More documents

Recommendations

Info

ВЕСТНИК Клинической больницы №<strong>51</strong> легкие). Панкреатическая продукция предшествует внепанкреатической. Выработка цитокинов не зависит от этиологии острого панкреатита, происходит их накопление в ткани поджелудочной железы в токсических концентрациях. Секреция предшествует гистологическим изменениям. Активность цитокинов в тканях коррелирует с тяжестью течения заболевания. Внутрипанкреатическая активация ферментов приводит как к непосредственной гибели ацинарной клетки, так и к запуску механизмов местного воспаления, индуцирующего внутри и внепанкреатическую продукцию первичных воспалительных медиаторов (ИЛ-1, ФНО-α). Продукция ИЛ-1 и ФНО-α находится под контролем ряда регуляторных механизмов и их выявление в биологических жидкостях возможно лишь на протяжении незначительного периода. Длительное присутствие указанных цитокинов в кровеносном русле при остром панкреатите указывает на неблагоприятный прогноз заболевания. Многочисленными экспериментальными исследованиями доказана связь уровня первичных провоспалительных цитокинов с выраженностью местной и системной воспалительной реакции. Первичные цитокины запускают секрецию вторичных и третичных медиаторов, участвующих в развитии процесса деструкции органа и возникновении экстрапанкреатических нарушений. По данным многих исследователей определение сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 в дебюте острого панкреатита имеет большое значение для определения тяжести и прогноза заболевания. ИЛ-6 индуцирует продукцию белков острой фазы (С-реактивный белок, С3-компонент комплемента, фибриноген, α 2 -макроглобулин, церулоплазмин, α 1 -антитрипсин). С-реактивный белок и С3-компонент комплемента осуществляют опсонизацию погибших клеток и активируют фагоцитоз. ИЛ-8 выступает в роли мощного хемоаттрактанта в отношении полиморфно-ядерных лейкоцитов. Особую роль в цепи взаимодействий и эффектов медиаторов воспаления играет фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Помимо индукции дегрануляции тромбоцитов и лейкоцитов ФАТ обладает выраженным вазодилятирующим воздействием, что приводит к нарушениям периферической и центральной гемодинамики. Срыв компенсации гуморальных механизмов регуляции защитных функций организма приводит к развитию окислительного стресса. Окислительный стресс - это состояние, сопровождающееся образованием избыточного количества свободных радикалов, накоплением продуктов окислительного повреждения макромолекул в клетке на фоне депрессии и истощения естественных антиоксидантных систем. Установлено, что для острого панкреатита характерна значительная активация свободнорадикальных процессов, как в паренхиме железы, так и в организме в целом. Некоторые авторы относят острый панкреатит к так называемым свободнорадикальным болезням, подчеркивая, тем самым, высокую значимость окислительных процессов в патогенезе заболевания. До настоящего времени ведутся дискуссии о том, какой из механизмов играет ведущую роль в стр.20 повреждении паренхимы железы - ферментативный или свободнорадикальный. В работе В.В.Шабанова с соавт. (2002) показано, что уже через 15 минут после создания модели экспериментального панкреатита в паренхиме железы резко возрастает активность супероксиддисмутазы. Содержание в ткани железы малонового диальдегида не превышало нормальных значений. Этот факт свидетельствует о том, что мощность антиоксидантных механизмов на ранних стадиях развития острого панкреатита достаточна для того, чтобы защитить клетку от образования вторичных радикалов. Но, возможно, что образовавшиеся активные формы кислорода успевают сыграть роль триггера, запускающего каскад реакций воспалительного ответа и внутриклеточной активации трипсиногена. Не вызывает сомнений факт, что окислительный стресс является важной составляющей синдрома системной воспалительной реакции при остром панкреатите. Основными активными формами кислорода (АФК), генерируемыми в живых организмах, являются супероксидный радикал, гидроксильный радикал, пероксид водорода, оксид азота, пероксинитрит, гипохлорная кислота и синглетный кислород. Необходимо подчеркнуть, что все АФК являются компонентами нормального клеточного метаболизма и выполняют определенные биологические функции. Посредством окислительных реакций происходит синтез эйкозаноидных гормонов (простаноидов и лейкотриенов), АФК необходимы для реализации иммунной защиты. Патологические последствия возникают при чрезмерном накоплении АФК. Окислительный стресс приводит к повреждению наиболее важных полимеров - нуклеиновых кислот, белков и липидов. Окислительная модификация белков, вызванная АФК, не только изменяет аминокислотные остатки, но и нарушает третичную структуру, вызывает денатурацию и агрегацию. В результате изменяется или исчезает многообразная функциональная активность белков: ферментативная, регуляторная, участие в матричных синтезах, транспорт ионов и липидов. Подробно изучено действие активных форм кислорода на липиды. Наиболее активным процессом, идущим на поверхности клеточных мембран, является перекисное окисление липидов (ПОЛ). Это сложный, зависящий от многих факторов процесс, который заключается во взаимодействии активных кислородных частиц с ацильными остатками липидов мембраны, липопротеинами различной плотности и свободными ненасыщенными жирными кислотами, присутствующими в клетке в свободном состоянии. Биологическая значимость процессов ПОЛ проявляется в обновлении состава и поддержании свойств биомембран, регуляции их проницаемости, активности мембрансвязанных ферментов, участии в энергетических процессах, клеточном делении, синтезе биологически активных веществ. Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется синтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию,
ВЕСТНИК Клинической больницы №<strong>51</strong> сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекиси холестерина - одно из звеньев синтеза некоторых стероидных гормонов, в частности прогестерона. Реакции инициации ПОЛ осуществляются путем взаимодействия АФК с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) гидрофобной части мембран. Это сложный многостадийный процесс, которому присуще образование большого количества токсических промежуточных продуктов. ПОЛ приводит к уменьшению количества жидких гидрофобных липидов в бислойных участках, вследствие этого увеличивается вязкость мембран. Появление поперечных межмолекулярных сшивок и возрастание количества упорядоченных липидов ведет к ограничению подвижности в бислое, также происходит увеличение отрицательного заряда на поверхности мембран, обусловленное появлением вторичных продуктов ПОЛ, содержащих карбоксильные и карбонильные группы. Следствием этих изменений является нарушение барьерных свойств, проницаемости, гормон-рецепторных взаимодействий, трансдукции сигналов в клетку. Доказано накопление токсических концентраций конечных продуктов перекисного окисления липидов в паренхиме железы и в крови больных острым панкреатитом. Интенсификация свободнорадикальных процессов окисления липидов приводит к инактивации мембранных ферментов, повышению проницаемости клеточных мембран с последующей потерей их барьерной функции и развитием ионного дисбаланса. Дальнейшее прогрессирование процесса приводит к интрацеллюлярному отеку, гибели субклеточных органелл и клетки в целом. Деструкция биологических мембран способствует поступлению во внутренние среды организма высокотоксичных продуктов нарушенного клеточного метаболизма, способствующих нарастанию панкреатогенного эндотоксикоза. Своеобразным буфером, препятствующим окислительной деструкции белков, ДНК и переходу ПОЛ из физиологического в патологическое, является многокомпонентная, саморегулирующаяся система антиоксидантной защиты (АОЗ). В состав системы АОЗ входят ряд специализированных ферментов, проявляющих специфичность в отношении определенных АФК, и низкомолекулярные биоантиоксиданты. Первую линию ферментативной антиоксидантной защиты обеспечивает супероксиддисмутаза (СОД), которая восстанавливает супероксидный анион-радикал до пероксида водорода. На второй линии действуют селеновая глутатионпероксидаза (ГП) и каталаза, которые способны восстанавливать пероксид водорода и органические гидропероксиды свободных жирных кислот нуклеотидов, нуклеиновых кислот и, вероятно, белков. Третья линия представлена глутатион-S-трансферазой (ГSТ), участвующей в детоксикации вторичных продуктов окислительной модификации. К гидрофильным скэвенджерам радикалов относятся восстановленный глутатион (ГSН), аскорбат, урат, тиолы (цистеин, эрготионеин). В неферментативной АОС особую роль играет восстановленный глу- стр.21 татион. ГSН способен в прямой реакции восстанавливать АФК, функционирует на всех трех линиях ферментативной защиты, глутатион-зависимые ферменты работают во всех частях клетки. Липофильные перехватчики радикалов - это токоферолы, флавоноиды, каротиноиды, убихиноны, билирубин. Чаще липофильные антиоксиданты связаны с клеточной мембраной и играют важную роль в механизмах мембранопротекции. Неотъемлемыми компонентами антиоксидантной системы АОС являются ферменты, осуществляющие восстановление окисленных низкомолекулярных биоантиоксидантов (глутатионредуктаза) или участвующие в поддержании в функционально активном состоянии белковых тиолов (тиоредоксинредуктаза). А также ферменты, участвующие в поддержании внутриклеточного стационарного уровня восстановительных эквивалентов - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, катализирующая образование НАДФН в пентозофосфатном пути окисления глюкозы. Кроме ферментов в клетке функционируют антиоксидантные белки: церулоплазмин, альбумин, ферритин, трансферрин, лактоферрин, участвующие в хранении, транспорте или обезвреживании ионов металлов переменной валентности. Компоненты АОС расположены как внутри клетки, так и экстрацеллюлярно. Клеточная АОС представлена семейством супероксиддисмутаз, глутатионпероксидаз и глутатион-S-трансфераз, а также глутатионредуктазой, идентифицированных в цитоплазме, митохондриях и ядре. Каталаза локализована в пероксисомах и цитоплазме. Состав внутриклеточных низкомолекулярных антиоксидантов достаточно обширен: восстановленный глутатион и аскорбиновая кислота находятся в водной фазе клетки, защищая компоненты цитозоля и матрикса митохондрий, токоферолы и каротиноиды - плазматическую и внутриклеточные мембраны. АФК постоянно генерируются в водной фазе плазмы крови и других биологических жидкостей. Супероксидный анион-радикал и пероксид водорода могут образовываться ферментами активированных фагоцитирующих клеток, в продукцию супероксида вовлечен сосудистый эндотелий. Активированные нейтрофилы при участии миелопероксидазы генерируют внеклеточный гипохлорит. Защита ферментов и белков, в частности липопротеинов, присутствующих в плазме крови, осуществляется внеклеточной АОС. Эта антиоксидантная система, как и клеточная, характеризуется наличием антиоксидантных ферментов и низкомолекулярных биоантиоксидантов. Компоненты экстрацеллюлярной АОС присутствуют не только в плазме крови, но и в межклеточной, спинномозговой, синовиальной жидкостях и лимфе. К высокомолекулярным соединениям, содержащимся в плазме крови и обладающим антиоксидантной активностью, относятся экстрацеллюлярная СОД, каталаза и ГП, альбумины, церулоплазмин, трансферрин, лактоферрин, ферритин, гаптоглобин и гемопексин (белок, связывающий гем). Главными защитными системами в плазме являются антиокси-
Page 1 and 2: ФЕДЕРАЛЬНОЕ МЕДИКО
Page 3 and 4: ВЕСТНИК Клиническо
Page 19: ВЕСТНИК Клиническо
Page 71 and 72:
ВЕСТНИК Клиническо
show all

Ð¡ÐºÐ°ÑÐ°ÑÑ Ð² ÑÐ¾ÑÐ¼Ð°ÑÐµ PDF - ÐÐ»Ð¸Ð½Ð¸ÑÐµÑÐºÐ°Ñ Ð±Ð¾Ð»ÑÐ½Ð¸ÑÐ° â 51

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?

Ð¡ÐºÐ°ÑÐ°ÑÑ Ð² ÑÐ¾ÑÐ¼Ð°ÑÐµ PDF - ÐÐ»Ð¸Ð½Ð¸ÑÐµÑÐºÐ°Ñ Ð±Ð¾Ð»ÑÐ½Ð¸ÑÐ° â 51