gastrointestinal stromal tümörlerin klinik, histolojik

T.C.
Sağlık Bakanlığı
İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Patoloji Bölümü
Şef V: Uzman Dr. Bilgin AKSOY
GASTROİNTESTİNAL STROMAL
TÜMÖRLERİN KLİNİK, HİSTOLOJİK,
İMMUNHİSTOKİMYASAL ÖZELLİKLERİ;
BU ÖZELLİKLERİN BİRBİRLERİ İLE VE
PROGNOZ KRİTERLERİ İLE İLİŞKİLERİ
Dr. Tuğçe GÜZEL ÇAY
UZMANLIK TEZİ
İSTANBUL - 2006

T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümünde
2002 yılında başlamış olduğum Uzmanlık Eğitimim süresince; bizlere düzenli bir çalışma
ortamı sağlamış olan Hastanemiz Başhekimi Uzman Dr. Özgür YİĞİT’e; bilgilerini
paylaşan, desteklerini eksik etmeyen Şeflerim, Doç. Dr. Erol Rüştü BOZKURT ve Uzman
Dr. Bilgin AKSOY’a, Tez Danışmanım Uzman Dr. Kemal BEHZATOĞLU’na ve tüm
Uzman Doktor meslektaşlarıma, dostluklarını paylaştığım Asistan Doktor arkadaşlarıma,
Laboratuar ve Sekreterlik çalışanlarına, sevgilerini ve desteklerini her zaman hissettiğim
anneme, babama ve eşime teşekkür ederim.
i

İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ........................................................................................... 1
GENEL BİLGİLER ....................................................................................... 4
TANIM VE TARİHÇE........................................................................................................ 4
İNTERSTİSYAL KAJAL HÜCRELERİ ............................................................................ 5
C-KIT ................................................................................................................................... 6
EPİDEMİOLOJİ .................................................................................................................. 7
KLİNİK PREZENTASYON................................................................................................ 7
LOKALİZASYONLARA GÖRE ÖZELLİKLER .............................................................. 8
MORFOLOJİK ÖZELLİKLER........................................................................................... 9
İMMUNHİSTOKİMYA ...................................................................................................... 12
AYIRICI TANI .................................................................................................................... 14
PROGNOSTİK FAKTÖRLER............................................................................................ 16
TEDAVİ............................................................................................................................... 18
GEREÇ VE YÖNTEM .................................................................................. 21
BULGULAR ................................................................................................... 24
TARTIŞMA .................................................................................................... 37
SONUÇLAR.................................................................................................... 43
RESİMLER..................................................................................................... 45
KAYNAKLAR................................................................................................ 52
ii

ÖZET
AMAÇ: Gastrointestinal stromal tümörler (GİST), normalde barsak duvarında bulunan
intestinal hız üretici hücrelerin (interstisyal Kajal hücreleri-ICC) veya bu hücrelerin
prekürsörlerinin neoplastik transformasyonundan orijin alan, gastrointestinal kanalın en çok
görülen mezenkimal tümörüdür. Bu çalışmadaki amacımız, GİST’leri, morfolojik ve
immunhistokimyasal yönden inceleyip, özelliklerini birbirleri ile ve Fletcher ve ark. (20)
GİST risk kategorizasyon tablosuna göre karşılaştırıp, GİST tanı ve prognozundaki önemli
parametreleri tespit etmektir .
GEREÇ VE YÖNTEM: 2000-2006 yılları arasında Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü’nde tanı almış 40 GİST ve gastrointestinal kanal
(GİK) dışı yerleşimli GİST vakası, retrospektif olarak incelendi. Vakalar,
lokalizasyonlarına, cinsiyetlerine ve yaşlarına göre gruplandı. Parafin bloklarından 4
mikronda tekrar kesilen ve Hematoksilen-Eosin ile boyanarak ışık mikroskobunda
incelenen vakalar, mitoz, nekroz, tümör sayısı, tümör çapı, hücre tipi, hücresellik, nükleer
pleomorfizm, ülserasyon, kanama, lenfositik hücre infiltrasyonu, miksoid stroma varlığı,
taşlı yüzük hücreleri içermesi, “skenoid fiber” içermesi, mukozal invazyon varlığı,
beraberinde başka bir tümör içerip içermemesi yönünden incelendi. Vakalar,
immunhistokimyasal olarak CD117, CD34, desmin, vimentin, S100, düz kas aktini (DKA),
Ki-67 yönünden incelendi.
BULGULAR: Her iki cinsiyette aynı oranda görülen GİST vakaları, daha çok 5.-6.
dekadlarda görüldü. 18’i midede, 11’i ince barsakta , 4’ü kalın barsakta ve 7’si GİK dışı
yerleşimliydi. Vakalarda, CD117 pozitifliği %100, CD34 %90, vimentin %100, DKA %50,
S100 %20 ve desmin %7,5 pozitif bulundu. Sadece yüksek riskli GİST grubundaki
olgularda Ki-67 oranı >%10 olarak bulundu.
SONUÇLAR: GİST’ler en sık midede lokalizeydi ve yüksek riskli GİST vakaları, mide dışı
lokalizasyonlarda daha yüksek oranda bulundu. (+++) hücresellik ve (+++) nükleer
pleomorfizm en çok GİK dışı yerleşimli GİST’lerde; mukozal invazyon, tümör nekrozu,
kanama, taşlı yüzük hücresi, miksoid stroma, ülserasyon daha çok yüksek riskli GİST’lerde
görüldü. Lenfositik hücre infiltrasyonu risk grupları arasında belirgin farklılık
göstermedi.Adenokarsinom sebebiyle opere olmuş 4 vakada insidental olarak GİST
bulundu ve bu tümörler kollüzyon tümörü olarak adlandırıldı.
ANAHTAR KELİMELER: Gastrointestinal stromal tümör, İnterstisyal Kajal hücresi, C-
kit, immunhistokimya.
iii

SUMMARY
AIMS: Gastrointestinal stromal tumors (GIST), which are originated from intestinal
pacemaker cells (interstitial cells of Cajal , ICC) , which are normally found in bowell wall
or originated from the neoplastic transformation of these cells’ precursors, are the most
common mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract. In this study our purpose is to
evaluate GISTs morphologically and immunohistochemically and compare their features
with each other and according to the GIST risk table of Fletcher et. al. (20) and find the
parameters that are important in GIST diagnosis and prognosis.
MATERIAL AND METHODS: 40 GIST and extragastrointestinal GIST cases , which
were diagnosed in Ministry of Health İstanbul Education and Training Hospital Pathology
Department between 2000-2006 were retrospectively studied. Cases were gouped acording
to location of the tumor, gender and age of the patient. Paraphine blocks of the cases were
sectioned again as 4mm thicknes, stained with hematoxylen-Eosin and evaluated with light
microscopy according to their mitosis, necrosis, tumor number, tumor diameter, cell type,
cellularity, nuclear pleomorphism, ulceration, hemorrhage, lymphocytic cell infiltration,
myxoid stroma, signet ring cell, skenoid fiber, mucosal invasion, collusion tumor.
Immunohistochemicaly CD117, CD34, vimentin, smooth muscle actin (SMA), S100,
desmin and ki-67 were studied.
RESULTS: GIST cases were equally seen in both sexes and the median age was between
5.-6. decades. They were located in stomach (18 cases), small bowell (11 cases) , large
bowell (4 cases) and extra-gastrointestinal tract location (7 cases). 100% of cases were
positive for CD117, 90% were positive for CD34, 100% were positive for vimentin, 50%
were positive for SMA, 20% were positive for S100 and 7,5% were positive for desmin.
Ki-67 ratio was found >10% only in high risk group GIST cases.
CONCLUSION: GISTs were mostly located in stomach and high risk GISTs were found in
extra-gastric location in high proportion. (+++) cellularity, and (+++) nuclear
pleomorphism were mostly found in extragastrointestinal system location GISTs; mucosal
invasion, tumor necrosis, hemorrhage, signet ring cell, myxoid stroma, ulceration were
mostly found in high risk GISTs. Lymphocytic cell infiltration parameter was not different
between risk groups. In 4 cases which were operated for adenocarcinoma, GIST were
found insidentally and these tumors were named as collusion tumors.
KEY WORDS: Gastrointestinal stromal tumors,
iv

GİRİŞ ve AMAÇ
Gastrointestinal stromal tümörler (GİST), gastrointestinal sistemi tutan, normalde
barsak duvarında bulunan intestinal pace maker hücrelerin (interstisyal Kajal hücreleri-
ICC) veya bu hücrelerin prekürsörlerinin neoplastik transformasyonundan orijin aldığı
düşünülen mezenkimal tümörlerdir (1).
GİST’ler, nadir görülen bir tümör grubudur, gastrointestinal sistemin primer
tümörlerinin %1’inden azını oluşturur (2). Gastrointestinal sistem boyunca her yerde
görülebilirler, fakat en sık görülen lokalizasyonları mide (%50-60) ve ince barsaktır (%20-
30). Kalın barsakta %10 ve özofagusta %5 oranında görülürler (3). Morfolojik ve
immunfenotip olarak GİST’lerden ayırt edilemeyen lezyonlar mezenter, omentum ve
retroperiton gibi gastrointestinal kanal dışı lokalizasyonlarda da tarif edilmektedir (3).
Genellikle 4. dekad sonrası görülürler ve ortalama tanı yaşı 60 yaştır. En sık
karşılaşılan semptomlar üst abdomen ağrısı (%50-70), gastrointestinal kanama (%20-50) ve
abdominal kitledir (1).
Son zamanlara kadar GİST yumuşak doku sarkomları içinde sınıflanmaktaydı. En sık
olarak da düz kas kaynaklı tümörler (leiomyosarkom, leiomyom ve leiomyoblastom) ve
nöral crest orijinli tümörler (schwannoma ) grubunda sınıflandırılmaktaydı. 1999 yılından
itibaren GİST terminolojisi hızla kullanılmaya başlandı.
Histolojik olarak GİST’ler hücre tipi olarak iğsi tip (%70), epiteloid tip (%20) ve
nadir görülen mikst tip olmak üzere 3 tiptir. İğsi hücreli GİST, tipik olarak kısa demetler ve
girdap yapıları oluşturan uniform eozinofilik hücrelerden oluşur. Epiteloid GİST,
eozinofilik veya berrak sitoplazmalı yuvarlak hücrelerden oluşur.
1

İğsi hücre veya epiteloid hücre tipindeki bazı vakalarda (%10-20), daha çok ince
barsak yerleşimli olanlarda “skenoid fiber” denilen ekstraselüler kollajen globülleri
mevcuttur (2).
GİST’lerde CD117 (kit proteini) neredeyse tüm vakalarda %98-100 oranında saptanır
(2). Genellikle hematopoietik ve vasküler endotelyal hücreler ile ilişkili olan CD34
GİST’lerin %70-80’inde, düz kas aktini (DKA) %20-40’ında ve desmin çok nadir %1-2
olarak saptanırken , S100 %5 pozitif olarak izlenir (1-4).
CD117 veya c-kit bir tür internal tyrosine kinaz domain içeren transmembran
reseptör proteini olan c-kit gen ürünüdür. C-kit, büyüme faktörü ve kök hücre faktörü (stem
cell factor- SCF) için reseptör görevi yapar. C-kit ve SCF arasındaki reseptör-ligand ilişkisi
internal tyrosine kinazı aktive eder, sonuçta intraselüler proteinlerin fosforilasyonu sağlanır
ve hücre sinyal yolları aktive olur.
Bu olaylar zinciri interstisyal Kajal hücreleri’nin de içinde bulunduğu birçok hücre
tipinde proliferasyon, apoptosis, adezyon ve diferansiasyon olayının regülasyonunda
önemlidir (1).
GİST’lerin patogenezinde liganddan bağımsız c-kit reseptör aktivasyonuna ve c-kit
protein otofosforilasyonuna sebep olan, c-kit proto-onkogenindeki mutasyon yer
almaktadır. Sonuç olarak hücre büyümesi stimüle edilir ve/veya apoptozis inhibe olur (1).
GİST’lerin hücresel olarak kökeni tam anlaşılmamış olsa da, GİST’lerin, interstisyal
Kajal hücreleri veya bu hücrelerin mezenkimal kök hücre prekürsürleri ile ilişkileri
konusunda birçok kanıt mevcuttur. İnterstisyal Kajal hücreleri, gastrointestinal sistem
peristaltizmini regüle eden hızüretici hücrelerdir ve gastrointestinal sistemin otonom
hareketleri için önemlidir. İnterstisyal Kajal hücrelerinin immunhistokimyasal profili GİST
ile benzerlik gösterir (CD117 ve CD34 pozitif bulunurken, desmin ve S100 negatiftir).
Omental ve mezenterik primer stromal tümörler, GİST’lerin tipik immunhistokimyasal
profilini gösterdiklerinden ve bu lokalizasyonda interstisyal Kajal hücreleri olmadığından,
GİST’lerin multipotent mezenkimal kök hücrelerinden (intestinal mezenkimal
prekürsörlerden) gelişmiş olabileceği de düşünülmektedir (2).
GİST’lerin klinik davranışını tahmin etmek zordur. Bu yüzden gerçek iyi huylu
GİST’lerin olduğuna patologlar inanmazlar ve habis - iyi huylu tümör terminolojisi yerine
çok düşük risk, düşük risk, intermedier risk ve yüksek risk tanımlamalarını kullanmaya
başlamışlardır. Tümör davranışını tahmin etmede kullanılan en önemli ve uygulanması
kolay morfolojik kriterler, tümör çapı (cm olarak maksimum tümör çapı) ve mitotik orandır
(mitoz sayısı/50 BBA) (2, 4).
2

2000 yılına kadar, GİST’ler için tek başarılı olan tedavi yöntemi cerrahiydi. Tümörü
rüptüre etmeden yapılan total cerrahi rezeksiyon hala en başarılı olan tedavi yöntemidir.
Tümör total olarak çıkarıldığı halde ve mikroskobik olarak cerrahi sınırlarda tümör
görülmediği halde, batında lokal tümör rekürrensine sık rastlanmaktadır. Konvansiyonel
kemoterapide kullanılan ilaçlar, metastazlı hastalarda işe yaramamaktadır. Tümör
radyorezistan olduğu için ve etraf organlar çok hasar göreceği için, radyoterapi de çok
nadir kullanılmaktadır. Imatinib’in (Glivec, STI-571) keşfi ile metastatik GİST hastalarının
prognozları dramatik olarak değişim gösterdi. Imatinib mesylate GİST’lerde eksprese
edilen ve GİST oluşumunda görev alan KIT reseptör tyrosine kinazın spesifik bir
inhibitörüdür. Kronik miyeloid lösemili hastalarda ilk olarak aktivitesi gösterilmiştir.
Glivec (STI-571) ilk moleküler hedefli ilaç tedavisidir ve halen klinik çalışmalar devam
etmektedir (1-3).
Bu çalışmada, 2000-2006 yılları arasında Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü’nde tanıları konulmuş, GİST vakaları morfolojik ve
immunhistokimyasal özellikleri yönünden, birbirleriyle karşılaştırılarak incelenmiştir.
3

TANIM VE TARİHÇE
GENEL BİLGİLER
Gastrointestinal sistemin mezenkimal neoplazilerinin doğru bir şekilde ilk
tanımlanması Arthur Purdy Stout tarafından yapılmıştır (3). Daha önceleri habis ya da iyi
huylu düz kas tümörü olarak sınıflandırılan, gastrointestinal stromal tümörler (GİST),
gastrointestinal kanalın en sık karşılaşılan mezenkimal tümörleridir. Geçmişte, primer
olarak iğsi şekilli hücrelerden oluşan tümörler iyi huylu ise leiomyom, habis ise
leiomyosarkom olarak; primer olarak epiteloid hücrelerden oluşanlar ise iyi huylu veya
habis leiomyoblastom olarak isimlendiriliyorlardı (4). Düz kas tümörü olarak düşünülmüş
bir çok tümör, immunhistokimyanın ve elekron mikroskobunun keşfinden sonra
incelendiğinde, düz kas veya nöral immunreaktiviteye rastlanmamıştır. Bunun üzerine 1983
yılında ilk kez Mazur ve Clark tarafından, bu tümörler nötr bir terim olan gastrointestinal
stromal tümör olarak adlandırılmışlardır (3-5).
1984 yılında Herrera ve ark. bir grup vakada otonomik nöronal diferansiasyonu
göstermiş ve pleksosarkom terimini kullanmışlardır ve daha sonra bu vakalar
gasrointestinal otonomik sinir tümörü (GANT) olarak yeniden isimlendirilmiştir (3).
GANT vakaları, GİST ile benzer KİT mutasyonu ve ekspresyonu gösterdikleri için ve
moleküler genetik ve morfolojik özellikleri GİST ile örtüştüğü için, GANT artık ayrı bir
klinikopatolojik antite olarak görülmemektedir (3, 5, 6, 7).
4

1990’larda Newman, GİST’leri düz kas, nöral, dual ve null (belirsiz) fenotipli olarak
ayırmıştır. Miettinen’in, GİST’lerin %60-70’sinin progenitör hücre markeri CD34 (+)
olduğunu bildirmesinden sonra, bu antikor, tanıda yaygın kullanılmaya başlandı.
1998-1999 yıllarında c-kit ekspresyon varlığı açıklanmıştır. C-kit’i işaretleyen
immun marker olan CD117, GİST’lerin interstisyal Kajal hücresi kaynaklı olduğunu, düz
kas ve nöral yönde diferansiasyon gösterdiğini ortaya koymuştur (3-5). Gastrointestinal
kanal mezenkimal tümörlerinin çoğunun GİST kategorisinde olduğu ve c-kit eksprese
etmeyenlerin ise gerçek leiomyom ya da schwannoma olduğu düşünülmüştür (3). Mezenter
ve omentumda görülen primer GİST vakalarının, bu bölgede interstisyal Kajal hücresi
bulunmadığı için, multipotansiyel mezenkimal kök hücrelerinden köken aldığı
düşünülmektedir (4).
İNTERSTİSYAL KAJAL HÜCRELERİ
İnterstisyal Kajal hücreleri normalde gastrointestinal sistemde bulunan, CD117
pozitif hücrelerdir (Resim 1). İnterstisyal Kajal hücrelerinin, özelleşmiş bir tür kas hücresi
olduğu ve myojenik contractile process’i başlattığı ve tipik düz kas hücrelerini çalıştırdığı
düşünülür ve intestinal motiliteyi regüle eden, otonomik sinir ile ilişkili gastrointestinal
pace maker hücreler olarak davranırlar (2, 4, 5, 8). Yapılan deneylerde, KİT proteini
defektif farelerde intestinal motilite bozukluğu ve paralitik ileustan ölüm gözlenince,
fonksiyonel önemi artmıştır. İnterstisyal Kajal hücreleri, yetişkin barsağında myenterik
pleksusun içinde ve etrafında bulunurken, fetal barsakta, dış düz kas tabakasında, yoğun
kemer benzeri bir formasyon içindedir.
İmmunhistokimyasal olarak ve ultrastrüktürel olarak interstisyal Kajal hücreleri ve
GİST’ler benzerlikler gösterdiğinden, GİST’lerin histogenetik olarak orijininin Kajal
hücreleri olduğu düşünülmektedir. Bu teori Kajal hücrelerinin ve GİST’lerin ortak
embriyonik miyozin ekspresyonları ile desteklenmiştir (5). İmmunhistokimyasal olarak
Kajal hücreleri GİST’lere benzer şekilde CD117, CD34 ve vimentin pozitifken, desmin ve
S-100 negatiftir (4, 9).
Bir diğer olasılık ise GİST’lerin hem interstisyal Kajal hücrelerine, hem de düz kas
hücrelerine diferansiye olabilen primitif kök hücreden orijin almasıdır. Kuşlarda ve
farelerde yapılmış olan kimerik gelişim deneylerinde, Kajal hücrelerinin ve düz kas
hücrelerinin ortak bir prekürsörden orijin aldığı gösterilmiştir. KİT sinyal yolunun blokajı
ile Kajal hücrelerinin düz kas hücrelerine diferansiasyonu, bu hücrelerin multipotansiyel
kök hücre benzeri özelliklerinin olduğunu düşündürür (4, 5, 7, 9, 10).
5

C-KIT
Birçok GİST’de, KİT reseptör tyrosine kinaz proteinin aktive formunu kodlayan
onkojenik KİT gen mutasyonları görülür. KİT aktivasyonu, birçok GİST’ün gelişiminde
görülen önemli bir erken dönem olaydır. GİST’ler interstisyal Kajal progenitör
hücrelerinden köken almaktadır ve interstisyal Kajal hücrelerinin diferansiasyon ve
proliferasyonu KİT ekspresyonuna bağlıdır ve KİT geni çalışmayan farelerde, interstisyal
Kajal hücre hipoplazisi ve peristaltizmin durması gösterilmiştir (11).
KİT, hematopoietik kök hücrelerde, mast hücrelerinde, melanositik hücrelerde ve
interstisyal Kajal hücrelerinde yüksek oranlarda eksprese edilir. Embriyolojik olarak,
primitif mezenkimal progenitör hücrelerin interstisyal Kajal hücrelerine diferansiasyonunda
KİT ekspresyonu önemli rol oynar ve bu da sonuçta fonksiyonel interstisyal Kajal hücre
ağının oluşumu için önemlidir. KİT mutasyonu, GİST’ler için erken dönem potansiyel bir
başlatıcı olaydır. Familyal GİST sendromlarında, germline KİT mutasyonları gösterilmiştir;
ayrıca bu tür mutasyonlara, asemptomatik küçük boyutlu GİST’lerde de rastlanmaktadır.
Tüm bu araştırmalar GİST’lerin çoğunun KİT aktivasyonuna bağlı olduğunu göstermiştir
(12). KİT, bir tür transmembran tyrosine kinase reseptörüdür ve ekstraselüler kısmı kök-
hücre faktörü (SCF) (diğer adı Steel faktör), olarak bilinen ligand’a bağlanırken,
intraselüler kısmı enzimatik kinaz içerir (12). SCF ve c-kit arasındaki reseptör ligand
interaksiyonu, internal tyrosine kinazı aktive eder ve ardından intraselüler proteinleri
fosforile eder, sonuçta da hücresel sinyal yolları aktive olur. Bu olaylar zinciri interstisyal
Kajal hücresinin de içinde bulunduğu bir çok hücre tipinde proliferasyonun, apoptozisin ve
diferansiasyonun regülasyonunda önemlidir (1). Liganddan bağımsız c-kit reseptör
aktivasyonuna ve c-kit otofosforilasyonuna sebep olan c-kit proto-onkogenindeki
mutasyon, GİST patogenezinde yer alır. C-kit üzerinden olan bu sinyal yolu, hücre
büyümesine ve/veya apoptozis inhibisyonuna sebep olur. C-kit genindeki exon-11’deki (4
nolu kromozomun uzun kolu) mutasyon, birçok habis GİST’de gösterilmiştir ve exon-11 c-
kit gen mutasyonu ile kötü prognoz arasındaki korelasyon, bir çok araştırmada
gösterilmiştir. Bu hastalarda daha büyük çaplı, daha agresif, nekrozu ve hemorajik alanları
daha geniş tümörler izlenmiştir (1). Aktive olmuş juxtamembran bölge kit mutasyonu
interstisyal Kajal hücre hiperplazisi, GİST, kutanöz mastositoz ve kutanöz
hiperpigmentasyon ile ilişkilidir. Diğer taraftan KİT kinaz domain aktivasyon mutasyonu,
interstisyal Kajal hücre hiperplazisi ve çok sayıda GİST ile ilişkiliyken, mastositoz veya
kutanöz hiperpigmentasyon ile ilişkisi yoktur.
6

Bu yüzden juxtamembran ve kinaz reseptör mutasyonu, GİST progenitör hücrelerine
proliferatif stimülasyon sağlarken, sadece juxtamembran mutasyonu olması, mast hücresi
ve melanosit prekürsürlerine proliferatif stimülasyon sağlar. KİT aktivasyonu, interstisyal
Kajal hücre hiperplazisi için yeterliyken gerçek neoplastik GİST oluşumu için, KİT geninin
dışında ek onkojenik olaylar gerekmektedir (12).
EPİDEMİOLOJİ
GİST’ler, primer olarak gastrointestinal sistem ve abdomende yerleşen spesifik
histolojik özellikleri olan mezenkimal tümörlerdir ve tüm primer gastrointestinal sistem
tümörlerinin %1’inden azını oluştururken (2), gastrointestinal kanalın tüm sarkomlarının
yaklaşık %5’ini oluşturmaktadırlar (4). Gerçek insidans tam olarak bilinmese de tahminen
bu rakamın 10-20/ milyon kişi olduğu düşünülmektedir. Bunların %20-30’u habis
tümörlerdir (5). GİST’ler genellikle 4. dekad sonrasında ve ortalama olarak 60’lı yaşlarda
görülür (1). Bazı vaka serilerinde erkek hasta hakimiyeti varken, diğer serilerde cinsler
arasında eşit yayılım gösterilmiştir (5). GİST, 40 yaş öncesinde nadirdir ve çocuklarda çok
daha nadir olarak görülür. Bir çalışmada, daha önce gastrointestinal düz kas tümör tanısı
konulmuş çocukların, aslında inflamatuar myofibroblastik tümöre sahip olduğu
gösterilmiştir (5). GİST’ler, tüm gastrointestinal sistem boyunca görülür. En çok midede
karşımıza çıkarlar (%50-60). İnce barsakta %20-30, kalın barsakta %10 ve özofagusta %5
olarak görülür. Morfolojik ve imünfenotip olarak konvansiyonel GİST’den farklı olmayan
lezyonlar gastrointestinal sistem dışında da görülmektedir. En çok mezenter, omentum ve
retroperitonda karşımıza çıkarlar ve %5 oranında görülürler (3, 6).
KLİNİK PREZENTASYON
GİST’ler klinik olarak genelde mide bulantısı, karın ağrısı, karında kitle, anemi ve
melena gibi spesifik olmayan bulgular verir (4). 2 cm veya daha küçük GİST’ler genellikle
asemptomatiktir ve başka bir sebep yüzünden yapılan araştırma ya da cerrahi müdahale
sırasında fark edilirler ve büyük çoğunluğu iyi huyludur. Özofagusta yerleşmiş ise disfaji,
mide ve ince bağırsakta yerleşmiş ise gastrointestinal kanama, kolorektal yerleşimli ise alt
gastrointestinal sistem kanaması, kolon perforasyonu, ağrı ve obstrüksüyon görülebilir (5).
GİST’lerin %50 kadarı tanı konulduğu sırada çoktan metastaz yapmış durumdadır ve en sık
periton ve karaciğere metastaz görülür (4).
7

Nörofibromatozis tipI ile nadiren ilişkili olabilen GİST’ler, özellikle ailesel
olduklarında birden çok sayıdadırlar ve beraberlerinde kutanöz hiperpigmentasyon ile
myenterik pleksus hiperplazisi bildirilmiştir. Bu hastalarda çoğunlukla kit exon 11 germline
mutasyonu görülür (4).
LOKALİZASYONA GÖRE ÖZELLİKLER
Lokalizasyonlarına göre GİST’leri incelediğimizde; özofagus, GİST’ler için çok
nadir bir lokalizasyon yeridir. Tümörlerin yarısından çoğu habistir. Çoğu tümör 10cm’den
daha büyüktür ve mitoz sayısı 50BBA’da 5 mitozdan fazladır. Morfolojik olarak gastik
GİST’lere benzerler, çoğunlukla selüler iğsi hücre paterni ve bazı vakalarda da epiteloid
hücre paterni gösterirler (14).
Mide, GİST’lerin en sık görüldüğü organdır. Bu yerleşimdeki GİST’lerin %80’i iyi
huyludur. Yüksek mitotik aktivite, büyük tümör çapı ve mukoza invazyonu habis davranışı
gösterir. Gastrik stromal tümörler, gastrointestinal sistemin başka bir yerinde görülmeyen
karakteristik büyüme paternleri gösterirler. Bunlardan biri perinükleer vakuol ve nadiren de
palizad içeren, selüler iğsi hücrelerden oluşan tümör paternidir. Bu tümörler genelde
metastaz yapmaz. Habis iğsi hücreli gastrik stromal tümörlerde vakuoller çoğunlukla
izlenmez. Bir diğer büyüme paterni ise epiteloid tiptir. Bu tümörler yuvarlak hücrelerden
oluşur ve çoğunda belirgin nükleer pleomorfizm vardır ama bu pleomorfizme rağmen
mitoz çok azdır ve genellikle iyi huylu davranış gösterirler. Habis epiteloid gastrik stromal
tümörler ise, genellikle daha küçük ve homojen hücrelerden oluşur. Genç bir kadında habis
epiteloid gastrik stromal tümör olması, Carney triadının bir işaretidir. Bu hastalarda, çok
sayıda habis epiteloid gastrik GİST’ün yanında, paraganglioma ve pulmoner kondromlar
görülür. Çok sayıda GİST’e sahip olmalarına rağmen, beklenenden daha iyi prognoza
sahiptirler (14).
Duodenumda, GİST’ler daha çok ikinci kısımda görülür. Midedekinin aksine,
vakaların yarısı habistir. İyi huylu vakalarda, hücreselliği düşük, organoid patern
izlenirken; habis vakalarda, daha çok epiteloid büyüme paterni ve mukoza invazyonu
görülür. Duodenumda görülen birçok iyi huylu GİST, 4,5 cm’den daha küçük çapa sahiptir
ve mitoz sayısı 50BBA’da 2’den küçüktür (14).
Jejenum ve ileum GİST’leri, duodenumdakilerle aynı özellikleri gösterir. Vakaların
yarısı habistir. Belirgin hücresellik, artmış mitoz, büyük tümör çapı ve mukoza invazyonu
habis gidişle ilişkilidir.
8

Tümör nekrozu, şiddetli nükleer pleomorfizm ve tümörün “skenoid fiber” içermemesi
kötü prognoz lehine bulgular iken; organoid büyüme paterni iyi prognoz lehinedir. İnce
barsak GİST’lerinde, kollajenin kondansasyonundan oluşmuş “skenoid fiber” oluşumu
görülür ve bu yapı gastrik GİST’lerde görülmez.
Bazı eski çalışmalarda, bu yapıların nöral diferansiasyonu gösterdiği ve
gastrointestinal otonomik sinir tümörü (GANT) için bir işaret olduğu belirtilmiştir.
Yapılan son araştırmalarda gösterilmiştir ki GANT, GİST’de görülen KIT
mutasyonuna ve ekspresyonuna sahiptir. GİST ile bir çok moleküler genetik ve morfolojik
özelliği aynıdır. Bu yüzden ayrı bir antite olarak değil, GİST’lerin bir alt grubu olarak
görülmektedir (3, 5, 6, 7, 13, 14, 15).
Kolon, GİST’lerin nadir görüldüğü bir lokalizasyondur. Vakaların yarısı habistir ve
çok agresif davranış gösterirler. Anorektal bölge GİST’leri de çok nadir görülür. Vakaların
çoğu iğsi hücreli tümörlerdir ve “skenoid fiber” izlenmez. Kolon için de, anorektal bölge
için de prognozu etkileyen faktörler aynıdır. 5 cm’den büyük boyut, 50BBA’da 5’ten fazla
mitoz genellikle kötü prognoz işaretidir. Kolon tümörlerinde “skenoid fiber” görülmesi
daha iyi prognozu gösterir (14).
Gastrointestinal sistemin interstisyal Kajal hücrelerinden çıktığı düşünülen,
gastrointestinal sistem tümörü kabul edilen GİST’lerin, bu sistemin dışında da görülmesi
garip olarak karşılansa da, mezotelin hemen altında, omentumda CD117 pozitif hücreler
bulunmaktadır. Bu lokalizasyondaki GİST’lerin multipotent mezenkimal kök hücrelerinden
(intestinal mezenkimal prekürsörlerden) köken aldığı düşünülmektedir. Belirgin
hücresellik, yüksek mitoz oranı ve nekroz bu tümörlerde kötü prognozla ilişkilidir.
Vakaların yarısından çoğu epiteloid tiptedir ve mide GİST’lerine benzer. “Skenoid fiber”
görülmez, fakat miksoid stromanın kistik şekilde toplanması ve damarlar etrafında
hiyalinizasyon bulguları diğer bölge GİST’lerinde görülmezken, bu bölgede izlenmektedir.
Tüm tümörler CD117 pozitiftir. Omental GİST’lerin çoğu iyi huylu davranış
gösterirlerken, mezenterik tümörlerin yarısından çoğu habis davranışlıdır. Gastrointestinal
kanal dışı yerleşimli GİST’ler, histolojik olarak mide GİST’lerine benzeseler de, ince
barsak tümörü gibi davranış gösterirler (2, 14).
MORFOLOJİK ÖZELLİKLER
GİST’lerin boyutu 0.3 cm’den 30 cm’e ulaşabilir. Lezyonların çoğu kas duvarından
orijin alır ve endofitik veya egzofitik büyüme gösterirler. En sık karşılaşılan görüntü, mide
veya barsak duvarına yapışık, abdominal kaviteye doğru büyüyen tümör kitlesidir.
9

Sık karşılaşılmasa da, mide veya barsak lümeni içinde intraluminal polipoid kitle
şeklinde tümör görülebilir.
Çok nadiren her iki yöne doğru büyüme olur ve bu kum saati izlenimini verir. Bazı
tümörler, gastrokolik veya gastrohepatik omentuma doğru büyür ve mide veya barsak
duvarından ayrıymış gibi dururlar veya çok ince bir bağ ile tutunurlar. Bu durum uterusun
parazitik leiomyomları ile aynıdır.
Tümörler multisentrik olabilir ve çok sayıda intramural ve omental nodül olarak
karşımıza çıkabilirler. Vakaların %50’sinde yüzey epitelinde ülserasyon görülür. Bu
özelliğin prognoz ile direk bir ilişkisi yoktur. Makroskobik olarak, dış yüzü gri-beyaz
renkli olan tümörün kesitleri düzgün yüzeyli veya yüzeyden kabarık olabilir. Tümör,
genellikle iyi sınırlı olmasına rağmen enkapsüle değildir, yalancı kapsül nadiren de olsa
görülebilir. Özellikle büyük çaplı tümörlerde, santral bölgede nekroz , kanama veya kistik
dejenerasyon sık görülen bulgulardır. Bu özellikler klinik davranışı tahmin etmede
yardımcı olmazlar (2, 3, 4, 16, 17).
(16).
GİST’lerde, birçok hücre tipi ve birçok farklı histolojik büyüme paterni görülebilir
SİTOLOJİK HÜCRE TİPLERİ:
İğsi hücre
Epiteliod (yuvarlak) hücre
Plazmositoid hücre
Taşlı yüzük hücresi
Granüler hücre
Multinüveli hücre
BÜYÜME PATERNLERİ:
Fasiküler
Storiform
Palizad
Yaygın, tabaka halinde
Organoid (yuva)
Miksoid
Alveolar
10

Çoğu vakada, herhangi özel bir diferansiasyonun, histolojik sunumdan anlaşılması,
ya çok zordur ya da anlaşılması imkansızdır. Parsiyel veya inkomplet myoid, nöral veya
myenterik ganglionik özellikler gösteren tümörler, ışık mikroskobunda incelendiğinde aynı
gözükürler (16). GİST’lerin çoğunda iki ana hücre tipi görülür : iğsi ve epiteloid (yuvarlak
veya poligonal) hücre tipi.
İğsi hücreli GİST’ler, kısa demetler şeklinde veya kısa storiform büyüme paterni
şeklinde uniform, eozinofilik iğsi hücrelerden oluşur. Neoplastik hücrelerin, açık
eozinofilik sitoplazmaları vardır ve hücre sınırları belirgin değildir. Nüve uniform yapıda,
yuvarlak veya künt uçludur, genellikle veziküler kromatin içerir. Daha çok gastrik
GİST’lerde olmak üzere, nüve yanında sitoplazmik vakuol bulunur. Bu özellik, geçmişte
bu tümörlerin düz kas tümörü olarak sınıflandırılmasına sebep olmuştur. Nükleer palisad
ise, bir diğer yanlış tanı konulmasına sebep olabilecek histolojik bulgudur ve sıklıkla hem
nöral hem düz kas tümörlerinde görülür. Kistik stromal dejenerasyon ve stromal hemoraji
bu tipte görülen belirgin özelliklerdir (2, 3, 4, 16, 17).
Epiteloid hücreli GİST’ler, eozinofilik veya berrak sitoplazmalı yuvarlak şekilli hücre
topluluklarından oluşur. Nüveleri yuvarlaktan ovale çeşitli şekillerde olabilir, nüve santral
yerleşimlidir, çok miktarda hafif eozinofilik sitoplazma ile çevrilidir ve veziküler kromatin
içerir. Karakteristik bir fiksasyon artefaktı sonucu berrak perinükleer halo görüntüsü,
hücreye berrak hücre izlenimini verir. İğsi hücreli tümörlerle karşılaştırıldığında daha çok
yuva yapısı yaptıkları görülür (2, 3, 4, 16, 17).
GİST hücresinde belirgin sitoplazmik vakuol oluşursa, nüve perifere itilir. Hücre taşlı
yüzük görünümü alır. Eğer bu değişim lezyonda geniş alanlarda görülürse, taşlı tüzük
hücreli karsinom ve liposarkom ile tümör karışabilir (16).
Tümör hücreleri yoğun eozinofilik sitoplazma ile çevrili eksantrik nüvelerden
oluşuyorsa, plazmositoid tipte GİST söz konusudur (16).
Bir diğer GİST histolojik tipi ise, multinüveli dev hücrelerin miksoid bir zeminde tek
tek duran küçük yuvarlak hücreler ile birlikte olmasıdır (16).
Bazı GİST’lerde sitoplazma granüler yapıda olabilir, bunlara granüler hücreli tipte
GİST denir (16).
GİST’lerde stromada görülen değişiklikler, yaygın hiyalinizasyon, hemoraji ve
miksoid değişimdir. Yaygın miksoid değişim ve belirgin perivasküler hiyalinizasyon,
schwannian bir tümörü akla getirir. Difüz, tabaka halinde büyüme paterni veya tümör hücre
yuvaları oluşturan belirgin lobulasyon, ışık mikroskobunda, küçük büyütmede
incelendiğinde görülebilir.
11

Bir çok vakada tümör hücreleri, ince fibrovasküler septalar ile ayrılmış belirgin tümör
hücre adaları oluşturan, organoid veya nöroendokrin büyüme paterni gösterirler. Bu alanlar
nöroendokrin bir tümörle karışabilir (3, 16).
Rabdomiyosarkomu hatırlatan alveolar tipte büyüme paterni, hemoraji ve nekroz
genellikle yüksek gradeli tümörlerde izlenir. İntermedier filamentlerin sitoplazmada
birikmesiyle karakterize belirgin rabdoid özellikler, GİST’lerde sık olmasa da görülebilir.
Hemanjioperistom benzeri, genişlemiş, dallanan damarların etrafında tümör hücrelerinin
dizelenmesi, bu tümörlerin başka bir özelliğidir (16).
Vakaların %10-20’sinde, “skenoid fiber” olarak adlandırılan hiyalen veya fibriller
parlak eozinofilik yapılar görülür. Bu yapılar, kollajen liflerin nodül benzeri yapılar
oluşturmasıyla meydana gelir ve periodik acid-Schiff (PAS) pozitiftir, trichrome boyama
ile mavi görülürler. “Skenoid fiber”, tümörlerin daha çok yuva oluşturduğu,
paraganglioma benzeri büyüme paterni gösterdiği, ince bağırsakta daha sık görülür.
Nükleer pleomorfizm çok nadiren izlenir (3). Bazı nörojenik iğsi hücreli tümörlerde de
(akustik nörinom, nörofibrom, mezenterin pleksosarkomu) “skenoid fiber” görülebilir (18).
İMMUNHİSTOKİMYA
CD117 (c-kit proteini) ekspresyonunun sürekli görülüyor olması, GİST’leri
tanımlayan önemli özelliklerden biridir. CD117 pozitifliği, tüm histolojik varyantlarda ve
farklı bölgelerin iyi huylu ve habis GİST’lerinde izlenir. C-kit proto-onkogen proteini olan
CD117, kök hücre faktörü (stem cell faktör-SCF) olarak bilinen büyüme faktörü için veya
mast hücresi büyüme faktörü için, transmembran reseptörüdür ve internal tyrosine kinaz
içerir.
C-kit, hematopoietik kök hücre, mast hücresi, germ hücresi, melanositler, bazı
epitelyal hücreler ve myenterik pleksus ve bazı düz kas hücreleri arasında yer alan
interstisyal Kajal hücresi gibi bazı hücre tiplerinde hem eksprese olur, hem de fonksiyonel
olarak önemlidir. CD117 boyanmasında patern olarak farklılıklar görülebilir. Bir çok GİST
vakasında, kesitte eşit şekilde dağılım göstermeyen yaygın, kuvvetli sitoplazmik boyanma
izlenir. %50’ye varan vakada, sitoplazmik noktasal (golgi paterni) boyanma izlenir ve bu
boyanmaya çoğu zaman daha yaygın sitoplazmik boyanma eşlik eder. Farklı boyanma
paternlerinin, farklı KİT mutasyonlarında görülebileceği düşünülmüş ve bu yönde
çalışmalar yapılmaya başlanmıştır (1, 4, 5, 6, 7, 14).
Özofagustan rektuma tüm iyi huylu ve habis GİST’lerin yaklaşık %70-80’inde, CD34
pozitiftir. Habis olanlar, iyi huylu olanlara göre daha az oranda CD34 eksprese ederler.
12

Bu özellik, dermatofibrosarkomda gördüğümüz fibrosarkomatöz transformasyonda
CD34’ün ekspresyonunun kaybolmasıyla benzer olabilir. CD34, hematopoietik progenitör
hücre antijenidir ve bilinmeyen fonksiyonlu bir transmembran proteinidir. Endotelyal
hücrelerde, fibroblast alt tiplerinde, Kaposi sarkomu, anjiosarkomların %50’sinde,
dermatofibrosarkom protuberans ve soliter fibröz tümör gibi bazı endotelyal ve fibroblastik
neoplazilerde CD34 pozitif olabilir.
GİST’lerin %70’inde, kuvvetli yaygın sitoplazmik boyanma saptanmaktadır. Geri
kalan olgularda yama tarzında, orta derecede boyanma görülür. Nöral, Schwannian ve
otonomik sinir diferansiasyonu gösteren olgularda, daha az ve zayıf pozitiflik saptanır.
CD34 pozitifliği kolorektal ve özofagial GİSTlerde sık gözlenir (5-7).
Diğer mezenkimal tümörlerde olduğu gibi, GİST’ler vimentin pozitiftirler, kuvvetli
difuz sitoplazmik boyanma gösterirler. Ancak, vimentin spesifik histogenetik tümör
diferansiasyonunu açıklayacak bilgi vermediği için, tanıda yardımcı olarak
kullanılmamaktadır (5, 10).
Düz kas aktini (DKA), normal gastrointestinal sistem düz kas ve vasküler düz kas
hücrelerinde eksprese olur. GİST’lerin %20-40’ında, düz kas aktin pozitifliği görülür ve genelde
fokaldir. İnce barsak tümörlerinde, mideye göre pozitivite sıklığı daha yüksektir (7, 19).
Desmin ekspresyonu, GİST’lerde nadirdir. Hemen daima %5’in altında ve %1-2
düzeyindedir. Normal gastrointestinal sistemde muskularis mukozada, muskularis
propriada ve damar duvarlarında pozitiftir (7, 17).
GİST’ler genellikle S-100 proteini negatiftir. Ancak %5 veya daha altında zayıf
pozitiflik gösterebilir. Nöron-spesifik enolaz (NSE) immunreaktivitesi, sıklıkla GİST’lerde
görülürken, bu özellik non-spesifiktir; çünkü gerçek düz kas tümörlerinde de pozitiflik
izlenir (3, 7, 20).
GİST’ler, yüksek moleküler ağırlıklı caldesmon (HCD) ile uniform şekilde reaksiyon
verir. HCD düz kaslarda ve miyoepitel hücrelerinde eksprese edilen aktin bağlayıcı sito-
skeleton proteinidir. Gastrointestinal sistemin ve vasküler yapıların düz kaslarında ve farklı
bölge leiomyom ve leiomyosarkomlarında eksprese edilir. Mezenkimal tümörlerde, düz
kasa spesifik bir immunhistokimyasal boyadır. Sınırlı aktin pozitifliği ve uniform HCD
pozitifliği, GİST’lerde düz kas diferansiasyonunu işaret eder (7).
GİST’lerde ayrıca nörofilamentler, sinaptofizin, kromogranin, glial fibriller asidik
protein (GFAP), sitokeratin ve PGP9.5 araştırılmıştır. Nöral ve myoid markerlerin birlikte
eksprese edildiği vaka sayısı %20’yi geçmez ve bu vakalar bifenotipik diferansiasyon
gösterirler (7, 16).
13

Ki-67, prognoz belirlemede kesin sonuçlar vermese de, proliferasyon markeri olarak
kullanılmaktadır. Ki-67, hücre siklusunda prolifere olan hücreleri belirleyen bir antikordur.
Prolifere fazda yer alan, MIB-1, PCNA, siklin gibi proliferatif fazın değişik aşamalarında
ortaya çıkan nükleer antijenleri tespit eder. “Proliferasyon veya Labelling index”, bu
antijenlerin pozitif olduğu hücrelerin çekirdeklerinin sayılmasıyla ortaya konulur.
Boyanma gösteren hücrelerin, tüm tümör hücrelerinin sayısına oranı olarak ifade
edilir. İndeks kabaca, tümörün grade ile ilişkisini gösterir (2, 7, 16, 17, 20, 21).
İmmun boyaların doku içindeki kontrolleri şu şekilde yapılabilir: CD117- doku mast
hücreleri ve Kajal hücreleri, CD34- endotelyal hücreler ve perimüsküler fibroblastlar, düz
kas aktini- vasküler perisitler ve düz kas, S100 proteini- sinirler ve dendritik antijen
prezente eden hücreler, desmin- intestinal ve büyük damar düz kasları (21).
AYIRICI TANI
Gastrointestinal sistemin mezenkimal tümörlerinin hepsi stromal tümör değildir.
GİST’lerle ayırıcı tanı grubuna giren diğer mezenkimal tümörler, inflamatuar fibroid polip,
intra-abdominal fibromatozis, inflamatuar myofibroblastik tümör, soliter fibröz tümör,
schwanomma, leiomyom, leiomyosarkom, dediferansiye retroperitoneal liposarkom,
malign melanom ve anjiosarkomdur. İmmunhistokimyasal boyalar her ne kadar bu tür iğsi
hücreli tümörlerin tanısını koymada yardımcı olsa da, CD117 ile pozitif boyanan her
tümöre GİST tanısı koymamak gerekir.
İnflamatuar fibroid polip iyi huylu bir lezyondur. Distal mide ve ince barsakta
terminal ileumda daha çok görülür. Lezyonlar tipik olarak submukozaldir. Küçük
granulasyon dokusu benzeri damarlardan, iğsi hücrelerden ve inflamatuar hücrelerden
oluşur. Plazma hücreleri, lenfositler ve mast hücrelerinin yanında belirgin eozinofil varlığı
dikkati çeker. Damar çevresinde soğan zarı görünümü dikati çeker. İleal tümörler infiltratif
sınırları olan transmural lezyonlar şeklinde görülürken, gastrik lezyonlar submukozaya
sınırlıdır. Kolon ve özofagusta yerleşim çok nadirdir. Histolojik olarak tanı koymada en
önemli kriter, eozinofillerle beraber görülen çok sayıdaki vasküler yapılardır. Lezyonların
çoğunun CD34 ve DKA pozitif olması nedeniyle, GİST’ler ile ayırıcı tanıda zorluk yaşanır.
Tümörün stromal komponenti CD117 ile pozitif boyanmamasına rağmen, içerdiği mast
hücreleri pozitif boyanacağından, tanı koyarken dikkatli olunmalı ve GİST’lerle
karıştırmamalıdır (5, 7, 14, 21).
14

İntra-abdominal Fibromatozis (desmoid tümör), mezenter veya retroperitonda
oluşabilen bir tür iğsi hücreli tümördür ve stromal tümörü taklit edercesine gastrointestinal
sistemin lümenine doğru büyüme gösterir. Histolojik olarak birbirlerine paralel yerleşimli
iğsi veya stellat hücrelerden, eşit aralıklı yerleşmiş kan damarlarından ve kollajenöz
zeminden oluşur. Kollajen miktarı GİST’lerde gördüğümüzden daha fazladır. İntra-
abdominal fibromatozisde, mitotik aktivite ile sık karşılaşılırken, sitolojik pleomorfizme
genelde rastlanmaz.
Lokal olarak agresif bir tutum sergileseler de, metastaz yapmazlar ve bu özellik
onları GİST’lerden ayırır. İntra-abdominal fibromatozis, vimentin (+), CD117 (+), CD34
(-), DKA (+), desmin (+), S100 (-) bir tümördür. CD117 boyanması, kullanılan antikor
markasına göre değişim gösterir.
Yantis ve arkadaşları, intra-abdominal fibromatozis vakalarının %75’inde CD117
(DAKO) ile boyanma saptarlarken; Miettinen bu bulguyu doğrulamış ve CD117 (Santa
Cruz Biotechnology) ile yapılan boyamalarda intra-abdominal fibromatozisin
boyanmadığını göstermiştir (5, 7, 14, 21).
İnflamatuar myofibroblastik tümörler, lenfosit, plazma hücreleri ve iğsi hücrelerden
oluşur. Bu lezyonların bazılarının enfeksiyonlara reaktif cevap olarak oluştuğu düşünülse
de, bazılarının klonal olduğu ve nadir de olsa habis davranabileceği gösterilmiştir.
Histolojik olarak GİST’leri taklit eden uzun iğsi hücrelerden (myofibroblast) oluşur.
Plazma hücre infiltrasyonunun olması, inflamatuar myofibroblastik tümör ihtimalini,
özellikle hasta genç ise hemen akla getirmelidir; çünkü birçok GİST 50 yaş üstünde
görülürken, inflamatuar myofibroblastik tümör genellikle çocuklarda görülür.
İmmunhistokimyasal olarak, desmin ve aktin pozitifken, CD117 ve CD34 negatiftir. %60
vakada anaplastik lenfoma kinaz ile pozitif boyanma görülür (5, 7, 14, 21).
Leiomyom ve leiomyosarkom, gastrointestinal sistemde görülmelerine rağmen,
GİST’ler kadar sık değildir. Lezyonların çoğu özofagusta yerleşimli iken, kolon, rektum ve
anüs yerleşimli tümörlere de rastlanır. Leiomyomların selülaritesi azdır ve mitoz düşük
orandadır. İmmunhistokimyasal olarak, desmin ve düz kas aktini pozitif boyanırken,
CD117 ve CD34 negatif boyanır. C-kit mutasyonu göstermezler. GİST’lere oranla
leiomyomlar, gençlerde daha çok görülür. Leiomyosarkomlar, leiomyomlara göre daha
nadirdir ve daha fazla mitotik aktivite gösterirler. CD117 ile negatif boyanırlarken, desmin
veya düz kas aktini ile pozitif boyanırlar (5, 7, 14, 21).
15

Gastrointestinal sistem schwannoma’ları, daha çok mide yerleşimlidirler. Kolonda ve
özofagusda rapor edilmiş vakalar ayrıca mevcuttur. Karakteristik olarak, lezyonun
periferinde onu saran lenfoid bir agregat mevcuttur. Nükleer palizad, “Verocay cisimleri”
ve hiyalinize damarlar vücudun diğer bölgelerindeki schwannoma’larda sık görülürken,
gastrointestinal sistemde görülen schwannoma’larda ya çok nadirdir ya da hiç gözükmez.
Bu tümörler S-100 ile kuvvetli bir şekilde nükleer ve sitoplazmik boyanma gösterirken,
CD117 ile boyanma göstermezler. Bazı schwannoma’larda fokal CD34 pozitifliği görülür.
Bu lezyonları stromal tümörlerden ayırmak önemlidir, çünkü schwannoma’lar iyi huylu
tümörlerdir (5, 7, 14, 21).
Soliter fibröz tümör, iğsi hücreli bir tümördür. Periton boşluğunda yerleşirler ve
barsağa yapışırlar. İğsi hücrelerin ve kollajenin, belirgin bir patern yapmadan oluşturduğu
tümörlerdir. CD34 ile pozitif boyanma gösterdiklerinden, GİST’ler ile ayırıcı tanıya
girerler, fakat CD117 ile boyanma göstermezler (5, 7, 14, 21).
Gastrointestinal sistemin c-kit pozitif tümörü olduğu halde GİST olmayan tümörleri,
metastatik melanom ve anjiosarkomdur. Bu tümörlerin kendilerine özgü histolojik ve
immunhistokimyasal özellikleri ayırıcı tanıda yardımcı olur (5).
Dediferansiye retroperitoneal liposarkom, barsak duvarına yapışık olabilir ve
GİST’leri taklit edebilir. Daha çok ekstra-mural kitle oluşturdukları için ve lipomatöz bir
komponente sahip oldukları için, GİST’lerden ayırımı yapılabilir. Eğer lipomatöz
komponent alınan örnekte mevcut değilse ayırımda zorlanılır. Bu tümörler CD117
negatiftir (5).
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
GİST’lerin biyolojik davranışını tahmin etmek zordur. Hem makroskobik hem de
mikroskobik bir çok parametre, prognozu belirlemede kullanılmak için önerilmiştir. Bunlar
arasında, tümör lokalizasyonu, tümör çapı, etraf dokuya invazyon, büyüme paterni,
mukozal invazyon, baskın tümör hücre tipi, hücresellik, nükleer pleomorfizm, mitoz sayısı,
histolojik grade, DNA analizi, cerrahi ameliyatın sınırları, nekroz ve immunfenotipleme yer
almaktadır (22-26).
Mide ve rektumda yerleşim gösteren GİST’ler, daha küçük boyutlu olurken, kolon ve
ince barsak yerleşimli tümörler daha ileri sarkom karakterindedir. Özofagus yerleşimli
mezenkimal tümörler daha çok iyi huylu olurken, bu yerleşimli GİST’lerin tanıları
konulduğunda ileri evrededirler ve prognozları kötüdür. Mide GİST’leri, en büyük grubu
oluştururlar. Benzer çaptaki ve benzer sayıda mitoz içeren ince barsak GİST’lerine göre
16

daha iyi sürvi gösterirler. Habis duodenal ve ince barsak tümörlerinin oranı %50-64’tür.
Kolon GİST’leri, çok nadirdir ve habis tümörler iyi huyluların iki katıdır. Bugüne kadar
rapor edilmiş appandiks yerleşimli tüm GİST’ler küçük boyutludur, iyi huylu tümörlerdir
ve insidental olarak bulunmuşlardır. Omentum yerleşimli GİST’ler, mezenter yerleşimlilere
göre daha az agresiftirler (4, 5, 22). GİST tanısı ilk konulduğu sırada, beraberinde periton
veya karaciğer metastazının olması kötü prognoz işareti iken, şans eseri bulunan küçük
serozal tümörler şeklindeki GİST’lerin prognozu daha iyidir (22).
Hücreselliğin az olması, iyi prognoz özelliği olarak görülürken; şiddetli nükleer
pleomorfizm daha çok agresif tümörlerde görülür (1, 3, 22, 27).
(22).
Mukozal invazyon, nadir görülen bir özelliktir ve daha çok habis GİST’lerde görülür
Mukozal ülserasyon, gastrik ve barsak GİST’lerinde daha çok görülür ve tümöre
bağlı gastrointestinal kanamayla beraberdir, bazı serilerde hem habis hem de iyi huylu
tümörlerde gösterilmişken (22); bazı serilerde, kanama güvenilir bir parametre olmadığı
halde daha çok agresif tümörler ile birlikte gösterilmiş ve ülserasyonun ise doğrudan
prognozla ilişkisinin olmadığı belirtilmiştir (16, 27).
Düz kas liflerinin arasına doğru olan büyüme paterni, özellikle ince barsak
GİST’lerinin karakteristik bir özelliğidir. İnterstisyal Kajal hücrelerinden veya ilgili kök
hücrelerden gelişmeyle ilgilidir. Bu yüzden düz kaslar arasına invazyonun prognoza bir
etkisi yoktur (16, 17, 22).
Yapılan araştırmalarda Ki-67, p53, bcl-2 ve cyclin D1’in prognozdaki etkileri
incelenmiştir. Tamamen gastrik GİST’lerden oluşmuş bir seride, yüksek Ki-67
işaretlenmesinin kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Fakat mitotik sayının
belirttiği progonoza göre daha üstün sonuçlar elde edilememiştir (28). P53 ile yapılan
çalışmalarda tutarlı sonuçlar elde edilememiştir ve p53’ün bağımsız bir prognostik faktör
olarak kullanılamayacağı gösterilmiştir (28). Cyclin D1’in fazlalığı iyi prognozla ilişkili
olarak gösterilmiştir. Diğer neoplazilerde (koloretal karsinom gibi) cyclin D1 fazlalığı kötü
prognoz gösterirken, GİST’lerde paradoksik bir ilişki vardır. Bcl-2 ekspresyonu ise,
ekstragastrointestinal sistem yerleşimli mezenkimal tümörlerde kötü prognozla ilişkilidir.
Gastrik GİST araştırmalarının sonucuna göre, p53, bcl-2 ve cyclin D1 bu tümörlerin
prognozlarında bağımsız olarak etkili değildir (28).
GİST’lerde prolifere hücre nükleer antijeni (PCNA) boyanması, tümör boyutu ve
mitotik indeksten bağımsız olarak, prognoz hakkında bilgi vermektedir.
17

Amin ve ark. yaptığı araştırmada gösterilmiştir ki, patolojik olarak habis olan tümör
grubunda, metastazlı tümörlerde, daha yüksek PCNA indeksi (%43.6) izlenirken, metastazı
olmayanlarda bu oran daha düşüktür (%11.8) (27, 29). Yu ve ark. yaptığı çalışmada
gösterilmiştir ki, %10’un üzerindeki PCNA indeksi kötü klinik gidişle ilişkilidir (27).
GİST’lerde DNA analizinin prognozdaki önemi, bir çok kişi tarafından araştırılmıştır
ve bu araştırmaların çoğunda aneuploid tümörlerin kötü prognozla ilişkili olduğu
gösterilmiştir (27).
Yapılan bir araştırmada, Takayashi ve ark. vasküler endotelyal büyüme faktörü
(VEGF) ile anjiogenezi incelemişlerdir. Otörler, VEGF eksprese eden tümörlerde
prognozun daha kötü olduğunu tespit etmişlerdir. VEGF anjiogenezi stimüle etmektedir ve
artan vaskülarizasyon primer tümörün büyümesini hızlandırmakta ve hematojen yolla
metastazı arttırmaktadır. VEGF ekspresyonu, karaciğer metastazıyla, mikro-damar
dansitesiyle, tümör boyutuyla ve Ki-67 ekspresyonuyla ilişkili bulunmuştur (30).
Fletcher ve ark. Nisan 2002’de, GİST risk kategorizasyonu ile ilgili bir araştırma
yayınlamıştır . Yukarıda bahsi geçen tüm parametreler arasında, tümör çapı ve mitoz sayısı
prognozu belirlemede kullanılan en önemli bulgulardır. Tümör çapı ve mitoz sayısı
kullanılarak GİST’leri 4 gruba ayıran (çok düşük risk, düşük risk, intermedier risk, yüksek
risk) bir risk kategorizasyon tablosu oluşturulmuştur (Tablo 1) (6).
TABLO 1. Fletcher ve ark. (6), tümör çapı ve mitoz sayısına göre hazırladığı risk
kategorizasyonu tablosu.
TÜMÖR ÇAPI MİTOTİK ORAN
ÇOK DÜŞÜK RİSK

İntestinal adenokarsinomun aksine GİST’ler çok nadir olarak lenf nodlarına metastaz
yaptıkları için lenfadenektomiye nadiren gerek duyulur. GİST’ler çok fazla infiltratif
olmadıkları için, patolojik olarak tümörle negatif cerrahi sınır elde edilmesi zor değildir. Bu
yüzden midede kısmi rezeksiyon ya da barsakta segmental rezeksiyon tedavi için yeterli
görülür.
Rezeksiyon sırasındaki ya da öncesindeki tümör rüptürü, kötü prognoz lehine bir
bulgudur (31).
Ne yazık ki tümörler tamamen çıkarılmış olsa da, mikroskobik olarak cerrahi sınırlar
temiz olsa da, karın içinde lokal tümör rekürens ihtimali çok yüksektir ve ortalama 19 ay
içinde bu rekürens gerçekleşir. Eğer tümörler rezeke edilemiyorlarsa, ortalama sürvi çok
kısadır ve 10 ile 20 ay arasında değişir (2).
Komplet rezeksiyon sonrasında hastalar takibe alınırlar. Rüptüre olmuş tümörü
olanlarda, multifokal peritonyal tümör pozitifliği olanlarda, yararları kesin olarak
gösterilmemiş olsa da adjuvan tedavi uygulanır (31). Radyoterapi GİST’lerde nadiren
kullanılır, çünkü etraf organlar radyasyona çok duyarlıdır (2), sadece büyük kitle yapmış
karaciğer metastazlarındaki ve pelvise fikse tümörün sebep olduğu ağrıyı azaltmak için,
radyoterapi kullanılabilir (31). GİST’lerin konvansiyonel kemoterapi ajanlarına cevabı çok
düşüktür (

GİST’lerin moleküler yapısının aydınlatılması ve c-kit mutasyonunun (özellikle
exon-11 ve daha az exon-9) belirlenmesiyle, STI-571 (Imatinib mesylate - Glivec) pre-
klinik çalışmalarda denenmeye başlanmıştır. İlk önceleri KML tedavisinde etkili olduğu
gösterilmiştir.
Devam eden çalışmalarla, STI-571’in (Imatinib mesylate – Glivec) sadece bu
hastalığa spesifik olmadığı anlaşılmıştır ve gösterilmiştir ki, bu madde, hücre sinyal
sisteminde görevli tyrosine kinazlar üzerindeki ATP bağlanma bölgelerinin kompetatif
inhibitörüdür (BCR-ABL, platelet büyüme faktör reseptörü, c-kit).
KİT otofosforilasyonu azalmakta ve KİT’e bağımlı hücre proliferasyonu
engellenmektedir (1, 2, 31). Japonların yaptığı ilk çalışmalar, hematolojik malignitelerde
KIT varlığının gösterilmesiyle birleşince, STI-571 (Imatinib mesylate – Glivec) ile
metastazlı GİST’lerde klinik çalışmaların başlatılmasına karar verildi. 2000 şubatında,
Finlandiya’da ilk GİST hastasına tedavi verildi ve sonuç çok başarılı oldu. 2000 temmuz
ayında Novartis sponsorluğunda faz-2 çok merkezli çalışmalar başlatıldı ve 2002 Şubat
ayında, Amerika Birleşik Devletleri FDA tarafından STI-571 (Imatinib mesylate – Glivec)
onaylandı ve ilaç CD117 pozitif, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik habis GİST’lerin
tedavisinde cerrahi öncesinde veya sonrasında kullanılmaya başlandı. Bu şekilde,
mikroskobik metastatik hastalığın da tedavi edileceği ve şifa şansının arttırılacağı
düşünülmektedir. GİST tedavisinde etkili, toksisitesi az ve kolay uygulanan bir ilaçtır. Her
zaman için imatinib tedavisi sırasında dirençli klonların gelişebileceği ve buna bağlı
nükslerin ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır (1, 2, 31).
20

GEREÇ ve YÖNTEM
2000-2006 yılları arasında Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Patoloji Bölümü’nde tanı almış 40 GİST ve gastrointestinal kanal dışı yerleşimli GİST
vakası, retrospektif olarak incelendi. Vakaların 18’i midede , 11’i ince barsakta , 4’ü kalın
barsakta ve 7’si gastrointestinal kanal dışı yerleşimliydi. Abdomen ve periton yerleşimli
vakalar, gastrointestinal kanal dışı yerleşim olarak kabul edildi. Özofagusta yerleşimli vaka
bulunmamaktaydı. Vakalar lokalizasyonlarına, cinsiyetlerine ve yaşlarına göre gruplandı.
Vakalar parafin bloklarından 4 mikron kalınlıkta tekrar kesilerek Hematoksilen-Eosin ile
boyanarak ışık mikroskobunda (Nikon Eclipse E600) değerlendirildi. Vakalar mitoz,
nekroz, tümör sayısı, tümör çapı, hücre tipi, hücresellik, nükleer pleomorfizm, ülserasyon,
kanama, lenfositik hücre infiltrasyonu, miksoid stroma varlığı, taşlı yüzük hücreleri
içermesi, “skenoid fiber” içermesi, mukozal invazyon varlığı, beraberinde başka bir tümör
içerip içermemesi yönünden incelendi. Vakalar tümörün biyolojik davranışını göstermek
amacıyla, Fletcher ve ark. (6), tüm dünyada kabul görmüş, tümör çapı ve mitoz sayısına
göre hazırladığı risk kategorizasyonu tablosu temel alınarak, risk kategorilerine ayrıldı.
Çok düşük risk grubundakiler “A”, düşük risk grubundakiler “B”, intermedier risk
grubundakiler “C” ve yüksek risk grubundakiler “D” olarak genel çalışma tablosunda
tanımlandı. Vakalar, immunhistokimyasal olarak CD117, CD34, desmin, vimentin, S100,
düz kas aktini (DKA), Ki-67 yönünden incelendi. İmmunhistokimyasal çalışma
streptovidin – avidin – biotin yöntemiyle yapıldı. 4 mikron kalınlığında lizinli lamlara
alınan kesitler bir gece 60 o C etüvde deparafinize edildi. Üç kez 5 dakika ksilen, 3 kez 5
dakika %96’lık sitrat buffer (ph 6.0) içinde bekletildi .
21

Mikrodalga fırında 750 watt eşdeğeri ısıda 5 dakika aralıklarla distile su eklenerek
toplam 20 dakika kaynatıldı. Oda ısısında 20 dakika bekletildikten sonra PBS (phosphate
buffer saline) içine alındı. PBS ile 2 kez yıkandı. Kesitler kurulanarak nemlendirilmiş 25 o C
oda ısısı ortamında %3’lük hidrojen peroksit tatbik edilerek 15 dakika bekletildi. PBS ile
bir kez yıkanarak protein blocking’de 10 dakika bekletildi. Yıkanmadan CD117, CD34,
desmin, vimentin, S100, DKA ve Ki-67 uygulandı (Tablo 2). Konsantre antikorlar 1/200
oranında dilüe edildi. Diğerleri kullanıma hazırdı. Kesitler primer antikor ile 1 saat inkübe
edildi. Daha sonra iki kez 3 dakika PBS ile yıkandı. 15 dakika Biolynated Link (sekonder
antikor)’den sonra PBS ile yıkanarak 10 dakika AEC kromojene alındı.
Distile su ile yıkanan kesitler iki patolog tarafından ışık mikroskobunda
değerlendirildi. Ki-67’de mikrodalgaya girmeden önce %0.3’lük methanollü hidrojen
peroksit kullanıldı.
CD117 ve CD34 boyama yaygınlığına göre %50 olarak sırasıyla
(+), (++), (+++) olarak değerlendirildi. %5’in altında boyanan vakalar negatif (-) kabul
edildi.
Desmin, vimentin, DKA, S100 boyama yaygınlığına göre = %50) (+++) olarak değerlendirildi. Tümör,
ülser, kanama, mukozal invazyon, beraberinde başka tipte bir tümör, atipik mitoz, miksoid
stroma, taşlı yüzük hücresi, lenfositik hücre infiltrasyonu ve “skenoid fiber” içerip
içermemesi yönünden (+) veya (-) olarak değerlendirildi. Vakalar tümör sayısına göre, bir
tümör içeriyorsa “tek”, birden fazla tümör içeriyorsa “multiple” olarak değerlendirildi.
22

Tümör çapları santimetre (cm) olarak belirtildi. Vakalarda mitotik aktivite araştırıldı.
Bunun için 40’lık büyük büyütme alanında 50 sahada mitoz sayıldı.
TABLO 2. Kullanılan immunhistokimyasal antikorların listesi.
ANTİKOR KLON MARKA DİLUSYON
CD117 (c-kit Tavşan polyklonal NeoMarker/UK Kullanıma hazır
oncoprotein, SCF
protein)
antikor
CD34 QBEnd/10, fare
monoklonal antikor
NeoMarker/UK 1/200 dilüsyon
DESMİN fare monoklonal
antikor
NeoMarker/UK Kullanıma hazır
VİMENTİN V9, fare monoklonal
antikor
NeoMarker/USA 1/200 dilüsyon
S100 4C4,9, fare
monoklonal antikor
NeoMarker/USA 1/200 dilüsyon
DKA (düz kas 1A4 same as asm-1, NeoMarker/USA 1/200 dilüsyon
aktini)
fare monoklonal
antikor
Ki-67 RTU-ki-67- mm1,
fare monoklonal
antikor
NovaCastra /UK Kullanıma hazır
23

BULGULAR
2000-2006 yılları arasında, Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Patoloji Bölümü’nde tanı almış, 40 GİST ve gastrointestinal kanal dışı yerleşimli GİST
vakasının 18’i midede (%45) (Resim 2, 3), 11’i ince barsakta (%27,5), 4’ü kalın barsakta
(%10) ve 7’si gastrointestinal kanal dışı yerleşimliydi (omentum, mezenter) (%17,5).
Özofagus yerleşimli tümör bulunmamaktaydı (Grafik 1).
GRAFİK 1
OLGU SAYISI
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
LOKALİZASYON-OLGU SAYISI İLİŞKİSİ
Mide
LOKALİZASYON
24
OLGU SAYISI

40 vakada erkek/kadın vaka sayısı 19/21’di (0,90). Lokalizasyonlara göre erkek/kadın
vaka sayısı oranları sırasıyla, midede 9/9 (1), ince barsakta 3/8 (0,37), kalın barsakta 3/1 (3) ve
gastrointestinal kanal dışı yerleşimde 4/3 (1,3) olarak bulundu (Grafik 2).
GRAFİK 2
Olgu Sayısı
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
(Grafik 3).
GRAFİK 3
Olgu Sayısı
Lokalizasyon-Cinsiyet İlişkisi
Mide İncebarsak Kalınbarsak GİK dışı
yerleşim
Kadın
Erkek
Vakalar 20-80 yaşları arasındaydı ve en çok vaka, 50-60 yaşlarında izlendi (%30)
14
12
10
8
6
4
2
0
Yaş-Olgu Sayısı İlişkisi
21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80
25
yaş

En büyük yaş ortalamasına midede (58), en küçük yaş ortalamasına ince barsakta
(47) rastlandı (Tablo 3).
TABLO 3. Vakaların lokalizasyonlara göre, görüldüğü yaş aralığı ve yaş ortalaması.
LOKALİZASYON YAŞ ARALIĞI ORTALAMASI
MİDE 38-78 58
İNCE BARSAK 26-68 47
KALIN BARSAK 35-76 55,5
GİK DIŞI YERLEŞİM 41-66 53,5
Vakaların çapları 0,4 cm ile 30 cm arasında değişmekteydi. Ortalama en büyük tümör
çapı GİK dışı yerleşimli tümörlerde (17,5 cm), ortalama en küçük tümör çapı ince barsakta
(7,25 cm) izlendi (Grafik 4).
GRAFİK 4
ORTALAMA TÜMÖR ÇAPI
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Ortalama Tümör Çapı-Lokalizasyon İlişkisi
Mide
LOKALİZASYON
26
Ortalama Tümör Çapı

Vakaların %12,5’unda multiple tümör görülürken, %87,5’unda tek (soliter) tümör
görüldü. Multiple tümörlere her lokalizasyonda rastlandı (Grafik 5).
GRAFİK 5
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Soliter/Multiple Tümör Sayısı-Lokalizasyon İlişkisi
Mide İncebarsak Kalınbarsak GİK dışı
yerleşim
Soliter Tümör
Multiple Tümör
Vakaların %75’inde tümör iğsi hücrelerden (Resim 4), %15’inde epiteloid
hücrelerden (Resim 5) ve %10’unda iğsi-epiteloid (mikst) hücrelerden oluşmaktaydı
(Grafik 6).
GRAFİK 6
OLGU SAYISI
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Mide
Hücre Tipi-Lokalizasyon İlişkisi
LOKALİZASYON
27
Epiteloid
İğsi
İğsi-Epiteloid (mikst)

Vakaların %47,5’unda tümörde (+++) hücresellik, %37,5’unda (++) hücresellik ve
%15’inde (+) hücresellik izlendi. Lokalizasyonlara göre, en çok (+++) hücresellik gösteren
GİK dışı yerleşimli tümörler iken (%71,4), en az mide lokalizasyonlu tümörlerde (%33,3)
izlendi (Grafik 7).
GRAFİK 7
OLGU SAYISI
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Hücresellik-Lokalizasyon İlişkisi
Mide İncebarsak Kalınbarsak GİK dışı
yerleşim
LOKALİZASYON
(+++)hücresellik
(++) hücresellik
(+) hücresellik
Vakaların %20’sinde tümörde (+++) nükleer pleomorfizm (Resim 6), %40’ında (++)
nükleer pleomorfizm ve %40’ında (+) nükleer pleomorfizm izlendi. Lokalizasyonlara göre,
en çok (+++) nükleer pleomorfizm gösteren, GİK dışı yerleşimli tümörler iken (%42,8), en
az ince barsak lokalizasyonlu tümörlerde (%9) izlendi (Grafik 8).
GRAFİK 8
OLGU SAYISI
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Mide
Nükleer Pleomorfizm-Lokalizasyon İlişkisi
LOKALİZASYON
28
(+++) nükleer
pleomorfizm
(++) nükleer
pleomorfizm
(+) nükleer pleomorfizm

(+) hücresellik gösteren 6/40 vakada (%15) (+++) nükleer pleomorfizm hiç
görülmezken 0/6 (%0), (+) nükleer pleomorfizm 5/6 (%83,3) olarak, (++) nükleer
pleomorfizm 1/6 (%16,6) olarak görülmüştür. (+++) hücresellik gösteren 19/40 (%47,5)
vakada ise (+++) nükleer pleomorfizm 5/19 (%26,3), (++) nükleer pleomorfizm 9/19
(%47,3) ve (+) nükleer pleomorfizm 5/19 (%26,3) olarak gösterilmiştir (Grafik 9).
GRAFİK 9
OLGU SAYISI
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Hücresellik-Nükleer Pleomorfizm İlişkisi
(+++) hücresellik (++) hücresellik (+) hücresellik
HÜCRESELLİK
(+++) NP
(++) NP
(+) NP
Vakaların %52,5’unda nekroz, %27,5’unda ülserasyon ve %42,5’unda kanama
mevcuttur (Grafik 10).
GRAFİK 10
Olgu Sayısı
25
20
15
10
5
0
Nekroz, Ülserasyon, Kanama-Olgu Sayısı
Nekroz Ülserasyon Kanama
29
Pozitif
Negatif

Vakaların 2/40’ında (%5) ve sadece ince barsak yerleşimlilerde “skenoid fiber” izlenmiştir.
Vakaların 3/40’ında (%7,5) ve sadece mide yerleşimlilerde miksoid stroma izlenmiştir. Taşlı
yüzük hücreleri vakaların 3/40’ında (%7,5), mide ve GİK dışı yerleşimli tümörlerde görülmüştür.
Lenfositik hücre infiltrasyonu 11/40 (%27,5) vakada görülmüştür, sadece kalın barsak yerleşimli
tümörlerde izlenmemiştir. Vakaların 5/40’ında (%12,5), sadece mide ve ince barsak yerleşimli
tümörlerde mukozal invazyon görülmüştür (Resim 7). Adenokarsinom amacıyla operasyona
alınan 3 mide ve 1 kalın barsak vakasında, insidental olarak GİST de bulunmuş ve rezeke
edilmiştir. Kollüzyon tümörü olarak adlandırılan bu vakalar, tüm vakaların 4/40’ını (%10)
oluşturmuştur (Grafik 11) .
GRAFİK 11
Olgu Sayısı
7
6
5
4
3
2
1
0
skenoid fiber
Skenoid Fiber, Miksoid Stroma, Taşlı Yüzük
Hücresi, Lenfositik İnfiltrasyon, Mukozal
İnvazyon, Adenokarsinom Birlikteliği-
Lokalizasyon İlişkisi
miksoid
stroma
taşlı yüzük
hücresi
lenfositik
infiltrasyon
Mukozal
İnvazyon
30
Adenokarsino
m Birlikteliği
mide
ince barsak
kalın barsak
GİK dışı yerleşim

CD117 tüm vakalarda 40/40 (%100) pozitif bulundu (Resim 8). CD34 36/40 (%90)
vakada (Resim 9), vimentin 40/40 (%100) vakada (Resim 10), DKA 20/40 (%50) vakada
(Resim 11), S100 8/40 (%20) vakada (Resim 12) ve desmin 3/40 (%7,5) vakada (Resim
13) pozitif bulundu (Grafik 12).
GRAFİK 12
Olgu Sayısı
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
CD117
İmmunhistokimyasal Boyama Pozitifliği-
Lokalizasyon İlişkisi
CD34
S100
DKA
Mide
İncebarsak
Kalınbarsak
GİK dışı yerleşim
Ki-67 nükleer boyanma oranı, tüm vakaların %45’inde %10 (++) şeklindedir (Resim 14). İnce barsak yerleşimli tümörlerde
>%10 ki-67 nükleer boyanması hiç gözükmezken (%0), bu oran en yüksek kalın barsak
yerleşimli tümörlerde izlendi (%50) (Grafik 13)
GRAFİK 13
OLGU SAYISI
10
8
6
4
2
0
Ki-67 Nükleer Boyanma Oranı-Lokalizasyon
İlişkisi
Mide
LOKALİZASYON
31
%10 Ki-67 boyanması

Fletcher ve ark. (6) Nisan 2002’de hazırladığı GİST risk kategorizasyonu tablosuna
göre, tüm vakaların %7,5’u çok düşük risk grubunda, %17,5’u düşük risk grubunda, %25’i
intermedier risk grubunda ve %50’si yüksek risk grubunda yer almaktadır. Yüksek risk
grubunda bulunan vakaları incelediğimizde, bu gruba giren vakaların, midede 5/18
(%27,7), ince barsakta 6/11 (%54), kalın barsakta 3/4 (%75) ve GİK dışı yerleşimde 6/7
(%85) oranında oldukları görülmüştür (Grafik 14).
GRAFİK 14
OLGU SAYISI
7
6
5
4
3
2
1
0
Mide
Fletcher ve Ark. (6) GİST Kategorizasyonu-
Lokalizasyon İlişkisi
İncebarsak
Kalınbarsak
LOKALİZASYON
GİK dışı
yerleşim
Çok Düşük Risk
Düşük Risk
İntermedier Risk
Yüksek Risk
>%10 Ki-67 nükleer boyanması, Fletcher ve ark. (6) GİST risk kategorizasyon tablosuna
göre, sadece “yüksek risk grubuna” girenlerde görüldü (%12,5) ve diğer risk gruplarında (çok
düşük risk, düşük risk ve intermedier risk ) hiç izlenmedi (%0) (Grafik 15).
GRAFİK 15
OLGU SAYISI
10
8
6
4
2
0
FLETCHER VE ARK. (6) GİST RİSK
KATEGORİZASYONU-Ki-67 NÜKLEER BOYANMA
ORANI
çok düşük
risk
düşük risk
intermedie
r risk
GİST RİSK
KATEGORİZASYONU
yüksek risk
32
%10 ki-67
boyanması

BİYOPSİ CD117 CD34 DESMİN VİMENTİN S100 DKA Ki-67
8098-03 (+++) (+++) (+) (+) (-) (-) (+)
11691-02 (+++) (+++) (-) (+) (-) (-) (+)
11134-02 (++) (++) (-) (+) (-) (-) (-)
14-001 (++) (-) (-) (+) (+) (+) (-)
1147-02 (++) (++) (-) (+) (-) (-) (-)
2053-04 (+++) (+++) (-) (+) (+) (+) (+)
6642-00 (+++) (+++) (+) (+) (+) (+) (-)
9092-04 (+++) (+++) (-) (+) (-) (+) (++)
8775-04 (+++) (+++) (-) (+) (-) (-) (+)
9664-04 (+++) (+++) (-) (+) (+) (+) (-)
9799-02 (+++) (++) (-) (+) (-) (-) (-)
9807-02 (+++) (++) (-) (+) (-) (-) (+)
1682-05 (+++) (+++) (-) (+) (-) (+) (-)
10853-05 (+++) (+++) (-) (+) (-) (+) (+)
126-05 (+++) (+++) (-) (+) (-) (-) (++)
418-05 (++) (+++) (-) (+) (+) (+) (+)
14421-05 (++) (++) (-) (+) (-) (+) (+)
1282-06 (++) (++) (-) (+) (-) (-) (+)
5221-04 (+++) (-) (-) (+) (-) (-) (-)
4686-04 (+++) (++) (-) (+) (-) (-) (-)
2527-04 (+++) (+) (-) (+) (-) (+) (-)
792-03 (+++) (++) (-) (+) (-) (+) (+)
9460-04 (+++) (++) (+) (+) (-) (+) (+)
9557-02 (++) (-) (-) (+) (+) (+) (-)
3220-00 (+++) (+++) (-) (+) (-) (+) (+)
12493-00 (+++) (++) (-) (+) (-) (-) (+)
14869-05 (++) (-) (-) (+) (-) (-) (-)
17362--05 (++) (+++) (-) (+) (-) (+) (+)
472-02 (+++) (+++) (-) (+) (-) (+) (-)
10403-03 (+++) (+++) (-) (+) (+) (-) (++)
6794-00 (++) (+++) (-) (+) (-) (+) (++)
6544-04 (+++) (+++) (-) (+) (-) (-) (+)
12739-04 (+++) (++) (-) (+) (-) (-) (-)
520-03 (++) (++) (-) (+) (-) (-) (-)
10317-04 (+++) (++) (-) (+) (-) (+) (-)
9136-03 (++) (+) (-) (+) (-) (-) (-)
8342-02 (+++) (+++) (-) (+) (-) (+) (+)
8351-05 (+++) (+++) (-) (+) (+) (-) (+)
3274-01 (+++) (+++) (-) (+) (-) (+) (++)
4809-03 (++) (++) (-) (+) (-) (-) (-)
TABLO 4. Vakaların immunhistokimyasal boyanma sonuçları
33

BİYOPSİ YAŞ CİNSİYET LOKALİZASYON ÇAP
TM.
SAYISI
HÜCRE
TİPİ HÜCRESELLİK
8098-03 73 erkek mide 4,5cm tek iğsi (+++)
11691-02 58 kadın mide 3cm tek iğsi (++)
11134-02 78 kadın mide 3cm tek iğsi (+)
14-001 58 erkek mide 5cm tek iğsi (+)
1147-02 57 erkek mide 4cm tek epiteloid (+++)
2053-04 56 kadın mide 3,5cm tek iğsi (++)
6642-00 60 erkek mide 8cm tek iğsi (+++)
9092-04 78 kadın mide 21cm tek iğsi (++)
8775-04 57 erkek mide 0,4cm tek iğsi (+)
9664-04 64 kadın mide 2,3cm tek iğsi (+)
9799-02 76 kadın mide 12cm tek iğsi (++)
9807-02 44 erkek mide 3,5cm tek mikst (++)
1682-05 38 erkek mide 4cm tek epiteloid (++)
10853-05 76 kadın mide 4,5cm tek iğsi (+++)
126-05 40 erkek mide 3cm tek iğsi (++)
418-05 56 kadın mide 5 ve 5cm multiple iğsi (+++)
14421-05 66 kadın mide 6,5cm tek mikst (+++)
1282-06 38 erkek mide 1,8cm tek iğsi (++)
5221-04 26 kadın incebarsak 4cm tek iğsi (+++)
4686-04 38 kadın incebarsak 6cm tek epiteloid (+)
2527-04 48 kadın incebarsak 7cm tek mikst (++)
792-03 49 kadın incebarsak 9cm tek iğsi (+)
9460-04 54 kadın incebarsak 13cm tek iğsi (+++)
9557-02 30 erkek incebarsak 9 ve 1,5cm multiple iğsi (+++)
3220-00 56 kadın incebarsak 16cm tek iğsi (++)
12493-00 68 erkek incebarsak 8,5cm tek iğsi (+++)
14869-05 50 kadın incebarsak 7 ve 15cm multiple iğsi (+++)
17362--05 64 erkek incebarsak 1,4cm tek iğsi (+++)
472-02 28 kadın incebarsak 6cm tek epiteloid (++)
10403-03 35 erkek kalınbarsak 8cm tek iğsi (++)
6794-00 76 erkek kalınbarsak 15 ve 2cm multiple iğsi (++)
6544-04 54 kadın kalınbarsak 7cm tek iğsi (+++)
12739-04 50 erkek kalınbarsak 2,9cm tek iğsi (+++)
520-03 52 erkek mezenter 15cm tek iğsi (+++)
10317-04 44 erkek abdomen 30cm tek iğsi (+++)
9136-03 57 kadın pelvis 12cm tek epiteloid (+++)
8342-02 66 kadın abdomen 10cm tek epiteloid (+++)
8351-05 47 kadın abdomen 7cm tek iğsi (++)
3274-01 41 erkek abdomen 14,10,15,5cm multiple iğsi (++)
4809-03 47 erkek abdomen 17cm tek mikst (+++)
TABLO 5. Vakaların klinik ve histopatolojik özellikleri.
34

BİYOPSİ
NÜK.
PLEO MİTOZ
ATİPİK
MİTOZ
MİKSOİD
STR. TAŞLIYÜZÜK
8098-03 (++) 7/50BBA (-) (-) (-) (-)
11691-02 (+) 2-4/50BBA (-) (-) (-) (-)
11134-02 (+) 0/50BBA (-) (-) (-) (-)
14-001 (+) 2/50BBA (-) (-) (-) (-)
1147-02 (++) 6/50BBA (+) (-) (-) (-)
2053-04 (+) 10-15/50 (-) (+) (+) (-)
6642-00 (++) 2-3/50BBA (-) (-) (-) (-)
9092-04 (+++) 20-26/50 (+) (+) (+) (-)
8775-04 (+) 0/50BBA (-) (-) (-) (-)
9664-04 (++) 0/50BBA (-) (-) (-) (-)
9799-02 (+++) 1/50BBA (-) (-) (-) (-)
9807-02 (++) 1-3/50BBA (-) (-) (-) (-)
1682-05 (++) 7/50BBA (+) (-) (-) (-)
10853-05 (+) 0/50BBA (-) (-) (-) (-)
126-05 (+++) 12-16/50B (-) (-) (-) (-)
418-05 (+) 2-4/50BBA (-) (+) (-) (-)
14421-05 (++) 2-3/50BBA (-) (-) (-) (-)
1282-06 (+) 0-1/50BBA (-) (-) (-) (-)
5221-04 (+) 40/50BBA (-) (-) (-) (-)
4686-04 (+) 1/50BBA (-) (-) (-) (-)
2527-04 (++) 2-5/50BBA (-) (-) (-) (-)
792-03 (+) 1750BBA (-) (-) (-) (-)
9460-04 (+++) 15-200/50 (-) (-) (-) (-)
9557-02 (++) 5/50BBA (-) (-) (-) (-)
3220-00 (+) 2-5/50BBA (-) (-) (-) (+)
12493-00 (++) 2/50BBA (-) (-) (-) (-)
14869-05 (++) 30-58/50BBA (-) (-) (-) (-)
17362--05 (+) 0-1/50BBA (-) (-) (-) (-)
472-02 (++) 2-4/50BBA (-) (-) (-) (+)
10403-03 (++) 14/50BBA (+) (-) (-) (-)
6794-00 (+) 40/50BBA (-) (-) (-) (-)
6544-04 (+) 20/50BBA (-) (-) (-) (-)
12739-04 (+++) 1/50BBA (-) (-) (-) (-)
520-03 (+++) 1-2/50BBA (-) (-) (-) (-)
10317-04 (+++) 50-70/50B (-) (-) (-) (-)
9136-03 (+++) 2-7/50BBA (-) (-) (-) (-)
8342-02 (++) 30/50BBA (-) (-) (+) (-)
8351-05 (++) 1/50BBA (-) (-) (-) (-)
3274-01 (+) 40-50/50B (-) (-) (-) (-)
4809-03 (++) 5-10/50BBA (-) (-) (-) (-)
TABLO 5. Vakaların klinik ve histopatolojik özellikleri.
35
SKENOİD
FİBER

BİYOPSİ NEKROZ ÜLSER KANAMA
MUKOZAL
İNV. ADENOCA. GRADE LENFOSİT
8098-03 (+++) (-) (-) (-) (-) C (-)
11691-02 (-) (-) (-) (-) (-) B (-)
11134-02 (-) (-) (-) (-) (-) B (-)
14-001 (-) (-) (-) (-) (-) B (-)
1147-02 (++) (+) (-) (+) (-) C (-)
2053-04 (+) (+) (-) (-) (-) D (-)
6642-00 (-) (-) (-) (-) (-) C (-)
9092-04 (+) (+) (+) (+) (-) D (-)
8775-04 (-) (-) (-) (-) (+) A (-)
9664-04 (-) (-) (-) (-) (+) B (-)
9799-02 (-) (-) (+) (-) (-) D (+)
9807-02 (-) (-) (+) (-) (-) B (+)
1682-05 (+) (+) (+) (+) (-) C (-)
10853-05 (-) (-) (+) (-) (-) B (-)
126-05 (+) (+) (+) (-) (-) D (-)
418-05 (+) (-) (+) (-) (-) D (-)
14421-05 (-) (-) (+) (-) (-) C (+)
1282-06 (-) (-) (-) (-) (+) A (-)
5221-04 (+) (-) (-) (-) (-) D (+)
4686-04 (-) (-) (-) (+) (-) C (+)
2527-04 (+) (-) (-) (-) (-) C (+)
792-03 (+) (-) (+) (-) (-) D (-)
9460-04 (+) (+) (-) (-) (-) D (+)
9557-02 (+++) (+) (-) (-) (-) D (-)
3220-00 (++) (-) (+) (-) (-) D (-)
12493-00 (-) (+) (+) (-) (-) C (-)
14869-05 (+) (+) (+) (+) (-) D (+)
17362--05 (-) (-) (-) (-) (-) A (-)
472-02 (-) (-) (+) (-) (-) C (+)
10403-03 (+) (+) (-) (-) (-) D (-)
6794-00 (+) (+) (-) (-) (-) D (-)
6544-04 (-) (-) (-) (-) (-) D (-)
12739-04 (-) (-) (-) (-) (+) B (-)
520-03 (+) (-) (+) (-) (-) D (+)
10317-04 (++) (-) (-) (-) (-) D (-)
9136-03 (++) (-) (-) (-) (-) D (-)
8342-02 (-) (-) (+) (-) (-) D (+)
8351-05 (-) (-) (-) (-) (-) C (-)
3274-01 (++) (-) (+) (-) (-) D (-)
4809-03 (++) (-) (+) (-) (-) D (-)
TABLO 5. Vakaların klinik ve histopatolojik
özellikleri.
A:Çok düşük riskli GİST, B: Düşük riskli GİST, C:İntermedier riskli GİST, D:Yüksek riskli GİST
36

TARTIŞMA
Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST), özofagustan anüse tüm gastrointestinal
kanal (GİK) boyunca ve omentum, mezenter, retroperitonyumdan (GİK dışı alanlar)
gelişebilen, interstisyal Kajal hücrelerinden kaynaklanan mezenkimal tümörlerdir (2).
GİST’ler 8-93 yaşları arasında, genellikle 4. dekad sonrasında ortalama olarak 60’lı
yaşlarda görülür (1, 4, 17). Miettinen ve ark. (2) yaptığı çalışmaya göre, bazı vaka
serilerinde erkek hasta hakimiyeti izlenirken, diğer serilerde cinsler arasında eşit yayılım
gösterilmiştir (1, 4). Bu çalışmada incelenen 40 vakanın 23’ü (%57,5) 50 yaş üstünde olup,
görülme yaşı ve erkek/kadın vaka sayısı oranı 19/21 (0,90) olup, literatürle uyumludur.
Geniş seriye sahip değişik çalışmalarda, GİST’lerin GİK ve GİK dışı alanlarda
görülme sıklıkları araştırılmıştır (3, 4, 45, 46, 47, 48). Fletcher ve ark. (6) yaptığı çalışmada
bu oran, midede %50-60, ince barsakta %20-30, kalın barsakta %10, özofagusta %5, GİK
dışı alanlarda %5 olarak verilmiştir. Bu çalışmada mide yerleşimli vaka sayısı literatürden
daha az (%45), GİK dışı alanlarda yerleşmiş vaka sayısı literatürden daha fazla (%17,5)
bulunmuştur. Bu farkın, GİK dışındaki tümörlerin bir kısmının primer olmamasına bağlı
olabileceği düşünülmektedir. Yeterli klinik araştırma ve tam rezeksiyon yapılmadığından
duvar dışına büyüyen bazı mide GİST’lerinin omentum yerleşimli olarak değerlendirilmiş
olabileceği akla gelmektedir. Literatürde de az bir oranda görülen özofagus yerleşimli
vakalar, serimizde bulunmamaktadır.
GİST’lerde tanıda, sınıflandırmada ve prognoz belirlemede immunhistokimyasal ve
morfolojik özellikler kullanılır. İmmunhistokimyasal olarak CD117, CD34, vimentin, düz
37

kas aktini (DKA), S100, desmin ve Ki-67 değerlendirilir (7, 16, 17, 22, 23, 25, 26, 27, 28,
29, 49).
Miettinen ve ark. (7) yaptığı araştırmaya göre CD117 neredeyse tüm GİST
vakalarında pozitif olarak bulunmaktadır, CD34 %70-80, vimentin %15-40, düz kas aktini
(DKA) %20-40, desmin %1-2, S100 %5 pozitif olarak izlenir. İmmun panele eklenen Ki-
67 bir tür proliferasyon belirleyicisidir ve prognozu belirlemede kullanılmaktadır (25, 28).
Carilla ve ark. (25) yaptığı çalışma ile Wong ve ark. (28) yaptığı çalışmalarda, Ki-67’nin
bağımsız bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir, fakat çap ve mitoz sayısının verdiği
prognoz bilgisinden daha iyi sonuç vermediği gösterilmiştir.
Bu çalışmada, CD117 tüm vakalarda 40/40 (%100) literatürle uyumlu bir şekilde
pozitif bulundu. CD34 36/40 (%90) vakada, vimentin 40/40 (%100) vakada, DKA 20/40
(%50) vakada, S100 8/40 (%20) vakada ve desmin 3/40 (%7,5) vakada pozitif bulundu.
Çalışmadaki immunhistokimyasal pozitiflikler CD117 dışında literatürde belirtilen
oranların üstündeydi. Ki-67 oranlarına bakıldığında ise >%10 ki-67 boyanmasının sadece
“yüksek risk grubundaki” olgularda görülmesi ve diğer risk gruplarında (çok düşük risk,
düşük risk ve intermedier risk ) hiç görülmemiş olması Ki-67’nin prognoz belirlemede
yardımcı bir faktör olabileceğini göstermektedir.
GİST’ler morfolojik olarak lokalizasyon, çap, hücre tipi, hücresellik, nekroz, ülser,
kanama varlığı, nükleer pleomorfizm, mitoz ve mukozal invazyon yönünden değerlendirilir
(7, 16, 17, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 49).
Literatürde, hafif derecede hücresellik göstermenin iyi prognozu gösterdiği, şiddetli
nükleer plomorfizmin ise daha çok agresif tümörlerde görüldüğü, fakat standardize
edilmesi zor olan parametreler oldukları bildirilmiştir (22, 27, 50, 51, 52). Bu çalışmada
hücresellik ve nükleer pleomorfizmi karşılaştırdığımızda (+) hücresellik gösteren 6/40
vakada (%15) (+++) nükleer pleomorfizm hiç görülmezken 0/6 (%0), (+) nükleer
pleomorfizm 5/6 (%83,3) olarak, (++) nükleer pleomorfizm 1/6 (%16,6) olarak
görülmüştür. (+++) hücresellik gösteren 19/40 (%47,5) vakada ise (+++) nükleer
pleomorfizm 5/19 (%26,3), (++) nükleer pleomorfizm 9/19 (%47,3) ve (+) nükleer
pleomorfizm 5/19 (%26,3) olarak gösterilmiştir. (+++) nükleer pleomorfizm gösteren 8/40
(%20) vakanın 1/8’i (%12,5), Fletcher ve ark. (6) risk kategorizasyonuna göre, düşük riskli
GİST ve 7/8’i (%87,5) yüksek riskli GİST grubundaydı. (+++) hücresellik gösteren 17/40
(%42,5) vakanın 1/17’si (%5,8) çok düşük riskli GİST, 2/17’si (%11,7) düşük riskli GİST,
4/17’si (%23,5) intermedier riskli GİST ve 10/17’si (%58,8) yüksek riskli GİST grubunda
yer almaktaydı. Literatürde standardize edilmesi zor parametreler olarak bildirilen
38

hücresellik ve nükleer pleomorfizm, vakalarımızdaki risk gruplarında belirgin farklılıklar
göstermemiştir.
Lokalizasyonlara göre değerlendirdiğimizde ise (+++) hücresellik ve (+++) nükleer
pleomorfizm en çok GİK dışı yerleşimli GİST’lerde görülmüştür (sırasıyla %71,4 ve
%42,8). Bu yüzden, GİK dışı yerleşimli GİST’lerin ayırıcı tanısında, yardımcı bir
parametre olarak kullanılabilirler.
Yine aynı çalışmalarda, mukozal invazyonun sadece malign GİST’lerde görüldüğü
bildirilmiştir (22, 27) ve literatürle uyumlu olarak, mukozal invazyon görülen 5 GİST
vakamızın Fletcher ve ark. (6) risk kategorizasyonuna göre 3/5’i (%60) intermedier risk ve
2/5’i (%40) yüksek risk grubuna girmektedir. Yüksek riskli GİST’lerde daha çok görülüyor
olması sebebiyle, mukozal invazyon raporda belirtilmesi gereken bir kriterdir.
Literatürde tümör nekrozunun daha çok agresif tümörlerde görüldüğü bildirilmektedir
(10, 16, 27, 28, 29). Çalışmamızda 21/40 (%52,5) vakada tümör nekrozu görüldü. Fletcher
ve ark. (6) risk kategorizasyonuna göre, ‘+++’ nekroz görülen 2 vakanın biri intermedier
risk, diğeri yüsek riskli GİST olarak bulundu. ‘++’ nekroz görülen 6 vakanın 1 tanesi
intermedier risk, 5 tanesi yüksek riskli GİST olarak bulundu. ‘+’ nekroz görülen 11 vakanın
2 tanesi intermedier risk, 11 tanesi yüksek riskli GİST grubunda bulundu. Literatür ile
uyumlu bir şekilde, nekroz görülen 17/21 vaka (%80,9) yüksek riskli GİST grubundaydı.
Çalışmamızda 17/40 vakada (%42,5) kanama görüldü. Fletcher ve ark. (6) risk
kategorizasyonuna göre, vakaların 2 tanesi düşük riskli GİST, 4 tanesi intermedier riskli
GİST ve 11 tanesi yüksek riskli GİST grubunda yer almaktaydı. Kanama vakalarının
11/17’si (%64,7) yüksek riskli GİST grubundaydı. Tümörde kanama bulgusu, literatürde
daha çok agresif tümörlere eşlik etmesine rağmen, güvenilir bir prognoz paramatresi olarak
bildirilmemaktedir (16). Bizim çalışmamızda da kanama, literatür ile uyumlu şekilde daha
çok yüksek riskli GİST grubunda görülmüştür.
Tümörde lenfositik hücre infiltrasyonu bulunmaması, çok güvenilir bir parametre
olmasa da kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir (28, 57). Çalışmamızda 29/40 vakada
(%72,5) tümörde lenfositik hücre infiltrasyonu görülmedi ve Fletcher ve ark. (6) risk
kategorizasyonuna göre, bu vakaların 14/29’u (%48,2) yüksek riskli GİST grubunda yer
almaktaydı , bu yüzden literatürde de belirtildiği gibi, lenfositik hücre infiltrasyonu çok
güvenilir bir parametre olarak değerlendirilmedi.
Literatürde taşlı yüzük hücresi ve miksoid stroma varlığı, GİST’lerde tarif edilmiş,
fakat prognozla ilişkileri belirtilmemiştir (16). Çalışmamızda 3/40 vakada (%7,5) taşlı
39

yüzük hücresi bulundu ve Fletcher ve ark. (6) risk kategorizasyonuna göre, bu vakaların
tümü yüksek riskli GİST grubundaydı.
3/40 vakada ise (%7,5), miksoid stroma görüldü ve Fletcher ve ark. (6) risk
kategorizasyonuna göre, bu vakaların tümü yüksek riskli GİST grubundaydı. Çalışmamızda
bulunan taşlı tüzük hücresi ve miksoid stroma içeren vakaların tümünün, Fletcher ve ark.
(6) risk kategorizasyonuna göre, yüksek riskli GİST grubunda yer alması yüzünden, bu iki
parametre üzerine daha çok araştırma yapılması gerektiğini düşünmekteyiz.
Literatürde ülserasyonun, GİST vakalarının %50’sine eşlik ettiği, fakat prognoz ile
doğrudan ilişkisinin olmadığı bildirilmiştir (2, 3, 4, 16). Çalışmamızda 11/40 vakada
(%27,5) ülserasyon görülmüştür.
Bu vakaların 3 tanesi Fletcher ve ark. (6) risk kategorizasyonuna göre intermedier
riskli GİST ve 8 tanesi yüksek riskli GİST grubundaydı. Literatürde prognozla doğrudan
ilişkisi olmadığı belirtilmiş olsa da, ülserasyonlu vakalarımızın 8/11’i (%72,7) yüksek riskli
GİST grubunda yer aldığından, bu parametre üzerine daha çok araştırma yapılması
gerektiğini düşünmekteyiz.
Yu ve ark. (35) yaptığı çalışmada belirtmişlerdir ki, tümörde uygulanan prognoz
kriterleri, hücre tipine göre değiştirilebilir (iğsi hücreli tümörlerde >3 mitoz / 30 BBA
malign kabul edilirken, epiteloid hücrelerde >2 mitoz / 30 BBA malign kabul
edilmektedir).
Çoğu seride ise, prognoz kriterlerinin, tümör hücre tipine göre değiştirilmemesi
gerektiği belirtilmiştir (6, 27). Çalışmamızda hem iğsi, hem epiteloid, hem de iki hücrenin
karışık olarak görüldüğü iğsi-epiteloid hücreli tümörlerde aynı prognostik kriterler
(Fletcher ve ark. (6) risk kategorizasyonu) uygulanmıştır.
Klinik takibi bulunabilen hasta sayımız az olduğundan sağ kalımlar ile ilgili yeterli
araştırma yapılamamıştır; morfolojik ve immunhistokimyasal bulguların prognostik değeri
tam olarak belirlenememiştir.
Fletcher ve ark. Nisan 2002’de GİST risk kategorizasyonu ile ilgili bir araştırma
yayınlamıştır (6).Tümör çapı ve mitoz sayısı kullanılarak GİST’leri 4 gruba ayıran (çok
düşük risk, düşük risk, intermedier risk, yüksek risk) bir risk kategorizasyon tablosu
oluşturulmuştur (6). Miettinen ve ark. (22) ve Douglas ve ark. (27) yaptığı araştırmalara
göre ise, çoğu özofagus yerleşimli GİST malign davranışlıdır, ileri evrede yakalanırlar ve
kötü prognoz gösterirler. Gastrik GİST’ler ise en büyük grubu oluşturmaktadırlar ve benzer
özellikteki ince barsak GİST’lerine göre daha iyi sürvi göstermektedirler. Malign ince
barsak GİST oranı %50-60 oranındadır. Kolonik GİST’lere çok sık rastlanmaz ve
40

enign/malign oranı 1/2 olarak verilmektedir. Gastrointestinal kanal dışı yerleşimli
GİST’lerin malignite oranı %39’dur. Çalışmamızdaki 40 GİST vakası, bu tabloya göre
sınıflandırılarak, risk dereceleri ile birlikte tanıları verilmiştir.
Çok düşük risk grubunda 3/40 vaka (%7,5), düşük risk grubunda 7/40 vaka (%17,5),
intermedier risk grubunda 10/40 vaka (%25) ve yüksek risk grubunda 20/40 (%50) vaka
bulunmaktadır. Çalışmamızda, Fletcher ve ark. (6) oluşturduğu risk kategorizasyonuna
göre yüksek risk grubunda bulunan vakaları incelediğimizde, literatürle uyumlu bir şekilde,
bu gruba giren vakaların, midede 5/18 (%27,7), ince barsakta 6/11 (%54), kalın barsakta
3/4 (%75) ve gastrointestinal kanal dışı yerleşimde 6/7 (%85) oranında oldukları
görülmüştür. Özofagus yerleşimli vakamız bulunmadığından bu lokalizasyona ait oran
verilememiştir.
GİST’lerde, interstisyal Kajal hücrelerinin özelliği olarak, CD117 ekspresyonu
sürekli pozitif görülür. Bazı nadir vakalarda CD117 negatif olarak izlenir. Bunun sebebi ‘1-
bir tür fiksasyon artefaktı, kesitlerin kurutulması sırasında aşırı sıcağa maruz kalma veya
boyanmamış kesitlerin uzun süre saklanılması, 2- yanlış örnekleme (CD117 boyanmasının
fokal olarak izlendiği tümörlerden çok az sayıda iğne biyopsisi yapılması sonucu, sadece
normal alanların örneklenmiş olması gibi), 3- STI-571 tedavisi sonucunda olabileceği gibi
klonal değişim gösterip, KİT ekprese etmeyi bırakması, 4- çok az bir oranda (

Vakaların %10-20’sinde ve sıklıkla da ince barsakta “skenoid fiber” olarak
adlandırılan kollajen liflerin nodül benzeri yapılar oluşturmasıyla meydana gelen, hiyalen
veya fibriller yapıda parlak eozinofilik yapılar görülür (3, 5, 6, 7, 18). Bu çalışmada
literatürle uyumlu bir şekilde “skenoid fiber” 2/40 (%5) vakada sadece ince barsakta
görülmüştür.
Epitelyal bir tümör ile GİST birlikteliği nadir görülür. Genellikle bu tür kollüzyon
vakaları, operasyon sırasında veya başka nedenlerle yapılan gastroskopi veya kolonoskopi
sırasında, insidental olarak keşfedilmektedir. Bu iki tümörün simultane oluşumu hakkında,
birçok farklı hipotez olmasına rağmen, bu birlikteliğin basit bir tesadüf mü yoksa
birbirlerine sebep-sonuç ilişkisiyle mi bağlı oldukları kesin bilinmemektedir.
En çok kabul edilen hipotez ise, tek bir karsinojen ajanın olduğu ve birbirine komşu
farklı dokuları etkileyip farklı histolojik tipte karsinomlar oluşturmasıdır (36-44, 56, 58).
Çalışmaya aldığımız 40 GİST vakasının 4’ünde (%10) kollüzyon tümörü olarak
adenokarsinom mevcutu. 3/4 vaka (%75) midede, 1/4 vaka (%25) kalın barsakta yer
almaktaydı. Bu vakalardaki GİST’lerin 2/4’ü (%50) çok düşük risk grubunda yer alırken,
2/4’ü (%50) düşük risk grubunda yer almaktaydı. Vakalarda operasyon öncesinde sadece
adenokarsinom olduğu bilinmekteydi ve GİST’ler operasyon sırasında insidental olarak
keşfedilmiştir.
42

SONUÇLAR
GİST’ler GİK’ın en sık görülen mezenkimal tümörleridir. Bu çalışmada daha önce
GİST tanısı almış 40 olgu değerlendirilmiştir. Arşivdeki patoloji raporlarından, olgulara ait,
yaş, cinsiyet, lokalizasyon ve çap bilgileri alınmış; lamlar ışık mikroskobunda incelenerek
tüm morfolojik bulgular tekrar değerlendirilmiştir.
Olgulara ait parafin bloklardan hazırlanan kesitlere immunhistokimya yöntemiyle
CD117, CD34, vimentin, desmin, S100, DKA, Ki-67 paneli uygulanmış; boyanma
sonuçları ışık mikroskobunda incelenmiştir.
Sonuç olarak ;
GİST’ler her iki cinsiyette aynı oranda (kadın/erkek : 21/19) görülmüştür.
GİST’ler daha çok 5.-6. dekadlarda görülmüştür.
GİST’ler en sık midede (%45) ve ikinci sırada da ince barsakta (%27,5) lokalize
olmuştur. GİK dışında GİST görülme oranı %17,5’tur. Kalın barsak (%10) yerleşimli vaka
sayısı azdır ve özofagus yerleşimli vaka bulunmamaktadır. GİK dışı yerleşimli GİST’lerin
oranının literatürden daha yüksek bulunması, bu tümörlerin bir kısmının primer
olmayabileceğini, yeterli araştırma ve rezeksiyon yapılmadığından duvar dışına büyüyen
bazı mide GİST’lerinin omentum yerleşimli olabileceğini akla getirmiştir. Bu yüzden GİK
dışı yerleşimli GİST düşünülen vakalar, daha iyi araştırılıp, rezeke edilmelidir.
GİST tanısında immunhistokimyasal olarak, CD117 ve CD34 en önemli
parametrelerdir. S100 çalışma vakalarımızın %20’sinde, literatürden daha yüksek bir
43

oranda pozitif bulunmuştur. Bunun sebebi, değişik genetik faktörler ve çevresel faktörler
olabileceğinden, bu yönde daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Çalışmamızda, Fletcher ve ark. (6) risk kategorizasyonuna göre, sadece yüksek riskli
GİST grubuna giren vakalarda, Ki-67 yüksek bulunmuş olduğundan; Ki-67 oranı, GİST
tanısı verilirken, prognostik önemi yüzünden, mutlaka raporda belirtilmelidir.
40 GİST vakası Fletcher ve ark. (6) risk kategorizasyonuna göre sınıflandırılarak, risk
dereceleri ile birlikte tanıları verilmiştir. Yüksek riskli GİST vaka oranımız, literatürün
üstünde bulunmuş olduğundan, bu konuda gelecekte yapılacak prognoz araştırmalarına
yardımcı olabilmek için, GİST vakalarının tüm morfolojik ve immunhistokimyasal
özellikleri, raporlarda belirtilmelidir. Yüksek riskli GİST vakaları, mide dışı
lokalizasyonlarda daha yüksek oranda olduğundan, bu vakaların daha dikkatli araştırılması
gerekmektedir.
Mukozal invazyon, tümör nekrozu, kanama, ülserasyon, tümörde lenfositik hücre
infiltrasyonunun olup olmaması gibi morfolojik parametreler, Fletcher ve ark. (6) risk
kategorizasyonuna göre daha çok yüksek riskli GİST grubunda görülmüştür. Bağımsız
prognoz faktörleri olmasalar da, bu parametreler tanıda önemli olabilirler ve gelecekte
yapılacak çalışmalarda yardımcı olabileceklerinden, tümör raporlarında mutlaka
belirtilmelidirler.
Hücresellik ve nükleer pleomorfizm en çok GİK dışı yerleşimli GİST’lerde görülmüş
olduğundan, bu lokalizasyondaki tümörlerin ayırıcı tanısında, yardımcı bir parametre
olarak kullanılabilirler.
“Skenoid fiber” %5 vakada sadece ince barsakta görülmüş olup, tanıda yardımcı bir
parametredir.
Adenokarsinom sebebiyle opere olmuş 4 vakada, insidental olarak GİST bulunmuş
ve nadir görülen bu tümörler kollüzyon tümörü olarak adlandırılmıştır. GİST dışı bir
nedenle opere edilmiş materyallerde insidental GİST olabileceği için, ayrıntılı makroskobik
ve mikroskobik inceleme yapılmalıdır.
Yukarıda belirttiğimiz, GİST’lerin morfolojik ve immunhistokimya bulgularının tam
olarak değerlendirilmesi ve birbirleriyle karşılaştırılması, bu tümörlerin biyolojik davranışı
hakkında bilgi verebilmektedir. Hastanın klinik takibi ve tedavisine yön vermek amacıyla,
bu bulgular eksiksiz olarak rutin patoloji raporunda belirtilmelidir.
44

RESİMLER
RESİM 1. CD117 Pozitif boyanan interstisyal Kajal hücreleri (H+E,X100).
RESİM 2. Mide submukoza yerleşimli, soliter gastrointestinal stromal tümör.
45

RESİM 3. Mide yerleşimli, iyi sınırlı, lobüle, kesit yüzeyinde kanama ve kistik
dejenerasyon alanları izlenen, tümöral oluşum.
RESİM 4. İğsi hücreli gastrointestinal stromal tümör (H+E,X200).
46

RESİM 5. Epiteloid hücreli gastrointestinal stromal tümör (H+E,X400).
RESİM 6. Gastrointestinal stromal tümörde belirgin (+++) nükleer pleomorfizm ve
dev hücre formasyonu (H+E,X400).
47

RESİM 7. Gastrointestinal stromal tümörde, lamina propria invazyonu (H+E,X100).
RESİM 8. Gastrointestinal stromal tümörde, yaygın (+++) CD117 boyanması
(CD117,X400).
48

RESİM 9. Gastrointestinal stromal tümörde, yaygın (+++) CD34 boyanması
(CD34,X200).
RESİM 10. Gastrointestinal stromal tümörde vimentin pozitifliği (vimentin,X100).
49

RESİM 11. Gastrointestinal stromal tümörde düz kas aktini pozitifliği (DKA,X100).
RESİM 12. Gastrointestinal stromal tümörde S100 pozitifliği (S100,X200).
50
1

RESİM 13. Gastrointestinal stromal tümörde desmin pozitifliği (desmin,X200).
RESİM 14. Gastrointestinal stromal tümörde (>%10), (++) nükleer Ki-67 boyanması
(Ki-67,X200).
51

KAYNAKLAR
1) Sturgeon C, Cheifec G, Espat NJ. Gastrointestinal stromal tumors: a spectrum of disease.
Surgical Oncology 2003; 12: 21-26.
2) Duffaud F, Blay JY. Gastrointestinal stromal tumors: biology and treatment. Oncology
2003; 65: 187-197.
3) Deitos AP. The reapraisal of gastrointestinal stromal tumors: from stout to the KIT
revolution. Virchows Arch 2003; 442: 421-428.
4) Connolly EM, Gaffney E, Reynolds JV. Gastrointestinal stromal tumors. British Journal
of Surgery 2003; 90: 1178-1186.
5) Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors-definition, clinical, histological,
immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows
Arc 2001; 438: 1-12.
6) Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, Miettinen M,
O’leary TJ, Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH, Weiss SW. Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Human Pathology 2002; 33: 459-
465.
52

7) Miettinen M, Sarlomo-ikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent
advances in understanding of their biology. Human Pathology 1999; 30: 1213-1220.
8) Smithey BE, Pappo AS, Hill DA. C-kit expression in pediatric solid tumors, a
compeative immunohistochemical study. Am J Surg Pathol 2002; 26: 486-492.
9) Sircar K, Hewlett BR, Huizinga JD, Chorneyko K, Berezin I, Riddell RH. Interstitial
cells of cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol 1999; 23:
377-389.
10) Hasegawa T, Matsuno Y, Shimoda T, Hirohashi S. Gastrointestinal stromal tumor:
consistent CD117 immunostaining for diagnosis, and prognostic classification based on
tumor size and MIB-1 grade. Human Pathology 2002; 33: 669-676.
11) Duensing A, Medeiros F, McConarty B, Joseph NE, Panigrahy D, Singer S, Fletcher
CDM, Demetri GD, Fletcher JA. Mechanisms of oncogenic KIT signal transduction in
primary gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Oncogene 2004; 23: 3999-4006.
12) Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ, Fletcher JA. Biology and genetic aspects of
gastrointestinal stromal tomurs: KIT activation and cytogenetic alterations. Human
Pathology 2002; 33: 484-495.
13) Damiani S, Pasquinelli G, Eusebi V. GANT-like gastrointestinal pacemaker cell tumors
with oncocytic features.Virchows Arch 1999; 435: 143-150.
14) Greenson JK. Gastrointestinal stromal tumors and other mesenchymal lesions of the
gut. Mod Pathol 2003; 16: 366-375.
15) Lee JR, Joshi V, Griffin Jr JW, Lasota J, Miettinen M. Gastrointestinal autonomic
nevre tumor. Am J Surg Pathol 2001; 25: 979-987.
53

16) Suster S. Gastrointestinal stromal tumors. Seminars in Diagnostic Pathology 1996; 13:
297-313.
17) Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors. Annales
Chirurgiae et Gynaecologiae 1998; 87: 278-281.
18) Min KW. Small intestinal stromal tumors with skenoid fibers, clinicopathological,
immunohistochemical and ultrastructural, investigations. Am J Surg Pathol 1992; 16: 145-
155.
19) Yamaguchi U, Hasegawa T, Masuda T, Sekine S, Kawai A, Chuman H, Shimoda T.
Differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumor and other spindle cell tumors in the
gastrointestinal tract based on immunohistochemical analysis. Virchows Arch 2004; 445:
142-150.
20) Rudolph P, Chiaravalli AM, Pauser U, Oschlies I, Hillemans M, Gobbo M, Marichal
M, Eusebi V, Höfler H, Capella C, Klöppel G. Gastrointestinal mesenchymal tumors-
immunophenotypic classification and survial analysis. Virchows Arch 2002; 441: 238-248.
21) Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemical spectrum of GISTs
at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). Mod
Pathol 2000; 13: 1134-1142.
22) Miettinen M, El-Rifai W, Sobin LH, Lasota J. Evaluation of malignancy and prognosis
of gastrointestinal stromal tumors: a rewiew. Human Pathology 2002; 33: 478-483.
23) Emory TS, Sobin LH, Lukes L, Lee DH, O’Leary TJ. Prognosis of gastrointestinal
smooth-muscle (stromal) tumors. Am J Surg Pathol 1999; 23: 82-87.
24) Fletcher CDM, Clinicopathologic correlations in gastrointestinal stromal tumors.
Human Pathology 2002; 33: 455.
54

25) Carrillo R, Candia A, Rodriguez-Peralto JL, Caz V. Prognostic significance of DNA
ploidy and poliferaktive index (MIB-1 index) in gastrointestinal stromal tumors. Human
Pathology 1997; 28: 160-165.
26) Tornoczky T, Kalman E, Hegedus G, Horvath OP, Sapi Z, Antal L, Jakso P, Pajor L.
High mitotic index associated with poor prognosis in gastrointestinal autonomic nevre
tumor. Histopathology 1999; 35: 121-128.
27) Franquemont DW . Differantiation and risk assestment of gastrointestinal stromal
tumors. Am J Clin Pathol 1995; 103: 41-47.
28) Wong NACS, Young R, Malcomson RDG, Nayar AG, Jamieson LA, Save VE, Carey
FA, Brewster DH, Han C, Al- Nafussi A. Prognostic indicators for gastrointestinal stromal
tumors: a clinipathological and immunohistochemical study of 108 resected cases of the
stomach. Histopathology 2003; 43: 118-126.
29) Amin MB, Ma CK, Linden MD, Kubus JJ, Zarbo RJ. Prognostic value of proliferating
cell nuclear antigen index in gastric stromal tumors. Am J Clin Pathol 1993; 100:428-432.
30) Takahashi R, Tanaka S, Kitadai Y, Sumii M, Yoshihara M, Haruma K, Chayama K.
Expression of vascular endothelial growth factor and angiogenesis in gastrointestinal
stromal tumor of the stomach. Oncology 2003; 64: 266-274.
31) Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, Demetri G. Clinical management of
gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571. Human Pathology 2002; 33: 466-
477.
32) Furudoi A, Toroka S, Haruva K. Clinical significance of human erythrocyte glucose
transporter -1 express at the deepest invasive site of advanced colorectal carcinoma,
Oncology 2001; 60: 162-169.
55

33) Terlikowsky S, Sulkowsky S, Lenchewsky A. Study of borderline and invasive
mucinous ovarian tumors using Ki-67 (MIB-1) antibodies and nuclear organizer region
(NOR) staining. Arch Gynecol Obstet 1999; 263: 29-33.
34) Darai E, Walker F, Dauge MC. Ki-67 expression in borderline ovarian tumors:
Relations with clinicopathologic parameters and ploidy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
1998;76: 175-180.
35) Yu CC-W, Fletcher CDM, Newman PL. A comparison of poliferating cell nuclear
antigen (PCNA) immunostaining, nucleolar organizer region (AgNOR) staining and
histological grading in gastrointestinal stromal tumors. J Pathol 1992; 166: 147-152.
36) Nakaya I, Iwata Y, Abe T, Yokoyama H, Oda Y, Nomura G. Malignant gastrointestinal
stromal tumor originating in the lesser omentum, complicated by rapidly progressive
glomerulonephritis and gastric carcinoma. Internal Medicine 2004; 43: 102-105.
37) Kafes A, Hughes L, Hollinshead J, Katelaris P. Synchronus primary adenocarcinoma,
mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and a stromal tumor in a helicobacter pylori-
infected stomach. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2002; 17: 1033-1036.
38) Gunawan B, Bergmann F, Hoer J, Langer C, schumpelick V, Becker H, Fuzesi L.
Biological and clinical significance of cytogenetic abnormalities in low-risk and high-risk
gastrointestinal stromal tumors. Human pathology 2002; 33: 316-321.
39) Liu SW, Chen GH, Hsieh PP. Collision tumor of the stomach. J Clin Gastroenterol
2002; 35: 332-334.
40) Maiorana A, Fante R, Cesinaro AM, Fano RA. Synchronous occurrence of epithelial
and stromal tumors in the stomach. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 682-686.
41) Maiorana A, Cesinaro AM, Fano RA, Fante R.Arch Pathol Lab Med 2001; 125: 318-
319.
56

42) Morishita Y, Sugitani M, Sheikh A, Nemoto N, Fujii M, Takayama T. Collision tumor
of the stomach. Arch Pathol Lab Med 2005; 129: 407-409.
43) Sailors JL, French SW. The unique simultaneous occurrence of granular cell tumor,
gastrointestinal stromal tumor, and gastric adenocarcinoma. Arch Pathol Lab Med 2005;
129: 121-123.
44) Nakaya I, Iwata Y, Abe T, Yokoyama H, Oda Y, Nomura G. Malignant gastrointestinal
stromal tumor originating in the lesser omentum, complicated by rapidly progressive
glomerulonephritis and gastric carcinoma. Internal Medicine 2004; 43: 102-105.
45) Miettinen M, Kopczynski J Makhlouf HR, Sarlomo-Rikala M, Gyorffy H, Burke A,
Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and
leiomyosarcomas in the duodenum. Am J Surg Pathol 2003; 27: 625-641.
46) Miettinen M, Furlong M, Sarlomo-Rikala M, Burke A, Sobin LH, Lasota J.
Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas and leiomyosarcomas in the
rectum and anus. Am J Sug Pathol 2001; 25: 1121-1133.
47) Miettinen M, Monihan JM, Sarlomo M, Kovatich AJ, Carr NJ, Emory TS, Sobin LH.
Gastrointestinal stromal tumors/smooth muscle (GISTs) primary in the omentum and
mesentery. Am J Surg Pathol 1999; 23: 1109-1118.
48) Martland GT, Goodman AJ, Shepherd NA. CD117 expression in oesophageal
carcinosarcoma: a potential diagnostic pitfall. Histopathology 2004; 44: 77-80.
49) Rudolph P, Gloeckner K, Parwaresch R, Harms D, Schmidt D. Immunophenotype,
proliferation DNA plodiy, and biological behavior of gastrointestinal stromal tumors: a
multivariate clinicopathologic study. Human Pathology 1998; 29: 791-800.
50) Leung KM, Wong s, Chow TC, Lee KC. A malignant gastrointestinal stromal tumor
with osteoclast-like giant cells. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: 972-974.
57

51) Yoneda E, Teramura K, Hiruma S, Satou T, Hashimoto S. Malignant gastrointestinal
stromal tumor showing remarkable whorl formations. Archives of Pathology and
Laboratory Medicine 2003; 125: 665-668.
52) Insabato L, Di Vizio D, Ciancia G, Pettinato G, Tornillo L, Terracciano L. Malignant
gastrointestinal leiomyosarcoam and gastrointestinal stromal tumor with prominent
osteoclast-like giant cells. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 440-443.
53) Chambonniere ML, Mosnier-Damet M, Monsnier JF. Expression of mirotubule-
associated protein tau by gastrointestial stromal tumors. Human Pathology 2001; 32: 1166-
1173.
54) Wang L, Vargas H, French SW. Cellular origin of gastrointestinal stromal tumors. Arch
Pathol Lab Med 2000; 124: 1471-1475.
55) Hirota S, Okazaki T, Kitamura Y. Cause of familial and mltiple gastrointestinal
autonomic nevre tumors with hyperplasia of interstitial cells of cajal is germline mutation
of the c-kit gene. Am J Surg Pathol 2000; 24: 326-327.
56) Lasota J, Carlson JA, Miettinen M. Spindle cell tumor of urinary bladder serosa with
phenotypic and genotypic features of gastrointestinal stromal tumor. Arch Pathol Lab Med
2000; 124: 894-897.
57) Demetri GD, Von Mehren M, Blanke CD, Van Den Abbeele AD, Eisenberg B.
Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N
Engl Med 2002; 347: 472-480.
58) Jaworski R, Jastrzebski T, Swierblewski, Drucis K, Kobierska-Gulida G. Coexistence
of hepatocellular carcinoma and gastrointestinal stromal tumor: a case report. Worl J
Gastroenterol 2006; 12: 665-667.
58