In Campbell JN (ed) Pain 1996-An
Updated Review, Seattle: IASPPress, 1996: 123-6.
58. Turk D, Rudy TE. IASP taxonomy of chronic pain
syndromes, preliminary assessment of reliability. Pain
1987; 177: 177-89.
YAZIÞMAADRESÝ
Yrd. Doç. Dr. Osman Nuri AYDIN
Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi
Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalý, 09100
Aydýn
Tel : 0 256 2124078
Faks : 0 256 2120146
E-Posta
: onaydin@superonline.com
Geliþ tarihi : 15.10.2001
Kabul Tarihi : 08.04.2002
48