İskemik Ön Koşullanma ve Sonradan Koşullanma ... - Yeni Tıp Dergisi

Yeni Tp Dergisi 2012;29(1):7-11
Derleme
İskemik Ön Koşullanma ve Sonradan Koşullanma
Mekanizmalarndan Biri: Potasyum–ATP
Kanallar (Mitokondriyal ve Sarkolemmal)
İlker ŞENGÜL 1 , Demet ŞENGÜL 2
1
Giresun Üniversitesi Tp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dal, GİRESUN
2
Prof. Dr. A. İlhan Özdemir Devlet Hastanesi, Patoloji Bölümü, GİRESUN
ÖZET
Önce 1986’da Murray ve ark tarafndan, “iskemik ön
koşullanma”, sonrasnda da 2003’te Vinten-Johansen
grubu tarafndan “sonradan koşullanma” tanmlanmş ve
bu güçlü endojen mekanizmalarn dokuyu iskemi-reperfüzyon
hasarna karş koruyucu etkileri, bugüne dek
birçok organda, birçok çalşma ile gösterilmiştir.
Her iki fenomenle ilgili birçok mekanizma ileri sürülse de
iskemik ön koşullanma yoluyla olan adaptasyonun; adenozin
etkisi ile oluşan, potasyum-ATP (KATP) kanal aktivasyonu
tarafndan oluşturulduğu bildirilmiştir. Sonradan
koşullanmann ise; ekstraselüler sinyal regüle kaskad ½,
fosfatidil inozitol 3-kinaz, guanilil siklaz ile mitokondriyal
potasyum-ATP kanallarnn aktivasyonuna ve nitrik oksit
üretimine bağl olduğu ileri sürülmüştür.
İÖ ve SK’nn koruyucu mekanizmalar henüz kesin olarak
bilinmemekle birlikte, potasyum-ATP kanallarnn bu
mekanizmalar içinde çok önemli bir yer tuttuğu dikkati
çekmektedir.
Anahtar Kelimeler: İskemi; reperfüzyon; iskemik ön
koşullanma; sonradan koşullanma; KATP kanallar
ABSTRACT
Potassium-ATP channels (mitochondrial and
sarcolemmal): One of the mechanisms of ischemic
preconditioning and postconditioning
Firstly in 1986 “ischemic preconditioning” was determined
by Murray et al, then in 2003 “postconditioning” by the
group of Vinten-Johansen and the preventive effects on
the tissue of these strong endogeneous mechanisms
against ischemia-reperfusion has been shown with lots
of study on many organs up to date.
Although lots of mechanisms were propounded for both
phenomenon, the adaptation via ischemic preconditioning
was created by potassium-ATP channels which was
occurred by the effect of adenosine was expressed. In
the aspect of ischemic postconditioning; it is asserted
that, it depends on the activation of extracellular signalregulated
kinase cascade ½, phosphatidyl inositol 3-
kinase, guanylyl cyclase and mitochondrial potassium-
ATP channels and production of nitric oxide.
In spite of the protective mechanisms of ischemic
preconditioning and postconditioning were not clearly
known until now, considerable importance of potassium-
ATP channels among those mechanisms is remarkable.
Key Words: Ischemia; reperfusion; ischemic preconditioning;
postconditioning; K-ATP channels
GİRİŞ
İlk kez 1986’da Murray ve ark. 1 tarafndan, önceki
ksa süreli tekrarlayan iskemi-reperfüzyon (I/R)
dönemlerinin, miyokardiyumu, daha sonraki asl
I/R hasarna karş daha dirençli hale getirdiği ve
koruyucu etkisi olduğu gösterilmiş ve bu fenomen,
indüklenebilen güçlü bir endojen mekanizma olup,
“iskemik ön koşullanma (İÖ)” olarak isimlendirilmiştir.
Son yllarda, benzer bir rejimle; maruz kalnan
iskemiden “hemen önce” yerine, “hemen sonra” ksa
süreli tekrarlayan I/R epizodlarnn uygulamas ilk
kez 2003’te Vinten-Johansen grubu 2 tarafndan
çalşlmş olup, yine güçlü bir endojen mekanizma
olan bu fenomen “sonradan-koşullanma (SK)” olarak
adlandrlmştr.
Yazşma Adresi:
Dr. İlker ŞENGÜL
Giresun Üniversitesi Tp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dal, Giresun
e-mail: dr.ilker52@mynet.com
Yaznn geldiği tarih : 25.08.2010
Yayna kabul tarihi : 11.12.2010
İÖ için her ne kadar değişik mekanizmalar
sorumlu tutulsa da hem erken hem de geç korumada,
potasyum-ATP (K[ATP]) kanal aktivasyonunun
gerekliliği gösterilmiştir 3 . İÖ hipotezinde, bu
kanallarn son etkileyici olarak görev aldğna dair
bulgular vardr. İntraselüler ATP konsantrasyonu
düştüğünde, K(ATP) kanallar açlarak potasyum
çkşna izin vermekte, bu ise aksiyon potansiyeli
süresini ksaltarak, kalsiyum (Ca ++ ) girişini azaltmaktadr.
Bu olay, enerji korunmasn sağlamakta
ve iskemi sonucu oluşan ozmotik şişmeyi azaltmaktadr
4 .
SK’nn koruyucu mekanizmalar henüz tam
olarak bilinmemekle birlikte, en sk sorumlu tutulan
koruyucu mekanizmalar; internal mitokondrial
membrandaki Ca ++ etkili-mitokondriyal permeabilite
transizyon porunun (mPTP=mitochondrial permeability
transition pore) açlmasnn geciktirilmesi 5,6 ;
RISK yolu (Reperfusion injury salvage kinase
7

İ. Şengül ve D. Şengül
Yeni Tp Dergisi 2012;29(1):7-11
pathway), özellikle de PI3K (Phosphatidylinositol
3-kinase pathway)-Akt yolu 7-9 ve guanilil siklaz
aktivasyonu 10 ; protein kinaz C (PKC), protein kinaz
B 7 , mitokondriyal ATP-bağml potasyum (mitoK ATP )
kanallar 11 , mitokondrinin, peroksit üretiminin ve
asl intraselüler nonenzimatik ajan olan glutatyonun
azaltmasnn önlenmesi 12 , adenozin 7 , reaktif
oksijen türleri (ROT) üretimi ve hücre içi kalsiyum
aşr birikiminin inhibisyonu 13 , K-ATP kanal aktivasyonu
14 , apoptotik nekrotik ve otofajik kardiyomiyositik
hücre ölümünün önlenmesi 15 olup, bu
mekanizmalar yoluyla özellikle reperfüzyonun ilk
dakikalarnda, nötrofil birikiminde ve endotel disfonksiyonunda
azalma, oksidatif stres, apoptotik
hücre ölümü, mitokondriyal Ca ++ birikimi, ozmotik
gradiyent ve hücre şişmesi 16 , sodyum–hidrojen
pompa aktivasyonu 17 , yükünün indüklediği miyokard
kontraksiyonu 18,19 , reperfüzyonun ilk dakikalarnda
rapor edilenler olmuştur 20 .
K(ATP) Kanallarnn İskemik Ön Koşullanmadaki
Etkileri
Oksijenasyonu bozulmuş dokudaki kan akmnn
yeniden sağlanmas sonucunda oluşan, bir dizi
patofizyolojik değişikliklerdir. IRH’nn potansiyel
mekanizmas; doku hipoksisi, reperfüzyon srasnda
serbest oksijen radikallerinin oluşmas ve inflamatuvar
medyatörlerin ortaya çkmas tarafndan
oluşturulmaktadr 21 . Primer iskemik hasar, kan
akmndaki azalma ve oksijenin yetersiz dağlmna
bağl olarak, anaerobik metabolizmann son ürünlerinin
ve toksik ürünlerin birikimi yaratrken;
reperfüzyon hasarn ise, serbest oksijen radikalleri,
doğrudan etki ile veya hücresel antioksidan
sistemlerini yetersiz klarak oluşturmaktadr 22 .
İntestinal iskemi srasnda oluşan enerji metabolizmasnda
bozulmalarn anaerobik metabolizmay
açğa çkardğ ve bunun da reperfüzyon sonras,
intestinal mukozal hasar alevlendirdiği bildirilmiştir.
Li ve ark, enerji metabolizmasnda yer
alan ve IRH ile ilişkili olan sitoplazmik akotinat
hidrataz, diğer ad ile sitrik asit liyaz, adl bir protein
saptamşlardr. Bu protein akotinaz sitrik asit veya
izositrata parçalamakta, trikarboksilik asit döngüsünde
yer almakta ve IRH patogenezinde önemli
rol oynamaktadr. Çalşmada, I/R tarafndan sitoplazmik
akotinat hidratazn miktarnn azaltldğ ve
bunun da metabolik aktivitede genel bir bozulmaya
ve inestinal mukozal dokuda enerji kaybnda
azalmaya işaret ettiği raporlanmştr. Bu çalşmada,
iskemik kalpte yaplan çalşmalarla, iskemik
ince barsaktakilerin benzerliği de ortaya konulmuştur
23 . Yine biz 24 SK’nn; reperfüzyonun ilk
dakikalarndaki olaylarn inhibisyonu yoluyla,
intestinal iskemi-reperfüzyon hasarna etkisini,
toplam 5 grup ve 3 ayr SK modeli (SK-1, SK-2 ve
Gecikmiş SK) üzerinde ratlarda çalştk. Laparotomi
sonras süperior mezenterik artere uygulanan
30’ar dk’lk global iskeminin ardndan; reperfüzyonda,
10’ar sn’lik 3 (SK-1) ve 6 (SK-2) siklüs ve
1dk sonras 3 siklüs (Gecikmiş SK) intermitan
iskemi gerçekleştirip, 120 dk’lk global reperfüzyona
braktk. SK modellerinin kullanm ile infarkt
alan (serum total CK), lipit peroksidasyonu (doku
MDA), ileum morfolojisindeki (histopatolojik skorlama)
bozulmann azaldğn gösterdik.
K(ATP) kanallar ilk olarak 1983’te, Noma 25
tarafndan, izole Gine domuzu ventriküler miyositlerden
hazrlanmş membran yamalarnda bulunmuş
ve sonrasnda, hormon salglayan hücreler,
iskelet kas hücreleri, düz kas hücreleri, nöronlar,
ince barsak, böbrek ve pankreas da dahil
olmak üzere diğer uyarlabilir hücrelerde de bulunmuştur.
K(ATP) kanallar, yapsal olarak, iki farkl
proteinden oluşur: potasyum kanal por subünitesi
ve sulfanilüre reseptörü. Ayrca, hücre içinde yüzey
kanal olan “sarkolemmal K(ATP) (sarkoK ATP )
kanal” ve iç mitokondriyal zarda yerleşen “mitoK ATP
kanal” olmak üzere iki tür K(ATP) kanal olduğu
düşündüren kantlar vardr 26,27 .
SarkoK ATP kanallarnn açlmas, faz 3 repolarizasyonu
hzlandrarak, aksiyon potansiyeli süresini
ksaltmaktadr. Hzlanmş faz 3 repolarizasyonu L-
tipi kanallarla hücreye Ca ++ girişini inhibe ederek,
aşr Ca ++ yükünü engeller.
Bunun yannda, membran hiperpolarizasyonu
veya depolarizasyon yavaşlamas da Ca ++ girişini
engeller ve Na + -Ca ++ değişimini de ya yavaşlatr
ya da tamamen engeller. Bunlarn sonucu olarak
da iskemi süresince ve olaslkla da erken reperfüzyonda
aşr Ca ++ yükü engellenir ve eş zamanl
olarak hücre yaşamsal aktivitesinde artma gözlenebilir.
MitoK ATP kanallarnn açlmas ile de membran
depolarizasyonu, mitokondriyal matrikste şişme,
solunum fonksiyonlarnda artş ve aşr Ca ++ yükünün
düşmesi izlenir 28 .
Hücre içi ATP/ADP konsantrasyonlar oran
değişiklikleri kanal açlmas/kapanmasnda önemli
rol oynamaktadr 26,27 . K(ATP) kanallarn açan
ajanlar, ön koşullanmaya benzeyen, anti iskemik
bir etki göstermektedir. Miyokardial iskemide K(ATP)
kanal açclarn yararl rolü, ilk önce potansiyel
yeni bir antiaanjinal ajan olan nikorandil ve nifedipin
üzerinde yaplan çalşmalarla köpeklerde
değerlendirildi 29 . Daha sonra Grover ve ark.,
K(ATP) kanal açclarn anti iskemik etkilerini,
komplike vazodilatatör etkilerinin kaçnldğ ve
doğrudan kalp koruyucu etkilerinin ayrldğ bir I/R
modelinde çalşt 30 . K-kanal aktivatörleri olan,
pina-cidil ve kromakalim’in, bir K-kanal blokörü
olan gliburide ile karşlaştrlarak, 25 dk’lk global
8

Yeni Tp Dergisi İ. Şengül 2012;29(1):7-11
ve D. Şengül
iskemi ve 30 dk’lk reperfüzyonun sonunda izole
rat kalp-lerinin korunduğu raporlanmştr.
Bimakalim ve apikalimi içeren diğer K(ATP)
kanal açclarn kalp koruyucu etkileri, benzer
modellerde ileri sürülmüştür 31 .
Bununla birlikte, mitoK ATP kanallarn bloke eden
glibenklamid ve 5-hidroksidekanoat gibi ilaçlarn
da İÖ ile sağlanan korumay engellediği, Gross ve
ark. 32 ve diğer araştrmaclar tarafndan gösterilmiştir
33,34 .
İn vitro verilerin yannda birçok in vivo çalşma
da, K(ATP) kanal açclarnn infarkt alann azalttğn
göstermiştir. Grover ve ark. 35 , köpeklerde
koroner artere, K-kanal açc ajanlar olan, “pinacidil”
ve “kromokalim”in doğrudan uygulamasndan sonra
gözlemler yapmştr. Bu gözlemleri açklayan orijinal
hipotez ise, “sarkoK ATP kanallarn” içermektedir.
Suzuki ve ark. 36 , IRH’da sarkoK ATP kanallarnn
anlaml rol taşyabileceğini öne sürmüştür. K(ATP)
kanal açclaryla sağlanan kalp korumasnn varsaylan
mekanizmas, aksiyon potansiyeli süresinin
ksalmasdr. Bununla birlikte bu kanal açclar;
anlaml bir kardiyodepresyon olmakszn, kardiyak
koruyucu etkilerini, aksiyon potansiyeli süresinde
ksalmann ve sonuçta kalp korumasn yönlendirecek
olan, sarkoK ATP kanalnn bir önemi olmadan
gösterirler. 5-OH decanoat (5-HD=mitoK ATP spesifik
kanal blokörü) ile kalp koruyucu etkinin kaybolmas
bu görüşü destekler 33 . Bu blokör sarkoK ATP
kanallarnda marjinal etkiler göstermektedir.
Spesifik sarkoK ATP kanal blokörü olan HMR
1883’ün ve K(ATP) blokörü “glibenklamid”in izole
tavşan kalbinde antiaritmik etkilerinin olduğu ve
iskeminin yol açtğ “epikardiyal aktivasyon–düzelme
intervali”nde oluşan ksalmay da inhibe ettiği;
yani iskeminin etkilerini azalttğ ortaya konulmuştur
37 . Yine, Tanno ve ark. 38 , sarkoK ATP ve mitoK ATP
kanallarnn rollerini açğa çkarmak için, pinacidil
ve diazoksid (benzothiazi-dine) ile infarkt boyutunun
snrlandrlmas üzerine, kanal subtiplerine
selektif blokörlerin (sarkolemmal için HMR1098 ve
mitokondriyal için 5-HD) etkilerini tespit etti. Bu
çalşmada “pinacidil” ve diazoksidin enfarkt boyutunu
snrlayan etkilerinin; HMR1098 ile azaltldğ
ve 5-HD ile tamamen inhibe edildiği rapor edilmiştir.
IRH’ya karş olan hücre korumas, mitoK ATP
kanallarnn açlmasn izleyen moleküler mekanizmalarla
gerçekleşir. Kanallarnn açlmasn takiben
mitokondriyal şişme; mitoK ATP üretimini ve/veya
idamesini geliştirebilir 39 . Bunun bir örneklemesi,
ATP konsantrasyonunun diazoksid ile belirgin olarak
artmasdr 40 . Koruyucu etki mitokondrinin Ca ++
yüklenmesinin azaltlmas yoluyla oluşturulabilir.
Diazoksid, düşük konsantrasyonlarda selektif
mitoK ATP kanal aktivasyonu ile kardiyoprotektif
etki gösterir 41 . Aksiyon potansiyeli süresinin ksalmasna
neden olmaz ve sarkoK ATP kanallarn kullanmaz.
5-HD (mitoK ATP spesifik kanal blokörü),
K(ATP) kanal açclarnn ve İÖ’nün koruyucu etkisini
geri çevirmiştir 42 .
Ön koşullanma ve K(ATP) kanal açclar ile olan
kardiyak koruma sarkoplazmadaki aksiyon potansiyel
süresi ksalmasna gerek olmadan da gerçekleşebilir
34 . İÖ ile ilgili K(ATP) kanallarnn hücre
yüzeyinden ziyade mitokondri iç zarnda yerleştiği
ve K(ATP) kanal açclarn kalp koruyucu etkisini
temsil ettiğine inanlmaktadr 39 . MitoK ATP kanallarnn
açlmas sonucunda, mitokondri fonksiyonlar
korunur ve enerji tüketimi azalr.
Toyoda ve ark. 43 , adenozin 6 ile kolaylaştrlmş
ön koşullanmada, infarkt alan küçülmesinin primer
olarak iskemi srasnda “mitoK ATP kanallarnca”;
fonksiyonel iyileşmenin ise iskemi ve reperfüzyon
srasnda “sarkoK ATP kanallarnca” modüle edildiğini
göstermiştir.
Gaskin ve ark. daha önce AMP-aktive protein
kinaz (AMPK)’n, “5-aminoimidazole-4-carboxamide
1-β-D-ribofuranoside” (AICAR) ile birlikte I/R’dan
24 saat önce uygulanmas sonucu (AICAR İÖ),
postiskemik lökosit-endotelyal hücre adezif ilişkisini,
endotelyal nitrik oksit (NO) entetaz (eNOS)-
bağml NO üretimi yolu ile önlediğini gösterdikten
sonra 44 ; son zamanlardaki başka bir çalşmasnda,
AICAR İÖ’nün I/R süresinceki antiadezif etkisinin
mitoK ATP ve hem-oksijenaz bağml mekanizmalar
tarafndan yönetildiğini bildirmişlerdir 45 .
K(ATP) Kanallarnn Sonradan Koşullanmadaki
Etkileri
SK’nn etki mekanizmas olarak K(ATP) kanallar
ile ilgili olan çalşmalar ise yeni ve snrl saydadr.
SK’nn etkisinin anahtar mekanizmalarndan
biri olarak mitoK ATP kanallar bildirilmiştir 11, 46 .
Donato ve ark. 47 normal ve hiperkolesterolemik
tavşanlarda yaptğ çalşmada, SK’nn I/R’dan kaynaklanan
infarkt alann, her iki grupta da Adenozin
A1 reseptörleri ve K(ATP) kanallar yolu ile azalttğn
göstermişlerdir. Loukogeorgakis ve ark. 48 geçici
ekstremite iskemisini, insanlarda remote/uzak İÖ
ve remote/uzak SK’ya K(ATP) kanallarna bağl bir
mekanizma ile yarattğn raporlamşlardr.
Pateliya ve ark. 49 , farelerde, iskemik/morfin
SK’snn global serebral iskeminin indüklediği
serebral, nöronal hasardan, opioid reseptör ve
K(ATP) kanal açlmn aktive ederek koruduğunu
raporlamşlardr. Yine Mykytenko ve ark. 50 30 köpek
üzerinde yaptklar deneysel çalşmada, SK’nn
infarkt alann azaltc ve kreatin kinaz düzeylerini
düşürücü etkisi olduğunu ve bu etkinin mitoK ATP
kanallar açlm ve mPTP açlmnn inhibisyonu
yoluyla gerçekleştiğini bildirmişlerdir.
9

İ. Şengül ve D. Şengül
Yeni Tp Dergisi 2012;29(1):7-11
Yine ayn çalşmada, koruyucu etkinin 5-HD
tarafndan bloke edildiği; ancak HMR1098 tarafndan
edilmediği de raporlanmştr. Son zamanlarda,
Couvreur ve ark. 51 “phytoestrogen genistein” araclğyla
oluşturulan farmakolojik SK’nn tavan etkisini,
“GSK3_inhibitör SB 216763 [3-(2,4-Dichlo-
rophenyl)-4(1-methyl-1Hindol-3-yl)-1H-pyrrole-
2,5-dione]” ile ve mitoK ATP kanallarnn açlmas
yoluyla tersine çevirmişlerdir.
Sonuç
Özetle; İÖ ve sonraki dönemlerde de SK, oksijenasyonu
bozulmuş dokudaki kan akmnn yeniden
sağlanmasyla oluşan, bir dizi patofizyolojik
değişikliklerlerle karekterize IRH’n azaltmak amacyla
yaratlan fenomenlerdir. Gerek İÖ, gerekse
SK; ilk olarak kalpte çalşlmş ve daha sonra,
karaciğer, beyin, böbrek, iskelet kas, deri flebi ve
ince barsak mukozas ve mide mukozas gibi birçok
organ sistemlerinde çalşlmş; birçok çalşmada
hücre/doku koruyuculuklar gösterilmiştir ve
yine akut miyokard infarktüsü, ventriküler defibrilasyon,
koroner arter “bypass cerrahisi” kalp kapak
replasman, fallot tetralojisi onarm ve transplantasyon
gibi cerrahi girişimlerde kullanm alan bulduğu
52 ve akut mezenterik iskemi ve intestinal
transplantasyonda umut olabileceği bildirilmiştir 24 .
K(ATP) kanallarnn-mitoK ATP ve/veya sarkoK ATP -
temel mekanizmalardan olduğu düşünülmektedir.
Bununla birlikte; İÖ ve SK’nn dokudaki koruyucu
etkisi ile ilgili birçok mekanizma öngörülmektedir.
Mekanizmalar ve etkinlikleri ile ilgili daha
ileri ve multidisipliner çalşmalara ihtiyaç vardr.
REFERANSLAR
1. Murray CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with
ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation
1986;74(5):1124-36.
2. Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F, Wang NP, Guyton RA,
et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during
reperfusion: comparison with ischemic preconditioning. Am J Physiol
2003;285(2):H579-88.
3. Mei DA, Elliott GT, Gross GJ. KATP channels mediate late
preconditioning against infarction produced by monophosphoryl lipid A. Am
J Physiol 1996;271(6 Pt 2): H2723-9.
4. Harun E, Dursun D, Ender S. İskemik önkoşullanma. Anadolu
Kardiyol Derg 2003;3(2):144-9.
5. Argaud L, Gateau-Roesch O, Raisky O, Loufouat J, Robert D, Ovize
M. Postconditioning inhibits mitochondrial permeability transition.
Circulation 2005;111(2):194-7.
6. Yao Y, Li L, Li L, Gao C, Shi C. Sevoflurane postconditioning
protects chronically-infarcted rat hearts against ischemia-reperfusion injury
by activation of pro-survival kinases and inhibition of mitochondrial
permeability transition pore opening upon reperfusion. Biol Pharm Bull
2009;32(11):1854-61.
7. Şengül İ, Şengül D. İskemik önkoşullanma ve sonradan koşullanma
mekanizmalarndan ikisi: İntraselüler sinyalizasyon ve adenozin.
Cumhuriyet Tp Derg 2010;32(1):127-31.
8. Tsang A, Hausenloy DJ, Mocanu MM, Yellon DM. Postconditioning:
a form of “modified reperfüsion” protects the myocardium by activating the
phosphatidylinositol 3-kinase-akt pathway. Circ Res 2004;95(3):230-2.
9. Bopassa JC, Ferrera R, Gateau-Roesch O, Couture –Lepetit E,
Ovize M. PI3-kinase regulates the mitochondrial transition pore in controlled
reperfusion and postconditioning. Cardiovasc Res 2006;69(1):178-85.
10. Yang XM, Philipp S, Downey JM, Cohen MV. Postconditioning’s
protection is not depended on circulating blood factors or cells but involves
adenosine receptors and requires PI3-kinase and guanyl cyclase activation.
Basic Res Cardiol 2005;100(1):57-63.
11. Yang X-M, Proctor JB, Cui L, Krieg T, Downey JM. Multiple brief
coronary occlusions during early reperfusion protects rabbit hearts by
targeting cell signal pathways. J Am Coll Cardiol 2004;44(5):1103-10.
12. Serviddio G, Venosa ND, Fedrici A, D'Agostino D, Rollo T, Prigigallo
F, et al. Brief hypoxia before normoxic reperfusion (postconditioning)
protects the heart against ischemia-reperfusion injury by preventing
mitochondria peroxyde production and glutathione depletion. FASEB J
2005;19(3),354-61.
13. Sun YH, Wang NP, Kerendi F, Halkos M, Kin H, Guyton RA, et al.
Hypoxic postconditioning reduce cardiomyocyte loss by inhibiting ROS
generation and intracelular Ca++ overload. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2005;288(4),H1900-8.
14. Obal D, Dettwiler S, Favoccia C, Scharbatke H, Preckel B, Schlack
W. The influence of mitochondrial K-ATP-channels in the cardioprotection of
preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo.
Anesth Analg 2005;101(5):1252-60.
15. Dosenko NE, Nagibin VS, Tumanovskaya LV, Moibenko AA, Vaage
J. Postconditioning prevents apoptotic necrotic and autophagic cell death in
culture. Fiziol Zh 2005;51(3):12-7.
16. Moon JG, Lim HC, Gye MR, Oh JS, Park JW. Postconditioning
attenuates ischemia-reperfusion injury in rat skin flap. Microsurgery
2008;28(7):531-7.
17. Xing B, Chen H, Zhang M, Zhao D, Jiang R, Liu X, et al. Ischemic
postconditioning inhibits apoptosis after focal cerebral ischemia/reperfusion
injury in the rat. Stroke 2008;39(8):2362-9.
18. Serviddio G, Romano AD, Gesualdo L, Tamborra R, Di. Palma AM,
Rollo T, et al. Postconditioning is an effective strategy to reduce renal
ischaemia/reperfusion injury. Nephrol Dial Transplant 2008;23(5):1504-12.
19. Santos CH, Gomes OM, Pontes JC, Miiji LN, Bispo MA. The ischemic
preconditioning and postconditioning effect on the intestinal mucosa of rats
undergoing mesenteric ischemia/reperfusion procedure. Acta Cir Bras
2008;23(1):22-8.
20. Zaugg M, Lucchinetti E, Spahn DR, Pasch T, Garcia C, Schaub MC,
et al. Differential effects of anesthetics on mitochondrial K(ATP) channel
activity and cardiomyocyte protection. Anesthesiology 2002;97(1):15-23.
21. Xu DZ, Lu Q, Kubicka R, Deitch EA. The effect of hypoxia/
reoxygenation on the cellular function of intestinal epithelial cells. J Trauma
1999;46(2):280-5.
22. Carrico CJ, Meakins JL, Marshall JC, Fry D, Maier RV. Multipleorgan-failure
syndrome. Arch Surg 1986;121(2):196-208.
23. Li YS, Wang ZX, Li C, Xu M, Li Y, Huang WQ, et al. Proteomics of
ischemia/reperfusion injury in rat intestine with and without ischemic
postconditioning. J Surg Res 2009 Oct 24. [Epub ahead of print].
24. Sengul I, Sengul D, Hasanoglu A, Urhan MK, Taner AS, Guler O.
Effect of postconditioning on intestinal ischemia-reperfusion injury by
inhibiting events in the early minutes of reperfusion in rats. The 45th
Congress of the European Society for Surgical Research (ESSR), Faculty of
Medicine, University of Geneva (Centre Médical Universitaire-CMU), 9-12
June 2010 Geneva, SWITZERLAND. Br J Surg 2010;97(S4):71-2.
25. Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle. Nature
1983;305(5930):147–8.
26. Yamada K, Inagaki N. ATP-sensitive K+ channels in the brain:
sensors of hypoxic conditions. News Physiol Sci 2002;17:127-30.
27. Gross GJ, Peart JN. KATP channels and myocardial preconditioning:
an update. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285(3):921–30.
28. Gross GJ, Fryer RM. Sarcolemmal versus mitochondrial ATPsensitive
K+ channels and myocardial preconditioning. Circ Res 1999;84
(9):973-9.
29. Teoh LK, Grant LR, Hulf JA, Pugsley WB, Yellon DM. The effect of
preconditioning (ischemic and pharmacological) on myocardium necrosis
following coronary artery bypass surgery. Cardiovasc Res 2002;53(1):175-
80.
30. Grover GJ, Mc Cullough JR, Henry DE, Conder ML, Sleph PG. Antiischemic
effects of the potassium channel activators pinacidil and
cromacalim and the reversal of these affects with the potassium channel
blocker glyburide. J Pharmacol Exp Ther 1989;251(1):98-104.
31. Grover GJ, Dzwonczyk S, Parham C, Sleph PG. The potective
effects of cromakalim and pinacidil on reperfusion function and infarct size
in isolated perfused rat hearts and anesthetized dogs. Cardiovasc Drugs
Ther 1990;4(2):465-74.
32. Gross GJ, Auchampach JA. Blockade of ATP-sensitive potassium
channels prevent myocardial preconditioning in dogs. Circ Res 1992;70(2):
223-33.
33. Auchampach JA, Grover GJ, Gross GJ. Blockade of ischemic
preconditioning in dogs by the novel ATP-dependent K+ channel antagonist
sodium 5-hydroxdecanoate. Cardiovasc Res 1992;26(11):1054-62.
34. Downey JM, Cohen MV. Arguments is favor of protein kinase C
playing an important role in ischemic preconditioning. Basic Res Cardiol
1997;92(suppl 2):37-9.
35. Grover GJ, Dzwonczyk S, Parham C, Sleph PG. The protective
effects of cromakalim and pinacidil on reperfusion function and infarct size
in isolated perfused rat hearts and anesthetized dogs. Cardiovasc Drugs
Ther 1990;4(2):465-74.
36. Suzuki M, Sasaki N, Miki T, Sakamoto N, Ohmoto-Sekine Y,
Tamagawa M, et al. Role of sarcolemmal KATP channels in cardioprotection
against ischemia/reperfusion in mice. J Clin Invest 2002;109(4):509-16.
37. Dhein S, Pejman P, Krüsemann K. Effects of the I (K.ATP) blockers
glibenclamide and HMR1883 on cardiac electrophysiology during ischemia
and reperfusion. Eur J Pharmacol 2000;398(2):273-84.
10

Yeni Tp Dergisi İ. Şengül 2012;29(1):7-11
ve D. Şengül
38. Tanno M, Miura T, Tsuchida A, Miki T, Nishino Y, Ohnuma Y, et al.
Contribution of both the sarcolemmal KATP and mitochondrial KATP
channels to infarct size limitation by KATP channel openers: Differences
from preconditioning in the role of sarcolemmal KATP channels. Naunyn
Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 2001;364(3):226-32.
39. Garlid KD. Opening mitochondrial K(ATP) in the heart-what
happens, and what does not happen. Basic Res Cardiol 2000;95(4):275-9.
40. Wang Y, Hirai K, Ashraf M. Activation of mitochondrial ATPsensitive
K+ channel for cardiac protection against ischemic injury is
dependent on protein kinase C activity. Circ Res 1999;85(8):731-41.
41. Garlid KD, Paucek P, Yarov-Yarovoy B, Murray HN, Darbenzio RB,
D'Alonzo AJ, et al. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction
with mitochondrial ATP- sensitive K+ channels. Possible mechanism of
cardioprotection. Circ Res 1997;81(6):1072-82.
42. Das B, Sarkar C, Karanth KS. Effects of administration of nicorandil
or bimakalim prior to and during ischemia or reperfusion on survival rate,
ischemia/reperfusion-induced arrhyhmias and infarct size in anesthetized
rabbits. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2001;364(5):383-96.
43. Toyoda Y, Friehs I, Parker RA, Levitsky S, McCully JD. Differential
role of sarcolemmal and mitochondrial KATP channels in adenosineenhanced
ischemic preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;
279(6):H2694-703.
44. Gaskin, FS, Kamada K, Yusof M, Korthuis RJ. 5'-AMP-activated
protein kinase activation prevents postischemic leukocyte-endothelial cell
adhesive interactions. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;292(1):H326-32.
45. Gaskin FS, Kamada K, Yusof M, Durante W, Gross G, Korthuis RJ.
AICAR preconditioning prevents postischemic leukocyte rolling and
adhesion: role of K(ATP) channels and heme oxygenase. Microcirculation
2009;16(2):167-76.
46. Vinten-Johansen J, Zhao ZQ, Zatta AJ, Kin HE, Halkos ME, Kerendi
F, et al. Postconditioning--A new link in nature's armor against myocardial
ischemia-reperfusion injury. Basic Res Cardiol 2005;100(4):295-310.
47. Donato M, D'Annunzio V, Berg G, Gonzalez G, Schreier L, Morales
C, et al. Ischemic postconditioning reduces infarct size by activation of A1
receptors and K+(ATP) channels in both normal and hypercholesterolemic
rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 2007;49(5):287-92.
48. Loukogeorgakis SP, Williams R, Panagiotidou AT, Kolvekar SK,
Donald A, Cole TJ, et al. Transient limb ischemia induces remote
preconditioning and remote postconditioning in humans by a K(ATP)-
channel dependent mechanism. Circulation 2007;116(12):1386-95.
49. Pateliya BB, Singh N, Jaggi AS. Possible role of opioids and KATP
channels in neuroprotective effect of postconditioning in mice. Biol Pharm
Bull 2008;31(9):1755-60.
50. Mykytenko J, Reeves JG, Kin H, Wang NP, Zatta AJ, Jiang R, et al.
Persistent beneficial effect of postconditioning against infarct size: role of
mitochondrial K(ATP) channels during reperfusion. Basic Res Cardiol
2008;103(5):472-84.
51. Couvreur N, Tissier R, Pons S, Chenoune M, Waintraub X,
Berdeaux A, et al. The ceiling effect of pharmacological postconditioning
with the phytoestrogen genistein is reversed by the GSK3beta inhibitor SB
216763 [3-(2,4-dichlorophenyl)-4(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-
dione] through mitochondrial ATP-dependent potassium channel opening. J
Pharmacol Exp Ther 2009;329(3):1134-41.
52. Şengül İ, Şengül D. Ischemic preconditioning and postconditioning
in cardiovascular surgery. Cumhuriyet Med J 2010;32(3):365-73.
11