BCG ve Yeni Geliştirilen Aşılar

BCG VE YEN‹ GEL‹fiT‹R‹LEN TÜBERKÜLOZ AfiILARIU¤ur ÖZÇEL‹K*Tüberküloz halen dünyada önemli oranda hastal›k ve ölümeneden olan enfeksiyon hastal›klar›ndan biridir. Hastal›ktankorunmak için tüberküloz basilinin bulunmas›ndanyaklafl›k 40 y›l sonra, ilk gelifltirilen ve halen günümüzdekullan›lan tek tüberküloz afl›s› olan Bacille-Calmette-Guérin (BCG) insanlarda kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Günümüzdetüberküloza karfl› daha etkin bir afl›n›n bulunmas›konusunda çal›flmalar sürdürülmektedir.BCGAlbert Calmette ve Camille Guérin Fransa’da Pasteur Enstüsündeenfekte bir s›¤›r›n memesinden elde edilen Mycobacteriumbovis suflunu 1908 y›l›ndan bafllayarak, içindeöküz safras› bulunan patatesli besiyerinde 230 kez pasajlayarak“atenue” hale getirdiler ve insanlarda ilk kez 1921y›l›nda oral yolla uygulad›lar (1). 1940’l› y›llarda BCG oralyol b›rak›larak intradermal veya perkütan olarak uygulanmayabafllad›. BCG’nin yayg›n olarak kullan›lmas› özendirildive yeni BCG sufllar› gelifltirilerek etkinli¤ine dair çal›flmalaryap›ld› (2,3). Günümüze dek yap›lan yap›lan bu çal›flmalardaBCG’nin koruyuculu¤u %0-80 aras›nda de¤iflikoranlarda bulunmufltur (4). BCG’nin etkinli¤i; bir toplumdaBCG afl›s›n›n uygulanmas›ndan sonra, afl›lanm›fl kiflilerdehastal›k yüzdesinde azalma olarak ifade edilir.Çocukluk ça¤› tüberkülozunda BCG’nin etkinli¤ini araflt›-ran befl randomize kontrollü çal›flman›n ve 8 vaka kontrollüçal›flman›n de¤erlendirildi¤i bir meta-analizde BCG’ninmenenjit ve miliyer tüberkülozdan %80 korudu¤u gösterilmifltir(5). ‹nfant döneminde yap›lan BCG’nin etkinli¤ininde¤erlendirildi¤i bir baflka meta-analizde ise BCG’nin tümtüberkülozlu vakalarda %50, tüberkülozdan ölümlerde%71, dissemine tüberkülozlarda %78, tüberküloz menenjitlerde%64 koruma sa¤lad›¤› bildirilmifltir (6). Tüberkülozuns›k görüldü¤ü ülkelerde maliyet-yarar analizi yönündenbak›ld›¤›nda da, afl› çocuklarda miliyer ve menenjit tüberkülozgibi hastal›¤›n a¤›r formlar›ndan korunmada etkinbir yoldur (7). Eriflkin hastalarda BCG’nin etkinli¤ininaraflt›r›ld›¤› 1974’de yap›lan Madras-Chingleput çal›flmas›ndaafl›n›n etkinli¤i %0 bulunmufltur (8).Tüberkülozdan koruyuculuk konusunda yap›lan bir çok çal›flman›nsonuçlar›n›n birbirinden bu kadar farkl› olmas›-n›n nedeni konusunda bir çok hipotez vard›r. Dünya’daBCG etkinli¤i konusunda yap›lan çal›flmalarda çal›flman›nyap›ld›¤› yer ekvatora yaklaflt›kca BCG’nin etkinli¤ininazald›¤› saptanm›flt›r (4, 9). Bu bölgelerde s›k bulunançevresel mikobakteriler ile erken karfl›laflma sonucu oluflanimmünitenin BCG afl›s›n›n uygulanmas›ndan sonra basillerinço¤almas›n›n engelledi¤i ve afl›n›n koruyuculu¤unuazaltt›¤› düflünülmektedir. Bu etki eriflkin dönemde yap›-lan BCG’nin koruyuculuk etkisinin daha düflük olmas›n› daaç›klayabilir. ‹nsanlarda hücresel immüniteyi düzenleyenbir çok gen vard›r ve bu topluluklardan topluluklara farkgösteriyor olabilir (10). Farkl› genetik yap›da basillerin virülanslar›aras›nda da fark olabilir (11). Günümüzde kullan›lanBCG afl›lar› ilk elde edilen BCG suflunun k›z sufllar›d›rve ilk BCG suflundan pasajlanarak elde edilmifllerdir.BCG genomunun tan›mlanmas›ndan sonra flimdiki sufllar›nRD1 bölgesi gibi önemli virülans tafl›yan bölgelerinin pasajlars›ras›nda kayboldu¤unu göstermifltir ve baz› afl› sufllar›ndadaha da farkl› genetik bölgelerinde kayb› söz konusudur(12,13). Bu tüberküloz afl›lar›n›n koruyuculu¤u konusundayap›lan çal›flmalar›n y›llar içerisinde etkinliklerininazalmas›n›n bir aç›klamas› olabilir. Baz› araflt›r›c›laragöre ise BCG etkinli¤inin toplumdan topluma ve zamaniçerisinde fark etmesinde, toplum içindeki tüberküloz enfeksiyonriskindeki de¤ifliklikler sonucu tüberküloz görülmeoranlar›n›n de¤iflmesinin rolü vard›r.Dünya’da halen BCG afl›s› uygulamalar› (14);Global tüberküloz program› (GTP) ve yayg›nlaflt›r›lm›fl afl›program› (EPI) BCG’nin sadece do¤umda veya sa¤l›k kurumuile ilk karfl›laflmada uygulanmas›n› önermektedir vebu dünyada halen birçok ülkede uygulanan tarzd›r. Afl›n›neriflkin yaflta uygulanmas›n›n yeterince koruyucu oldu¤unungösterilmemesi ve afl›n›n çocukluk ça¤›nda geçirilentüberkülozun yayg›nlaflmas›n› önledi¤ine iliflkin veriler olmas›,bu görüflü desteklemektedir. Yak›n zamana kadar ülkemizinde içinde bulundu¤u baz› ülkelerde halen tekrarlananafl› uygulamalar› yap›lmaktad›r. Tekrarlanan afl›lar›ntüberkülozdan korunmada ek bir fayda sa¤lad›¤› gösterilememifltir(15-17,). Hollanda ve ABD gibi baz› ülkelerdeBCG hiçbir zaman rutin uygulanmam›flt›r ve daha sonrabaz› ülkelerde de rutin uygulamadan ç›kar›lm›flt›r. Bu ülkelerdeBCG sadece risk gruplar›na uygulanmaktad›r.* Hacettepe Üniversitesi, T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› Ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Gö¤üs Hastal›klar› Ünitesi

KL‹N‹K GEL‹fi‹M 063BCG’nin di¤er etkileri: BCG’nin baflta Lepra olmak üzeredi¤er mikobakteriler üzerine de etkili oldu¤u gösterilmifltir(17, 18). M.ulcerans enfeksiyonu olan Buruli ülseri ve çevreselmikobakterilere özellikle M.avium-intracellulare’yeba¤l› geliflen lenfadenitlere karfl› da koruyucu etkisinin oldu¤ugösterilmifltir (19, 20).BCG’nin uygulanmas›‹nfantlarda 0.05 ml, çocuklarda 0.1 ml 25, 26 G i¤nelerile genellikle üst kol deltoid bölgesine intradermal olarakuygulanmas› önerilir. DSÖ BCG ile do¤ar do¤maz veyasa¤l›k kurumlar› ile ilk karfl›laflmada afl›lamay› önermektedir.Ülkemizde ise afl› bebekler 2 ayl›kken uygulanmaktad›r.Afl›n›n yeni do¤an döneminde uygulanmas› ile görülenyan etkilerin çok olmas› ve tüberkülin deri testi yan›t›-n›n daha az oldu¤u bilinmekle beraber (21), afl›n›n do¤ardo¤maz m› yoksa 2-3 ayl›kken mi yap›lmas› gerekti¤i konusugenifl çapl› araflt›rmalar ile kesinlik kazanmam›flt›r.Ancak afl›n›n etkinli¤i konusunda yap›lan çal›flmalar de-¤erlendirildi¤inde, bebeklik döneminde ilk kez uygulananafl›n›n daha ileri yafllarda uygulanana göre koruyuculuk etkisinindaha belirgin oldu¤u görülmektedir (4,6). Son çal›flmalarçocuklukta yap›lan bir doz afl›n›n 50-60 y›l koruyucuoldu¤unu göstermifltir (22).BCG afl›s› sonras› görülen normal deri reaksiyonuAfl› sonras› afl› uygulanan yerde 2-3 hafta sonra bir papüloluflur. 4-6 haftada bu papül yaklafl›k 0.5 cm boyutundaülserleflir ve bunun üzerinde bir kabuk oluflur. Bu kabukbirkaç kez düflüp yeniden oluflabilir. Genellikle 8-12 haftadayerine bir skar dokusu b›rakarak iyileflir (14). BCG uygulanmas›sonras› skar oluflmas› genellikle beklenen birbulgu olmas›na ra¤men, daha önce yap›lan çal›flmalardade¤iflik oranlarda afl› sonras› skar olmad›¤› bildirilmifltir.Ancak skar oluflmamas›n›n afl›n›n koruyuculu¤u olmad›¤›anlam›na gelmedi¤i bilinmektedir (23).Kontrendikasyonlar›Dünya Sa¤l›k Örgütü uygulamada semptomatik HIV enfeksiyonunugerçek olarak tek bir kontrendikasyon olarakgöstermektedir (14). Ancak bir çok ülkede flu koflullardaBCG afl›s›n›n uygulanmas› önerilmemektedir: konjenitalimmün yetmezlikler, HIV enfeksiyonu, lenfoma, lösemi,Hodgkin hastal›¤› ve retiküloendotelyal sistemin di¤er tümörleri,kortikosteroidler veya di¤er ba¤›fl›kl›¤› bask›layanilaçlar veya radyoterapi alan hastalar, yüksek atefl, gebelik,yayg›n deri enfeksiyonu ve yan›klar, tüberkülin deritesti pozitif olanlar.Afl› sonras› görülebilen yan etkiler(20)Lokal reaksiyonlara-BCG lenfadeniti: En s›k görülen lokal reaksiyondur.Genellikle afl› uygulamas› sonras› 2 ayda görülür. Afl›n›nuyguland›¤› yere göre aksiller veya supraklavikulerlenfadenopati geliflir. Buna yönelik lokal veya sistemik birtedavi uygulanmas› önerilmez. Kalsifiye olarak veya apsek›vam›na gelip akarak iyileflirler. Apse k›vam›na gelmifl veakacak nitelikteki lenf nodlar› insizyon ile boflalt›labilir.Bu hastalarda lenf nodlar›n›n gidifli bir tedavi uygulanmasabile disseminasyonun belirtisi olabilece¤inden izlenmelidir.b-BCG yap›lan yerde yayg›n ülser: Afl› sonras› afl› uygulananyerde normal bir reaksiyon olarak geliflen ülserin erkenbafllamas› ve yay›lmas›d›r. Genellikle daha önce tüberkülozmikrobu ile karfl›laflan kiflilere yeniden afl› yap›ld›-¤›nda görülür. Koch reaksiyonudur. Ülkemizde de ilkö¤retimokullar› birinci s›n›f ö¤rencilerine zaman zaman tüberkülinderi testi yap›lmadan afl› uygulamalar› sonras› görülmektedir.Sekonder enfeksiyonlar› önlemek d›fl›nda temiztutmak d›fl›nda bir tedavi uygulamaya gerek yoktur.c-Lupus vulgaris: Afl›ya ba¤l› reaksiyonun çevre dokudaoluflturdu¤u deri tüberkülozudur.d-BCG uygulanan yerde keloid oluflmas›: BCG afl›s› uygulanmas›sonras› normalde görülen skar dokusunun afl›r›oluflmas› ile oluflur.Sistemik reaksiyonlarBCG’nin çok nadir görülen komplikasyonlar›ndand›r.a-BCG osteoiti, osteomyeliti: ‹skandinav ülkeleri ve do¤uAvrupa ülkelerinde tipik olarak kullan›lan afl› sufluna ba¤l›rapor edilmifltir (27). Ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalardada görülebilir (28).b-Sistemik BCG reaksiyonu: Genellikle do¤umsal veya kazan›lm›flba¤›fl›kl›k sisteminin eksikliklerinde görülür.Ölümcül seyredebilir. Son zamanlarda tan›mlanm›fl olanba¤›fl›kl›k sisteminin özellikle mikobakterilere karfl› savunmayetersizli¤i ile giden interferon-gama ve interlökin-12reseptör eksikli¤i hastal›klar›nda di¤er enfeksiyon etkenleriile belirgin bir enfeksiyon olmazken, BCG dahil mikobakterilerile yayg›n hastal›k görülebilmektedir (29,30).c-BCG sonras› ölüm: Çok nadirdir. Afl› sufluna ba¤l› vücuttayayg›n hastal›k ölüm ile sonuçlanabilir.BCG sonras› tüberkülin deri testi yan›t›BCG afl›s› sonras› 8-12 haftada tüberkülin deri testi pozitifleflir.Kesin s›n›rlar› çizilmemekle birlikte afl›ya ba¤l› tüberkülinderi testi yan›t›n›n genellikle 15 mm’nin alt›ndaoldu¤u ve afl›n›n üzerinden geçen zamanla giderek azald›-¤› kabul edilmektedir. BCG sonras› tüberkülin deri testiyan›t›n›n de¤erlendirildi¤i bir meta analizde 15 y›la kadarafl›ya ba¤l› pozitif tüberkülin deri testi yan›t›n›n sürebilece¤ibildirilmifltir (31). Bir kifliye uygulanan BCG say›s›art›kça, oluflan tüberkülin deri testi yan›t›n›n çap›n›n

064BCG VE YEN‹ GEL‹fiT‹R‹LEN TÜBERKÜLOZ AfiILARIartaca¤› ülkemizden de yap›lan çal›flmalar ile gösterilmifltir(32, 33). Afl› sonras› tüberkülin deri testi yan›t›n›n afl›-n›n koruyuculu¤u ile iliflkisi olmad›¤› toplumsal çal›flmalardagösterilmifltir (34-36).YEN‹ TÜBERKÜLOZ AfiILARIBCG afl›s›n›n koruyuculu¤u konusundaki farkl›l›klar olmas›,toplumda en büyük sorunu oluflturan eriflkin ça¤› akci-¤er tüberkülozu üzerine belirgin etkisinin gösterilmemiflolmas›, BCG sonras› tüberkülin deri testinin pozitifli¤ininhastal›k ayr›m›nda zorluk oluflturmas›, canl› afl› olmas› nedeniile yan etkilerin görülebilmesi nedeni ile yeni afl› çal›flmalar›yap›lmaktad›r. Halen insan çal›flmalar›na geçilmemiflolan bu afl›larda yeni gelifltirilen moleküler tekniklerinönemli oranda yarar› olmufltur. Yeni gelifltirilecekolan bir tüberküloz afl›s›nda beklenen özellikler; güvenli,stabil, ucuz olmas›; Dünya çap›nda tüberküloz hastal›¤› veenfeksiyonuna karfl› koruma sa¤lamas›; tek uygulamadasonra bile etkin olmas›, yaflam boyu süren bir immünolojikhaf›za oluflturmas›; di¤er çocukluk ça¤› afl›lar› ile birlikteuygulanabilmesi ve tüberkülin deri testi üzerine bir etkisininolmamas› fleklinde say›labilir.Bugün üzerinde çal›fl›lan yeni tüberküloz afl›lar›n› 3 bafll›kalt›nda toplamak mümkündür.Canl›-zay›flat›lm›fl (attenuated) mikobakteri afl›lar›: Genetikolarak modifiye edilmifl BCG veya M.tuberculosis’denoluflturulan afl›lard›r. Zay›flat›ld›klar› için hastal›k oluflturmazlar.Birçok antijen bulundurduklar›ndan immünolojikhaf›za üzerine olumlu etkileri vard›r. Buna karfl›n ba¤›-fl›kl›¤› bask›lanm›fl kiflilerde halen sorun oluflturabilirler.“Auxotrophic” mutantlar bu amaçla kullan›labilir.BCG’ye Th1 yan›t›n› art›rmak için sitokin genleri eklenebilir,antijenler eklenebilir veya CD8 yan›t›n› art›rmak içinhemolizin eklenebilir. M.tuberculosis’in “Auxotrophic”mutantlar› olarak; “ProC ve TrpD auxotrophic” mutant,“pantothena auxotrophic” mutant, “lysin auxotrophic”mutant ile yap›lan hayvan çal›flmalar› vard›r (36, 37).Sub-unit afl›lar›: S›kl›kla proteinler veya peptidler, bazenlipit veya karbonhidrat antijenlerini içeren afl›lard›r. Genellikletüberküloza karfl› oluflan immüniteyi etkileyen yap›larseçilir. Ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalarda sorunoluflturmazlar ve yan etkileri beklenmez. Ancak saflaflt›r›lmalar›ve adjuvant ile kompleks oluflturmalar› konusundasorun oluflturabilirler. Oluflturduklar› immünitenin dahak›sa süreli olmas› söz konusu olabilir. Bu konuda üzerindeen çok çal›flma yap›lan antijenler hücre duvar› sentezinderol alan “antijen 85 kompleks”e ait antijenlerdir. Bir di-¤eri ise RD1 bölgesi taraf›ndan sentez edilen ve virülansdarolü oldu¤u düflünülen ESAT-6’d›r. Di¤erleri t Mtb72-FMtb 32C, Mtb39,Mtb32N (38-40)DNA afl›lar›: Tüberküloz immünitesinde rol oynayanantijenleri sentez eden DNA parçalar›n›n verilmesi ile oluflur.Ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalarda uygulanabilir veyan etkileri beklenmez. Bu amaçla s›kl›kla kullan›lan DNAafl›lar›; Antijen 85 A ve B, ESAT-6; MPT63 ve 64,HSP65, lepra HSP60, KATG antijenlerini sentezleyenDNA parçalar›d›r ve bazen birden fazla antijeni kodlayanDNA’n›n birlikte verilmesi fleklinde hayvan modellerindeçal›flmalar sürdürülmektedir (41-46)Afl› çal›flmalar›n›n insanlarda uygulanabilir hale gelmesiy›llar almaktad›r. Genellikle önce murin modellerinde uygulanmayabafllanmakta, sonra farelere ve insanlardan öncedi¤er primatlara uygulanmaktad›r. ‹nsanlarda uygulamas›yap›lan tek yeni tüberküloz afl›s› çevresel bir mikobakteriolan M.vaccae’dir. Bu afl›n›n uygulanmas›ndakiamaç immüniteyi uyararak organizman›n basile karfl› verdi¤iyan›t› art›rmas›d›r. Ölü formu kullan›lmaktad›r. Etkinli¤inedair HIV pozitif ve negatif insanlarda yap›lan çal›flmalar›nsonuçlar› farkl›l›klar göstermektedir. Faydal›oldu¤una dair yay›nlar yan›nda (47-49) belirgin etkisi olmad›¤›nadair de yay›nlar vard›r (50).KAYNAKLAR1. Sakula A. BCG: who were Calmette and Guérin ?Thorax 1983;38:806-812.2. Hart PD’A, Sutherland I. BCG and vole bacillus vaccinesin the prevention of tuberculosis in adolescenceand early adult life. Final report to the Medical ResearchCouncil. BMJ 1977;2:293-295.3. Palmer CE, Shaw LW, Comstock GW. Communitytrials of BCG vaccination. Am Rev Tuber Pulmon Dis1958;77:877-907.4. Fine PEM. Variation in protection by BCG: implicationsof and for heterologous immunity. Lancet1995;346:1339-1345.5. Rodrigues LC, Diwan VK, Wheeler JG. Protective effectof BCG against tuberculous menengitis and miliarytuberculosis. A meta analysis. Int J Epidemiol1993;22:1154-1158.6. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, ve ark. Efficacyof BCG vaccine in the prevention of tuberculosis: metaanalysis of the published literature. JAMA1994;271:698-702.7. Bourdin Trunz B, Fine PEM, Dye C. Effect of BCGvaccination on childhood tuberculous meningitis andmiliary tuberculosis worldwide: a meta-analysis andassessment of cost-effectiveness. The Lancet2006;367:1173-1180.8. Tuberculosis Prevention Trial Madras.Trial of BCGvaccines in South India for tuberculosis prevention.Indian J Med Res 180;72 (Suppl):174.9. Comstock GW, Livesay VT, Woolpert SF. Evaluationof BCG vaccination among Puerta Rican children.AJPH 1974;64:283-291.

KL‹N‹K GEL‹fi‹M 06510. Bellamy R, Ruwende C, Corrah T, McAdam K,Whittle H, Hill A. Variations in the NRAMPI geneand susceptibility to tuberculosis in West Africans. NEngl J Med 1998;338:640-644.11. Herman PWM, Messadi F, Guebrexabher H, ve ark.Analysis of the population structure of Mycobacteriumtuberculosis in Ethiopia, Tunusia and the Netherlands:usefullness of DNA typing for global tuberculosisepidemiology. J Infect Dis 1995;171:1504-1513.12. Behr MA, Wilson MA, Gill WP, ve ark. Comparativegenomics of BCG vaccines by whole-genome DNAmicroarray. Science 1999;284:1520-1523.13. Agger EM, Andersen P. A novel TB vaccine: towardsa strategy based on our understanding of BCG failure.Vaccine 2002;21:7-14.14. Fine PEM, Carnerio IAM, Milstien JB, Clements CJ.Issues relating to the use of BCG in immunizationprogrammes. A discussion document. World HealthOrganization, Geneva 1999.15. Sepulveda RL, Prcha C, Sorensen RU. Case-controlstudy of the efficacy of BCG immunization againstpulmonary tuberculosis in young adults in Santiago,Chile. Tuber Lung Dis 1992;73:372-377.16. Tala-Heikkila MM, Tuominen JE, Tala EO. BacillusCalmette-Guerin revaccination questinable with lowtuberculosis incidence. Am J Respir Crit Care Med1998;157:1324-1327.17. Karonga Prevention Trial Group. Randomized controlledtrial of single BCG, repeated BCG, or combinedBCG and killed Mycobacterium leprae vaccinefor prevention of leprosy and tuberculosis in Malawi.Lancet 1996;348:17-24.18. Fine PEM. Primary prevention of leprosy. Int J LeprOther Mycobacterial Dis 1996;64 (suppl):S44-S49.19. Smith PG, Revill WDL, Lukwago E, Rykushin YP. Theprotective effect of BCG against Mycobacterium ulceransdisease: a controlled trial in an endemic area ofUganda. Trans R Soc Trop Med Hyg 1976; 70:449-457.20. Trnka L, Pankova D, Svandova E. Six years’ experiencewith the discontinuation of BCG vaccination.Protective effect of BCG vaccination against Mycobacteriumavium intracellulare complex. Tuber LungDis 1994;75:348-352.21. Ild›r›m ‹, Sapan N, Çavuflo¤lu B. Comparison ofBCG vaccination at birth and at third month of life.Arch Dis Child 1992;67:80-82.22. Aranson NE, Santosham M, Comstock GW, et al.Long-term efficacy of BCG vaccine in American Indiansand Alaska Natives: A 60 year follow-up study.JAMA 2004;291: 2086-2091.23. Sterne JAC, Fine PEM, Ponnighaus JM, ve ark. Doesbacille Calmette-Guerin scar size have implicationsfor protection against tuberculosis or leprosy?Tuberc Lung Dis 1996;77:117-123.24. A joint statement by the advisory council for the eliminationof tuberculosis and the advisory committeeon immunization practices. The role of BCG vaccinein the prevention and control of tuberculosis in theUnited States. MMWR 1996;45: No RR-4.25. Immunisation against infectious disease. London:HMSO 1996;1-290.26. American Academy of Pediatrics. Tuberculosis. In:PickeringLK, ed. 2000 Red book: Report of the committeon infectious diseases. 25 th ed. Elk Grove Village,IL (Çeviri). ‹stanbul: Turgut yay›nc›l›k, 2001:593-618.27. Lotte A, ten Dam HG, Henderson R. Second IUATLDstudy on complications induced by intradermal BCGvaccination. Bull Int Union Tuberc Lung Dis1988;63:47-59.28. Casanova JL, Jouanguy E, Lamhadi S, Blanche S,Fischer A. Immunological conditions of children withBCG disseminated infection (letter). Lancet1995;346:581.29. Newport MJ, Huxley CM, Huston S, ve ark. A mutationin the interferon-gama- receptor gene and susceptibilityto mycobacterial infection. N Engl J Med1996;335:1941-1949.30. Altare F, Durandy A, Lammas D, ve ark. Impairmentof mycobacterial immunity in human interleukin-12receptor deficiency. Science 1998;280:1432-1435.31. Wang L, Turner M, Elwood R, Schulzer M, FitzgeraldJ. A meta-analysis of the effect of Bacille CalmetteGuerin vaccination on tuberculin skin test measurments.Thorax 2002;57:804-809.32. Ild›r›m I, Hac›mustafao¤lu M, Ediz B. Correlation oftuberculin induration with the number of BacillusCalmette-Guerin vaccines. Pediatr Infect Dis1995;14:1060-1063.33. Kuyucu N, Kuyucu S, Bak›rtafl A, Karacan C. BCGrevaccination and tuberculin reactivity. Indian J Pediatr2001;68:21-25.34. Comstock GW. Identification of an effective vaccineagainst tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1988; 138:479-480.35. Fine PEM, Sterne JAC, Pönnighaus JM, Rees RJW.Delayed-type hypersensitivity, mycobacterial vaccinesand protective immunity. Lancet 1994; 344:1245-1249.36. Comstock GW. Simple, practical ways to assess theprotective efficacy of a new tuberculosis vaccine. ClinInfect Dis 2000;30 (Suppl 3): S250-S253.37. Ginsberg AM. A proposed national strategy for tuberculosisvaccine development. Clin Infect Dis2000;30 (Suppl 3):S233-S242.38. Smith DA, Parish T, Stoker NG, Bancroft GJ. Characterizationof auxotrophic mutants of Mycobacteriumtuberculosis and their potential as vaccine candidates.Infect Immun 2001;69:1142-1150.

066BCG VE YEN‹ GEL‹fiT‹R‹LEN TÜBERKÜLOZ AfiILARI39. Pavelka MS, Chen B, Kelley CL, Collins FM, JacobsWR Jr. Vaccine efficacy of a lysine auxotroph ofMycobacterium tuberculosis. Infect Immun2003;71:4190-4192.40. Martin C. Tuberculosis vaccines: past, present andfuture. Curr Opin Pulm Med 2006;12: 186-191.41. Coler RN, Campos-Neto A, Ovendale P, ve ark. Vaccinationwith the T cell antigen MTB 8.4 protectsagainst challenge with Mycobacterium tuberculosis.J Immunol 2001;166:6227-6235.42. Olsen AW, Van Pinxteren LAH, Okkels LM, RasmussenPB, Andersen P. Protection of mice with a tuberculosissubunit vaccine based on a fusion protein ofantigen 85B and ESAT-6. Infect Immun 2001; 69:2773-2778.43. Lozes E, Huygen K, Content J, ve ark. Immunogenicityand efficacy of a tuberculosis DNA vaccine encodingthe components of the secreted antigen 85complex. Vaccine 1997;15:830-833.44. Lowrie DB, Tascon RE, Bonato VLD, ve ark. Therapyof tuberculosis in mice by DNA vaccination. Nature1999;400:269-271.45. Morris S, Kelley C, Howard A, Zhongming L, CollinsF. The immunogenicity of single and combinationDNA vaccines against tuberculosis. Vaccine 2000;18:2155-2163.46. Tanghe A, D’souza S, Roseels V, ve ark. Impoved immunogenictyand protective efficacy of a tuberculosisDNA vaccine encoding Ag85 by protein boosting. InfectImmun 2001;69:3041-3047.47. Fonseca DPA, Benaissa-Trouw B, Van Engelen M,Kraa›jeveld CA, Snippe H, Verheul FM. Induction ofcell-mediated immunity against Mycobacterium tuberculosisusing DNA vaccines encoding cytotoxicand helper T-cell epitopes of the 38-kilodalton protein.Infect Immun 2001;69:4839-4845.48. Repique CJ, Li A, Collins FM, Morris SL. DNA immunizationin a mouse model of latent tuberculosis:effect of DNA vaccination on reactivation of diseaseand reinfection with a secondary challenge. InfectImmun 2002;70:3318-3323.49. Corlan E, Marica C, Macavei C, Stanford JL, StanfordCA. Immunotherapy with Mycobacterium vaccaein the treatment of tuberculosis in Romania.1.Newlydiagnosedpulmonary disease. Respir Med1997;91:13-19.50. Corlan E, Marica C, Macavei C, Stanford JL, StanfordCA. Immunotherapy with Mycobacterium vaccaein the treatment of tuberculosis in Romania.1.Chronicor relapsed disease. Respir Med 1997;91:21-29.51. Waddell RD, Chintu C, Lein AD, ve ark. Safety andimmunogenicity of a five-dose series of inactivatedMycobacterium vaccae vaccination for the preventionof HIV-associated tuberculosis. Clin Infect Dis2000;30 (Suppl 3):S309-S315.52. Mayo Re, Stanford JL. Double-blind placebo-controlledtrial of Mycobacterium vaccae immunotherapyfor tuberculosis in KwaZulu, South Africa, 1991-97.Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94:563-568.